文章標(biāo)題：Adjuvantatezolizumabversusplaceboforpatientswithrenalcellcarcinomaatincreasedriskofrecurrencefollowingresection(IMmotion010):amulticentre,randomised,double-blind,phase3trial期刊：TheLancet影響因子：202.731發(fā)布時間：2022年9月Take-HomeMessage局限性腎細(xì)胞癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式是手術(shù)，但是許多患者在術(shù)后都會經(jīng)歷復(fù)發(fā)，需要更優(yōu)化的術(shù)后輔助治療策略。IMmotion010是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、3期研究，旨在評估阿替利珠單抗對比安慰劑用于中/高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的腎細(xì)胞癌（含透明細(xì)胞或肉瘤樣特征成分）患者術(shù)后輔助治療的有效性和安全性。結(jié)果顯示：總計(jì)納入了778例患者；阿替利珠單抗組390例，安慰劑組388例。數(shù)據(jù)截止2022年5月3日，中位隨訪44.7個月（IQR39.1-51.0）。研究者評估的阿替利珠單抗的中位無病生存期為57.2個月（95%Cl44.6-不可評估），安慰劑組為49.5個月（47.4-不可評估），兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR0.93,95%Cl0.75-1.15，p=0.50）。最常見的3-4級不良事件是高血壓、高血糖和腹瀉。69例(18%)接受阿替利珠單抗治療的患者和46例(12%)接受安慰劑治療的患者發(fā)生了嚴(yán)重的不良事件，沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡病例。阿替利珠單抗作為腎細(xì)胞癌患者切除后的輔助治療，與安慰劑相比，未能改善臨床結(jié)局。研究結(jié)果不支持阿替利珠單抗用于腎細(xì)胞癌術(shù)后輔助治療。引文在全球范圍內(nèi)，腎細(xì)胞癌是第12大最常見的癌癥。大約80%的患者初診為局限性疾病。目前局限性腎細(xì)胞癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為部分或根治性腎切除術(shù)，但許多患者會在術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)：低危患者5年復(fù)發(fā)率10%，高?；颊呖蛇_(dá)68%。盡管在過去的幾十年里，晚期疾病的治療取得了多項(xiàng)進(jìn)展，但是術(shù)后輔助治療對根治性切除后的中/高危非轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者以及轉(zhuǎn)移灶完全切除的寡轉(zhuǎn)移患者的作用仍未確定。在S-TRAC試驗(yàn)中，抗VEGF酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼作為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的輔助治療，對比安慰劑可提升無疾病生存期，且獲得FDA批準(zhǔn)；但未觀察到總生存獲益。其它抗VEGF藥物（帕唑帕尼、阿昔替尼和索拉非尼）的試驗(yàn)尚未達(dá)到其主要療效終點(diǎn)，包括一項(xiàng)比較舒尼替尼、索拉非尼和安慰劑的大型3期試驗(yàn)（ASSURE9）。此外，mTOR抑制劑依維莫司與安慰劑相比作為腎切除術(shù)后的輔助治療，并未顯示出顯著的無病生存期和總生存期獲益。最近，基于KEYNOTE-564的研究結(jié)果，抗PD-1抑制劑帕博利珠單抗在美國和歐盟獲批用于腎癌輔助治療。盡管歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會和歐洲泌尿外科協(xié)會指南將帕博利珠單抗作為可切除中/高危透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者的輔助治療可選方案之一，但是仍缺乏已經(jīng)證實(shí)的OS獲益與免疫治療相關(guān)的毒性的證據(jù)，因此，需要更多的試驗(yàn)來闡明輔助免疫治療在這一疾病領(lǐng)域的作用。