-
2022年06月13日
287
1
4
-
曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 放療時間：放療時間以自身干細胞移植（autologoushematopoieticstemcelltransplantation）28~42天（4~6周）內為宜，不做BMT者化療結束后開始。于某某（ZT）,男，5歲（出生時間：），黃石人同體骨髓干細胞移植(BMT)骨髓移植（Bonemarrowtransplantation,BMT）是向白血病或再生不良性貧血等血液難病患者透過靜脈注射移植捐獻者的正常骨髓細胞的治療。骨髓移植所使用的造血干細胞，除了骨髓之外，還可以透過從末梢血回收PBSCT或臍帶血等方式獲取，總稱造血干細胞移植。沚（水中的小塊陸地）槄（古書上說的類似楸的一種樹）。放療時間：放療時間以自身干細胞移植28~42天（4~6周）內為宜，不做BMT者化療結束后開始。放療計劃展示：2022年06月09日356
0
0
-
曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 神經母細胞瘤是兒童最常見的顱外實體腫瘤，發(fā)病部位隱匿，容易早期轉移，部分高風險和難治性的神經母細胞瘤患者的總生存率仍然很低。近年來隨著新藥的研發(fā)和臨床研究的進步,神經母細胞瘤的治療取得了許多新的進展,本文就神經母細胞瘤的臨床分期，化療尤其是低劑量化療，以及靶向治療和免疫治療方面的進展進行了綜述,希望為神經母細胞瘤的治療提供新的視野和思路。一、臨床表現(xiàn)NB通常發(fā)病部位隱匿，早期無特異性癥狀，發(fā)展迅速，容易早期轉移,診斷困難?；純撼１憩F(xiàn)為體重減輕或不增等生長發(fā)育異常。50%~70%患兒可出現(xiàn)腹部腫塊，可以是無癥狀的，也可能導致高血壓、腹痛、腹脹和便秘。頸部和縱隔腫塊在嬰兒中更常見，可侵犯星狀神經節(jié)，導致Horner綜合征，腫瘤壓迫氣管可導致肺不張和呼吸窘迫，壓迫食管可導致吞咽困難。35%的患兒在診斷時有局部淋巴結侵犯,50%的患兒有遠處轉移，骨、骨髓和肝是最常見的轉移部位。腫瘤通過椎間孔侵犯脊髓可導致偏癱，骨轉移常可導致劇烈疼痛，NB特別傾向于擴散到干骺端、頭骨和眶骨,引起眶周瘀斑(“浣熊眼”),眼球突出，最終視覺障礙。約25%的患兒可有兒茶酚胺及其代謝產物過度分泌，從而出現(xiàn)血壓升高、潮紅、出汗、易激惹等癥狀。二、臨床分期目前應用于NB的分級系統(tǒng)有兩套:國際神經母細胞瘤分期系統(tǒng)(InternationalNeuroblastomaStagingSystem,INSS)和國際神經母細胞瘤風險組分期系統(tǒng)(IntenationalNeuroblastomaRiskGroupStagingSystem,INRGSS)。INSS是1988年由Brodeur在研究Evans分期標準的基礎之上提出的，是目前國際上廠泛應用的分期系統(tǒng)。INSS是一種術后分級系統(tǒng)，主要由手術結果骨髓狀態(tài)腫瘤影像學和核素掃描結果以及年齡等幾個要素決定。INSS將NB分為I期、IIA期、IIB期、III期.IV期和IVs期:I期:腫瘤局限于原發(fā)部位，可被完整切除無淋巴結轉移;IIA期:局限性腫瘤不能被完整切除，無典型的淋巴結受累;IIB期:局限性腫瘤，能或不能被完整切除。