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鐘鎮(zhèn)鏵主任醫(yī)師 寧波大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院 乳腺疾病診療中心 在乳腺癌的幾大類(lèi)型當(dāng)中，三陰性乳腺癌屬于腫瘤侵襲性強(qiáng)，惡性程度比較高的一種，常規(guī)的靶向治療和內(nèi)分泌治療，對(duì)三陰性乳腺癌患者沒(méi)有用武之地。雖說(shuō)免疫+化療的聯(lián)合治療方案在輔助治療中已經(jīng)成功，但相關(guān)適應(yīng)癥還沒(méi)有在國(guó)內(nèi)獲批。如何提高三陰性乳腺癌患者的預(yù)后，一直是學(xué)術(shù)界研究的熱點(diǎn)。來(lái)自中山大學(xué)腫瘤防治中心的SYSUCC-001研究提示：在標(biāo)準(zhǔn)的輔助化療后，再使用卡培他濱進(jìn)行為期一年的“節(jié)拍化療”，能夠有效降低患者的疾病復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險(xiǎn)，其中5年內(nèi)的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降9.8%（5年無(wú)疾病生存率82.8%vs.73%），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)下降10%，都體現(xiàn)了明顯的療效優(yōu)勢(shì)（均為絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)）。SYSUCC-001研究中采用每天口服兩次卡培他濱，每次650mg/㎡的化療方案。節(jié)拍化療有多種好處，比如更好地抑制腫瘤血管生成、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)增強(qiáng)抗腫瘤免疫力等等[2]。SYSUCC-001研究在隨訪時(shí)間到61個(gè)月時(shí)，其中卡培他濱節(jié)拍化療組有37例患者復(fù)發(fā)、32例死亡，在輔助化療后不接受任何特殊治療的對(duì)照組則是56例復(fù)發(fā)、40例死亡。節(jié)拍化療使患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)下降了36%（HR=0.64），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)下降40%（HR=0.60），其中骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)降低非常顯著。而從研究預(yù)設(shè)的亞組分析來(lái)看，不管患者的年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ki-67指數(shù)、淋巴管侵犯程度及輔助化療方案如何，節(jié)拍化療患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)都比對(duì)照組要低?？傊?，SYSUCC-001研究的成功，為早期三陰性乳腺癌患者提供了非?！皟r(jià)廉物美”的降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方案，因?yàn)榭ㄅ嗨麨I是已納入醫(yī)保的化療藥物，這一治療模式每年花費(fèi)可能只有數(shù)千元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于免疫或靶向治療。而且療效明顯。03月15日
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沈露俊副主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 微創(chuàng)介入治療科 前言：Ets轉(zhuǎn)錄因子是細(xì)胞內(nèi)最大的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控家族之一，在MAPK（ERK,p38,JNK）,Ca2+依賴(lài)的信號(hào)通路以及TGFβ信號(hào)通路的調(diào)節(jié)下，參與胚胎發(fā)育，細(xì)胞的生長(zhǎng)分化，凋亡等過(guò)程。理解Ets轉(zhuǎn)錄因子的功能對(duì)于了解體內(nèi)的免疫過(guò)程非常有意義。ETS（E-Twenty-Six）來(lái)源于病毒E26的發(fā)現(xiàn),當(dāng)時(shí)在鳥(niǎo)類(lèi)中以癌基因v-ets被發(fā)現(xiàn)；其后的研究發(fā)現(xiàn)了一系列細(xì)胞ETS基因(c-ets)，并依據(jù)E26的英文命名為ETS家族。目前，該家族一共有30多個(gè)成員，大多數(shù)有促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、抑制細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞間通訊的生物學(xué)功能。ETS家族成員Ets-1主要參與調(diào)控腫瘤血管的生成，在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中扮演了非常重要的角色。ETS家族的結(jié)構(gòu)ETS家族包括Ets-1,Ets-2,GABPα,Spi-1等，通常包括兩個(gè)主要的功能域：轉(zhuǎn)錄激活域（AD）和DNA結(jié)合域(Ets結(jié)構(gòu)域)。DNA結(jié)合域位于羧基末端，由85個(gè)氨基酸殘基組成，按照α1-β1-β2-α2-α3-β3-β4的方式形成螺旋－轉(zhuǎn)角－螺旋（wingedhelix-tum-helix,wHTH）這一結(jié)構(gòu)。由精氨酸和賴(lài)氨酸組成的DNA識(shí)別區(qū)可以識(shí)別GGAA/T這一核心序列，該序列存在于許多基因的5’-側(cè)翼調(diào)節(jié)區(qū)，具有反式激活功能。根據(jù)ETS結(jié)構(gòu)域氨基酸序列的相似程度、位置，人們將ETS基因家族分為Ets，Erg,PEA3等多個(gè)亞族。ETS家族成員大部分是轉(zhuǎn)錄激活因子，少部分是轉(zhuǎn)錄抑制因子，如TEL,TCF，部分轉(zhuǎn)錄因子既有轉(zhuǎn)錄激活的作用，又有轉(zhuǎn)錄抑制的作用。ETS-2的結(jié)構(gòu)和作用ETS2基因位于人染色體21q22.2，其轉(zhuǎn)錄翻譯的產(chǎn)物為轉(zhuǎn)錄因子ETS2，通常作為轉(zhuǎn)錄激活因子結(jié)合于DNA上GGAA/T這一核心序列。目前認(rèn)為與細(xì)胞對(duì)于刺激下反應(yīng)，細(xì)胞衰老等通路有關(guān)。ETS2能夠調(diào)控干細(xì)胞發(fā)育、細(xì)胞衰老及死亡、腫瘤形成過(guò)程中的許多基因。這個(gè)基因的一個(gè)重要的旁系同源基因?yàn)镋TS1。ETS家族的生理作用ETS家族對(duì)于哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育以及血液生成過(guò)程發(fā)揮重要的作用。在早期脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)生過(guò)程中，至少有13個(gè)ETS基因，包括ETS-1,ETS-2,ETV-2,ETV-6,Fli-1,Erg,FEV,GABPα，Elf-1,Elf-2,Spi-1,Spi-B和Elk在造血及內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。ETS家族能夠調(diào)控許多細(xì)胞特異性生長(zhǎng)因子的表達(dá)。細(xì)胞受到細(xì)胞因子刺激后，大多數(shù)ETS家組蛋白會(huì)發(fā)生磷酸化，進(jìn)而影響該家族成員的DNA結(jié)合活性，轉(zhuǎn)錄活性以及與其它轉(zhuǎn)錄因子的相互作用。ETS家族成員可以作為上游信號(hào)通路的效應(yīng)器和下游信號(hào)通路的啟動(dòng)器。細(xì)胞因子及其受體發(fā)出的信號(hào)最后通過(guò)MAPK或者JAK-STAT信號(hào)，調(diào)節(jié)ETS家族單位的功能活性。ETS家族蛋白參與調(diào)控細(xì)胞因子及其受體的表達(dá)，包括GM-CSF、CD13/APN、Mab21、HGFR、TGF-β等。1）對(duì)CD13/APN的調(diào)控CD13/APN是一種重要的體內(nèi)和體外血管生成調(diào)節(jié)因子。在內(nèi)皮細(xì)胞中，Ets-2的表達(dá)明顯要高于Ets-1，RAS/MAPK信號(hào)通路激活，刺激Ets-2磷酸化后能夠激活CD13/APN啟動(dòng)子活性，進(jìn)而誘導(dǎo)CD13/APN基因轉(zhuǎn)錄。2）對(duì)肝細(xì)胞再生的調(diào)控肝臟在感染條件下，HGF（肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子）通過(guò)Ras/MAPK/ERK信號(hào)誘導(dǎo)c-ets-1轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)受體c-Met的表達(dá)以及促進(jìn)肝臟的再生。3）對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β受體II）的調(diào)控TGF-β是亦正亦邪的存在，既能抑制癌前細(xì)胞導(dǎo)致的腫瘤進(jìn)展，也可促使腫瘤的擴(kuò)散。TGF-βII型受體的正常表達(dá)于各類(lèi)細(xì)胞表面。TGF-β促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，TGF-β可以抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的增值，并抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫因子。最近的轉(zhuǎn)基因小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，與野生型基因小鼠對(duì)照相比較，CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞表明表達(dá)顯性失活的TGFBR2能更有效的清除胸腺瘤和黑色素瘤細(xì)胞，這一結(jié)果說(shuō)明T淋巴細(xì)胞是TGF-β負(fù)性調(diào)控的重要靶點(diǎn)。TGF-β與II型受體結(jié)合可以誘導(dǎo)RI反式磷酸化，從而啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)。細(xì)胞表面TGF-β受體失活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，最終產(chǎn)生癌癥，如腸癌，胃癌，乳腺癌等。過(guò)表達(dá)ERT能夠提高TGF-β受體的表達(dá)，從而使腫瘤恢復(fù)對(duì)TGF-β的敏感性，抑制腫瘤的生長(zhǎng)。4）調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化Ets-1在B細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞中高表達(dá)，并且抑制漿細(xì)胞的分化。許多轉(zhuǎn)錄因子參與了血管的發(fā)展，其中便包括Ets家族，其參與了早期內(nèi)皮細(xì)胞的分化與血管生成。5）調(diào)控細(xì)胞凋亡ETS家族的大部分成員表現(xiàn)為抗凋亡。缺氧能夠快速誘導(dǎo)Ets-1表達(dá)，Ets-1隨后調(diào)控下游VEGF,uPA，MMP等一些列乏氧相關(guān)基因的表達(dá)，增加細(xì)胞對(duì)于缺氧的耐受。在肺癌中，Ets-1可以促進(jìn)BH3結(jié)構(gòu)域凋亡誘導(dǎo)蛋白Bid，細(xì)胞色素P450，Caspase-4等基因的表達(dá)上調(diào)，抗細(xì)胞凋亡因子-1，環(huán)氧合酶-2，AXL受體絡(luò)氨酸激酶，凋亡抑制蛋白2和MDM2等基因的下調(diào)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。紅細(xì)胞白血病中，F(xiàn)li-1發(fā)揮促細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡的作用。進(jìn)一步研究提示Fli-1通過(guò)抑制SHIP-1(含有SH2結(jié)構(gòu)的5’肌醇磷酸酶-1)，抑制紅細(xì)胞分化，誘導(dǎo)白血病的發(fā)生，提示Fli-1是一個(gè)潛在靶點(diǎn)。ETS家族不僅可以單獨(dú)調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡，還可以同時(shí)調(diào)控兩種或以上的過(guò)程。ETS家族成員在同種細(xì)胞不用時(shí)期，也可能發(fā)揮不同的作用，這里比較有代表性的就是Ets-1,Ets-2，在不同時(shí)期以及不同細(xì)胞中均可以發(fā)揮不同的作用，因此研究的空間巨大。結(jié)語(yǔ)針對(duì)該家族，目前研究主要集中在轉(zhuǎn)錄因子Ets-1，通過(guò)抑制Ets-1，從而抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、血管生成、增殖等。雖然ETS家族各成員在生理以及病理的重要功能逐漸被證實(shí)，但其在各種疾病中的調(diào)控信號(hào)以及作用的靶基因仍不清楚。通過(guò)研究ETS家族基因與其靶基因的相互作用，并通過(guò)研究與ETS家族基因相互作用的基因有助于了解其在生理病理過(guò)程以及惡性腫瘤中的發(fā)展規(guī)律，并為臨床診療提供依據(jù)。參考文獻(xiàn)[1]曾紅,楊洋,安輸,郭曉汐,郝倩,徐天瑞,劉瑩.Ets轉(zhuǎn)錄因子的生理作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2017,33(12):1645-1650.DOI:10.3969/j.issn.1001-1978.2017.12.005.2022年12月17日689
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漫談腫瘤學(xué)研究及腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)（含乳腺癌） ——中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院乳腺外科 孔祥溢
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孔祥溢副主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 乳腺外科 大家好，我是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院乳腺外科的孔祥義，呃，今天呢，跟大家分享一下我對(duì)腫瘤學(xué)研究，腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐，未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)的一些個(gè)人看法。那第一個(gè)呢，就是未來(lái)我們勢(shì)必要更加深刻的立足于信息學(xué)和數(shù)學(xué)，突破腫瘤研究和臨床診療的范式。那這里所說(shuō)的這個(gè)信息學(xué)、數(shù)學(xué)啊，實(shí)際包括了當(dāng)前已經(jīng)發(fā)展起來(lái)的人工智能啊，大數(shù)據(jù)的深度挖掘，互聯(lián)網(wǎng)+區(qū)塊鏈，虛擬現(xiàn)實(shí)，增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)，5G網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，源與宙等等這些高新信息科技，對(duì)于我們臨床腫瘤學(xué)來(lái)說(shuō)，這些信息科技絕不僅僅只是作為一種輔助診療，輔助研究的工具手段，而是說(shuō)我們要深刻的立足于他們，依賴(lài)于他們，以他們?yōu)榛?，甚至于說(shuō)以他們?yōu)楹诵?，可以說(shuō)這些信息科學(xué)技術(shù)會(huì)重塑整個(gè)醫(yī)療生態(tài)圈，這是對(duì)歷史上任何一種醫(yī)學(xué)模式的一種突破，一種革命。舉個(gè)例子，比如說(shuō)現(xiàn)在我們已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了這種AI賦能的藥物研發(fā)，在過(guò)去我們?cè)O(shè)計(jì)一種新藥。 憑借的那就是藥物學(xué)專(zhuān)家的經(jīng)驗(yàn)，那在這里邊兒肯定會(huì)有很大的主觀性，更不用說(shuō)還要付出各種代價(jià)，承擔(dān)各種比如說(shuō)高投入，長(zhǎng)周期的這種風(fēng)險(xiǎn)，但是我們可以現(xiàn)在利用人工智能啊，構(gòu)建物理模型，構(gòu)建藥物化學(xué)模型，細(xì)胞響應(yīng)模型，基于大數(shù)據(jù)，基于深度學(xué)習(xí)的算法，我們進(jìn)行分子模擬，2022年07月24日566