抗PD-1/PD-L1抑制劑結(jié)合CTLA-4靶向或VEGF靶向藥物的免疫治療已證明在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者一線治療中有臨床活性；阿替利珠單抗已獲批用于多種腫瘤治療，因此研究阿替利珠單抗作為腎細(xì)胞癌輔助免疫治療是有必要的。為此，我們開展了IMmotion010研究，以評估阿替利珠單抗對比安慰劑在中/高危腎細(xì)胞癌（具有透明細(xì)胞或肉瘤樣組織成分）輔助治療中的有效性和安全性。IMmotion010是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、3期試驗(yàn)，在28個國家的215個中心進(jìn)行，符合條件的患者為18歲或以上、組織學(xué)確診的腎細(xì)胞癌（具有透明細(xì)胞或肉瘤樣成分）、腎切除術(shù)或腎切除+轉(zhuǎn)移灶切除后無疾病證據(jù)（M1NED）后評估為中/高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（定義為T2G4,T3aG3–4,T3b–c任意級別,T4任意級別,?或任意級別的TxN+）。在接受手術(shù)治療后患者被隨機(jī)分配（1:1）接受阿替利珠單抗（1200mg）或安慰劑（均靜脈注射）治療，每3周一次，共16個周期或持續(xù)1年。分層因素包括疾病分期（T2或T3avsT3b-c或T4或N+vsM1NED），地理區(qū)域（北美（不包括墨西哥）vs?世界其它地區(qū)），腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞的PD-L1狀態(tài)（IC＜1%vs≥1%）。主要終點(diǎn)是研究者評估的意向治療人群的無病生存期（DFS），次要終點(diǎn)包括總生存期（OS），獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)評估的DFS（PD-L1表達(dá)IC≥1%人群），獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)評估的無事件生存期（EFS），疾病特異性生存期（DSS），無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期，以及研究者和獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)評估的1年，2年，3年DFS率。安全性評估人群包括所有隨機(jī)分配到接受任何數(shù)量的研究藥物（如阿替利珠單抗或安慰劑）治療的患者，無論是接受了全部劑量還是部分劑量的患者。本文報(bào)道了IMmotion010研究初步分析的有效性和安全性結(jié)果。研究結(jié)果1.人群和基線特征從2017年1月3日至2019年2月15日，總計(jì)778例患者被隨機(jī)分配接受治療，390例患者接受了至少一劑阿替利珠單抗，388例接受安慰劑的患者中有383例接受了至少一劑安慰劑治療。最終接受阿替利珠單抗和安慰劑治療的患者中分別有255例和274例患者完成了治療。治療組之間的基線特征保持平衡。表1?患者基線特征2.主要研究終點(diǎn)：研究者評估的DFS截至數(shù)據(jù)截止日期，觀察到332例研究者評估的DFS事件（阿替利珠單抗組164例[42%]，安慰劑組168例[43%]）。研究者評估的阿替利珠單抗組的中位DFS為57.2個月（95%Cl44.6-不可估計(jì)），安慰劑組為49.5個月（47.4-不可估計(jì)）（HR0.93，95%Cl0.75-1.15；p=0.50）。阿替利珠單抗組3年DFS率為59.4%（95%Cl54.4-64.5），安慰劑組3年DFS率為59.0%（54.0-64.0）；兩組1年和2年的DFS率分別為77.4%（73.2-81.6）和74.1%（69.7-78.5）；67.3%（62.6-72.1）和65.0%（60.2-69.9）。研究者評估的阿替利珠單抗組157例復(fù)發(fā)患者中，143例（91%）為轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)，9例（6%）為局部復(fù)發(fā)，5例（3%）有新的原發(fā)性腫瘤。在安慰劑組中，145例（91%）有轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)，13例（8%）有局部復(fù)發(fā)，1例（1%）有新的原發(fā)腫瘤。圖1?研究者評估的DFS分析3.