附近淋巴結浸潤，對側淋巴結不受累;III期:不能被完整切除，腫瘤超過中線，伴或不伴鄰近淋巴結受累，腫瘤或浸潤生長或通過累及淋巴結向中線兩邊擴散，有對側淋巴結轉移;IV期:播散性生長腫瘤侵襲遠處淋巴結、骨骨髓、肝、皮膚或其他器官(排除IVs期);IVs期:腫瘤局限于原發(fā)灶,轉移局限于皮膚肝臟和(或)骨髓(腫瘤細胞骨髓有核細胞10%),嬰兒年齡＜1歲,I-MTGB掃描顯示骨髓陰性,否則為IV期。2009年INRGSS為了在治療前對患者進行分期，由來自澳大利亞、新西蘭、中國、歐洲、日本和北美的神經母細胞瘤專家，根據(jù)臨床標準和圖像定義鳳險因子(IDRF)開發(fā)的一種新的風險管理系統(tǒng)，以利于優(yōu)化治療。INRCSS與INSS在四個重要方面不同:首先，前者是基于術前成像和IDRF,而不是外科病理結果;其次，中線不包括在INRGSS的分期標準中;第三，淋巴結狀態(tài)不包括在局部疾病的分期中;第四，INSS4S期的年齡上限為12個月,INRGSSMS期擴展到年齡＜18個月的患者。總的來說，INSS1期相當于INRGSSL1;INSS2和3相當于INRGSSL2;INSS4相當于INRGSSM;INSS4S相當于INRGSSMS。預計下一代INRGSS將通過并人神經母細胞瘤基因組、轉錄組和表觀遺傳基因組的表達譜來提供更精確的預后。三、治療INRGSS對1990~2002年在北美、歐洲、日本和澳大利亞診斷的8800多名患者，根據(jù)腫瘤分期、患者年齡、腫瘤組織學分類和分化等級、NMYC基因擴增狀態(tài)染色體11q畸變和DNA倍體等七個預后風險因素組合進行分析，基于16個預治療組的5年無事件生存率(EFS)，將這些NB患者歸類為極低、低、中等和高風險組。臨床上也將NB分為低風險、中等風險和高風險NB進行治療。(一)低風險NB低風險NB只需要最低限度的治療。國際兒童腫瘤組(POG)和兒童癌癥組(CCG)的研究表明，對INSSI期的NB單純手術治療,5年生存率就可以達到95%以上。但是,對于少數(shù)伴有NMYC基因擴增及其他較差生物學待征的I期患者，術后需輔以短期的低強度化療。IVs期是比較特殊的腫瘤，Yamamoto等發(fā)現(xiàn)所有IVs期腫瘤在觀察期中均有不同程度的縮小甚至完全消g10目前研究表明，在嚴密的隨訪下,IVs期(尤其是無NMYC基因擴增的新生兒)病例可單純觀察，必要時手術切除2。目前對于II期NB手術切除后是否應該化療仍然存在爭議比較一致的觀點是，對于II期NB,如果具有良好的生物和遺傳學特征，手術完整切除后，可暫時不做化療，否則就需要多藥聯(lián)合化療(二)中風險NB對于伴有局部或遠處轉移的中等風險NB,治療方案則需要根據(jù)腫瘤生物和遺傳學特征進行制定。前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，III期NB經過四聯(lián)化療藥物化療、手術和局部殘余病灶放療的綜合治療后，總生存率為71%，對于超二倍體的III期NB,手術切除后輔以環(huán)磷酰胺和阿霉素化療,3年總生存率為94%;而對于二倍體NB,在環(huán)磷酰胺和阿霉素基礎上加上順鉑和替尼泊昔，3年總生存率為52%。最近美國兒童腫瘤協(xié)作組(COG)的研究報道無NMYC基因擴增的NB接受化療后，其3年無事件生存率達到了93%，明顯高于同期別的伴NMYC基因擴增的NB(10%)。根據(jù)COG的最新指南，對于生物學行為良好的中等風險NB,術后可輔以4周期的短程化療;對于生物學行為較差的中等風險NB,術后輔以8周期的長療程化療、放療和免疫療法等。