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孟祥姣主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 放療科 ?2022年3月24日，靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的新一代抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）藥物Trastuzumabderuxtecan（德喜曲妥珠單抗，DS-8201或T-DXd）的DESTINY-Breast03研究中期分析報(bào)告全文正式發(fā)表于全球四大醫(yī)學(xué)期刊之首、美國(guó)麻省醫(yī)學(xué)會(huì)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NewEnglandJournalofMedicine，NEJM）[1]，這一突破性探索成果載入國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)史冊(cè)，再次閃耀于國(guó)際舞臺(tái)聚光燈下，吸引了全球?qū)W術(shù)界關(guān)注的目光。登頂學(xué)界之巔，革新全球?qū)嵺`???DESTINY-Breast03研究中期數(shù)據(jù)在NEJM正式全文發(fā)表，?充分印證了該研究突破性的價(jià)值和DS-8201卓越的療效實(shí)力。研究從啟動(dòng)到發(fā)表。???回溯DESTINY-Breast03研究的驚艷足跡，一路走來(lái)高光不斷：于2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（2021ESMO）LBA1首次重磅公布突破性陽(yáng)性結(jié)果，震撼全球?qū)W術(shù)界；隨后迅速改寫(xiě)ESMO、ABC6及美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）等一系列國(guó)際權(quán)威指南，成為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線治療優(yōu)選，改變了T-DM1長(zhǎng)達(dá)9年的首選地位，革新了全球?qū)嵺`標(biāo)準(zhǔn)；2021年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（2021SABCS）公布腦轉(zhuǎn)移亞組分析數(shù)據(jù)，驗(yàn)證了DS-8201對(duì)于腦轉(zhuǎn)移人群的確切價(jià)值；2021年12月獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）突破性療法認(rèn)證，2022年1月獲FDA優(yōu)先審評(píng)資格；2022年日本腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)(2022JSMO)公布亞洲亞組數(shù)據(jù)，證實(shí)了DS-8201組亞洲人群與整體人群一致的生存獲益；在國(guó)內(nèi)，2022年3月21日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理了DS-8201的上市申請(qǐng)，獲批令人期待，中國(guó)患者即將迎來(lái)這一引領(lǐng)ADC新時(shí)代的“神奇”藥物。???????????????????????????????續(xù)寫(xiě)傳奇，滿足二線治療未盡之需????乳腺癌已成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，HER2陽(yáng)性占比20%左右[5]。對(duì)于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療一線標(biāo)準(zhǔn)治療的中位PFS約為18.7個(gè)月[6]，T-DM1二線標(biāo)準(zhǔn)治療中位PFS僅為9.6個(gè)月[7]，無(wú)論從療效水平還是方案選擇上，都存在巨大的未被滿足的治療需求。因此，DESTINY-Breast03研究的革命性成功意義重大。???自DESTINY-Breast01研究開(kāi)始，DS-8201已顯示了不凡的實(shí)力和巨大的潛力，對(duì)中位經(jīng)治6線的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，中位PFS達(dá)19.4個(gè)月，中位總生存期（OS）達(dá)24.6個(gè)月，疾病控制率（DCR）高達(dá)97.3%，已在40多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌三線及以上治療。前移至二線治療，DESTINY-Breast03研究再續(xù)傳奇，DS-8201創(chuàng)造了整個(gè)晚期乳腺癌領(lǐng)域PFS新的歷史紀(jì)錄，為患者帶來(lái)了新的生存希望。???截至中期分析時(shí)，盡管OS數(shù)據(jù)成熟度還很低，但從生存曲線可以看到，兩組早期、持續(xù)分離，DS-8201組較T-DM1組顯示出明顯的獲益趨勢(shì)，12個(gè)月OS率分別為94.1%和85.9%（HR=0.55，95%CI：0.36~0.86，P=0.007）（圖3）。目前仍有407例患者在隨訪中，OS更新數(shù)據(jù)值得期待。安全性可控可管，有力支撐臨床實(shí)踐????藥物安全性是保障臨床實(shí)踐持續(xù)治療的基本條件，也是廣大臨床醫(yī)生尤為關(guān)切的焦點(diǎn)。DESTINY-Breast03研究中，DS-8201的總體安全性表現(xiàn)與DESTINY-Breast01研究一致，未觀察到新的不良事件，也沒(méi)有因藥物不良反應(yīng)死亡的病例；且兩組任意級(jí)別不良事件、≥3級(jí)不良事件發(fā)生率均相當(dāng)。DS-8201組和T-DM1組中位治療持續(xù)時(shí)間分別為14.3個(gè)月和6.9個(gè)月，反映出DS-8201良好的耐受性和更持久的緩解。????對(duì)于備受關(guān)注的藥物相關(guān)間質(zhì)性肺?。↖LD）或肺炎，DS-8201的表現(xiàn)也令人放心，主要為1~2級(jí)、大多數(shù)患者在數(shù)據(jù)截止時(shí)已恢復(fù)，未見(jiàn)4～5級(jí)發(fā)生。隨著臨床上對(duì)ILD不良事件認(rèn)識(shí)的深入和管理經(jīng)驗(yàn)的積累，較以往也能夠更好地預(yù)防和處理?？傮w而言，從研究中看到，DS-8201的不良反應(yīng)可管理、可控制，為臨床應(yīng)用奠定了良好基礎(chǔ)。????????????????????????????????????結(jié)構(gòu)升級(jí)?????卓越的療效和可靠的安全性離不開(kāi)DS-8201作為新一代ADC藥物在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和藥學(xué)機(jī)制方面的多重獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。???????首先，與傳統(tǒng)的抗HER2單抗和小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）相比，DS-8201殺傷腫瘤的機(jī)制不僅僅依賴(lài)于HER2信號(hào)通路的阻斷，且抗腫瘤作用明顯更強(qiáng)、更持久，對(duì)異質(zhì)性腫瘤也更為有效。????ADC結(jié)構(gòu)方面，DS-8201由曲妥珠單抗、可裂解四肽連接子和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（DXd）組成，其獨(dú)特性主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)。其一，高活性載藥DXd賦予了DS-8201更強(qiáng)效的抗腫瘤作用，可避免微管蛋白抑制劑繼發(fā)性耐藥。其二，高度穩(wěn)定的腫瘤特異酶切四肽連接子，化學(xué)性質(zhì)經(jīng)過(guò)優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)了高達(dá)8:1的藥物抗體比（DAR），大幅增強(qiáng)了DS-8201的腫瘤殺傷作用。其三，可裂解的四肽連接子在血液循環(huán)中結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，避免了提前釋放載藥，藥物脫落率低從而降低毒副反應(yīng)。其四，DS-8201具有高效的“旁觀者效應(yīng)”，不僅進(jìn)一步增強(qiáng)療效，還使其抗腫瘤作用不局限于HER2高表達(dá)的腫瘤，對(duì)HER2低表達(dá)及HER2異質(zhì)性腫瘤依舊有效。（中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，徐兵河）2022年04月05日5344
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鄭剛副主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 乳腺外二病區(qū) 乳腺癌激素受體（HR）陽(yáng)性且人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性患者約占總體70%，內(nèi)分泌治療顯著改善了這部分患者預(yù)后，但仍有約23%的患者于5年后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，約38%的患者于25年后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，乳腺癌總體5年生存率達(dá)到90.3%，但晚期乳腺癌患者5年生存率僅29.0%，晚期患者的治療還面臨巨大的挑戰(zhàn)，內(nèi)分泌耐藥后仍需更多的靶向藥物來(lái)滿足晚期患者的治療需求。 隨著對(duì)內(nèi)分泌耐藥機(jī)制及雌激素信號(hào)通路進(jìn)一步了解，陸續(xù)有一些靶向藥物研發(fā)應(yīng)用于晚期乳腺癌患者，例如CDK4/6抑制劑、PI3K-Akt-mTOR通路抑制劑、HDAC 抑制劑等。 1. CDK4/6 抑制劑 腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞周期調(diào)控的紊亂息息相關(guān)。在G1向S期轉(zhuǎn)變過(guò)程中，CyclinDCDK4/6-Rb通路調(diào)節(jié)起到了關(guān)鍵作用，該通路失調(diào)是內(nèi)分泌耐藥的機(jī)制之一。研究表明，約58%的luminal B型乳腺癌及29%的luminalA型乳腺癌存在Cyclin D1基因的擴(kuò)增，導(dǎo)致CyclinD-CDK4/6-Rb通路的異常激活，細(xì)胞分裂增加。CDK4/6抑制劑通過(guò)抑制cyclin D-CDK4/6復(fù)合物對(duì)RB蛋白的磷酸化，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖。 目前共有3種CDK4/6 抑制劑獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期乳腺癌患者，分別是哌柏西利（palbociclib）、瑞博西尼（ribociclib）、阿貝西利（abemaciclib），其中哌柏西利、阿貝西利已于我國(guó)大陸上市。PALOMA系列、MONALEESA系列和MONARCH 系列臨床試驗(yàn)均證明了CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的有效性和安全性。發(fā)表于JAMA 的一項(xiàng)薈萃分析表明，相比單獨(dú)內(nèi)分泌治療，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可顯著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。由于不同類(lèi)別CDK4/6 抑制劑的作用機(jī)制、用法用量、適應(yīng)癥及不良反應(yīng)不完全一致，因此需要根據(jù)患者的具體情況合理選擇CDK4/6 抑制劑及聯(lián)合藥物。 (1) 哌柏西利（palbociclib，愛(ài)博新） 哌柏西利由輝瑞公司研發(fā)，是第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)與內(nèi)分泌治療聯(lián)合應(yīng)用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制劑，并在2018年7月31日獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)于中國(guó)大陸上市。PALOMA-1研究發(fā)現(xiàn)哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑顯著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一線治療的PFS，該結(jié)果使得FDA加速了對(duì)哌柏西利的審批。PALOMA-2研究進(jìn)一步驗(yàn)證了哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑治療的臨床有效性，研究表明哌柏西利聯(lián)合治療組較安慰劑組PFS 延長(zhǎng)了近1 倍，與PALOMA-1研究結(jié)果一致。 PALOMA-3研究奠定了哌柏西利與氟維司群聯(lián)合治療內(nèi)分泌耐藥HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的基礎(chǔ)，其聯(lián)合治療組中位PFS 較安慰劑組延長(zhǎng)了5.4個(gè)月（9.2mVS 3.8m，HR:0.422），同時(shí)患者OS也有獲益（34.9m VS 28.0m；HR:0.814）。對(duì)PALOMA-3研究臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)ECOG/PS評(píng)分為0分、內(nèi)分泌治療敏感、無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、未接受晚期階段化療的患者使用哌柏西利治療OS獲益更多?！?021CSCO乳腺癌診療指南》推薦未經(jīng)內(nèi)分泌治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一線治療選擇AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑，既往內(nèi)分泌治療失敗的患者推薦AI 或氟維司群聯(lián)合CDK4/6 抑制劑治療。哌柏西利雖使晚期乳腺癌患者獲益頗多，但仍有耐藥發(fā)生。對(duì)PALOMA-3臨床試驗(yàn)中入組患者進(jìn)行基因檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)CCNE1基因擴(kuò)增、獲得性PI3KCA及ESR1 Y537S突變可能是導(dǎo)致耐藥的原因，目前CDK4/6抑制劑耐藥原因尚不明確，需進(jìn)一步研究。哌柏西利耐藥患者的進(jìn)一步治療仍在探索中。在哌柏西利聯(lián)合氟維司群耐藥后患者PDX模型提示相較卡培他濱而言，艾立布林具有更好的抗腫瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)，哌柏西利耐藥后應(yīng)用阿貝西利仍可延長(zhǎng)患者PFS，且既往哌柏西利臨床獲益持續(xù)時(shí)間與后續(xù)阿貝西利治療持續(xù)時(shí)間無(wú)關(guān)。 哌柏西利安全性好，患者可耐受度高。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、感染、白細(xì)胞減少及疲乏等。對(duì)于老年患者（年齡≥65歲）無(wú)需調(diào)整劑量，中、重度肝腎損傷患者應(yīng)慎用哌柏西利，重度肝損傷（Child-PughC級(jí)）患者劑量應(yīng)調(diào)整為75mg/天。應(yīng)用哌柏西利過(guò)程中避免應(yīng)用CYP3A強(qiáng)效抑制劑，以免發(fā)生藥物相互作用。 (2) 阿貝西利（abemaciclib，唯擇） 阿貝西利是禮來(lái)公司研發(fā)的新型CDK4/6抑制劑，MONARCH-2研究針對(duì)內(nèi)分泌治療進(jìn)展后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中70%受試者為AI耐藥。與安慰劑聯(lián)合氟維司群組對(duì)比，阿貝西利聯(lián)合氟維司群組PFS獲益更多（16.4m VS 9.3m；HR：0.553）。因此既往AI耐藥的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一線用藥推薦氟維司群聯(lián)合阿貝西利方案。MONARCH-3進(jìn)一步探索了絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一線治療中阿貝西利的療效，結(jié)果表明阿貝西利聯(lián)合AI使中位PFS延長(zhǎng)了近14個(gè)月（28.18m VS 14.76m，HR=0.540），MONARCH plus臨床試驗(yàn)在中國(guó)注冊(cè)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，明確了阿貝西利的在中國(guó)人群一、二線治療中的有效性?；谠撆R床研究，阿貝西利在2020年12月31日于我國(guó)大陸上市。MONARCH-E旨在探索阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌輔助治療能否進(jìn)一步改善高風(fēng)險(xiǎn)HR+/HER2-乳腺癌患者的iDFS，中期隨訪結(jié)果提示2年iDFS 率得到改善，目前該研究仍在隨訪中，期待最終結(jié)果。 阿貝西利覆蓋了CDK4、CDK6、CDK2、CDK9等靶點(diǎn)，其作用機(jī)制及不良反應(yīng)與其它CDK4/6抑制劑不全相同。阿貝西利的不良反應(yīng)消化系統(tǒng)癥狀更加明顯，其中腹瀉發(fā)生率為82.3%。另外，中性粒細(xì)胞減少、疲乏、感染、貧血等也是其主要不良反應(yīng)。 一項(xiàng)關(guān)于MONARCH2、MONARCH3臨床數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，老年患者（≥65 歲）腹瀉、惡心、食欲下降及靜脈血栓栓塞事件發(fā)生率更高，因此老年人應(yīng)用阿貝西利時(shí)要更加注意患者不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整劑量。 (3) 瑞博西尼（ribociclib，Kisqali） 瑞博西尼是諾華研發(fā)，由于MONALEESA-2臨床數(shù)據(jù)顯著，2017年3月13日FDA批準(zhǔn)其與AI聯(lián)合應(yīng)用于絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療。MONALEESA-3研究了瑞博西尼聯(lián)合氟維司群治療的有效性，結(jié)果表明未曾接受內(nèi)分泌治療的患者（HR:0.577）及既往內(nèi)分泌治療進(jìn)展患者（HR:0.565）PFS均有獲益。MONALEESA-7臨床研究確定了絕經(jīng)前晚期HR+/HER2-乳腺癌患者應(yīng)用瑞博西尼聯(lián)合戈舍瑞林及內(nèi)分泌治療的有效性。一項(xiàng)關(guān)于MONALEESA-2、MONALEESA-3、MONALEESA-7 臨床試驗(yàn)的亞組分析表明，不論年齡、是否伴隨骨、肝或肺轉(zhuǎn)移，既往接受治療方式及轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量情況，患者在瑞博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療組均可獲益。種族亞組分析中，MONALEESA-3亞洲人群無(wú)獲益，HR為1.353（95%CI：0.574-3.186），由于MONALEESA系列入組人群中亞洲人群較少，仍需大型臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探究。目前推薦瑞博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療應(yīng)用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一線或二線治療。瑞博西尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥及惡心，可以通過(guò)減少劑量來(lái)緩解不良反應(yīng)。初始劑量推薦600mg/天，服用21天停藥7天，28天為一個(gè)周期，每次劑量調(diào)整減少200mg，若低于200mg則停藥。