次要研究終點(diǎn)結(jié)果獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)評估了263例疾病復(fù)發(fā)或死亡事件（阿替利珠單抗組125例，安慰劑組138例）。獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)在36個月時評估的阿替利珠單抗組3年DFS率為65%（95%Cl59.9-70.2），安慰劑組為62.7%（57.5-67.9）；2年DFS率分別為70.4%（65.5-75.3）和68.2%（63.3-73.2），1年DFS率分別為81.0%(76.9-85.2)和76.4%（72.0-80.9）。在數(shù)據(jù)截止時，OS數(shù)據(jù)尚不成熟?？傆?jì)觀察到107例死亡，其中阿替利珠單抗組54例（14%），安慰劑組53例（14%）。與安慰劑組相比，沒有證據(jù)表明輔助阿替利珠單抗治療可降低任何原因?qū)е碌乃劳鲲L(fēng)險(xiǎn)（HR0.9795%Cl0.67-1.42）。阿替利珠單抗組的3年OS率為90.3%（95%Cl87.3-93.3）,安慰劑組為89.8%（86.6-92.9）。其他次要研究終點(diǎn)結(jié)果如表2所示。表2?次要終點(diǎn)結(jié)果圖2OS分析4.安全性分析773例患者接受了研究治療，并被納入安全性分析人群。在阿替利珠單抗組中，255例（65%）患者完成了16個周期或1年的試驗(yàn)治療。安慰劑組中，274例（72%）患者完成了16個周期或1年的試驗(yàn)治療。阿替利珠單抗組試驗(yàn)方案的中位持續(xù)時間為10.4個月（IQR5.6-10.6）,安慰劑組為10.4個月（8.9-10.5）。296名（76%）接受阿替利珠單抗治療的患者和203名（53%）接受安慰劑治療的患者經(jīng)歷了至少一次研究人員評估與阿替利珠單抗或安慰劑相關(guān)的不良事件。106例（27%）接受阿替利珠單抗治療的患者和81例（21%）接受安慰劑治療的患者發(fā)生了3-4級不良事件。在55例（14%）接受阿替利珠單抗治療的患者和18例（5%）接受安慰劑治療的患者中發(fā)生了與治療相關(guān)的3-4級不良事件。最常見的3-4級不良事件是高血壓（阿替利珠單抗組7例，安慰劑組15例）、高血糖（10例，6例）和腹瀉（2例，7例）?？傆?jì)4例患者死于不良事件：1名接受阿替利珠單抗治療的患者死于急性髓系白血病；3名接受安慰劑治療的患者分別死于呼吸衰竭、膿毒癥和未知原因。未觀察到治療導(dǎo)致的死亡。討論&小結(jié)本次預(yù)設(shè)初步分析的結(jié)果顯示，IMmotion010研究未達(dá)到主要研究終點(diǎn)：術(shù)后輔助阿替利珠單抗治療對比安慰劑并未帶來具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的DFS提升；而KEYNOTE-564研究中，PD-1抑制劑帕博利珠單抗用于腎癌術(shù)后輔助治療在24個月（HR0.68,95%Cl0.53-0.87）和30個月（HR0.63,95%Cl0.50-0.80）時均觀察到DFS獲益；這兩項(xiàng)研究之間的差異值得進(jìn)一步分析。在KEYNOTE-564研究入組人群中，M1NED的患者僅占6%，并且只有同時性轉(zhuǎn)移或腎切除術(shù)1年內(nèi)切除轉(zhuǎn)移灶的患者才符合納入條件；而在IMmotion010研究中，M1NED的患者占入組人群的14%，且納入了同時性和異時性轉(zhuǎn)移疾病。此外，IMmotion010研究僅納入了高級別（G3-4）的pT3a疾病，淋巴結(jié)受累的患者比例也更高（11%，KEYNOTE564研究為6%）。雖然存在這些差異，但是兩項(xiàng)研究的安慰劑組的結(jié)果似乎是相似的（IMmotion010研究中24個月DFS率為65%，在KEYNOTE-564研究中為68%）。KEYNOTE-564的亞組分析中表明，M1NED的患者（人數(shù)較少）接受帕博利珠單抗治療的DFS獲益更大（HR0.2995%Cl0.12-0.69），但在IMmotion010研究（M1NED患者人數(shù)更多）中并未觀察到這一現(xiàn)象。另有其他幾項(xiàng)研究也試圖闡釋免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腎癌輔助治療中的作用。比如3期PROSPER研究比較了圍手術(shù)期使用納武利尤單抗對比觀察的療效和安全性，雖然完整的結(jié)果尚未發(fā)表，但據(jù)報(bào)道該研究沒有達(dá)到主要終點(diǎn)。