目前COG的中等風險NB,化療方案包括卡鉑、環(huán)磷酰胺、依托泊苷及多柔比星的聯(lián)合化療。(三)高風險NB目高風險的NB患者即使經過最為積極的治療，復發(fā)病例也超過50%，總生存率仍較低。高風險NB惠者通常采用多模式治療，包括強化誘導化療、自體骨儲干細胞移植、鞏固化療和隨后的手術切除及放療。這組患者治療的主要目的是盡最大努力提高化療緩解率以便更好地進行干細胞移植。治療過程主要包括誘導化療、手術切除、鞏固化療、自體外周血造血干細胞移植局部放療及維持治療。最新-一項前瞻性的II期臨床研究顯示，對于初治的高危NB患者,I-MIBG放療聯(lián)合拓撲替康化療可以提供有效治療窗，之后再序貫給予標準誘導化療、手術、清髓以及自體干細胞移植治療。新代藥物如維A酸等的研發(fā)則是為了控制微小殘留病灶和腫瘤復發(fā)。1.誘導化療誘導化療主要是指在手術治療之前，通過化療減少腫瘤負荷，促進軟組織病灶的完整切除，提高手術切除率，或骨髓干細胞移植之肌實施的化療爭取腫瘤完全緩解，從而為骨髓干細胞移植創(chuàng)造條件。從20世紀90年代起在有效的支持治療下，經過密集高強度的誘導化療，化療有效率已上升至70%-80%。對NB比較敏感的化療藥物有環(huán)磷酰胺(CIX)、長春新堿(VCR).順鉑(DDP)、依托泊苷(VP16)阿霉素(ADM)等,聯(lián)合化療的效果要強于單藥化療。。國內應用較多的化療方案主要有OPEC(VCR、DDP、VPI6CTX)、CAV(CTX、ADM、VCR)、EP(VP16DDP).CA(CTX、ADM)等，均取得一定的效果。Kushner等報道應用CAV與EP方案交替化療5個療程后手術，約80%的高風險NB患兒獲得完全緩解或部分緩解。唐鎖勤等人對28例IV期神經母細胞瘤患兒，應用誘導化療方案(環(huán)磷酰胺柔紅霉素、長春新堿化療2周期,之后順鉑、依托泊苷與環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、長春新堿交替化療4周期)，期間進行外周血造血干細胞采集、手術切除,然后進行自體外周血造血干細胞移植，術后行局部放療及13-順式維A酸治療,結果28例患兒誘導化療結束時13例取得完全緩解,11例取得部分緩解,4年無病生存率接近30%。2.鞏固化療鞏固化療是指誘導化療后，繼續(xù)藥物治療清除殘留腫瘤，鞏固誘導化療期間獲得的緩解，通常采用自體造血干細胞移植支持下的清髓性化療來清除耐藥性的腫瘤細胞。鞏固化療的方案雖然多樣，但均旨在為骨髓干細胞移植創(chuàng)造有利條件。高劑量的多藥聯(lián)合化療是鞏固化療的基本模式。全美多中心隨機對照研究顯示，采用白消安聯(lián)合馬法蘭作為自體造血干細胞移植前的預處理方案，結果3年總生存率和無病生存率分別達到60%和49%，而以卡鉑、依托泊苷和馬法蘭為預處理方案的對照組，分別為48%和33%。研究表明NB自體骨髓移植與異基因骨髓移植的遠期療效相仿,是因為自體移植雖然復發(fā)率高，但移植相關并發(fā)癥少，異基因移植盡管復發(fā)率低，但移植相關并發(fā)癥多。最近，有研究顯示，噻替派、白消安和馬法蘭三藥聯(lián)合的高劑量化療作為自體干細胞移植的預處理方案可使高危NB患者的3年無病生存率達到37.3%，且其毒副作用均可控制22。近期一項多中心的II期臨床研究顯示131I-MIBG放療聯(lián)合順鉑、依托泊苷和美法侖高強度的化療后進行自體干細胞移植，可使高風險NB患者的3年無病生存率達到20%±7%，總生存率達62%±8%,且無明顯不可耐受的毒副作用。