通過(guò)減少劑量對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行管理，劑量的減少不會(huì)導(dǎo)致療效減弱。 遺憾的是，瑞博西利尚未在中國(guó)大陸上市。總體而言，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療顯著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的預(yù)后，常見(jiàn)不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、疲勞、腹瀉、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、惡心和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高等。其中哌柏西利與瑞博西利臨床試驗(yàn)患者中有60%以上發(fā)生3/4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，胃腸道反應(yīng)在阿貝西利聯(lián)合組發(fā)生率較高，MONARCH系列腹瀉發(fā)生率82.3%。瑞博西利應(yīng)用時(shí)需注意其QTcF延長(zhǎng)的副作用，定期監(jiān)測(cè)心電圖。 2. PI3K-Akt-mTOR 通路抑制劑 PI3K 通路是受體型酪氨酸激酶（RTK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中一個(gè)非常重要的通路。RTK磷酸化后激活PI3K，活化的PI3K將PIP2磷酸化為PIP3，進(jìn)一步激活下游的效應(yīng)分子，如Akt 等，通過(guò)Akt對(duì)多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、凋亡等多個(gè)過(guò)程。因此PI3K通路異常在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。已有研究證實(shí)，PI3K-Akt-mTOR通路的過(guò)度活化與乳腺癌相關(guān)，PIK3CA 突變是內(nèi)分泌耐藥的重要機(jī)制之一，通過(guò)靶向該通路可以改善內(nèi)分泌耐藥患者預(yù)后。 (1) Alpelisib（BYL719） Alpelisib 是由諾華研發(fā)的選擇性PI3Kα抑制劑。SOLAR-1是一項(xiàng)大型的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該臨床試驗(yàn)共入組572例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，對(duì)比Alpelisib聯(lián)合氟維司群與安慰劑聯(lián)合氟維司群的臨床有效性。PIK3CA突變患者Alpelisib聯(lián)合組較安慰劑組中位PFS顯著延長(zhǎng)（11.0m VS 5.7m，HR:0.65），治療6個(gè)月時(shí)無(wú)疾病進(jìn)展生存率為44.4%；PIK3CA 野生型患者中位PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SOLAR-1研究的陽(yáng)性結(jié)果使美國(guó)FDA批準(zhǔn)Alpelisib用于伴隨PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。Ⅱ期臨床試驗(yàn)BYLieve入組了既往治療進(jìn)展的HR+/HER2-伴隨PIK3CA 突變晚期乳腺癌患者共336名，其中224名患者既往CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療耐藥。該研究根據(jù)患者既往治療方式分為A、B、C三組，主要研究終點(diǎn)為用藥6個(gè)月時(shí)無(wú)疾病進(jìn)展生存率。目前46.1%的患者達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，其中A 組（既往應(yīng)用CDK4/6 抑制劑聯(lián)合AI進(jìn)展）6個(gè)月無(wú)疾病進(jìn)展生存率為50.4%（95% CI, 41.2-59.6），中位PFS為7.3 個(gè)月；B組（既往應(yīng)用CDK4/6 抑制劑聯(lián)合氟維司群進(jìn)展）6個(gè)月無(wú)疾病進(jìn)展生存率為32.2%，中位PFS 為5.7個(gè)月。目前該研究仍在隨訪中，期待進(jìn)一步的數(shù)據(jù)結(jié)果。 Alpelisib 最常見(jiàn)的 3 /4 級(jí)不良事件為高血糖、皮疹和腹瀉。在Alpelisib 應(yīng)用過(guò)程中需至少連續(xù)兩周每周評(píng)估一次空腹血糖（FPG），之后每4周評(píng)估一次HbA1c。對(duì)既往糖耐量受損患者、糖尿病患者、肥胖患者及老年患者應(yīng)用過(guò)程中注意高血糖的發(fā)生。皮疹可通過(guò)抗組胺藥物的預(yù)處理減少。目前推薦HR+/HER2-且PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者在CDK4/6抑制劑耐藥后可應(yīng)用Alpelisib 與來(lái)曲唑/氟維司群聯(lián)合治療，但Alpelisib尚未在中國(guó)大陸上市。 (2) Capivasertib（AZD5363） Capivasertib為口服選擇性AKT抑制劑。FAKTION是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、雙盲的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了絕經(jīng)后HR+/HER2-乳腺癌患者AI耐藥后氟維司群聯(lián)合Capivasertib的安全性和有效性。結(jié)果表明Capivasertib聯(lián)合氟維司群較安慰劑聯(lián)合氟維司群PFS獲益更多（10.3m VS 4.8m；HR:0.58）。Capivasertib聯(lián)合組最常見(jiàn)的3/4 級(jí)不良事件為高血壓、腹瀉、皮疹、感染和疲乏，耐受尚可。該臨床研究仍在隨訪中，OS獲益待評(píng)估。尚缺乏大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)Capivasertib 的臨床有效性評(píng)估，AKT抑制劑可能為內(nèi)分泌耐藥后治療的一個(gè)靶點(diǎn)。 (3) 依維莫司（everolimus） 依維莫司是由諾華研發(fā)的一種口服mTOR抑制劑。一項(xiàng)國(guó)際多中心、雙盲、Ⅲ期臨床研究BOLERO-2奠定了依維莫司聯(lián)合依西美坦在阿那曲唑/來(lái)曲唑治療耐藥后的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中治療的基礎(chǔ)。BOLERO-2研究數(shù)據(jù)表明，對(duì)比安慰劑聯(lián)合依西美坦，依維莫司聯(lián)合依西美坦顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS（7.8m VS 3.2m；HR:0.45）,依維莫司組臨床獲益率為51.3%，較安慰劑組獲益更多，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BOLERO-2研究未納入應(yīng)用CDK4/6抑制劑進(jìn)展的患者，由于目前CDK4/6抑制劑已成為HR+晚期乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)一線治療，一項(xiàng)小型臨床研究發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑耐藥不會(huì)影響依維莫司后續(xù)療效。由于其樣本量較小，結(jié)果待大型臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估。TRINITI-1臨床研究發(fā)現(xiàn)，CDK4/6抑制劑治療進(jìn)展后晚期乳腺癌患者在聯(lián)合瑞博西尼聯(lián)合依西美坦治療的基礎(chǔ)上，添加依維莫司可進(jìn)一步改善患者的PFS 且不良反應(yīng)尚可耐受。這也表明在CDK4/6抑制劑耐藥后阻滯PI3K-Akt-mTOR 通路來(lái)提高患者預(yù)后的可行性。依維莫司的不良反應(yīng)主要有口腔炎、皮疹、 乏力、腹瀉、惡心、食欲下降及非感染性肺炎。其不良反應(yīng)一般為輕度或中度，通?？梢酝ㄟ^(guò)減少/中斷劑量來(lái)控制，很少發(fā)生停藥事件。 3. HDAC 抑制劑 研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳調(diào)控異?？赡芘c乳腺癌內(nèi)分泌耐藥相關(guān)。組蛋白去乙酰化修飾受到組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；福℉DAC）的調(diào)控。HDAC共18種亞型，其中I 類(lèi)HDAC（HDAC1、2、3、8）與細(xì)胞增殖相關(guān)，Ⅱ類(lèi)HDAC（HDAC4-7、9、10）參與細(xì)胞遷移、分化及血管生成。HDAC過(guò)表達(dá)影響了p53基因、myc基因、RUNX3、STAT3及ER等多種癌基因和原癌基因的表達(dá)，從而抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖。研究表明以上HDAC 的表達(dá)水平影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，可作為乳腺癌新的治療靶點(diǎn)。目前HDAC抑制劑在乳腺癌，如西達(dá)本胺、MS-275、SAHA、LBH589 等。 (1) 西達(dá)本胺（Chidamide，愛(ài)譜沙） 西達(dá)本胺是由我國(guó)微芯生物自主研發(fā)的首個(gè)口服HDAC抑制劑，與內(nèi)分泌治療聯(lián)合應(yīng)用可有效改善內(nèi)分泌耐藥晚期患者的預(yù)后。ACE研究是一項(xiàng)多中心、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其以中國(guó)人群為主要研究人群，入組了365例ER+/HER2-內(nèi)分泌耐藥的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，中位隨訪時(shí)間為13.9個(gè)月，西達(dá)本胺聯(lián)合組較安慰劑聯(lián)合依西美坦組顯著改善了患者PFS（7.4m VS 3.8m；HR:0.75）?；谠摻Y(jié)果，2019年中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)西達(dá)本胺應(yīng)用于HR+/HER2-晚期內(nèi)分泌耐藥乳腺癌患者。該藥安全性好，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，包括中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和白細(xì)胞減少癥，臨床應(yīng)用中注意監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。 (2) MS-275（Entinostat，恩替特諾） 恩替特諾是一種新型口服的HDAC抑制劑，ENCORE301是一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，研究表明恩替特諾聯(lián)合依西美坦較安慰劑聯(lián)合依西美坦可進(jìn)一步改善既往NSAIs耐藥晚期乳腺癌患者的PFS及OS。ENCORE301的研究結(jié)果提示恩替特諾聯(lián)合依西美坦可作為HR+晚期患者NSAIs 耐藥后的選擇。E2112是一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，進(jìn)一步探索了恩替特諾對(duì)內(nèi)分泌耐藥患者的有效性。遺憾的是，最新公布的結(jié)果表明恩替特諾聯(lián)合組PFS及OS 與安慰劑組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，恩替特諾未能改善AI 耐藥后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存，暫不推薦應(yīng)用于臨床。 4. FGFR 抑制劑 成纖維生長(zhǎng)因子受體（FGFR）屬于生長(zhǎng)因子受體，其家族包括4個(gè)成員：FGFR1-4。FGFR 過(guò)度激活下游PI3K 及MAPK 級(jí)聯(lián)信號(hào)通路，引起內(nèi)分泌耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，約16%-27% luminal B型乳腺癌存在FGFR1基因的擴(kuò)增，約10%的乳腺腫瘤發(fā)生了2-4倍FGFR4基因的擴(kuò)增，在HR陽(yáng)性的乳腺癌組織中該基因擴(kuò)增更加頻繁。沉默F(xiàn)GFR1的siRNA可逆轉(zhuǎn)他莫昔芬耐藥，提示他莫昔芬耐藥可能與FGFR1擴(kuò)增相關(guān)。此外，F(xiàn)GFR1基因擴(kuò)增的患者同時(shí)伴隨PR 陰性及ki-67高表達(dá)，可能與乳腺癌內(nèi)分泌不良預(yù)后相關(guān)。FGFR1擴(kuò)增是哌柏西利和瑞博西利的原發(fā)耐藥標(biāo)志物。這些結(jié)果為FGFR抑制劑對(duì)內(nèi)分泌耐藥后乳腺癌的治療提供了依據(jù)，已有多種FGFR靶向藥物正進(jìn)行臨床前研究，尚無(wú)FGFR抑制劑應(yīng)用于乳腺癌臨床治療。 Dovitinib 為FGFR1-3、VEGFR1-3及其他受體酪氨酸激酶的小分子抑制劑。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)估了Dovitinib聯(lián)合氟維司群在HR+/HER2-內(nèi)分泌治療進(jìn)展后的晚期乳腺癌患者中的療效，擬入組150名患者，由于FGFR基因擴(kuò)增頻率低于預(yù)期，入組速度過(guò)慢，僅納入97例患者就提前關(guān)閉。該研究結(jié)果表明FGFR 基因擴(kuò)增患者的中位PFS 較FGFR基因未擴(kuò)增患者顯著延長(zhǎng)（10.5m VS 5.5.m；HR：0.64），達(dá)到了預(yù)定義優(yōu)勢(shì)。目前無(wú)大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證明其有效性及安全性，暫不推薦應(yīng)用于臨床。 5. IGF-1R 抑制劑 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）是生長(zhǎng)激素作用的主要介質(zhì)之一。IGF與其受體及胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白結(jié)合，一方面激活下游PI3K/Akt/mTOR及ras/raf/MEK信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖，另一方面通過(guò)激活Bcl2拮抗劑，抑制細(xì)胞凋亡。至少50%乳腺癌中存在IGF-IR過(guò)度表達(dá)和過(guò)度磷酸化。目前抑制IGF-1R信號(hào)通路的藥物可分為三類(lèi)：?jiǎn)慰寺GF-1R抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）及IGF配體抗體。 Xentuzumab 是一種新型IGF-1單克隆抗體。在II期 XENERA-1臨床試驗(yàn)中與依維莫司和依西美坦聯(lián)合用于HR+/HER2-晚期絕經(jīng)后乳腺癌患者。在總體人群中，與依維莫司聯(lián)合依西美坦組相比，接受Xentuzumab聯(lián)合治療的患者的PFS 沒(méi)有顯著改善。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，在無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組中，與依維莫司聯(lián)合依西美坦組相比，Xentuzumab聯(lián)合組PFS 較優(yōu)。目前正在進(jìn)行的 II 期臨床試驗(yàn) (NCT03659136) 研究了Xentuzumab聯(lián)合依維莫司、依西美坦對(duì)于 HR+/HER2晚期且無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的絕經(jīng)后乳腺癌患者的有效性，該臨床試驗(yàn)仍在招募患者中。 6. 其他靶向藥物研究 內(nèi)分泌耐藥還可能與RET激活性突變與重排、MAPK/MEK 通路過(guò)激活及雄激素受體（AR）等相關(guān)。轉(zhuǎn)染重排（RET）基因編碼受體酪氨酸激酶（RTK），它的激活型突變體與許多腫瘤的發(fā)生相關(guān)。RET激活型突變可導(dǎo)致和ERK1/2 和AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常活化，引起細(xì)胞過(guò)度增殖。研究發(fā)現(xiàn)，RET激活型突變和融合能與他莫昔芬耐藥相關(guān)，可作為乳腺癌應(yīng)用TKI治療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物。Ⅱ期臨床試驗(yàn)FURVA研究評(píng)價(jià)了RET抑制劑Vandetanib 聯(lián)合氟維司群在HR+/HER2-晚期骨轉(zhuǎn)移且內(nèi)分泌耐藥乳腺癌患者中的療效，總體人群PFS、OS未見(jiàn)明顯改善，總RET蛋白高表達(dá)人群中PFS和OS獲益更多。司美替尼（selumetinib）是一種靶向MEK 的TKI，通過(guò)抑制MEK1和MEK2進(jìn)而抑制腫瘤增殖。司美替尼已獲批應(yīng)用于1型神經(jīng)細(xì)胞瘤患者，在乳腺癌患者中Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行。AR在ER陽(yáng)性乳腺癌中的作用存在爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為AR 具有腫瘤抑制作用，激活A(yù)R可作為ER陽(yáng)性乳腺癌患者的治療選擇。Cochrane 等研究發(fā)現(xiàn)AR/ERα≥2.0 的患者較AR/ERα＜2.0 的患者他莫昔芬失敗了增加了4 倍。對(duì)AR作用認(rèn)識(shí)的不統(tǒng)一限制了以AR為靶點(diǎn)治療的進(jìn)展。其他靶向克服內(nèi)分泌耐藥正在研發(fā)中，期待更多的靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療可讓更多的HR 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者獲益。2022年01月01日1745
