脫口秀第四彈：晚期腎癌經(jīng)歷了2005年以前的細胞因子時代（干擾素、白介素為代表），2005-2015年的靶向治療時代（索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼等為代表），2015年隨著納武利尤單抗（PD-1）批準用于晚期腎癌的治療，晚期腎癌開始進入了靶向聯(lián)合免疫治療的時代。透明細胞腎癌占到所有腎癌的80%以上，最常見，治療方式和研究成果也是最突出。往往首次使用的藥物整體療效比較突出，但該藥物一旦失效，后期治療藥物的選擇是困擾醫(yī)生和患者一大難題，這個議題值得朝益暮習(xí)

這個病人是一個67歲的農(nóng)村婦女，她勞動了一輩子，因為胸悶，還有一次尿血來到醫(yī)院看病。病史僅僅三個月。檢查結(jié)果出來是非常震驚的。她患上了腎癌。而且癌栓已經(jīng)堵滿了下腔靜脈，并且凸向了右心房，把右心房的空間也幾乎塞滿。怎么辦？只有手術(shù)一條路。但是花錢巨大，風(fēng)險巨大，而且已經(jīng)是轉(zhuǎn)移的癌癥，就算治好了估計遠期效果也不會太好。家屬怎么考慮？手術(shù)需要的血量可能會有一萬毫升，手術(shù)需要多個學(xué)科配合，能安排手術(shù)嗎？病人存在手術(shù)中死亡的巨大風(fēng)險，做還是不做？不做，病人已經(jīng)是危在旦夕，隨時都會癌栓脫落猝死。做，不只是風(fēng)險，還有很多很多很多其他的問題風(fēng)險。我們進行了討論，各專業(yè)醫(yī)師意見不一，決心難下啊！病人老伴要做，孩子也說要博一下。于是我決心：做！看，腫瘤的巨大癌栓已經(jīng)在右心房波動，一旦有脫落，就會造成堵塞三尖瓣或者肺栓塞，病人就會猝死。手術(shù)從早晨八點到晚上十點半，已經(jīng)是順利完成了，病人回到監(jiān)護室繼續(xù)治療，還有很多很多難關(guān)要闖過來，她已經(jīng)清醒了，我真是期盼她康復(fù)。