3.維持治療體外研究發(fā)現(xiàn)13-順式維A酸可以誘導NB細胞分化為成熟細胞，一項III期臨床試驗表明鞏固治療后應用大劑量13-順式維A酸可以顯著改善高風險組NB患者的長期生存率?；純涸谠煅杉毎浦埠?9天,開始口服13-順式維A酸，160mg/(m2·d)一天2次,連續(xù)口服14天，休息14天,共治療6個月,停藥后定期觀察5。然而近期有一項研究表明,對高風險NB患者在高強度的清髓化療和自體干細胞移植后，給予維A酸維持治療，與對照組相比，在總生存率及無病生存率方面未見明顯統(tǒng)計學差異。這可能與當時實驗條件及NB分類差異等相關，因此有待進一步的實驗進行驗證。COG近期進行的一項II期隨機臨床實驗(ANBL0032)結果表明在高風險NB患者的維持治療階段，在應用13-順式維A酸的基礎上聯(lián)合應用Unituxin(ch14.18)單克隆抗體(一種抗腫瘤相關二唾液酸神經節(jié)苷脂GD2的單克隆抗體)和GMCSF或白介素2,與僅用13-順式維A酸相比，可顯著提高患者的2年無病生存率及總生存率?；谶@項研究結果，美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準將此治療方案用于高風險NB的治療，近期，國內一項拓撲替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺作為維持化療方案，治療16例IV期完全緩假的NB患兒2年內無病生存率68.75%(11/16)，化療不良反應經治療可恢復無明顯腎臟、神經、心臟毒副作用。提示該方案可用于IV期完全緩解的NB患兒的維持治療,是沒有條件應用造血干細胞移植的患兒可以選擇的維持化療方案之一。兒童腫瘤研究組(COG)治療方案，即COGANBLO9P1方案，包括6周期的誘導治療(環(huán)磷酰胺聯(lián)合拓普替康化療2周期，順鉑聯(lián)合依托泊苷北療2周期，環(huán)磷酰胺、長春新堿聯(lián)合阿霉素化療1周期，131I-MIBG聯(lián)合伊立替康化療1周期），采用白消安加馬法蘭進行預處理，然后進行造血干細胞移植，術后、行局部放療和13-順式維A酸維持治療。(四)復發(fā)性NB復發(fā)性神經母細胞瘤仍然是NB治療中最大的挑戰(zhàn)。伊立替康與環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療治療復發(fā)性神經母細胞瘤有顯著療效且不良反應可耐受。ABT-751是一種對復發(fā)性NB有效的口服微管結合藥物，它目前仍在進行二期試驗MitchellD等人發(fā)表的一項I期臨床研究結果提示第三代紫杉醇TPI287不論是單獨還是聯(lián)合替莫唑胺在復發(fā)性NB中均顯示出良好的耐受性及有效性。傳統(tǒng)化療藥物和其他細胞毒性藥物能顯著提高無病生存率、降低復發(fā)率,然而藥物毒性仍然是一個嚴重的問題。為了使患者最大限度地獲益，越來越多的化療輔助用藥相繼問世，它們主要通過減少化療對正常組織的有害影響或有選擇性地增強其對腫瘤細胞的毒性從而擴大治療指數(shù)。例如:抗胰島素樣生長因子I型受體抗體(IMC-A12)是一個具有很強協(xié)同作用的化療輔助劑，可以顯著提高腫瘤對常規(guī)化療的凋亡反應。