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鄭剛副主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 乳腺外二病區(qū) 近年來(lái)抗HER2靶向藥物領(lǐng)域涌現(xiàn)出了眾多新型藥物，為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，尤其是HP雙靶、T-DM1經(jīng)治的患者提供了新的治療策略。 1. 一二線治療新布局 (1) 未用過(guò)曲妥珠單抗或符合再使用的患者 未用過(guò)曲妥珠單抗或符合再使用的患者，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療已成為一線治療標(biāo)準(zhǔn)。CLEOPATRA研究是一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，入組808例HER2陽(yáng)性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，旨在比較曲妥珠單抗聯(lián)合化療基礎(chǔ)上，增加帕妥珠單抗是否能夠進(jìn)一步改善HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的預(yù)后，以及三藥聯(lián)合治療的安全性。該研究首次證明在曲妥珠單抗聯(lián)合化療基礎(chǔ)上增加帕妥珠單抗能夠改善HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的無(wú)進(jìn)展生存和總生存，但不增加心臟毒性及其他毒性。與此同時(shí)，橋接試驗(yàn)PUFFIN研究也驗(yàn)證了HP雙靶聯(lián)合多西他賽對(duì)于中國(guó)HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療的療效。到目前為止，國(guó)內(nèi)外指南一致推薦帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療作為HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。 根據(jù)2021年最新中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南，HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的解救治療中“曲妥珠單抗聯(lián)合化療”調(diào)整為“H+化療”。H 指“抗HER-2單抗”，包括我國(guó)已上市的曲妥珠單抗及其生物類(lèi)似藥，以及伊尼妥單抗。HLX02-BC01 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心的Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)估漢曲優(yōu)和原研曲妥珠單抗在未經(jīng)系統(tǒng)治療的HER-2 陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效、安全性和免疫原性。該研究共入組了649例受試者，受試者按照1:1 的比例隨機(jī)接受漢曲優(yōu)聯(lián)合多西他賽或歐洲市售曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽，主要終點(diǎn)為24周的總緩解率（ORR24）。研究結(jié)果充分證明漢曲優(yōu)與原研曲妥珠單抗在HER2 陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中具有相似的療效和安全性。NCCN、ESMO等國(guó)際權(quán)威指南均對(duì)生物類(lèi)似藥高度認(rèn)可，新版CSCO指南新增“生物類(lèi)似藥”的章節(jié)，標(biāo)志著生物類(lèi)似藥正式走進(jìn)了中國(guó)乳腺癌權(quán)威指南的推薦行列。 (2) 曲妥珠治療失敗的患者 近年來(lái)，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱也已奠定中國(guó)HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)二線治療地位。吡咯替尼是中國(guó)自主研發(fā)的抗HER2靶向藥物，是一種口服、不可逆的泛HER家族TKI，以I 期研究結(jié)果登頂JCO雜志，憑借II期研究數(shù)據(jù)獲得NMPA的優(yōu)先審批上市，III 期研究PHENIX、PHOEBE 分別于2019 年、2020年在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上進(jìn)行口頭發(fā)言，兩項(xiàng)研究交相輝映，相互驗(yàn)證，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱已成為中國(guó)HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)二線治療策略。2020年7月，吡咯替尼獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）完全批準(zhǔn)，聯(lián)合卡培他濱用于治療HER2陽(yáng)性、既往未接受或接受過(guò)曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 T-DM1在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線治療中發(fā)揮不可或缺的作用。T-DM1是一種靶向HER2的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。2017年發(fā)布在英國(guó)《柳葉刀腫瘤學(xué)雜志》上EMILIA 隨機(jī)非盲Ⅲ期研究最終總生存描述性分析報(bào)告，對(duì)T-DM1與卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼用于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌既往治療失敗患者進(jìn)行了比較，結(jié)果表明即使存在交叉治療，T-DM1仍改善了HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往治療失敗患者的總生存，并肯定了T-DM1治療有限性和安全性。 2. 后線治療新突破 目前HER2 陽(yáng)性乳腺癌公認(rèn)的后線可選用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案還是比較有限的。令人驚喜的是，近年來(lái)新型藥物的出現(xiàn)為后線治療提供了更多治療選擇。 (1) 來(lái)那替尼 來(lái)那替尼屬不可逆泛HER家族TKI，其以ExteNET研究結(jié)果獲批準(zhǔn)用于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助強(qiáng)化治療，是首個(gè)也是目前唯一一個(gè)獲得早期HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療適應(yīng)癥的TKI。一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)開(kāi)放的NALA 研究納入了共621例既往接受過(guò)≥2種靶向治療的轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，評(píng)估來(lái)那替尼聯(lián)合卡培他濱(N+C 組)對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱(L+C)的療效性及安全性。該研究結(jié)果證實(shí)了在晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌中，來(lái)那替尼相較于拉帕替尼，對(duì)于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、TDM1等經(jīng)治患者具有更優(yōu)的治療效果，同時(shí)可預(yù)防和延緩腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌提供了新的治療方案。2021 年CSCO指南更新中，對(duì)于曲妥珠單抗失敗的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，Ⅲ級(jí)推薦中新增“來(lái)那替尼+卡培他濱（2B）”方案，奠定了來(lái)那替尼在中國(guó)乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療中的地位。 (2) DS-8201a DS-8201a是近年來(lái)抗HER2靶向領(lǐng)域的最重磅藥物，其與T-DM1同屬抗體藥物偶聯(lián)物，由曲妥珠單抗通過(guò)肽基連接體偶聯(lián)一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑DXd構(gòu)建而成，通過(guò)曲妥珠單抗的導(dǎo)向?qū)崿F(xiàn)DXd的靶向殺傷。因其具有更高比例的藥物抗體比、更強(qiáng)效的細(xì)胞毒藥物以及更強(qiáng)的旁觀者效應(yīng)，療效不容小覷。DESTINY-Breast01研究中，DS-8201a在既往重度抗HER2治療（中位治療線數(shù)6）的患者中力挽狂瀾，ORR達(dá)60.9%，中位PFS為16.4個(gè)月。而在2020年圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)（SABCS）上，DESTINYBreast01研究的更新隨訪結(jié)果再次驚艷亮相。最新數(shù)據(jù)顯示，在經(jīng)過(guò)中位20.5個(gè)月的隨訪后，目前仍舊有37例患者（20.1%）在接受DS-8201的治療，ORR達(dá)61.4%，中位PFS延長(zhǎng)到19.4個(gè)月，安全性數(shù)據(jù)與既往報(bào)道相一致。后線III期研究DESTINY-Breast02，以及二線III 期研究DESTINY-Breast03均在進(jìn)行中，DS-8201a的超強(qiáng)療效未來(lái)有望顛覆HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的整個(gè)治療格局。 (3) 伊尼妥單抗 伊尼妥單抗是三生國(guó)健公司自主研發(fā)的我國(guó)首個(gè)Fc段修飾創(chuàng)新抗HER-2單抗，HOPES研究對(duì)比了伊尼妥單抗+長(zhǎng)春瑞濱與比長(zhǎng)春瑞濱單藥對(duì)HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，伊尼妥單抗+長(zhǎng)春瑞濱較對(duì)照組可顯著延長(zhǎng)中位PFS（39.6wvs. 14.0w，P=0.0001），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低76%。伊尼妥單抗已于2020年6月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)聯(lián)合化療治療HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 (4) 維迪西妥單抗 維迪西妥單抗(RC48-ADC)是中國(guó)第一個(gè)可裂解連接子（Linker）的創(chuàng)新HER2抗體偶聯(lián)藥物，其Payload-MMAE 直接強(qiáng)效殺傷HER2 表達(dá)腫瘤細(xì)胞，同時(shí)針對(duì)異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞具有跨膜旁殺效應(yīng)，在所有HER2表達(dá)晚期乳腺癌、晚期尿路上皮癌、晚期胃癌等多種實(shí)體瘤中均顯示精準(zhǔn)，強(qiáng)效，安全的臨床優(yōu)勢(shì)。RC48-ADC 作為國(guó)創(chuàng)ADC藥物代表， 在2021年ASCO大會(huì)上，C-001CANCER和C-003CANCER研究聯(lián)合分析結(jié)果顯示，RC48-ADC 2.0mg/Kg劑量對(duì)于HER2陽(yáng)性和HER2低表達(dá)mBC后線患者顯示出卓越的療效與較好的安全性，不僅為HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者提供了更精準(zhǔn)，更強(qiáng)效，更安全的治療選擇，而且填補(bǔ)了中國(guó)HER2低表達(dá)晚期乳腺癌ADC藥物治療數(shù)據(jù)的空白。 (5) 妥卡替尼 妥卡替尼則為高選擇性靶向HER2的TKI，2019年 SABCS大會(huì)上公布了HER2CLIMB的研究數(shù)據(jù)，證實(shí)妥卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱可顯著降低經(jīng)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1 治療的HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。HER2CLIMB 的一大亮點(diǎn)在于研究入組了近50%的腦轉(zhuǎn)移患者，包括未經(jīng)治療的、治療后穩(wěn)定和經(jīng)治后進(jìn)展的多種腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)，更接近真實(shí)世界。腦轉(zhuǎn)移亞組患者顯示了與整體入組人群一致的獲益。基于HER2CLIMB，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)妥卡替尼用于伴或不伴腦轉(zhuǎn)移的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者。 (6) 吡咯替尼 在2021年ASCO大會(huì)上報(bào)道了另一項(xiàng)馬來(lái)酸吡咯替尼片聯(lián)合卡培他濱治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的單臂、前瞻性、開(kāi)放性Ⅱ期臨床研究——PERMAETA 研究，納入了來(lái)自8個(gè)中心的78例HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果表明吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱不僅對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和CNS外病灶均有效，尤其是對(duì)于既往未接受CNS局部放療的患者，而且耐受性良好，有望成為HER2 陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的新的治療選擇方案。 3. HR陽(yáng)性HER2陽(yáng)性乳腺癌治療新策略 眾多臨床前及臨床研究提示，ER與HER2信號(hào)通路間存在交互作用，可介導(dǎo)對(duì)方的耐藥，導(dǎo)致單一信號(hào)通路的阻斷療效欠佳，“抗HER2+內(nèi)分泌藥物”的聯(lián)合一線治療模式成為一種值得探討的模式。TAnDEM研究顯示，“曲妥珠單抗+阿那曲唑”對(duì)比單獨(dú)阿那曲唑一線治療HR陽(yáng)性HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，客觀緩解率（20% 和7% ，p=0.018）及PFS（4.8和 2.4月，p=0.0016）均顯著提高，OS 并未有明顯獲益（28.5和 23.5月，p=0.325）。EGF30008研究顯示，“拉帕替尼+來(lái)曲唑”較來(lái)曲唑單藥一線治療HR陽(yáng)性HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌可顯著提高患者的PFS（8.2 和3.0 月，P=0.019），OS并未有明顯獲益（33.3 和 32.3月，p=0.113）。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究PERTAIN顯示，與“曲妥珠單抗+AI”相比，“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+AI”一線治療HR陽(yáng)性HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌使患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低35%，“抗HER 雙靶+AI”獲得的PFS（18.89 個(gè)月）非常理想，甚至可以媲美CLEOPATRA中“抗HER2雙靶+化療”的聯(lián)合，提示對(duì)于部分經(jīng)選擇的HR陽(yáng)性HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，“雙靶抗HER2+內(nèi)分泌藥物”的聯(lián)合模式可發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤作用，使部分患者免受化療。2017年ASCO會(huì)議上報(bào)道了一項(xiàng)“抗HER2雙靶+內(nèi)分泌治療”二線治療晚期乳腺癌患者的研究ALTERNATIVE，該研究旨在（新）輔助或晚期一線“曲妥珠單抗+化療”進(jìn)展后的HR 陽(yáng)性HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中，評(píng)估“曲妥珠單抗+拉帕替尼+AI”對(duì)比“曲妥珠單抗+AI”或“拉帕替尼+AI”的療效。研究結(jié)果顯示，抗HER2雙靶組患者的PFS顯著優(yōu)于曲妥珠單抗組（11個(gè)月和 5.7個(gè)月，P=0.0064），OS的數(shù)據(jù)還未成熟?！扒字閱慰?拉帕替尼+AI”、“曲妥珠單抗+AI”、“拉帕替尼+AI”的ORR 分別為32%，14%，19%。雙靶治療組增加的不良事件主要為：腹瀉（69%，9%，51%）、皮疹（36%，2%，28%）、惡心（22%，9%，22%）和甲溝炎（30%，0%,15%）。 4. HER2陽(yáng)性新輔助治療 目前，新輔助治療方案已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)步，HER2+新輔助治療后pCR不斷提高，開(kāi)啟單靶時(shí)代的NOAH試驗(yàn)3顯示傳統(tǒng)化療聯(lián)合曲妥珠單抗的pCR 僅為38%，而最近的ADAPT研究顯示單周紫杉醇聯(lián)合雙靶治療的pCR 高達(dá)90.5%。越來(lái)越高的pCR也必將為后續(xù)治療帶來(lái)重大變革：新輔助治療后獲得臨床完全緩解的患者，是否可以豁免乳腺手術(shù)？是否僅做腋窩淋巴結(jié)活檢？這部分患者是否可以減少術(shù)后放療的范圍，降低相應(yīng)并發(fā)癥？這些重大的臨床變革有待后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。目前，對(duì)于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者或者有高危風(fēng)險(xiǎn)的HER2 陽(yáng)性患者,推薦常規(guī)行新輔助化療聯(lián)合靶向治療。而對(duì)于更早期的cT1a-1bN0M0 的患者則并不推薦常規(guī)新輔助化療以及靶向治療。 