腫瘤是人類健康的重要威脅，腫瘤治療的問題一直是臨床難題。免疫治療是當(dāng)今腫瘤治療的重要手段，在臨床中關(guān)于免疫治療時間的問題一直備受關(guān)注。中國醫(yī)學(xué)論壇報特邀武漢大學(xué)人民醫(yī)院章必成教授就此問題進行答疑解惑。以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的新型免疫治療在取得良好療效的同時，一些新問題也伴隨出現(xiàn)，如毒副反應(yīng)如何處理、耐藥機制及對策應(yīng)對、尋找療效預(yù)測標志物、免疫聯(lián)合策略優(yōu)化、特殊人群如何使用等，不僅困擾著廣大的腫瘤科醫(yī)生，也困擾著腫瘤患者及其家屬。其中，關(guān)于免疫治療的使用時長，目前在業(yè)內(nèi)并無明確的共識。反應(yīng)模式?jīng)Q定使用時長隨著臨床的廣泛應(yīng)用，研究者們逐步發(fā)現(xiàn)ICIs治療存在不同的反應(yīng)模式，包括持久反應(yīng)、假性進展、超進展、分離反應(yīng)和耐藥等。不同的反應(yīng)模式預(yù)后相差很大，相應(yīng)的免疫治療使用時長也各有不同。01持久反應(yīng)有研究者將其定義為患者中位無進展生存（PFS）期超過同試驗中接受相同藥物治療患者群中位PFS的3倍。接受ICIs治療的患者中，持久反應(yīng)可以持續(xù)長達數(shù)月或數(shù)年，甚至部分患者對ICIs的應(yīng)答隨時間推移而改善。根據(jù)現(xiàn)有的研究和共識，對于接受ICIs治療的晚期腫瘤患者，如果療效達到完全緩解（CR）且經(jīng)歷至少半年的免疫治療，在患者同意下，可以停藥；如果療效達到部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD），在經(jīng)歷2年的免疫治療后，可以考慮停藥。此外，如果ICIs停藥（包括正常停藥和因為其他原因停藥）后仍有持久反應(yīng)，在復(fù)發(fā)或進展時可以考慮重啟ICIs治療。02假性進展ICIs治療后腫瘤可能出現(xiàn)短暫的體積增大或者病灶數(shù)量增加，隨后出現(xiàn)PR或SD，這種現(xiàn)象被稱為假性進展。假性進展通常在初次ICIs治療后發(fā)生，發(fā)生率不超過10%，是相對少見的反應(yīng)模式。在診斷為假性進展后，滿足以下條件可以考慮對這些患者繼續(xù)ICIs治療：無嚴重免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）、患者耐受性好；治療后腫瘤相關(guān)癥狀改善或快速進展患者癥狀維持穩(wěn)定等。03超進展部分接受ICIs治療的患者在啟動治療后疾病進展加快，由此超進展的概念被提出。目前超進展沒有標準化的定義。Champiat等將其定義為符合實體瘤療效評價標準（RECIST）的進展、且治療期腫瘤生長率（TGR）為治療前的兩倍及以上。對于接受ICIs治療的患者，臨床醫(yī)生一旦發(fā)現(xiàn)超進展，應(yīng)立即停止ICIs治療，迅速進行影像學(xué)檢查，評估患者情況，確定挽救性治療的方案。04分離反應(yīng)分離反應(yīng)表現(xiàn)為在接受ICIs治療后，部分腫瘤病灶進展而另一部分縮小，這種反應(yīng)模式類似化療和靶向治療的混合反應(yīng)。目前對于分離反應(yīng)的臨床處理尚未達成共識。在條件允許的情況下，應(yīng)該繼續(xù)ICIs治療，同時在一般狀況較好的患者中考慮對進展性病灶進行局部治療，比如放療或手術(shù)。05免疫治療耐藥可分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥，前者表現(xiàn)為腫瘤對ICIs治療沒有應(yīng)答，后者表現(xiàn)為腫瘤最初對ICIs治療應(yīng)答，一段時間后腫瘤進展。臨床工作中出現(xiàn)ICIs治療耐藥時，通常停用免疫治療并改用其他治療方式；然而，若患者僅僅表現(xiàn)為緩慢進展，也可以保留ICIs治療，同時聯(lián)用化療或抗血管生成治療等。毒副作用決定使用時長ICIs治療在取得良好療效的同時，也可能出現(xiàn)一些irAEs。根據(jù)分級，采取不同劑量和劑型的糖皮質(zhì)激素對其做出處理，同時可以考慮聯(lián)用免疫抑制劑，irAEs通常能得到很好地處理。處理irAEs與ICIs治療并非完全矛盾。在出現(xiàn)G1級irAEs，通常可以繼續(xù)ICIs治療，同時對毒副反應(yīng)進行處理。當(dāng)出現(xiàn)G2級irAEs時，一般要暫停ICIs治療，同時處理毒副反應(yīng)；待irAEs處理妥當(dāng)之后，可以考慮重啟ICIs治療。在G3~G4級irAEs處理妥當(dāng)之后，一般建議永不重啟ICIs治療。不同器官的irAEs在處理完畢后，重啟ICIs治療時需要注意以下三點：01人群選擇如果患者在irAEs出現(xiàn)之前，已經(jīng)達到了CR或PR的療效，在irAEs處理妥當(dāng)之后，不必重啟；反之，如果還未出現(xiàn)治療應(yīng)答，則應(yīng)該考慮重啟ICIs治療。02知情同意重啟ICIs治療同樣會導(dǎo)致irAEs再現(xiàn)，概率大約為50%；再現(xiàn)的irAEs既可能是以前出現(xiàn)過的癥狀，也可能是新的表現(xiàn)。因此，必須做到患者知情同意后再謹慎重啟。03不同情況重啟原則不同器官的irAEs的重啟ICIs治療原則不同。詳見下表。腫瘤分期決定使用時長根據(jù)目前的臨床研究，針對不同分期的腫瘤患者，ICIs的使用時長有所不同。簡單總結(jié)如下：01晚期腫瘤患者的一線或后線治療通常需要使用ICIs治療2年。2年之后，可以考慮停藥；如果患者希望繼續(xù)治療，原則上也可以同意。02局部晚期腫瘤患者的免疫鞏固治療對接受同步放化療后達到SD以上療效得局部晚期NSCLC患者，使用ICIs鞏固治療1年。對其他瘤種尚缺乏足夠的證據(jù)。03早中期患者的術(shù)前新輔助治療推薦在2~4周期ICIs聯(lián)合化療后，接受手術(shù)；術(shù)后給予1年的ICIs輔助治療。包括NSCLC、三陰性乳腺癌等。04早中期患者的術(shù)后輔助治療通常選擇1年。如食管癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、尿路上皮癌、腎癌等。