最近，一項I期臨床實驗表明，唑來膦酸與低劑量的環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療復發(fā)性NB不僅可以獲得較好的緩解率，而且毒副作用可耐受,為復發(fā)性NB的治療提供了新策略。近期，一項來自德國的關于253例高危腫瘤復發(fā)患者的回顧性研究顯示，與傳統(tǒng)二線化療相比，些復發(fā)患者可能從再次造血干細胞移植支持的清髓強度化療中獲益。隨著精準醫(yī)療的發(fā)展，靶向治療聯(lián)合化療為復發(fā)性NB提供了新的治療方向。近期，一項I期臨床研究結果表明AuroraA激酶抑制劑Alisertib與標準的伊立替康+替莫唑胺方案聯(lián)合可以顯署提高復發(fā)性NB患者的反應率及無進展生存期，并且顯示出良好的耐受性。四、新的治療模式(一)低劑量化療由于NB富含血管，血管內皮生長因子(VEGF)在NB中表達水平明顯升高并且影響預后,是NB抗血管治療的潛在靶點,因此NB也適合低劑量化療。與常規(guī)系統(tǒng)性化療最大耐受劑量的給藥方式不同，低劑量化療是以低毒甚至無毒的藥物最小生物有效劑量，持續(xù)不間斷的長期給藥，因此也叫做節(jié)拍化療或節(jié)律性化療,除了作用于腫瘤血管與免疫系統(tǒng)外，還可能引起腫瘤細胞休眠并抑制腫瘤復發(fā)。兒童免疫力差，低劑量化療可以最大限度地保護自身免疫功能，減少對患兒身體的損傷，減低不良副作用，并有可能增加患兒的生存率并改善生存質量。臨床前研究發(fā)現(xiàn)低劑量三氧化二砷可以抑制多藥耐藥相關P糖蛋白表達，促進腫瘤細胞凋亡，低劑量伊立替康聯(lián)合低劑量塞來昔布可以增強抗腫瘤活性，抑制NB移植腫瘤的生長。張錦華課題組應用低劑量化療治療44例晚期NB,化療結束時完全緩解25例，部分緩解7例，穩(wěn)定6例,進展6例，還有2例惡性程度高的NB被誘導分化為良性的節(jié)細胞瘤,10年無病生存率30.8%。Baker等研究表明降低化療強度、減少化療周數(shù)、縮短療程并不影響療效,3年總生存率為96%。Osone等發(fā)現(xiàn)持續(xù)低劑量伊立替康化療可使NB患者病情穩(wěn)定同時提高生活質量。盡管低劑量化療越來越引起臨床及科研的關注，但其藥物的選擇、劑量的確定、應用的時機等諸多問題仍待解決。甚至有研究表明低劑量維A酸治療表達神經生長因子的NB時，不但不誘導其分化成熟，反而誘導其耐藥。目前,確定低劑量化療藥物的最佳生物劑量時往往帶有經驗性，仍需更多大規(guī)模隨機對照臨床實驗來證實。(二)分子靶向治療近年來關于NB發(fā)病的分子機制的研究不斷深人越來越多的分子靶向藥物被應用于NB的治療。第二代蛋白酶體抑制劑Carfilzomib可增加阿霉素介導的NB細胞凋亡，該研究結果可能為NB的治療提供新的策略。但各類分子靶向制劑的療效仍需大規(guī)模的臨床實驗來驗證。1.靶向NMYC高風險NB中癌基因NMYC顯著擴增,且與NB的預后有關，提示NMYC很可能是NB的潛在治療靶點,但是作為一個核轉錄因子，由于缺乏適合藥物結合的DNA結合域表面，NMYC很難被靶向抑制，目前更多采用間接的方法靶向調節(jié)NMYC。最近發(fā)現(xiàn)能夠抑制BET蛋白家族的JQ1,同時也是NMYC的潛在抑制劑。JQ1取代NMYC啟動子區(qū)域的BRD4,抑制NMYC轉錄，導致細胞周期阻滯，引起細胞凋亡,提示JQ1可能是復發(fā)NB的新的治療藥物。