新輔助治療是否可以為cT1cN0M0患者帶來(lái)新的治療變革依然存有一定爭(zhēng)議。對(duì)于新輔助治療后獲得pCR的Ⅰ期乳腺癌患者而言，是否可以在之后的手術(shù)治療或者系統(tǒng)治療中降階仍然是當(dāng)前關(guān)注的熱點(diǎn)。目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)作了一些嘗試：I期HER2+和PAM50HER2-E/ERBB2 高表達(dá)患者的可能豁免手術(shù)。 雙靶時(shí)代帶來(lái)了更加強(qiáng)力的靶向治療，同時(shí)也對(duì)目前的新輔助治療策略提供了新的思路：1.化療升階梯是否可以帶來(lái)獲益？TRAIN-2 研究7顯示9個(gè)療程含蒽環(huán)藥物的化療方案聯(lián)合雙靶治療和9個(gè)療程的去蒽環(huán)方案聯(lián)合雙靶治療后病理完全緩解率基本一致（67%比68%），且各個(gè)預(yù)設(shè)亞組分析顯示兩組的病理完全緩解率均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而含蒽環(huán)方案引起了更為嚴(yán)重的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞降低以及嚴(yán)重的心臟事件。因此術(shù)前化療繼續(xù)增加蒽環(huán)藥物并不是理想選擇。CONPASS研究給我們提示：對(duì)于不同的患者可以給予不一樣的策略。對(duì)于接受新輔助化療聯(lián)合雙靶治療后獲得病理完全緩解的患者，術(shù)后可以不必繼續(xù)給予輔助化療；而對(duì)于不能獲得病理完全緩解的患者，則需要術(shù)后接受1年TDM1輔助治療或者1年其他輔助方案。NeoSphere8 以及KRISTINE 研究9提示：無(wú)論采用何種新輔助治療方案，獲得病理完全緩解的患者的預(yù)后優(yōu)于不能獲得病理完全緩解的患者。來(lái)自西班牙的PHERGain研究，擬通過(guò)FDG-PET/CT評(píng)估患者對(duì)治療的反應(yīng)性并篩選出免于化療的患者。研究將356名HER2陽(yáng)性患者按照1：4隨機(jī)分為T(mén)CbHP 組【多西紫杉醇（T）+卡鉑（Cb）+曲妥珠單抗（H）+帕妥珠單抗（P）】（A）以及雙靶治療±內(nèi)分泌治療組(B),A組不論P(yáng)ET/CT結(jié)果常規(guī)完成6療程治療，B組根據(jù)2周期后PET/CT評(píng)估結(jié)果，將腫瘤緩解的患者繼續(xù)接受6周期原治療，未緩解患者則接受6療程TCbHP治療。結(jié)果顯示A 組的pCR顯著高于B組（分別為57.7%和35.4%，p＜0.01）,而無(wú)論A組或是B 組， PET緩解的患者pCR顯著高于未緩解的患者（A組：65.6%比10%；B組：37.9%比25.9%）。最終結(jié)果顯示B組治療不敏感的患者轉(zhuǎn)而接受6療程TCbHP治療依然是療效較差的患者，這說(shuō)明PET/CT在早期評(píng)估靶向治療敏感性上有一定價(jià)值。 綜上，HER2陽(yáng)性乳腺癌患者接受新輔助治療絕不僅僅只是為了提高保乳率以及根治手術(shù)率，新輔助治療的適應(yīng)證在擴(kuò)大；HER2陽(yáng)性患者新輔助治療方案的優(yōu)選方案依然是6療程TCbH 方案；治療早期的精準(zhǔn)療效評(píng)估可能實(shí)現(xiàn)HER2陽(yáng)性患者的個(gè)體化治療。 5. HER2陽(yáng)性乳腺癌的術(shù)后輔助治療： HER2 陽(yáng)性患者需要靶向治療，但并非所有適合靶向治療的患者都需要雙靶向治療。 APHINITY研究及其中國(guó)人群數(shù)據(jù)顯示，與曲妥珠單抗相比，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶向治療方案能夠降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其中淋巴結(jié)陽(yáng)性患者獲益最顯著。因此，對(duì)于有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，推薦使用雙靶向治療方案。但對(duì)于腋窩淋巴結(jié)陰性的患者，需綜合其他危險(xiǎn)因素（如腫瘤大、ER陰性、Ki-67高表達(dá)等）選擇最佳的治療方案，部分患者也可考慮曲妥珠單抗治療后序貫?zāi)卫婺帷?/a>2022年01月01日995
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鄭剛副主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 乳腺外二病區(qū) 三陰性乳腺癌(TNBC)患者的雌激素受體(ER)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)、孕激素受體(PR)表達(dá)均呈陰性。TNBC的發(fā)生率較高，占乳腺癌全部病理學(xué)類(lèi)型的10%～20%,患者以絕經(jīng)前年輕女性為主，相比于其他亞型，TNBC侵襲性較強(qiáng)，術(shù)后2年內(nèi)容易早期復(fù)發(fā)，并且相較于其他亞型乳腺癌更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的的總體生存（OS）僅為13～18個(gè)月。近年來(lái)，隨著以基因組、轉(zhuǎn)錄組為代表的多組學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，研究者們發(fā)現(xiàn)TNBC內(nèi)部同樣存在異質(zhì)性，可以被分為不同亞型，并基于此提出基于分子分型的精準(zhǔn)治療方案，同時(shí)根據(jù)TNBC的分子生物學(xué)特征開(kāi)發(fā)新型靶點(diǎn)，在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中取得了較好的成果。 一、 標(biāo)準(zhǔn)治療方案 目前，化療、手術(shù)治療仍然是TNBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，相比于其他乳腺癌類(lèi)型，TNBC生物學(xué)行為更加惡性、預(yù)后更差，但對(duì)化療的反應(yīng)性相對(duì)較好。對(duì)于局部病灶，手術(shù)是首選的治療方案，部分患者，尤其是腫瘤負(fù)荷較大者，考慮在術(shù)前接受新輔助治療。TNBC患者的新輔助治療以化療為主，主要終點(diǎn)為達(dá)到病理完全緩解狀態(tài)（pCR），對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的早期TNBC患者，pCR往往與更好的OS相關(guān)，同時(shí)研究者們也在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中不斷探索新輔助放療的使用指征，但目前尚無(wú)可靠證據(jù)。在輔助治療階段，對(duì)于進(jìn)行保乳手術(shù)，或伴有腋下淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，多數(shù)都會(huì)接受輔助放療，而化療仍是首選的全身治療方案。隨著研究的深入，研究者們不斷提出更多有效的藥物組合、給藥方案，并逐漸將其拓展至后線治療階段，即使是對(duì)無(wú)法手術(shù)的轉(zhuǎn)移性TNBC(mTNBC），化療也有獨(dú)到的作用。 1. 常用化療方案 目前TNBC患者臨床上最常用的是蒽環(huán)類(lèi)（A）、紫杉類(lèi)（T）藥物，CAGLB 9344研究發(fā)現(xiàn)在輔助治療中，相比于僅使用蒽環(huán)類(lèi)藥物，蒽環(huán)序貫紫衫類(lèi)藥物可以減少約1/3的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，并且劑量密集方案會(huì)帶來(lái)更好的預(yù)后。與外科手術(shù)從盡可能擴(kuò)大范圍全切到在保證安全的情況下減小手術(shù)范圍、保證患者生活質(zhì)量的發(fā)展歷程相同，目前臨床醫(yī)生也嘗試使用序貫給藥等方式代替以往的治療方案，BCIRG-005研究提示，輔助階段相比于同時(shí)使用多西他賽、蒽環(huán)類(lèi)藥物、環(huán)磷酰胺（CTX）的TAC方案，AC-T方案對(duì)患者帶來(lái)的獲益相似，10年OS與無(wú)病生存（DFS)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且具有更低風(fēng)險(xiǎn)的血液學(xué)毒性，更進(jìn)一步，INTENS研究提示相比于TAC方案，在新輔助治療階段對(duì)TNBC患者使用AC-T方案更容易達(dá)到pCR,5年DFS約增加10%，為后續(xù)臨床試驗(yàn)指明了方向，在保證療效的基礎(chǔ)上使用具有更好耐受性的治療方案。 2. 鉑類(lèi)化療藥物 鉑類(lèi)藥物作為一種細(xì)胞周期非特異藥物，對(duì)TNBC也有一定治療作用，目前主要應(yīng)用于TNBC的新輔助治療。TNBC的發(fā)生與乳腺癌易感基因 (BRCA)1及BRCA2的胚系突變狀態(tài)密切相關(guān)。BRCA1突變?cè)诎l(fā)病年齡輕或具有乳腺癌家族史的TNBC患者中概率更高,分別為20%和34%。細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷修復(fù)通路依據(jù)DNA單鏈損傷或雙鏈損傷可分為兩大類(lèi)。單鏈損傷修復(fù)主要包括核苷剪切修復(fù)、堿基剪切修復(fù)和錯(cuò)配修復(fù);雙鏈損傷修復(fù)主要包括同源重組和非同源末端連接。BRCA1/2作為腫瘤抑制因子,通過(guò)同源重組修復(fù)(homologous recombination repair,HRR)途徑,參與DNA雙鏈損傷修復(fù)通路,BRCA1/2突變導(dǎo)致同源重組修復(fù)缺陷(homologousrecombination deficiency,HRD)。 鉑類(lèi)作為DNA交聯(lián)劑,進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后與DNA交叉聯(lián)結(jié),干擾腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈斷裂。正常的BRCA1基因可通過(guò)DNA損傷修復(fù)機(jī)制修復(fù)化療藥物損傷后的DNA,導(dǎo)致化療藥物耐藥,而B(niǎo)RCA1基因突變后DNA損傷修復(fù)障礙,使TNBC細(xì)胞對(duì)鉑類(lèi)藥物敏感。因此,含鉑方案在BRCA1突變?nèi)橄侔┗颊咧委熤械淖饔檬艿綄W(xué)者廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn),BRCA1突變TNBC患者接受含鉑新輔助化療的病理完全緩解(pCR)率顯著高于非TNBC患者。而TNBC中BRCA突變比例較其他類(lèi)型乳腺癌更高,存在更高比例的DNA損傷修復(fù)缺陷和基因組不穩(wěn)定性,這也可能是TNBC對(duì)鉑類(lèi)等DNA損傷藥物更敏感的原因。據(jù)此,BRCA突變可作為T(mén)NBC新輔助化療中鉑類(lèi)藥物優(yōu)效性的預(yù)測(cè)因子, 故在年輕的TNBC病人，尤其有BRCA突變時(shí)可考慮術(shù)前采用含鉑方案。而在晚期TNBC和術(shù)后輔助化療中BRCA突變能否作為鉑類(lèi)藥物療效預(yù)測(cè)因子仍不明確。 3. 口服化療藥卡培他濱 而相比于傳統(tǒng)的靜脈化療，以卡培他濱為代表的口服化療藥物安全性較好，使用較為便捷，近期得到廣泛關(guān)注，近年來(lái)在在TNBC的化療中逐漸被廣泛應(yīng)用。CREATE-X臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，針對(duì)TNBC新輔助治療患者，如未達(dá)到pCR，可通過(guò)卡培他濱強(qiáng)化輔助治療改善OS、DFS，同樣，在CBCSG010研究中，對(duì)于術(shù)后的早期TNBC患者，在標(biāo)準(zhǔn)方案FEC-T加用卡培他濱組方案（XEC-XT）能夠明顯提高5年DFS，并且耐受性良好，沒(méi)有增加相關(guān)不良反應(yīng)，后期也有薈萃分析提示，在原有的TNBC輔助方案中加入卡培他濱顯著改善OS與DFS，提示在蒽環(huán)和紫衫類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上加用卡培他濱具有很強(qiáng)的應(yīng)用前景，這也奠定了卡培他濱在輔助化療中的地位。 更進(jìn)一步，調(diào)整其給藥方式能為患者帶來(lái)更大的獲益，SYSUCC-001研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于術(shù)后的早期TNBC患者，在標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案上加用低劑量高頻率卡培他濱的“節(jié)拍治療”明顯提高5年DFS，并且安全性良好。 但卡培他濱似乎并不適用于所有的TNBC病人，一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間為7.3年的臨床試驗(yàn)提示，卡培他濱在早期TNBC的輔助治療以及新輔助治療中的應(yīng)用并不能獲得更好的DFS。因此，考慮到TNBC的異質(zhì)性，卡培他濱在TNBC的應(yīng)用仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。 4. 化療方案的拓新 在傳統(tǒng)蒽環(huán)、紫杉類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上，研究者不斷開(kāi)拓新的研究領(lǐng)域，以鉑類(lèi)、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱為代表的新型化療藥物逐漸得到重視，同時(shí)在此基礎(chǔ)上嘗試使用新的給藥方式以提高患者療效，在新輔助、輔助，及后線治療中均取得進(jìn)展。 在III期CBCSG006研究中，使用順鉑+吉西他濱（GP）相比于紫杉+吉西他濱明顯延長(zhǎng)mTNBC患者DFS，并且安全性較好，最近發(fā)布的GAP研究中，白蛋白紫杉醇+順鉑（AP）相比于GP方案的客觀有效率（ORR）明顯升高，PFS明顯延長(zhǎng)，但具有較強(qiáng)的神經(jīng)毒性，經(jīng)過(guò)改良后有望成為mTNBC患者的一線治療方案。 一項(xiàng)Meta分析也發(fā)現(xiàn)，即使對(duì)于BRCA沒(méi)有突變的患者，在新輔助治療中加用鉑類(lèi)藥物能夠明顯提高pCR，但同時(shí)會(huì)伴隨更加明顯的血液學(xué)毒性，而在輔助治療中，PATTERN臨床試驗(yàn)比較了單周紫杉醇+卡鉑方案（PCb）與FEC-T標(biāo)準(zhǔn)方案，發(fā)現(xiàn)PCb方案能夠明顯提高5年DFS(86.5%vs.80.3%,P=0.03），而對(duì)于攜帶同源重組修復(fù)相關(guān)基因突變的患者，其獲益更加明顯（HR=0.39,P=0.04)。 5. 趨勢(shì) TNBC是一組異質(zhì)性非常強(qiáng)的疾病，化療的反應(yīng)性在不同的TNBC患者中存在明顯的異質(zhì)性，在Lehmann等提出的VICC(Vanderbilt-Ingram Cancer Centre）分型中，雖然總體pCR率為44.7%,BL1型患者的pCR率可以達(dá)到65.5%，而在LAR型中則只有21.4%，提示我們除了針對(duì)總體患者改進(jìn)化療藥物與用藥方案，在具體方案的制定中需要依據(jù)患者的特征量體裁衣。 基于現(xiàn)有研究，我們不難發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)化療藥物的使用已經(jīng)進(jìn)入瓶頸，未來(lái)，研究者需要基于TNBC不同于其他亞型乳腺癌的獨(dú)特分子生物學(xué)特征，例如極高的基因組不穩(wěn)定性、更多的PIK3CA突變等，探索更多適用于TNBC患者的新型治療靶點(diǎn)，并根據(jù)其內(nèi)部異質(zhì)性的理論基礎(chǔ)，對(duì)不同分子分型患者給予相應(yīng)的靶向治療方案，基于精準(zhǔn)治療理念設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)化性臨床試驗(yàn)進(jìn)行深入探討。 二、 分子分型與治療 TNBC是一類(lèi)有著極強(qiáng)異質(zhì)性的疾病類(lèi)型，隨著以基因組、轉(zhuǎn)錄組為代表的多組學(xué)技術(shù)高速發(fā)展，研究者對(duì)于TNBC的研究逐漸深入，從多維度探索其生物學(xué)本質(zhì)，基于組學(xué)數(shù)據(jù)將TNBC分為不同亞型，其中影響最大的莫過(guò)于VICC分型、Baylor分型和復(fù)旦大學(xué)上海癌癥中心（Fudan University Shanghai Cancer Centre,FUSCC）分型，在闡述各種亞型分子生物學(xué)特征的同時(shí)，基于亞型特點(diǎn)提出基于分子分型的靶向治療方案，值得提到的是，F(xiàn)USCC團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步提出傘型臨床試驗(yàn)進(jìn)行后續(xù)驗(yàn)證得到較好成果，具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。 1. VICC分型 2011年，來(lái)自VICC分型首次基于基因表達(dá)譜提出了TNBC的六分型，包括基底樣1型（basallike 1,BL1）、BL2、免疫調(diào)節(jié)型（immunoregulatory,I M）、間質(zhì)型（mesenchymal,M）、間充質(zhì)樣細(xì)胞型（mesenchymal stem-like,MSL）、腔面雄激素受體型（luminal androgen receptor），其中BL1、BL2兩型呈現(xiàn)更高的細(xì)胞周期與DNA損傷相關(guān)基因表達(dá)，并且高表達(dá)Ki67，更易從基于鉑類(lèi)的化療方案獲益，IM亞型表達(dá)更多的免疫相關(guān)分子，可能?chē)L試免疫治療，M、MSL亞型富集上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換（epithelial-mesenchymaltransition,EMT）和生長(zhǎng)因子相關(guān)途徑，可能從PI3K-mTOR抑制劑獲益，而LAR亞型中高表達(dá)雄激素受體（androgen receptor,AR），抗AR治療，例如恩雜魯胺（enzalutamide）、比卡魯胺（bicalutamide）等藥物可能對(duì)此亞型患者有效。后續(xù)研究也發(fā)現(xiàn)該分型具有較強(qiáng)的臨床應(yīng)用價(jià)值，對(duì)于新輔助治療階段，BL1亞型pCR率最高（52%），而B(niǎo)L2亞型幾乎沒(méi)有患者達(dá)到pCR,LAR亞型同樣較低，并且該分型可以作為pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在2016年，將IM和MSL亞型融入M亞型，從而定義新的TNBC四分型，包括BL1、BL2、M、LAR，同時(shí)在臨床病理學(xué)層面對(duì)4個(gè)亞型進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)在預(yù)后、確診年齡、腫瘤分級(jí)、淋巴結(jié)陽(yáng)性率、局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和組織病理學(xué)方面均存在明顯差異。 