在晚期疾病一線治療中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥的活性似乎低于雙藥方案。已經(jīng)完成入組的CheckMate914研究比較了安慰劑vs?納武利尤單抗?vs?納武利尤單抗+依匹木單抗用于可切除高危腎癌輔助治療，初次報(bào)道的結(jié)果顯示未達(dá)到主要研究終點(diǎn)（DFS）。正在進(jìn)行的RAMPART試驗(yàn)也旨在探索雙免疫治療方案，比較了術(shù)后接受度伐利尤單抗?vs度伐利尤單抗加曲美木單抗?vs觀察的臨床價值。綜上所述，我們的研究結(jié)果為腎細(xì)胞癌輔助免疫治療的作用提供了新的循證數(shù)據(jù)。作為迄今為止隨訪時間最長的研究，我們沒有觀察到高危局限性或完全切除腎細(xì)胞癌患者術(shù)后使用阿替利珠單抗輔助治療帶來DFS或OS獲益的證據(jù)。生物標(biāo)志物分析工作正在進(jìn)行中，以確定腫瘤基因組特征或循環(huán)生物標(biāo)志物是否可以識別從輔助阿替利珠單抗中獲益的患者群體。比如IMvigor010研究顯示，肌層浸潤性膀胱癌接受輔助阿替利珠單抗治療在整體人群中未觀察到DFS獲益，但在循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）陽性患者中觀察到DFS獲益，目前基于ctDNA的前瞻性研究（NCT04660344）正在進(jìn)行中。類似的基于生物標(biāo)志物的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能會促進(jìn)腎細(xì)胞癌的個體化輔助治療方案的發(fā)展。參考文獻(xiàn)1SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics2020:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries.CACancerJClin2021;71:209–49.2SEER.Cancerstatfacts:kidneyandrenalpelviscancer.2022.https://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html(accessedAug9,2022).轉(zhuǎn)發(fā)自：蓮和醫(yī)療

一、高危非轉(zhuǎn)移性腎癌的評估與識別推薦意見如下：①非轉(zhuǎn)移性腎癌術(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的評估，首先基于腫瘤的病理分期和分級，在此基礎(chǔ)上，再結(jié)合腫瘤大小、腫瘤壞死等指標(biāo)。aRCC多數(shù)屬于高危，其中的N＋、T4、以及T3N0合并高級別等，風(fēng)險(xiǎn)更高。局限性腎癌如病理分級為高惡性度，以及腫瘤體積大、伴腫瘤壞死等，則容易具有中、高危風(fēng)險(xiǎn)。②現(xiàn)有的RCC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型并不完善，均沒有涉及非透明細(xì)胞癌、肉瘤樣分化、淋巴血管侵犯等重要病理學(xué)指標(biāo)。改良的SSIGN評分系統(tǒng)（Leibovich）相對符合非轉(zhuǎn)移性腎癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)評估。在今后的RCC術(shù)后輔助治療臨床研究中，還需在此基礎(chǔ)上探索更好的個體化預(yù)后評估手段。具體評分系統(tǒng)如下表：二、高危非轉(zhuǎn)移性腎癌的術(shù)后輔助治療③現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不支持RCC術(shù)后細(xì)胞因子輔助治療。高危非轉(zhuǎn)移性腎癌術(shù)后輔助ICI免疫治療以及免疫聯(lián)合靶向的臨床試驗(yàn)正在開展，結(jié)果值得期待。鼓勵參加相關(guān)的高質(zhì)量臨床研究。尤其是目前不推薦輔助TKIs治療的非透明細(xì)胞癌。?

常用到的治療腎癌的靶向治療藥物包括：舒尼替尼（Sunitinib）、帕唑帕尼（Pazopanib）、阿西替尼（Axitinib）、索拉非尼（Sorafenib）、貝伐單抗（Bevacizumab）、坦西莫司（Temsirolimus）和依維莫司（Everolimus）。