另外,已有二期研究發(fā)現(xiàn)，抗原蟲藥二氟甲基鳥氨酸(DFMO,difluoromethylornithine)作為高風險NB標準治療緩解后的維技治療，可使患者獲益，而之前參加COGANBL0032研究接受抗-GD2免疫治療的患者，2年生存率更高,這可能成為另一種降低兒童NB復發(fā)率的方法。而DFMO是鳥氨酸脫羧酶的不可逆抑制劑,后者是NMYC的一個已知的靶基因，提示DFMO對NB的治療作用，也是通過間接阻斷NMYC來實現(xiàn)的。2.靶向ALK作為NMYC的靶基因，ALK(anaplasticlymphomakinase)在遺傳性NB發(fā)病機制上有著重要的作用。在大約14%新診斷的高風險NB中,ALK處于突變激活或基因擴增狀態(tài)，復發(fā)NB中ALK突變的亞克隆或者獲得性突變會增加0。在NB治療上，對復發(fā)和難治的NB患兒單獨應用ALK抑制劑克唑替尼（crizotinib)進行治療的一期臨床研究已經完成，結果卻有些卻令人失望,ALK異常的僅有9%,ALK狀態(tài)未知的僅有6%獲得了大于或等于PR的療效。在NB中常見的ALK基因突變，如F1174L，似乎對標準劑量的克唑替尼相對耐藥，而通過增加克唑替尼的劑量可能有效。進一步研究發(fā)現(xiàn)ALK和mTOR抑制劑聯(lián)合應用可有協(xié)同作用,這些研究提示了ALK抑制劑在ALK突變患兒中的潛在治療作用。第二代ALK抑制劑，如ceritinib(LDK378)可有效抑制對克唑替尼耐藥的ALKF1174L突變,目前進一步的研究(NCT01742286)正在評估它的臨床療效。另一個第二代ALK抑制劑RXDX-1的早期臨床研究(NCT02097810)也正在進行。此外，一項克唑替尼聯(lián)合拓撲替康和環(huán)磷酰胺的一期臨床研究(ADVL1212;NCT01606878)也正在進行中。3.靶向PI3K/AKT/mTOR盡管激活機制尚待闡明，但越來越多的證據(jù)支持PI3K/Akt/mTOR信號通路在NB的發(fā)生和進展過程中的作用。目前已經發(fā)現(xiàn)了許多該通路的抑制劑,其中一些已經在NB中進行了實驗。阿法替尼(Afatinib),-種表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，可阻斷表皮生長因子(EGF)激活PI3K/AKT/mTOR通路，誘導NB細胞凋亡,抑制NB細胞的增殖和集落形成，并增強阿霉素在NB中的細胞毒性。BieerkehazhiS等人發(fā)現(xiàn)，Bosutinib,一種強效的蛋白微酶Src/Abl雙重抑制劑，可以有效地降低Sre/AblPI3K/AKT/mTORMAPK/ERK和JAK/STAT3等信號通路的活性,并增強阿霉素和依托泊苷在NB細胞中的細胞毒性,Bosutinib單獨或聯(lián)合化療均可有效地抑制NB細胞生長，是NB的潛在治療藥物，SF1126是PI3K抑制劑，在臨床前模型中有很強的抗腫瘤活性，目前正在進行一期臨床研究(NCT02337309)。Perifosine,一種口服AKT抑制劑,在成人及兒童實體腫瘤中的一期研究(NCT00776867),，提示毒副作用尚可耐受,27例高風險NB患者口服后,1例達CR,9例PFS最短的43個月,最長的達到74個月,中位PFS54個月，且不良反應很小。Moore及其同事提出可以通過阻斷mTOR功能以加強對ALK的抑制，他們發(fā)現(xiàn)，克唑替尼對ALK的抑制并不影響ALK下游途徑的所有分支,mTOR依賴性信號通路仍然具有活性。