2. Baylor分型 在VICC分型的基礎(chǔ)上， 2015年，來(lái)自Baylor醫(yī)學(xué)院的Burstein等通過(guò)分析198例TNBC組織的DNA和RNA表達(dá)譜，將TNBC重新分為4個(gè)亞型，分別為L(zhǎng)AR、間質(zhì)型（mesenchymal,MES）、基底樣免疫抑制型（basal-like immunosuppressed,BLIS）、基底樣免疫激活型（basal-like immune-activated,BLIA），并使用外部隊(duì)列進(jìn)行驗(yàn)證。其中，BLIS預(yù)后最差，而B(niǎo)LIA預(yù)后最好，提示免疫微環(huán)境在TNBC發(fā)生發(fā)展中的重要作用，并且通過(guò)尋找每個(gè)分型的分子生物學(xué)特征，從而提出了基于分子分型的靶向治療方案，在LAR亞型中，AR和細(xì)胞表面黏蛋白1可以作為特異性靶點(diǎn)，MES亞型中富集生長(zhǎng)因子受體相關(guān)蛋白，而B(niǎo)LIS與BLIA則是在免疫相關(guān)分子表達(dá)存在明顯特征，BLIS中高表達(dá)免疫抑制性分子VTCN1,BLIA中STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和細(xì)胞因子均呈現(xiàn)富集狀態(tài)。相比于前者，Baylor分型在深化分型體系，發(fā)現(xiàn)其與臨床病理學(xué)指標(biāo)相關(guān)的同時(shí)，基于每個(gè)分型進(jìn)一步提出了相對(duì)應(yīng)的治療靶點(diǎn)，為T(mén)NBC基于分子分型的精準(zhǔn)治療提供了有力的證據(jù)。 3. FUSCC分型 基于前人的基礎(chǔ)與該團(tuán)隊(duì)在2016年的發(fā)現(xiàn)，來(lái)自FUSCC的學(xué)者納入465例TNBC患者，繪制了全球最大的TNBC多組學(xué)圖譜，并基于轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)將TNBC分為4個(gè)亞型，分別為基底樣免疫抑制型（BLIS）、腔面雄激素受體型（LAR）、免疫調(diào)節(jié)型（IM）、間質(zhì)型（MES），并通過(guò)解析每個(gè)分型的不同分子生物學(xué)、臨床病理學(xué)特征，提出了基于FUSCC分型的潛在治療靶點(diǎn)。 IM亞型中存在大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)與免疫相關(guān)通路富集，可能對(duì)免疫治療更加敏感，而LAR亞型存在細(xì)胞周期與AR相關(guān)分子的過(guò)表達(dá)，提示CDK4/6抑制劑與AR抑制劑是可能的治療靶點(diǎn)，同時(shí)存在更高頻的HER-2突變，可以嘗試抗HER-2靶向治療。雖然BLIS預(yù)后較差，但研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，根據(jù)同源重組修復(fù)缺陷（homologousrecombination deficiency,HRD）評(píng)分，BLIS可繼續(xù)細(xì)分為高HRD與低HRD亞型，其中高HRD亞型患者更有可能從鉑類(lèi)化療藥物中獲益。而MES亞型中則相對(duì)富集腫瘤干細(xì)胞與JAK/STAT3相關(guān)通路基因，STAT3抑制劑可能用于該亞型患者的治療。 三、 靶向精準(zhǔn)治療 目前，針對(duì)TNBC的內(nèi)部異質(zhì)性有了奠基性的多項(xiàng)研究，而隨著對(duì)其生物學(xué)本質(zhì)的了解不斷深入，以及基于大隊(duì)列多組學(xué)研究的持續(xù)展開(kāi)，結(jié)合越加成熟的分型系統(tǒng)，TNBC精準(zhǔn)靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)同樣呈現(xiàn)高速發(fā)展的趨勢(shì)。針對(duì)TNBC的分子生物學(xué)特征，例如增殖指數(shù)更高、存在較高的基因組不穩(wěn)定性、PIK3CA突變頻率較高，同時(shí)針對(duì)TNBC各亞型的特點(diǎn)，例如部分TNBC具有更高的突變負(fù)荷與殺傷性T細(xì)胞浸潤(rùn)，或存在特征性的AR高表達(dá)，進(jìn)行相應(yīng)抑制劑的的開(kāi)發(fā)與靶向治療的嘗試，在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中均取得較好結(jié)果，部分已經(jīng)寫(xiě)入臨床指南，有望真正應(yīng)用于臨床實(shí)踐。 1. PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一種細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，也是TNBC第二常見(jiàn)的突變基因。哺乳動(dòng)物的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）與人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶（PTEN）同為PI3K下游靶點(diǎn)，共同構(gòu)成PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，協(xié)同參與乳腺癌細(xì)胞的代謝、生長(zhǎng)和凋亡。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)約有7%的TNBC病人存在PIK3CA基因突變，30%存在PTEN蛋白缺失，此類(lèi)病人的PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路一旦被激活，可加速TNBC細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移。因此，針對(duì)這一信號(hào)通路的靶向藥物有可能使TNBC病人獲益。 LOTUSⅡ期臨床研究結(jié)果顯示，蛋白激酶B(AKT）抑制劑（Ipatasertib）聯(lián)合紫杉醇可明顯延長(zhǎng)病人的無(wú)進(jìn)展生存期，其治療效果在具有高水平的磷酸化Akt、PTEN蛋白丟失以及PTEN或PIK3CA基因突變的病人中表現(xiàn)更明顯，但同時(shí)不良反應(yīng)如腹瀉、中性粒細(xì)胞減少癥和肺炎等發(fā)生率也更高。另一種AKT抑制劑Capivasertib聯(lián)合紫杉醇的試驗(yàn)也取得了良好的治療效果。 聯(lián)合用藥可能為其提供更廣闊的前景，在移植瘤模型中，抑制PI3K可以通過(guò)減少BRCA1/2表達(dá)，造成類(lèi)似于BRCA1/2突變的效果，從而導(dǎo)致更高的HRD水平，提示PARP抑制劑與PI3K-Akt-mTOR制劑的可能前景，在一項(xiàng)Ib臨床研究中，聯(lián)用奧拉帕尼與阿培利司（alpelisib）安全性良好。 2. BRCA與PARP抑制劑 乳腺癌易感基因（BRCA）編碼的蛋白可影響 DNA的同源重組修復(fù)（homologousrecombination repair,HRR）。10%～15%的TNBC存在BRCA1/2的缺失或突變，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他亞型乳腺癌，致使其DNA雙鏈斷裂，同源性重組失敗，在FUSCC四分型中，BLIS亞型中存在一部分患者HRD評(píng)分遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他亞型，可能作為該群患者的靶向治療方案，因此TNBC的DNA損傷修復(fù)更依賴(lài)于PARP途徑。 PARP是一種DNA修復(fù)酶，對(duì)于保持基因組穩(wěn)定性有著重要作用，而PARP抑制劑可以通過(guò)抑制PARP的活性，抑制DNA損傷修復(fù)，通過(guò)合成致死的機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。目前臨床上常用的PARP抑制劑包括奧拉帕尼（olaparib）、維拉帕尼（veliparib）等，2009年P(guān)aczulla等在I期臨床試驗(yàn)中將奧拉帕尼應(yīng)用于胚系BRCA1/2突變的晚期腫瘤患者，總體臨床獲益率為63%，其中包含9例乳腺癌患者，并且相比于傳統(tǒng)化療方案，除了輕度的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)外并無(wú)其他明顯的副作用。I-SPY2臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在TNBC新輔助治療標(biāo)準(zhǔn)方案的基礎(chǔ)上加用維拉帕尼和卡鉑可以明顯提高pCR率,III期臨床試驗(yàn)OlympiA(NCT02032823）嘗試評(píng)估奧拉帕尼在存在胚系BRCA1/2突變的高危患者輔助階段的應(yīng)用，相應(yīng)研究仍在進(jìn)行。 同樣，研究者們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用其他藥物，例如DNA甲基化酶抑制劑、β-拉帕醌，可以增敏PARP抑制劑，并且最新研究發(fā)現(xiàn)，包括RAD51D胚系突變?cè)趦?nèi)的指標(biāo)可以用于指導(dǎo)PARP抑制劑的使用。而對(duì)于不存在胚系突變的患者，只要HRD相關(guān)指標(biāo)較高，奧拉帕尼同樣能獲得較好的療效，但在部分研究中仍觀察到存在PARP抑制劑耐藥，可能是DNA通過(guò)單鏈退火修復(fù)等途徑進(jìn)行代償修復(fù)，未來(lái)還需要對(duì)其耐藥機(jī)制，以及相應(yīng)的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物進(jìn)行更加深入的研究。 3. 內(nèi)分泌治療 和腔面型乳腺癌高表達(dá)ER、PR相似，部分TNBC存在明顯的AR表達(dá)，而以往研究發(fā)現(xiàn)AR高表達(dá)和患者不良預(yù)后相關(guān)，提示靶向AR可能是TNBC，尤其LAR亞型患者的潛在治療手段。比卡魯胺、恩雜魯胺是目前較為常用的抗AR藥物，一項(xiàng)II期單臂研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于AR陽(yáng)性、ER陰性的晚期乳腺癌患者，比卡魯胺可以提供19%的臨床獲益率。在體外，LAR亞型的腫瘤細(xì)胞通常存在更加活躍的細(xì)胞周期相關(guān)基因表達(dá)，因此聯(lián)用細(xì)胞周期相關(guān)藥物可能具有很大的潛力，同時(shí)該亞型通常攜帶更多的PI3K突變，對(duì)恩雜魯胺耐藥的LAR型患者可能從PI3K-mTOR抑制劑中獲益，提示其與PI3K-mTOR通路抑制劑聯(lián)用可能是未來(lái)的應(yīng)用方向。 在體外，同時(shí)抑制AR與PI3K-mTOR通路能夠?qū)R陽(yáng)性的TNBC細(xì)胞有明顯的協(xié)同作用，在Ib/II期TBCRC 032臨床研究中，蒽雜魯胺聯(lián)用PI3K抑制劑Taselisib可以明顯提高AR陽(yáng)性TNBC患者的臨床獲益率，尤其在LAR亞型患者中更加有效，同時(shí)伴隨可耐受的高血糖以及皮疹；以往研究多使用AR的表達(dá)情況來(lái)定義AR抑制劑的獲益人群，但TBCRC 032研究表明該指標(biāo)并不能真正反映AR抑制劑的有效情況，F(xiàn)GFR2融合基因和AR剪接體變異可能具有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。雖然AR抑制劑顯示了相當(dāng)大的潛力，但在多線治療失敗的患者中并沒(méi)有表現(xiàn)出很好的獲益，提示我們不能片面看待AR在TNBC中發(fā)揮的作用，同時(shí)需要尋找更好的在臨床上定義AR的方式，也許只有AR強(qiáng)陽(yáng)性的患者才能從中獲益，并且基于研究結(jié)果，AR可能只是TNBC惡行生物學(xué)反應(yīng)的表型，而不是驅(qū)動(dòng)原因，需要從更加綜合的角度審視，尋找AR上下游的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)新型抑制劑可能是未來(lái)的發(fā)展方向。 4. 免疫治療 腫瘤免疫治療是通過(guò)激發(fā)或者調(diào)動(dòng)機(jī)體原有的免疫系統(tǒng)，強(qiáng)化腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤免疫治療方式，目前已發(fā)展成為繼手術(shù)、化療和放療之后的第四大腫瘤治療模式。目前免疫治療在晚期TNBC的應(yīng)用取得了可喜成效。 相比于其他類(lèi)型乳腺癌，TNBC突變負(fù)荷較高、免疫原性更強(qiáng)，同時(shí)存在更多的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，使得TNBC成為免疫治療的可能獲益人群。IM亞型約占整體T N B C的2 4%，并且相比于其他亞型有著較好的預(yù)后，雖然在該亞型中沒(méi)有突出的基因組、轉(zhuǎn)錄組特征，但存在明顯的免疫富集，更有可能從免疫治療中獲益。近年來(lái)，免疫中和（immune normalization）的概念也不斷得到深化，在不增加不良反應(yīng)的同時(shí)，重塑腫瘤誘導(dǎo)的抑制性微環(huán)境，以此為代表的便是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint blockade,ICB），尤其是程序性死亡受體1(PD-1）及其受體PD-L1單抗，在TNBC治療中大放異彩，同時(shí)有研究提示傳統(tǒng)化療可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)CD47、CD73、PD-L1，從而逃避腫瘤細(xì)胞殺傷能力，因此在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)用免疫治療大有前景。 PD-1是主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面的一種重要的免疫抑制分子，可與腫瘤細(xì)胞表面配體PD-L1或PD-L2結(jié)合，激活PD-1/PD-L1通路，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的失能、耗竭、凋亡，減少細(xì)胞因子產(chǎn)生，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，抑制PD-1/PD-L1通路，即可避免此種免疫逃逸，從而增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的殺傷作用。 帕博利珠單克隆抗體（pembrolizumab）為首例美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的PD-1單克隆抗體，KEYNOTE-012Ⅰb期研究結(jié)果顯示其治療晚期TNBC時(shí)ORR為18.5%，約為卡培他濱的2倍，但KEYNOTE-119Ⅲ期研究結(jié)果顯示，帕博利珠單克隆抗體治療轉(zhuǎn)移性TNBC的OS與常規(guī)化療相比差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅PD-L1陽(yáng)性且聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分（combined positive score,CPS）≥20的轉(zhuǎn)移性TNBC病人可能從中獲益，該研究提出將腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden,TMB）作為帕博利珠單克隆抗體是否聯(lián)合應(yīng)用化療的指標(biāo)。對(duì)于TMB≥10的病人，帕博利珠單克隆抗體聯(lián)合化療的療效優(yōu)于單克隆抗體單藥組；而對(duì)于TMB＜10的病人，帕博利珠單克隆抗體聯(lián)合化療與單純化療療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 與帕博利珠單克隆抗體相似,PD-L1抑制劑atezolizumab也能夠阻斷該信號(hào)同路，上調(diào)抗腫瘤免疫應(yīng)答。PCD4989gaⅠ期研究顯示，atezolizumab作為T(mén)NBC一線治療的ORR為26%，大于二、三線治療的11%。IMpassion130試驗(yàn)及Schmid等的二次分析結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L1陽(yáng)性的TNBC病人，阿特珠單克隆抗體聯(lián)合化療的無(wú)進(jìn)展生存期（7.5個(gè)月vs.5個(gè)月）和總生存期（25個(gè)月vs.15.5個(gè)月）相比單藥組均取得了良好的效果，提示阿特珠單克隆抗體聯(lián)合化療的方案是可行的。KEYN0TE-52試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在Ⅲ期和（或）淋巴結(jié)陽(yáng)性的TNBC病人中應(yīng)用PD-1或PD-L1的抑制劑有顯著pCR獲益。同時(shí)，研究結(jié)果顯示，阿特珠單克隆抗體單藥的不良反應(yīng)主要包括脫發(fā)、周?chē)窠?jīng)病變、乏力、中性粒細(xì)胞減少以及貧血等，其發(fā)生率與單純化療差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在2021年版中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌專(zhuān)家委員會(huì)指南中，已將阿特珠單克隆抗體聯(lián)合化療作為蒽環(huán)類(lèi)治療失敗的晚期TNBC解救治療的推薦療法。但并不推薦PD-1/PD-L1抑制劑的單藥治療，因研究發(fā)現(xiàn)70%的TNBC病人對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的單藥產(chǎn)生耐藥。因此，目前免疫治療藥物主要是與化療聯(lián)合應(yīng)用。 5. 細(xì)胞周期療法 細(xì)胞無(wú)限增殖是腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的重要特點(diǎn)，而TNBC相較于其他亞型乳腺癌存在更強(qiáng)的增殖、侵襲能力。周期蛋白依賴(lài)性激酶（cyclin-dependent kinase,CDK)4/6是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，與細(xì)胞周期蛋白D(cyclin D）磷酸化R B蛋白，觸發(fā)細(xì)胞周期從G1期進(jìn)入S期，CDK4/6抑制劑，尤其是哌柏西利（palbociclib）、瑞博西林（ribociclib）相關(guān)的臨床試驗(yàn)在E R陽(yáng)性乳腺癌中取得了很好的結(jié)果,TNBC也常伴有CDK家族蛋白的過(guò)度表達(dá)，以此為靶點(diǎn)的CDK4/6抑制劑在TNBC治療同樣具有很好的前景。 