大部分早期腎癌通常沒有癥狀，也就是講沒有提示早期腎癌的不適感覺，沒有疼痛和血尿。很多早期腎癌是在體檢和對其他癥狀，如腰痛，進(jìn)行B超，磁共振等影像學(xué)檢查時發(fā)現(xiàn)的。有十分之一的患者會有腰痛、腹部腫塊或者血尿。這也可能提示腎癌已經(jīng)發(fā)展到了局部進(jìn)展的階段。有一些患者可能會經(jīng)歷副瘤綜合征，包括高血壓，體重減輕，發(fā)熱，貧血和食欲不振。骨痛或者持續(xù)咳嗽可能是轉(zhuǎn)移性腫瘤的臨床表現(xiàn)。

腎細(xì)胞癌是起源于腎實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)的惡性腫瘤，又稱腎腺癌，簡稱腎癌。占腎惡性腫瘤的80%~90%。包括起源于泌尿小管不同部位的各種腎細(xì)胞癌亞型，但不包括來源于腎間質(zhì)和腎盂上皮的腫瘤。絕大多數(shù)腎癌好發(fā)于單側(cè)，且常為單發(fā)，多發(fā)病灶常見于遺傳性腎癌和乳頭狀腎細(xì)胞癌，瘤體多位于腎的上下兩極，大小差異較大，直徑平均在7cm。早期腎癌患者無明顯癥狀和體征，中晚期腎癌患者的臨床表現(xiàn)具有多樣化特點(diǎn)，血尿、腰痛、腹部腫塊為“腎癌三聯(lián)癥”，這些患者診斷時往往已為晚期。部分腎癌患者有副瘤綜合征的臨床表現(xiàn)，包括貧血、高血壓、發(fā)熱、體重減輕、惡病質(zhì)、紅細(xì)胞沉降率增快、神經(jīng)肌肉病變、紅細(xì)胞增多癥、肝功能異常、高鈣血癥、高血糖、淀粉樣變性、溢乳癥、凝血機(jī)制異常等改變。診斷包括影像、活檢等，超聲檢查的回聲可大致反映出腫瘤內(nèi)的組織學(xué)特點(diǎn)，大部分腎癌的聲像圖表現(xiàn)為低回聲或等回聲，少部分表現(xiàn)為高回聲；腫瘤內(nèi)存在無回聲區(qū)及周邊有低回聲聲暈也被認(rèn)為是判斷惡性的指征?；顧z可判斷具體病理類型。治療以手術(shù)和靶向藥物治療為比較主流的治療方式，同時聯(lián)合放化療。手術(shù)以一側(cè)腎切除加對側(cè)腎門淋巴結(jié)切除加腹膜后淋巴結(jié)切除。靶向藥物有倫伐替尼等。

老王是一位退休職員，半年前因?yàn)槟I癌，做了腎部分切除術(shù)，保住了腎臟，這次來門診復(fù)診。隨著人民群眾的健康意識不斷增強(qiáng)，體檢越來越普及，發(fā)現(xiàn)早期的腎癌患者越多，使得手術(shù)治愈腎癌的機(jī)會大大增加。有很多像老王這樣腎癌術(shù)后的病人都會問很多有關(guān)飲食的問題，這次就有關(guān)腎癌術(shù)后飲食注意事項(xiàng)做一次系統(tǒng)回答。1）?嚴(yán)格戒煙：吸煙是腎癌公認(rèn)的危險(xiǎn)因素之一，因此腎癌患者要嚴(yán)格戒煙。2）不提倡飲酒：如飲酒每天不超過一杯（相當(dāng)于250毫升啤酒、100毫升紅酒或25毫升白酒）。3）控制體重：避免體重過重，超重或過度肥胖容易導(dǎo)致腎癌和增加對側(cè)腎臟負(fù)擔(dān)。4）限制紅肉：包括豬、牛、羊肉的攝入，盡量少吃經(jīng)過高溫加工的肉制品，如紅腸、罐頭(還含有防腐劑)等等，每天應(yīng)少于九十克，最好用魚和家禽替代紅肉。5）盡量避免含糖飲料和高能量密度食物：尤其是高糖食品，或者低纖維、高脂肪的加工食品，如漢堡包、炸薯?xiàng)l等等。6）不要吃霉變或變質(zhì)的食物：烹調(diào)魚、肉時溫度不要太高，不吃燒焦的食物，不吃烤肉和腌臘的食物。對食物添加劑、農(nóng)藥及其殘留物和其他化學(xué)污染物，要檢測其安全限量。7）限制食鹽的攝入：每日用鹽不要超過6克。咸菜、泡菜、榨菜、咸面包、油條、紫菜、油菜、菠菜、茴香、芹菜、金針菜、蘿卜等應(yīng)少吃。因?yàn)檫@些食品每百克中含鈉量較高。這些食物吃多了，也就等于食鹽量增加。8）多吃蔬果、全麥?zhǔn)称泛投诡悾喝绻I功能正常，應(yīng)多食青菜、水果，以供給充足的維生素。如患者已有腎功能不全，特別是每日尿量不足500毫升時，則要選擇性地食用蔬菜和水果。因?yàn)槭卟?、水果中一般含鉀比較豐富，而腎病少尿患者，血清中鉀含量均升高。其中含鉀較高的水果有西瓜、香蕉、菠蘿、芒果、棗、香瓜等；蔬菜中含鉀較高的有莧菜、菠菜、芹菜、胡蘿卜、竹筍、馬鈴薯等。9）注意食物多樣化：以植物性食物為主，應(yīng)占每餐的2/3以上，癌癥病人食譜切不可簡單和單一。應(yīng)該是品種多，花樣新，結(jié)構(gòu)合理，在制作食譜時，要盡可能做到：清淡和高營養(yǎng)優(yōu)質(zhì)量相結(jié)合，質(zhì)軟易消化和富含維生素相結(jié)合，總熱量要夠，營養(yǎng)要平衡，食物結(jié)構(gòu)要合理。?