克唑替尼與ATP競爭性mTOR抑制劑Torin2的聯(lián)合應用，克服了ALKF1174L/MYCN腫瘤對克唑替尼的耐藥性，引起了強烈的細胞周期阻滯，可以抑制NB的生長。這些研究提示多途徑阻斷ALK下游通路,對有效治療NB是很必要的。Westhoff等也提出類似的實驗,用PI3K/TOR抑制劑NVP-BEZ235聯(lián)合傳統(tǒng)化療能夠更有效地治療NB。另外，AKT抑制劑perifosine聯(lián)合mTOR抑制劑temsirolimus的研究(NCT01049841)正在進行，因為前期研究已經觀察到了兩者的協(xié)同作用，預期會有較好的效果。(三)免疫治療NB的發(fā)生發(fā)展和免疫系統(tǒng)的損傷密切相關。NB細胞一方面通過下調人類白細胞抗原(HLA)和ICAM-1等黏附分子的表達水平，逃避T細胞和NK細胞的攻擊,另一方面能夠表達和釋放4Ig-B7-H3、NKG2D鈣網(wǎng)蛋白、HLA-G蛋白等蛋白分子，抑制或者直接殺傷T細胞和NK細胞，甚至能募集組織中的巨噬細胞來抑制這些淋巴細胞的功能。因此免疫治療NB具有理論上的可行性。NB細胞表面攜帶高水平的神經節(jié)苷脂以及含有唾液酸的糖和蛋白分子，參與了腫瘤的侵襲和轉移,尤其是二唾液酸神經節(jié)街脂(GD2)在NB中過表達，理論上是NB免疫治療的理想靶點。3F8是一種針對GD2的鼠單克隆抗體，用于IV期NB首次緩解后的維持治療，顯著改善了患者的無事件生存率。在一項納入166例高危NB患者的回顧性研究中，患者首次緩解后接受三種不同的治療方案:單藥3F8、3F8聯(lián)合靜脈GM-CSF及異維A酸或3F8聯(lián)合皮下GM-CSF及異維A酸，顯示聯(lián)合組優(yōu)于單藥組，總體改善了患者的0s(89]。目前人源性的3F8抗體正在研制中，估計副作用會更小。另一種抗GD2的抗體Unituxin(dinutuximab,ch14.18)聯(lián)合化療的小隊列研究，納人了對先前多種治療耐藥的6例復發(fā)或難治性NB患者,5例達到CR或PR。目前一項COG研究(NCT01767194)正在觀察Unituxin聯(lián)合伊立替康和替莫唑胺的療效。此外，自體干細胞移植后異維A酸(13-cis-RA)和Unitxin單獨或聯(lián)合IL-2治療效果的三期隨機研究(SIOPEN),L1細胞黏附分子(LI-CAM)聯(lián)合GD2特異性嵌合抗原受體(CARs)，對密集治療后復發(fā)或難治性NB的抗腫瘤活性的臨床研究,目前正在進行中。盡管抗GD2單克隆抗體在NB中體現(xiàn)了良好的治療前景，然而疼痛等副作用限制了抗GD2單克隆抗體的治療劑量，并且迄今為止，抗GD2單克隆抗體僅在具有最小殘留病灶(MRD)的患者中觀察到了療效，而在大體積NB的患者中很少見到效果。其他的免疫治療方法,包括免疫調節(jié)的CTLA4檢查點抑制劑、抗腫瘤疫苗以及NK細胞或抗GD2靶向自體T細胞等，也都在研究中?；诩毎庖叩闹委熒踔猎谝恍┠[瘤負荷大的病例中，也顯示了抗腫瘤活性。五、不良反應隨著多藥聯(lián)合化療方案的應用及化療強度的增加,患者化療不良反應的發(fā)生率及嚴重程度也不斷增加,近年來,嚴重的遲發(fā)性化療不良反應越來越受到臨床醫(yī)師的關注。耳毒性和腎毒性是最常見的鉑類化療不良反應，近期研究表明約50%的患者在治療中或治療后出現(xiàn)聽力下降,其中9%的患者出現(xiàn)嚴重的聽覺障礙。