在臨床前研究中，RB基因高表達(dá)的TNBC細(xì)胞對(duì)哌柏西利更加敏感，AR/RB雙陽(yáng)性的細(xì)胞系，恩雜魯胺、哌柏西利聯(lián)用的效果也更加明顯，而在TNBC患者中，AR與RB表達(dá)常呈現(xiàn)正相關(guān)，因此AR陽(yáng)性的TNBC患者，尤其是LAR患者更可能從CDK4/6抑制劑中獲益。同時(shí)，在LAR亞型中，不僅高表達(dá)AR，細(xì)胞周期相關(guān)通路也呈現(xiàn)高度激活的狀態(tài)，因此以往研究多考慮聯(lián)用兩種藥物，并且體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)其對(duì)于CDK4/6抑制劑敏感，值得在后期進(jìn)行更加深入的探索。 除了傳統(tǒng)的哌柏西利與瑞博西林，也有新的藥物正在開(kāi)發(fā)，在一項(xiàng)II期研究中，對(duì)于mTNBC患者，在化療的基礎(chǔ)上加用短效CDK4/6抑制劑trilaciclib明顯延長(zhǎng)PFS，可能與該藥物保護(hù)免疫細(xì)胞免受化療損傷有關(guān)，近期也有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑可以激活免疫反應(yīng)，例如增強(qiáng)殺傷性T細(xì)胞的功能，在小鼠體內(nèi)移植瘤模型中，聯(lián)用CDK4/6抑制劑和PD-L1單抗可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，因此，未來(lái)聯(lián)用CDK4/6抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能是新的方向，相關(guān)的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行。 6. 血管生成抑制藥物 相比于正常組織與其他亞型乳腺癌，TNBC表現(xiàn)出更強(qiáng)的增殖活性，而腫瘤新生血管的大量形成為腫瘤生長(zhǎng)提供大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，參與其發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移的生物學(xué)過(guò)程，因此靶向血管生成可能是TNBC的治療方向。 目前研究較多的抗血管藥物主要包括單克隆抗體以及小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI),CALGB 40603研究發(fā)現(xiàn)在II～I(xiàn)II期TNBC患者標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案中加入貝伐珠單抗（bevacizumab）可以明顯提高pCR率，同樣，RIBBON-1研究發(fā)現(xiàn)在一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案中加入貝伐珠單抗可以明顯延長(zhǎng)PFS，并且沒(méi)有增加毒副反應(yīng)，后續(xù)臨床研究也對(duì)其進(jìn)行了驗(yàn)證，并且在二線治療中該藥物組合同樣具有很好的效果,IMELDA研究的亞組分析提示，貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱可以帶來(lái)OS、PFS的獲益。并且，在GeparSixto研究中，對(duì)于存在胚系BRCA1/2突變的TNBC患者，在貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上加用卡鉑可以提高pCR率，這也與CALGB 40603研究結(jié)果相互佐證。并且，近期有研究報(bào)道聯(lián)用抗血管生成藥物可以明顯增強(qiáng)PD-1單抗的療效，為后續(xù)藥物聯(lián)用提供了方向。 相比于單克隆抗體，TKI相關(guān)的研究較少，一項(xiàng)II期研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)晚期TNBC患者，相比于單藥，聯(lián)用阿帕替尼（apatinib）和卡瑞利珠單抗可以明顯提高ORR。雖然多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可以明顯延長(zhǎng)PFS，但目前并沒(méi)有足夠強(qiáng)力的證據(jù)表明可以帶來(lái)OS獲益，并且對(duì)于早期TNBC而言，貝伐珠單抗在輔助階段并不能在生存上帶來(lái)獲益，未來(lái)還需要更多的基礎(chǔ)與研究，并且探究合理的聯(lián)合用藥方案，例如與化療、免疫治療，以取得更好的療效。 7. 靶向特異蛋白的抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)治療 抗體偶聯(lián)細(xì)胞毒性藥物旨在利用癌細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的特異性癌蛋白特異性將藥物傳遞給特定目標(biāo)靶細(xì)胞，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用及細(xì)胞自身內(nèi)在加工機(jī)制將毒性藥物釋放從而達(dá)到特異殺傷腫瘤細(xì)胞作用。癌細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的特異性癌蛋白的鑒定是加速抗體-藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugates,ADC)開(kāi)發(fā)的基本條件。 2000年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個(gè)ADC藥物——Gemtuzuma bozogamicin的上市，主要用于治療急性髓性白血病患者。此后，第三代ADC藥物DS-8201的問(wèn)世，打開(kāi)了HER2乳腺癌治療的新格局。這主要得益于ADC藥物在保留小分子細(xì)胞毒性藥物腫瘤殺傷特性的同時(shí),有效地降低了其脫靶帶來(lái)的毒副作用。 目前在TNBC中最為成功的ADC是針對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原(trophoblast cell-surface antigen,Trop2)的抗體偶聯(lián)藥物(sacituzumab govitecan)。 2020年4月23日，F(xiàn)DA宣布加速批準(zhǔn)戈沙妥珠單抗上市，用于治療接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)治療（其中至少一種為針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的治療）的不可切除的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。戈沙妥珠單抗成為全球首個(gè)且目前唯一一個(gè)獲批的針對(duì)Trop-2靶點(diǎn)的ADC藥物。最近，該創(chuàng)新藥還獲得了韓國(guó)食品醫(yī)藥品安全部授予的孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療至少接受過(guò)兩線或以上既往治療的局部不可切除晚期或者轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（至少其中之一為轉(zhuǎn)移性疾?。┏赡昊颊?。 2020年10月，戈沙妥珠單抗被納入2020版《中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南》。今年5月，戈沙妥珠單抗獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局上市許可申請(qǐng)受理并被納入優(yōu)先審評(píng)品種，用于治療接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)治療（其中至少一種為針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的治療）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。今年9月，該藥被美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌臨床實(shí)踐指南更新為晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌二線及以上治療的首選方案之一。 Trop2分子是一類(lèi)細(xì)胞跨膜糖蛋白，又稱(chēng)為上皮糖蛋白-1 (epithelial glycoprotein-1)、胃腸道抗原733-1(gastrointestinal antigen 733-1)、膜成分表面標(biāo)記-1(membranecomponent surface marker-1)或腫瘤相關(guān)鈣離子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子-2(tumor-associated calcium signal transducer-2)，由TACSTD2(Trop2)基因編碼。已發(fā)現(xiàn)約90%的TNBC過(guò)表達(dá)Trop2，提示該蛋白可能是TNBC的靶點(diǎn)。 Sacituzumab-govitecan (IMMU-132,SG;Trodelvy)是一種靶向TROP2抗體偶聯(lián)伊立替康前體物SN-38的偶聯(lián)藥物，臨床試驗(yàn)顯示，在預(yù)處理的轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，IMMU-132的ORR達(dá)30%,m PFS和OS分別為6.0和16.6個(gè)月。在108例TNBC患者中，其總體ORR達(dá)33.3%,m PFS延長(zhǎng)至5.5個(gè)月，主要不良反應(yīng)為骨髓毒性反應(yīng)。不僅如此，SG在難治性HR+/HER2-乳腺癌中也呈現(xiàn)良好的效果，且Ⅲ期臨床試驗(yàn)(TROPi CS-02,NCT01631552)正在進(jìn)行中。此外，約40%的TNBC過(guò)表達(dá)糖蛋白NMB(gp NMB)[免疫組化(immunohistochemical,IHC)≥25%的腫瘤上皮細(xì)胞]，臨床試驗(yàn)顯示，針對(duì)該分子的單抗偶聯(lián)藥物(CDX-011)可以達(dá)到40%的ORR。而作為鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白LIV-1，亦發(fā)現(xiàn)其在68%的轉(zhuǎn)移性TNBC中過(guò)表達(dá)，針對(duì)該蛋白的ADC (SGNLIV1A)在轉(zhuǎn)移性TNBC患者Ⅰ期臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生25%的ORR,mPFS為11個(gè)月。因此，進(jìn)一步篩選鑒定TNBC中高表達(dá)且具有生物活性的膜蛋白分子，將有助于ADC設(shè)計(jì)及可能受益人群的篩選。 8. DS-8201 DS-8201 是一種靶向HER2 的ADC，用于此前接受過(guò)兩種或兩種以上抗HER2 治療的HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。DS-8201a 的I 期研究也納入了HER2-低乳腺癌患者(定義為IHC 1+/ISH 陰性或2+/ISH 陰性)。結(jié)果顯示該亞組中總共包括54 名患者，之前接受治療的中位數(shù)為7.5 次。客觀緩解率為37%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為10.4個(gè)月，結(jié)果令人鼓舞。然而，大多數(shù)患者患有ER/PR 陽(yáng)性腫瘤，其中僅包括7名TNBC 患者。而7名患者中僅有1名對(duì)DS-8201 敏感。值得注意的是，3 名患者出現(xiàn)可致命的藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病。目前DS-8201 在HER2 低表達(dá)人群的Ⅲ期臨床試驗(yàn)DESTINYBreast04研究正在開(kāi)展，期待后續(xù)試驗(yàn)結(jié)果。 9. 放射治療 放射治療是經(jīng)典的腫瘤治療方式，在控制腫瘤的局部進(jìn)展中有重要意義，近年來(lái)隨著放療技術(shù)的進(jìn)步,TNBC術(shù)前放療的優(yōu)勢(shì)得到重新審視，成為新的研究熱點(diǎn)。張立等[53]回顧性分析50例TNBC病人的臨床資料發(fā)現(xiàn)，采用保乳術(shù)聯(lián)合放療治療TNBC,既能保留病人的乳房形態(tài)，又有利于防止復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，同時(shí)縮短住院時(shí)間，降低皮瓣缺血、皮下積液、患側(cè)上肢腫脹等手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。 未來(lái)需要基于高通量的方式對(duì)TNBC特異性表達(dá)的分子展開(kāi)更多研究，篩選出類(lèi)似HER-2的驅(qū)動(dòng)分子，并針對(duì)性地開(kāi)發(fā)特異性靶向藥物，并嘗試更多的藥物聯(lián)用方案，在提高療效的同時(shí)降低患者的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。2022年01月01日1455
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劉強(qiáng)主任醫(yī)師 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 乳腺腫瘤中心 https://mp.weixin.qq.com/s/C8rvGi0KYZEf8rK8bH9nIg 編者按：中國(guó)乳腺癌患者的一大特征是發(fā)病更“年輕”，此類(lèi)患者的治療、預(yù)后可能有其獨(dú)特性，而且年輕患者具有更高的生育、美容等特殊需求。然而，當(dāng)前以西方專(zhuān)家為主導(dǎo)的國(guó)際指南共識(shí)中，卻鮮有關(guān)注年輕乳腺癌患者的診治需求。面對(duì)許多尚待填補(bǔ)的“空白”，國(guó)際年輕乳腺癌共識(shí)（BCY5）專(zhuān)家團(tuán)中國(guó)成員、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的劉強(qiáng)教授牽頭發(fā)起了第一部中國(guó)年輕乳腺癌共識(shí)的討論和編寫(xiě)。在共識(shí)即將面世之際，《腫瘤瞭望》特邀劉強(qiáng)教授解讀該共識(shí)的制定歷程，分享年輕乳腺癌的診治進(jìn)展。 《腫瘤瞭望》：首先我們想請(qǐng)您介紹一下制定“中國(guó)年輕乳腺癌專(zhuān)家共識(shí)”的背景和意義。 劉強(qiáng)教授：我們知道中國(guó)年輕乳腺癌的比例遠(yuǎn)高于西方國(guó)家，這部分人群在治療需求上有其特殊性，包括生育、卵巢功能保護(hù)，且年輕患者預(yù)期壽命長(zhǎng)，對(duì)生活質(zhì)量要求也更高；再者像一些攜帶BRCA突變等具有遺傳性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的女性，究竟應(yīng)該如何選擇手術(shù)方式來(lái)降低同側(cè)和對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生率……很多這樣的問(wèn)題，其實(shí)在國(guó)際指南中也是沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)答案的，尤其是針對(duì)亞洲這樣流行病學(xué)與歐美有顯著差異的人群。 整體上，我們的乳腺癌發(fā)病年齡比西方國(guó)家提前十幾年，絕經(jīng)前患者比例達(dá)60%左右；而西方國(guó)家主要發(fā)生在絕經(jīng)后人群中，中位發(fā)病年齡為60多歲，三四十歲的患者比例很小，所以在以西方專(zhuān)家為主導(dǎo)的國(guó)際指南中，很少關(guān)注到這部分人群的治療需求，很多問(wèn)題懸而不決，相關(guān)研究也不夠深入。我在去年參加國(guó)際年輕乳腺癌專(zhuān)家共識(shí)會(huì)議投票（BCY5）的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，很多我們中國(guó)或者亞洲年輕患者關(guān)心的話題，在歐美為主的專(zhuān)家團(tuán)里面并沒(méi)有得到重視，所以我決定要做一個(gè)中國(guó)版的共識(shí)，來(lái)解決中國(guó)年輕乳腺癌患者的臨床困惑。 這個(gè)想法一提出來(lái)之后，就得到了全國(guó)同道的支持和歡迎。有的專(zhuān)家表示，對(duì)我們這個(gè)共識(shí)大會(huì)已經(jīng)期待了一年多。我們開(kāi)始提出一些問(wèn)題和想法，希望能夠在中國(guó)專(zhuān)家的討論中達(dá)成共識(shí)，從而指導(dǎo)臨床實(shí)踐，避免年輕乳腺癌患者接受不規(guī)范的治療。這是我們來(lái)做這么一個(gè)共識(shí)的主要目的。 除了得到國(guó)內(nèi)同道的積極響應(yīng)以外，許多歐美的專(zhuān)家也對(duì)我們的共識(shí)表達(dá)了關(guān)注。他們看到我們?cè)O(shè)計(jì)的題目時(shí)，表現(xiàn)出濃厚的興趣，因?yàn)樗麄円埠芟胫来鸢?，但苦于歐美相應(yīng)病例數(shù)很少，很難在西方國(guó)家進(jìn)行系統(tǒng)研究。他們希望中國(guó)的專(zhuān)家共識(shí)出臺(tái)后，能夠?yàn)閲?guó)際同道帶來(lái)參考答案，同時(shí)也希望與中國(guó)醫(yī)生開(kāi)展更多的聯(lián)合研究，把數(shù)據(jù)收集起來(lái)，獲得更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從而進(jìn)一步支持和指導(dǎo)我們的臨床實(shí)踐。 《腫瘤瞭望》：正如您所說(shuō)的，年輕患者的預(yù)期壽命長(zhǎng)，生育、卵巢功能保護(hù)、保乳整形的需求更高。本共識(shí)是如何強(qiáng)調(diào)年輕患者特殊的治療目標(biāo)和治療需求？ 劉強(qiáng)教授：年輕乳腺癌本身就有很多特點(diǎn)，首先年輕乳腺癌往往比年老乳腺癌更高危。我們知道大多數(shù)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展可能需要一定的時(shí)間積累，從一個(gè)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)到臨床可見(jiàn)、可觸及或者有癥狀的時(shí)間大約是10~15年，所以很多腫瘤主要在中老年人中更常見(jiàn)，表面上看起來(lái)也是中老年人的患癌風(fēng)險(xiǎn)更高。