近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心的腎癌MDT團(tuán)隊(duì)在美國癌癥研究學(xué)會官方雜志《臨床腫瘤雜志》（ClinicalCancerResearch）發(fā)表了題為“延胡索酸水合酶缺陷型腎細(xì)胞癌免疫治療后的基因組特征和單細(xì)胞譜”的文章（點(diǎn)擊閱讀原文查看），探索了延胡索酸水合酶缺陷腎細(xì)胞癌（FHRCC）的基因組特征和免疫治療后的腫瘤微環(huán)境特征。該研究首次在單細(xì)胞水平上揭示了延胡索酸水合酶缺陷腎細(xì)胞癌患者對免疫治療產(chǎn)生異質(zhì)性反應(yīng)的原因，為患者個性化治療的方案選擇帶來新的依據(jù)。延胡索酸水合酶缺陷腎細(xì)胞癌是一種罕見的高度惡性腎細(xì)胞癌，發(fā)病率僅為1.25/10萬。延胡索酸水合酶缺陷腎細(xì)胞癌最早是通過一種常染色體顯性遺傳綜合征——遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌，為人們所熟知。目前通過基因檢測發(fā)現(xiàn)，延胡索酸水合酶缺陷腎細(xì)胞癌可由胚系和體系FH基因突變引起。該類型的腎細(xì)胞癌發(fā)病年齡早，預(yù)后差，未治療患者生存時間不足13個月。目前藥物治療效果不佳，中位進(jìn)展時間僅5-8個月，中位生存時間僅10-24個月，且不同患者對治療的反應(yīng)差異較大。延胡索酸水合酶缺陷腎細(xì)胞癌預(yù)后不佳，迫切需要有效的針對性治療方案。在免疫治療時代，抗PD-1/PD-L1抗體治療改變了腎細(xì)胞癌的治療格局，但其療效在延胡索酸水合酶缺陷腎細(xì)胞癌中卻很少被研究。最新的研究表明，延胡索酸水合酶缺陷腎細(xì)胞癌是的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞水平高，免疫治療前景可期。然而，無論是在既往研究中，還是臨床觀察中，延胡索酸水合酶缺陷腎細(xì)胞癌患者對免疫治療的反應(yīng)都呈現(xiàn)出明顯差異，給延胡索酸水合酶缺陷腎細(xì)胞癌的治療選擇帶來極大困惑和挑戰(zhàn)。中腫團(tuán)隊(duì)全面分析了接受免疫治療的延胡索酸水合酶缺陷腎細(xì)胞癌患者的基因組特征和免疫微環(huán)境，并在單細(xì)胞水平的角度上闡明了為何不同患者在接受免疫治療后產(chǎn)生療效差異的原因，以期為患者個性化治療的方案選擇帶來新的依據(jù)。該研究對30名晚期延胡索酸水合酶缺陷腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行了全外顯子組測序和免疫組織化學(xué)（IHC）染色分析。對4名患者進(jìn)行了免疫治療后的單細(xì)胞RNA測序，并分析了患者的臨床特征、治療效果和隨訪數(shù)據(jù)。研究結(jié)果表明，延胡索酸水合酶缺陷腎細(xì)胞癌腫瘤突變負(fù)荷低，腫瘤免疫微環(huán)境中表現(xiàn)為廣泛的CD8+T細(xì)胞浸潤。與單純靶向治療相比，以免疫為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥能改善患者的總反應(yīng)率和疾病控制率。在胚系突變的患者中，免疫為基礎(chǔ)的治療客觀緩解率和疾病控制率DCR更高。