腎癌的診斷主要依靠影像學(xué)的檢查，包括腹部超聲、CT、磁共振影像（MRI）、PET-CT等。由于CT或MRI診斷腎癌的準確率高達95％，因此，經(jīng)CT或MRI診斷的患者在手術(shù)前可以不進行穿刺活檢來確診，除非考慮特殊類型腎腫瘤，需要行術(shù)前治療，或者患者已失去根治手術(shù)機會，需要通過穿刺活檢明確病理以便進行針對性的全身治療。

腎癌經(jīng)常需要與腎囊腫、腎錯構(gòu)瘤、腎盂癌等相鑒別，典型的腎囊腫從影像檢查上很容易與腎癌相鑒別，但當(dāng)囊腫內(nèi)有出血或感染時，往往容易被誤診為腫瘤。腎錯構(gòu)瘤是一種較為常見的腎臟良性腫瘤，在B超和CT圖像上都有特征性表現(xiàn)，臨床上容易與腎癌相鑒別。同時，腎癌也應(yīng)該與腎臟淋巴瘤、腎臟黃色肉芽腫、腎臟炎性假瘤等不常見的疾病相鑒別。這需要影像學(xué)和患者的癥狀綜合的判斷和分析。

腎癌的早期癥狀不明顯，直到腫瘤長大到一定程度會出現(xiàn)經(jīng)典的三聯(lián)征，即“血尿、腰痛、腹部腫塊”。血尿是泌尿系統(tǒng)常見的癥狀，約有20%的血尿患者為泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤所引起，腎癌中血尿的發(fā)生率約為56%～61%。腎的解剖位置深，位于腹膜后的空間，通常情況下，腎在體表是無法觸診到的，當(dāng)腫瘤較大時方可在腹部或者腰部觸及。腎癌所致的腰痛常常為腰部鈍痛或者隱痛，大多是由于腫瘤生長引起的腎包膜牽張或者侵犯周圍組織器官所致。

遺傳是指親代通過基因?qū)⒆陨淼男誀顐鬟f給子代的現(xiàn)象，故親代和子代個體之間的性狀存在相似性。比如父母親的個子高，其子女的身高也較高。研究指出，遺傳因素與腎癌的發(fā)生也有一定關(guān)系。對一些腎癌患者進行檢查時可發(fā)現(xiàn)其染色體存在異常，而這些異常的染色體可遺傳給子女從而導(dǎo)致子女患病，我們將這種可遺傳的腎癌稱為遺傳性腎癌。幸運的是，這種由遺傳導(dǎo)致的腎癌人群比較少，僅占腎癌總數(shù)的2%～4%，而其他的腎癌病例則都是散發(fā)型，與遺傳關(guān)系不大。

腎癌主要通過下面三個途徑轉(zhuǎn)移：（1）直接蔓延：腫瘤體積過大可侵及相鄰的組織、臟器、腎上腺、淋巴結(jié)等，容易向靜脈內(nèi)擴散，形成癌栓，嚴重者癌栓可進入心臟；（2）血行轉(zhuǎn)移：最常見的部位是肺部，其次為肝、骨、腦、皮膚、甲狀腺等，也可以轉(zhuǎn)移至對側(cè)腎；（3）淋巴轉(zhuǎn)移：可以發(fā)生在髂、腎門、主動脈與腔靜脈間，鎖骨上、橫膈下淋巴結(jié)。