然而，年輕人一旦罹患癌癥，說(shuō)明腫瘤細(xì)胞的發(fā)展速度更快，短短3~5年就可以顯現(xiàn)出來(lái)。 再者，年輕人的免疫力比老年人更強(qiáng)，腫瘤能在短時(shí)間能突破年輕人的免疫防線，說(shuō)明年輕乳腺癌逃脫免疫抑制的能力也很強(qiáng)。綜合這些因素來(lái)看，年輕乳腺癌的生物學(xué)行為可能更差，惡性程度和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也更高。所以在這次會(huì)議上我們也會(huì)討論對(duì)年輕乳腺癌患者是否需要采取強(qiáng)化治療，需要采取什么樣的強(qiáng)化方案，從而保證此類(lèi)患者能夠獲得更高的治愈率。 此外，年輕患者的預(yù)期壽命更長(zhǎng)，比如我們國(guó)家的乳腺癌中位發(fā)病年齡是40多歲，這個(gè)年紀(jì)正是上有老、下有小的時(shí)候，她們往往是家庭的頂梁柱，背負(fù)的生活壓力也很大，對(duì)治愈的渴求，以及對(duì)提高生活質(zhì)量，回歸家庭、工作崗位、社會(huì)的要求也更高。例如，內(nèi)分泌治療造成的骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，年輕患者的生育需求、美容需求等都是她們關(guān)注的問(wèn)題。這些特殊需求在年老患者中是不顯著的，因而需要我們有別于一般人群的指南共識(shí)，盡可能為年輕患者提供科學(xué)的、個(gè)體化的治療決策。 《腫瘤瞭望》：“年輕”在HR陽(yáng)性乳腺癌診治中尤其受到關(guān)注，應(yīng)該如何考慮此型患者的治療策略？除了HR以外，年輕患者中是否還有其他特殊靶點(diǎn)/標(biāo)志物需要被關(guān)注？ 劉強(qiáng)教授：首先年輕意味著卵巢功能更強(qiáng)，而臨床中大多數(shù)（70~80%）乳腺癌是雌激素受體陽(yáng)性的。單從分型來(lái)說(shuō)，年輕乳腺癌跟年老乳腺癌可能沒(méi)有太明顯的區(qū)別，但是由于年輕患者的卵巢功能更強(qiáng)，會(huì)產(chǎn)生更高的雌激素水平而使ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞更容易生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)，這也是為什么“年輕”常常在ER陽(yáng)性乳腺癌中被視為潛在高危因素之一。 在年輕的ER陽(yáng)性乳腺癌患者中，目前越來(lái)越強(qiáng)調(diào)通過(guò)抑制卵巢功能來(lái)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。例如，單獨(dú)使用他莫西芬治療的ER陽(yáng)性患者的5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大約是13-15%；但如果是＜35歲的患者，其5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則高達(dá)33%，升高了一倍多。通過(guò)加用卵巢抑制（OFS+TAM）治療，5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可以降低到21%左右，而應(yīng)用OFS+AI則可以進(jìn)一步降低到百分之十幾的水平。 除了激素受體以外，BRCA突變?cè)谀贻p患者中也非常受到關(guān)注。一方面是健康女性攜帶BRCA突變是否需要預(yù)防性切除；另一方面是攜帶gBRCA突變的乳腺癌患者可以從PARP抑制劑治療中獲益，OlympiA研究已經(jīng)證實(shí)，奧拉帕利用于此類(lèi)高危患者的輔助治療可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；此外，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性等高?；颊撸琺onarchE研究表明CDK4/6抑制劑輔助靶向治療也能夠降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這些強(qiáng)化治療手段都可以作為年輕患者降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的潛在方案。所以我們不用對(duì)年輕乳腺癌感到恐懼，而是要正確面對(duì)，合理利用這些豐富的治療手段，讓年輕患者獲得更合理的治療方案，得到更滿意的治療結(jié)局。 《腫瘤瞭望》：不少年輕乳腺癌患者會(huì)有“當(dāng)媽媽”的期望。本次專(zhuān)家共識(shí)是如何討論年輕乳腺癌患者生育需求問(wèn)題的呢？ 劉強(qiáng)教授：確實(shí)，臨床中有不少年輕患者會(huì)來(lái)咨詢生育相關(guān)的問(wèn)題，尤其現(xiàn)在是晚婚晚育社會(huì)，三十多歲還沒(méi)有要孩子的女性其實(shí)很常見(jiàn)。當(dāng)她們罹患乳腺癌之后，可能需要通過(guò)卵巢保護(hù)、輔助生殖等措施來(lái)滿足生育需求。一方面是患者擔(dān)心這些措施會(huì)不會(huì)延誤或影響乳腺癌的治療效果，從目前的研究證據(jù)來(lái)看其實(shí)是沒(méi)有不良影響的。另一方面是如何選擇輔助生育方式，比如凍卵、凍卵巢組織、凍受精卵/胚胎等。這次專(zhuān)家共識(shí)會(huì)議，我們也專(zhuān)門(mén)邀請(qǐng)了婦產(chǎn)科、生殖科和乳腺科的醫(yī)生同臺(tái)討論，一起分享和交流對(duì)這些問(wèn)題的看法和經(jīng)驗(yàn)。 《腫瘤瞭望》：中國(guó)年輕乳腺癌專(zhuān)家共識(shí)的制定也奠定了我們未來(lái)的探索之路，最后請(qǐng)您展望一下未來(lái)我們對(duì)年輕乳腺癌的研究探索。 劉強(qiáng)教授：其實(shí)年輕乳腺癌的很多問(wèn)題還沒(méi)有明確答案，主要是緣于其在總體乳腺癌患者中的比例相對(duì)較小，這方面的臨床數(shù)據(jù)比較缺乏。即便像我們中國(guó)和東亞患者發(fā)病相對(duì)年輕，35歲以下的年輕患者比例也并不占大多數(shù)，在我們的數(shù)據(jù)庫(kù)里大約占整體人群的8-10%。在此，我也希望通過(guò)“中國(guó)年輕乳腺癌專(zhuān)家共識(shí)”的制定以及共識(shí)會(huì)議的召開(kāi)，能夠喚起大家對(duì)年輕乳腺癌的重視。 在未來(lái)，我希望大家能夠齊心協(xié)力，收集更多的患者資料，開(kāi)展更多的多中心協(xié)作研究。我們國(guó)家的乳腺癌患者基數(shù)龐大，每年約有40多萬(wàn)的新發(fā)病例，35歲以下的年輕患者數(shù)量可以高達(dá)數(shù)萬(wàn)例，這也是我們相對(duì)于西方國(guó)家進(jìn)行此類(lèi)臨床研究的優(yōu)勢(shì)。期待在該共識(shí)制定以后，我們能夠積極開(kāi)展合作研究，為年輕患者提供更多治療決策的科學(xué)依據(jù)。2021年12月17日1382
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李進(jìn)主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 2021年9月25-29日，第二十四屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2021年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)如約而至，推動(dòng)我國(guó)腫瘤領(lǐng)域不斷發(fā)展。HER2靶點(diǎn)在實(shí)體瘤的開(kāi)發(fā)非常成熟，其精準(zhǔn)治療也隨臨床研究的進(jìn)展而革故鼎新。大會(huì)首日，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院（上海市東方醫(yī)院）李進(jìn)教授牽頭的MRG002 Ⅰ期研究引爆抗HER2診療熱點(diǎn)，從HER2陽(yáng)性胃癌到乳腺癌，新型ADC藥物MRG002初步顯示了的療效和安全性，為患者燃起新的希望。 2021年9月25日，CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)首日主會(huì)場(chǎng)中，CSCO大會(huì)主席同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院（上海市東方醫(yī)院）李進(jìn)教授發(fā)布了題為《評(píng)價(jià)注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)物（MRG002）在HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性的劑量遞增及擴(kuò)展入組的臨床研究》的重要報(bào)告，為我國(guó)抗HER2 ADC藥物的發(fā)展畫(huà)出了濃墨重彩的一筆。 李進(jìn)教授首先代表臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)對(duì)大會(huì)將本研究選入主旨會(huì)場(chǎng)報(bào)告表示感謝，隨后回顧了近年來(lái) ADC藥物蓬勃發(fā)展，正逐漸成為治療HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤的新選擇的研究背景。ADC藥物被譽(yù)為“魔法子彈”，不斷在實(shí)體瘤中開(kāi)疆拓土。 MRG002作為我國(guó)自主研發(fā)的新興ADC藥物，李進(jìn)教授表示“其設(shè)計(jì)非常巧妙”，從結(jié)構(gòu)和機(jī)制上看，其由糖修飾曲妥珠單抗通過(guò)可酶切vc鏈接子與MMAE（甲基澳瑞他汀E）偶聯(lián)而成，其化療部分MMAE是目前廣泛應(yīng)用于ADC的微管蛋白抑制劑，可抑制微管聚合，干擾有絲分裂導(dǎo)致細(xì)胞死亡，“是足夠強(qiáng)大的細(xì)胞毒藥物”。李進(jìn)教授重點(diǎn)言明 “MRG002鏈接子與其他ADC不同，為可裂解的vc鏈接子，更容易產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)”，該鏈接子在血液中足夠穩(wěn)定，被內(nèi)化進(jìn)入溶酶體后會(huì)迅速裂解，快速釋放MMAE分子，進(jìn)而形成旁觀者效應(yīng)，使抗腫瘤效果更顯著的體現(xiàn)，是當(dāng)前腫瘤領(lǐng)域極具前景的ADC藥物。 在安全性結(jié)果中，李進(jìn)教授指出常見(jiàn)不良事件為細(xì)胞毒藥物相關(guān)的白細(xì)胞降低和肝功能影響，總體安全可耐受?；诏熜c安全性，在本階段初步得出推薦劑量為2.6mg/kg（RP2D）。 Ⅰb期劑量擴(kuò)展階段入組的51例患者以2.6mg/kg MRG002開(kāi)展研究，涵蓋乳腺癌、胃癌，既往中位系統(tǒng)治療5線，99%患者既往接受了抗her2治療。在43例可評(píng)估患者中,22例PR、18例SD、3例PD，ORR為51%，DCR為93%；在既往T-DM1治療失敗的6例患者中觀察到2例PR；另有8例患者仍在用藥中，李進(jìn)教授對(duì)后續(xù)觀察結(jié)果寄予厚望。 李進(jìn)教授進(jìn)一步分析了整個(gè)Ⅰ期研究中MRG002對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌和胃癌的效果。在可評(píng)估的5例既往接受2線治療且曲妥珠耐藥胃癌患者中，ORR為60%，DCR為80%。在可評(píng)估的47例RP2D以上劑量的HER2陽(yáng)性乳腺癌的ORR達(dá)到53%，其中23例肝轉(zhuǎn)移患者的ORR為61%，5例肝+腦轉(zhuǎn)移患者ORR為60%，22例HER2和HR雙陽(yáng)性患者的ORR為68%。 Ⅰb期研究的安全性方面，其常見(jiàn)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（46%）、LDH升高（43%）、多為1~2級(jí)；常見(jiàn)（發(fā)生率≥10%）的3級(jí)不良反應(yīng)僅為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（17%），無(wú)危及生命不良事件?；诖?，李進(jìn)教授評(píng)定：“MRG002的安全性非常良好，不良反應(yīng)可控且在短期內(nèi)可恢復(fù)正常。” 該研究前期結(jié)果已在今年ESMO會(huì)議公布，本次報(bào)告進(jìn)一步顯示了MRG002在經(jīng)治的HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者人群中的抗腫瘤活性以及可控的安全性和耐受性，得到了廣泛的認(rèn)可。李進(jìn)教授總結(jié)指出，MRG002在HER2陽(yáng)性胃癌及乳腺癌方面已初步顯示了后線治療的療效，為臨床治療提供了新的方向，但仍需要在后續(xù)的Ⅱ期、Ⅲ期研究中進(jìn)一步探索有效性和安全性。 李進(jìn)教授講解完畢后，在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授的主持下，北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院梁軍教授與李進(jìn)教授就ADC藥物的安全性及耐藥性進(jìn)行了討論。李進(jìn)教授指出，由于ADC藥物靶向化療的特點(diǎn)，其較之單純化療安全性更佳；然而在耐藥方面，當(dāng)前已上市的ADC藥物在一線、二線用藥過(guò)程中已發(fā)現(xiàn)耐藥的存在，對(duì)于MRG002而言，現(xiàn)階段研究尚停留在中位5線的治療線序，暫未觀察到耐藥存在，期待后續(xù)的線序前移研究中，能夠就此開(kāi)展相關(guān)探索。 本環(huán)節(jié)最后，李進(jìn)教授呼吁全國(guó)的腫瘤專(zhuān)家攜手共進(jìn)，加快后續(xù)試驗(yàn)入組進(jìn)程，尤其是胃癌、乳腺癌領(lǐng)域的探索，助力MRG002早日上市，為患者帶來(lái)更多選擇、更多獲益。2021年09月26日1629
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單成祥副主任醫(yī)師 上海長(zhǎng)征醫(yī)院 甲乳疝外科 今天給大家介紹的這篇文章是2021年發(fā)表在Ann Oncology（影響因子30+）的PEARL研究。研究主角主角一是Palbociclib，這個(gè)藥物我們?cè)谥暗腜ALLAS研究中介紹過(guò)，其是一種CDK4/6抑制劑，通用名是哌柏西利膠囊，商品名為愛(ài)博新（Ibrance）。其原研生產(chǎn)廠家是輝瑞（Pfizer）公司，用于治療激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，2018年在中國(guó)上市。主角二是卡培他濱，Capecitabine，一種5氟尿嘧啶的前體，通過(guò)抗代謝影響DNA合成，抗腫瘤。這個(gè)藥物我們?cè)谥暗腟YSUCC-001研究中也介紹過(guò)。藥品名稱(chēng)是卡培他濱，商品名希羅達(dá)（Xeloda）。其原研生產(chǎn)商為羅氏（Roche），國(guó)內(nèi)也有生產(chǎn)廠家，如正大天晴。主要用于治療晚期乳腺癌、大腸癌。研究背景一直以來(lái)，Palbociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療都被認(rèn)為是激素受體陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但無(wú)研究對(duì)比這種治療方案和化療相比，哪種方案對(duì)晚期乳腺癌獲益更大。研究目的探討Palbociclib+內(nèi)分泌與卡培他濱兩種治療手段作為HR+HER2-晚期乳腺癌的療效。研究設(shè)計(jì)國(guó)際多中心3期臨床試驗(yàn)，RCT。隊(duì)列1實(shí)驗(yàn)組：口服Palbociclib+口服依西美坦（一種甾體類(lèi)的芳香化酶抑制劑）對(duì)照組：口服卡培他濱（卡培他濱的用量是2500mg/m2/天）。由于這個(gè)研究是2014年開(kāi)始的，而2015年12月其他研究者發(fā)現(xiàn)了在HR+HER2-乳腺癌病人中，可能存在雌激素1（ESR1）熱點(diǎn)突變，發(fā)生頻率有29%-37%，而這一類(lèi)人群對(duì)依西美坦是耐藥的，導(dǎo)致依西美坦失效，所以研究方案又進(jìn)行了少許更改，便有了隊(duì)列2。隊(duì)列2實(shí)驗(yàn)組：口服Palbociclib+肌注氟維司群對(duì)照組：口服卡培他濱。主要觀察指標(biāo)一是PFS，不管病人是否存在ESR1突變；二是沒(méi)有ESR1突變的病人的PFS；三是治療安全性。結(jié)果中位隨訪期，13.5個(gè)月。共有601例病人入組，其中隊(duì)列1包括296例（口服Palbociclib+口服依西美坦153例，口服卡培他濱143例），隊(duì)列2包括305例（口服Palbociclib+肌注氟維司群149例，口服卡培他濱156例）。在這些病人中，檢測(cè)的ESR1突變率為29%。PFS：在隊(duì)列2的人群中，口服Palbociclib+肌注氟維司群的PFS為7.5個(gè)月（95%CI 5.7-10.9），口服卡培他濱的PFS為10.0個(gè)月（95%CI 6.3-12.9），（aHR=1.13，95%可信區(qū)間：0.85-1.50；P=0.398），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在沒(méi)有ESR1突變的人群中，口服Palbociclib+肌注氟維司群的PFS為8.0個(gè)月，口服卡培他濱的PFS為10.6個(gè)月，（aHR=1.11；95%可信區(qū)間：0.87-1.41；P=0.404），差異也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PEARL研究也把隊(duì)列1的人群納入統(tǒng)計(jì)分析，不管是PFS還是ORR，差異也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。副反應(yīng)：口服Palbociclib+口服依西美坦，口服Palbociclib+肌注氟維司群，口服卡培他濱這三個(gè)治療組各有各的副反應(yīng)。前兩組血液系統(tǒng)毒性更常見(jiàn)，卡培他濱手足綜合征更常見(jiàn)。研究中也對(duì)接受不同方案治療的病人進(jìn)行了生活質(zhì)量的問(wèn)卷調(diào)查，包括個(gè)人反應(yīng)和能耐受的治療時(shí)間，在這個(gè)方面，Palbocilib聯(lián)合內(nèi)分泌治療比口服卡培他濱有優(yōu)勢(shì)。結(jié)論對(duì)激素受體陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌病人，Palbocilib聯(lián)合內(nèi)分泌治療和單用卡培他濱治療相比，兩者效果相當(dāng)。但是呢，Palbocilib聯(lián)合內(nèi)分泌治療的病人耐受性會(huì)高一些，生活質(zhì)量高一些。2021年08月19日1348
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