單細(xì)胞測序顯示，延胡索酸水合酶缺陷腎細(xì)胞癌的腫瘤微環(huán)境中富含T細(xì)胞，耗竭T細(xì)胞僅存在于免疫無效的患者，且免疫治療無法逆轉(zhuǎn)CD8+T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)。免疫無效的患者免疫抑制信號增強(qiáng)，而T細(xì)胞抑制因子的參與可能與免疫無效相關(guān)。從預(yù)后來看，采用以免疫治療為基礎(chǔ)的治療方案后進(jìn)展減慢，胚系突變的患者生存期較體系突變長。??本研究表明延胡索酸水合酶缺陷腎細(xì)胞癌具有豐富的CD8+T細(xì)胞浸潤，基于抗PD-1/PD-L1抗體的治療是一種有前景的治療方案，其治療反應(yīng)取決于腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的功能狀態(tài)。耗竭T細(xì)胞與延胡索酸水合酶缺陷腎細(xì)胞癌患者免疫療效不佳相關(guān)，當(dāng)前抗PD-1/PD-L1抗體并不能逆轉(zhuǎn)此類患者CD8+T細(xì)胞的耗竭，這啟示臨床工作者需要尋找額外的治療策略。??中山大學(xué)腫瘤防治中心放療科何立儒教授、放療科劉洋主治醫(yī)師、泌尿外科周芳堅(jiān)教授為共同通訊作者，泌尿外科董培副主任醫(yī)師為論文第一作者。??中山大學(xué)腫瘤防治中心腎癌MDT團(tuán)隊(duì)是致力于采用個體化多學(xué)科全程管理模式治療高危及轉(zhuǎn)移性腎癌的團(tuán)隊(duì)。團(tuán)隊(duì)成員包括泌尿外科、放療科、微創(chuàng)介入治療科、內(nèi)科、生物治療中心、影像科、病理科、核醫(yī)學(xué)科等專業(yè)的專家，采用系統(tǒng)藥物聯(lián)合轉(zhuǎn)移瘤局部治療（手術(shù)、立體定向放療（SBRT）、消融治療），將晚期轉(zhuǎn)移性腎癌的五年生存率從20%提升到57%。目前，團(tuán)隊(duì)正在采用開展系列多學(xué)科聯(lián)合前瞻性臨床研究，針對寡轉(zhuǎn)移患者，采用靶向藥物聯(lián)合全轉(zhuǎn)移病灶的SBRT治療將有效率從25%提升至66%。針對一線藥物治療進(jìn)展患者，在二線靶向藥物聯(lián)合免疫治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合進(jìn)展病灶的SBRT治療，延長了整體治療療效。對于局部復(fù)發(fā)，沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，采用靶向藥物聯(lián)合免疫治療及局部復(fù)發(fā)病灶的SBRT治療，2年局控率高達(dá)90%以上。對于非透明細(xì)胞癌患者藥物療效不佳，在靶向藥物聯(lián)合免疫治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合優(yōu)勢病灶的SBRT治療，不僅能夠提升整體藥物療效，同時加強(qiáng)了局部病灶控制，進(jìn)而提高整體治療療效。目前研究都在開放入組期間，所有非醫(yī)保報(bào)銷的藥物（醫(yī)保外的靶向藥物，免疫藥物PD-1）均免費(fèi)贈藥，為晚期腎癌患者提供優(yōu)化治療選擇，期望能進(jìn)一步提高中國轉(zhuǎn)移性腎癌人群整體臨床預(yù)后。??董培?副主任醫(yī)師??周一下午、周五上午越秀院區(qū)1號樓362診室??