根除腎癌和保留腎臟，是腎癌患者術(shù)前的主要訴求；腫瘤控制和腎功能保護，是泌尿外科醫(yī)生努力探索的方向。根治性腎臟切除術(shù)同時切除患側(cè)腎臟和腎臟腫瘤，一百年來被稱作腎癌外科治療的核心方法。但是，該手術(shù)方式不可逆的毀損患側(cè)腎臟、損害了腎臟功能，為循環(huán)、代謝類疾病埋下了隱患，并給后續(xù)可能的藥物治療帶來了困難。近30年來，腹腔鏡手術(shù)、特別是機器人輔助腹腔鏡手術(shù)的臨床應(yīng)用，顯著提高了腎臟手術(shù)的精細度，使腎臟部分切除術(shù)逐漸成為T1期腎癌（直徑≤7cm）的主流治療方法、保護了腎臟功能。但是，T2期（直徑＞7cm）、T3期（累及腎周和靜脈）和轉(zhuǎn)移性腎癌患者進展風(fēng)險大、腎臟基礎(chǔ)水平差，更需要腎臟功能的保護，而國內(nèi)外主流的手術(shù)方法仍然是根治性腎臟切除術(shù)?；趯饽I癌患者數(shù)據(jù)庫的深度分析和團隊先行先試的臨床經(jīng)驗，我攜團隊成員發(fā)現(xiàn)了共同的規(guī)律：對于T3aNxM0期腎癌（累及腎周和腎靜脈的局部進展期腎癌），腎臟部分切除術(shù)完整切除原發(fā)病灶、避免切緣陽性時，能夠?qū)崿F(xiàn)和腎臟根治性切除術(shù)相同的腫瘤控制效果。而且，該規(guī)律同樣適用于轉(zhuǎn)移性腎癌患者。器官保留就是最大化的功能保護。對于腎癌患者，T分期不應(yīng)該作為確定手術(shù)方式的主要依據(jù)；只要技術(shù)上可行，患者和泌尿外科醫(yī)生應(yīng)盡量選擇腎臟部分切除術(shù)。主要參考文獻：TianJ,ZengX,WanJ,GanJ,KeC,GuanW,HuZ,YangC.PartialandRadicalNephrectomyProvidesEquivalentOncologicOutcomesinpT3aRenalCellCarcinoma:APopulation-BasedStudy.FrontOncol2021;11:819098.

很多病人在腎癌手術(shù)后都有個問題：是否要進行化療和放療或者其他輔助治療。?1.由于腎癌對放療和化療不敏感，因此對于早中期腎癌尤其是透明細胞癌患者而言,在進行腎部分切除或根治性腎癌切除術(shù)后,通常不需要進一步采取特殊治療,僅需定期密切跟蹤隨訪并進行全身檢查;目前也沒有隨機III期試驗的數(shù)據(jù)表明輔助治療可提供生存獲益。2、很多病人術(shù)后可能會應(yīng)用干擾素和白介素等免疫治療。但目前的許多臨床研究提示對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險的腎癌均未能延長患者的總生存。也有一些靶向治療的臨床對照研究，仍不支持能延長總體生存率，但可以改善無病生存。3、晚期腎癌：對于晚期腎癌尤其是轉(zhuǎn)移性腎癌患者而言，在進行腎切除或減瘤性切除后，通常建議患者繼續(xù)行進一步治療。但由于腎透明細胞癌屬于特殊類型，對放化療不敏感，因此患者后續(xù)治療方案需從既往細胞因子治療到靶向藥物治療，然后逐步過渡到目前較常用的免疫治療。根據(jù)患者危險程度評分，可對低?；颊卟捎冒邢蛩幬镏委煟R床中常用靶向藥物包括索坦、多吉美等，而對于中高?；颊邉t可采取靶向藥物與免疫治療結(jié)合方式。目前靶向藥物在國內(nèi)已逐漸進入醫(yī)保范疇，患者經(jīng)濟費用均有明顯降低。但對于免疫治療方面目前國內(nèi)尚未明確有藥物使用適應(yīng)證，需要國內(nèi)臨床試驗進一步在人口中進行驗證，后期可應(yīng)用于患者治療。