腎癌是常見惡性腫瘤，復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移幾率高達(dá)52%-84%，20%-30%同期轉(zhuǎn)移，20%-40%術(shù)后轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移后5年生存率僅約10%。因此腎癌治療手段成為了研究的重點(diǎn)。目前是根據(jù)影像學(xué)檢查的結(jié)果等確定腫瘤的臨床分期，利用輔助檢查評估患者對治療的耐受能力，根據(jù)臨床分期并結(jié)合患者的耐受力，選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼绞?。靶向免疫?lián)合治療的優(yōu)勢另外，非透明細(xì)胞癌、特殊部位病灶（如骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移等）治療手段的療效依舊很差。在晚期腎癌患者中，醫(yī)生時常可能遇見優(yōu)勢病灶持續(xù)進(jìn)展，特殊部位療效差癥狀重，腎功能差不能耐受手術(shù)，非透明細(xì)胞癌療效差等等。對此，中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院在晚期腎癌治療探索之路上，總結(jié)了一套自己的模式，即TKI+抗PD-1/PD-L1+SBRT是行之有效的辦法。現(xiàn)代放療技術(shù)顯著提高對腎癌的殺傷力SBRT（立體定向放療）突破傳統(tǒng)放射抗性，擁有著適形、小野、大劑量，可分割1-5次，療程短，生物效應(yīng)高，療效不依賴于傳統(tǒng)敏感性等特性。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為腎癌對常規(guī)劑量放射不敏感，射線導(dǎo)致腎癌細(xì)胞死亡率低。上個世紀(jì)90年代，國外學(xué)者在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腎癌細(xì)胞的致死率隨著單次放射劑量的增加而顯著提高。此外，他們在腎癌裸鼠模型中證實(shí)了大分割照射（48Gy/3F）對腎癌細(xì)胞的致死效果，在照射7周后切除腫瘤，未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞存活。以上結(jié)果為后來臨床上采用大分割的立體定向放療治療腎癌奠定了基礎(chǔ)。植入腎癌細(xì)胞的裸鼠模型中，大分割照射的療效文獻(xiàn)報(bào)道SBRT在晚期腎癌中可獲得80%-90%的局控率，NCCN指南和EAU指南也初步認(rèn)可腎癌轉(zhuǎn)移灶使用SBRT治療。腎癌腦轉(zhuǎn)移的患者，中位生存時間一般為3-6個月，若采用SBRT治療，1年腦轉(zhuǎn)移灶局控率可達(dá)90%；肺、骨、肝、腎上腺、淋巴結(jié)等是腎癌常見的顱外轉(zhuǎn)移部位，針對這些部位的立體定向放療，2年局部控制率高達(dá)90%左右；腎癌骨轉(zhuǎn)移灶放療，1-3年局控率可達(dá)80%-90%，滿意止痛率為82%，因此SBRT也成為脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療的核心手段；對于手術(shù)不可切除的晚期腎癌、以及具有手術(shù)禁忌癥的患者，立體定向放療是可考慮的局部治療方法之一，2年局控率達(dá)90%以上。SBRT安全性方面，根據(jù)中腫治療經(jīng)驗(yàn)：2016年至今，SBRT治療腎癌105人次，中位隨訪時間9.4月，僅3個病灶放療后進(jìn)展，ORR86.7%，CR20%，1年局控率97.4%，2年90.9%，其中1-2度胃腸反應(yīng)31%、1-2度皮膚反應(yīng)15.5%，1-3度放射性神經(jīng)炎10.3%（3度1.7%）。所以總體而言，SBRT的安全性是可控的，療效是可喜的。淺談SBRT的整體獲益及治療前景雖然SBRT始于局控，但并不止于局控。放療與靶向治療聯(lián)合可達(dá)到腫瘤血管正?；岣哐鹾?，放療增敏，提高控瘤效率的效果。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示:放療聯(lián)合靶向治療1年局控率對比單用SBRT和單用靶向治療，分別為96%vs80%vs43%。另外，SBRT對于腎癌還有免疫調(diào)控效應(yīng)，轉(zhuǎn)換不利于免疫發(fā)揮作用的腫瘤微環(huán)境為有利的，具體機(jī)制為：SBRT不僅可以直接作用于腫瘤細(xì)胞，引起腫瘤凋亡，還作用于腫瘤旁的基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤血管，破壞腫瘤生長的環(huán)境，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤消退。而腫瘤在凋亡消退過程中會釋放腫瘤壞死因子等細(xì)胞免疫活性分子，可刺激機(jī)體免疫應(yīng)答，從而引起身體其他部位的腫瘤的縮小和控制，這又被稱為“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”?！斑h(yuǎn)隔效應(yīng)”在單純放療中發(fā)生的概率約為5%，SBRT中發(fā)生的概率約為10%-15%，而在SBRT聯(lián)合免疫治療中可達(dá)到20%-30%。目前，中腫關(guān)于TKI+SBRT治療的晚期腎癌的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中并已經(jīng)入組了一部分患者，SBRT+抗PD-1治療的晚期腎癌臨床研究也正在積極籌備進(jìn)行中，希望到時能給國內(nèi)的患者帶來更多的曙光。