Trahair等人研究表明10%-40%的患者可能出現(xiàn)蛋自尿、血尿、腎小管功能障礙、腎衰竭等癥狀。長春堿類可能引起嚴重的神經毒性。近期研究表明鉑類、拓撲異構酶抑制劑、長春堿類等可能與第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生相關。更多的不良反應有賴于大量臨床研究的長期隨訪，而藥物基因組學的不斷發(fā)展將有助于預測某些不良反應的發(fā)生。六、NB預后非高風險NB的治愈率超過95%，而高風險NB的治愈率不到50%，因此高風險NB的治療對于提高NB的總生存率顯得尤為重要。美國的資料顯示，與1990~1999年階段相比,2000~2010年階段的高風險NB患兒的生存得到了顯著提升。NB預后與初診年齡、腫瘤部位、腫瘤組織學類型、淋巴結浸潤(1歲以上患兒，仍有爭議)、對治療的反應、腫瘤生物學行為等有關初診年齡是影響NB患者的獨立預后因素之一，根據(jù)美國監(jiān)測流行病學及預后(SEER)計劃1975-2006年的數(shù)據(jù)，NB的5年生存率在1歲以下患兒約為90%,1-4歲患兒約為68%,5~9歲患兒約為52%，10~14歲患兒約為66%Moroz等發(fā)現(xiàn)初診年齡＜18個月的患兒，預后明顯優(yōu)于初診年齡＞18個月的思者,并且認為將臨床分期年齡界定為18個月更為合理。染色體倍數(shù)及染色體片段異常與NB患者的預后密切相關,LookAT等發(fā)現(xiàn)在2歲以下的浸潤性NB患者中，經過標準的化療后，超二倍體患者常有較長的無病生存期，而二倍體患者常常很快治療失敗疾病進展。因此，INRGSS將二倍體劃分為壩后不良的高危因素之一。早期研究發(fā)現(xiàn)NB細胞常伴1號染色體短片段缺失，以Ip36最為常見,Parodi等研究提示1p缺失是影響NB預后的獨立危險因系，提示預后差。研究發(fā)現(xiàn)40%NB患者存在11號染色體長臂(11p)缺失或同短臂異位，11p不穩(wěn)定是NB臨床預后差的獨立因素之一。NMYC基因擴增已被公認為評價NB預后的可靠指標，其激活、表達與NB細胞惡性增重、早期浸潤、轉移等惡性生物學行為直接相關12-111近期整合基因組研究表明，缺氧條件下上調的基因如:SLCO4A1、ENO1HK2、PGK1、MTFP1、HILPDA、VKORCl、TPI1和HIST1H1C,是NB患者的不良預后因素。此外,NB的預后與TRK、VEGF、端粒酶等因素也密切相關。NB可發(fā)生于交感神經系統(tǒng)的任何部位，臨床表現(xiàn)多樣，低風險組NB具有自行消退與體外誘導分化成熟的特點，而高風險組NB惡性度極高,早期可發(fā)生轉移，預后極差。近年來，國內外治療低中風險組NB已經取得了令人矚目的成就，但高風險組NB的治愈率仍然很低。NB的早期診斷、早期治療和通過各學科的綜合治療改善高風險組NB的療效，是提高NB治愈率的關鍵所在。盡管目前治療NB的化療方法有多種，但高風險組NB對化療敏感性差，且易耐藥，治療難度大。目前還需要進一步研究NB發(fā)生發(fā)展的分子生物學機制，總結臨床治療經驗改進化療方案，為NB的治療提供新的依據(jù)和手段。2022年06月07日2472
0
1
-
顧松主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學中心 腫瘤科 啊，鄭小朋友提問啊，就是醫(yī)生啊，你好啊，然后準備吃三年的中藥啊，平安肽凍干粉跟調理中藥可以同時吃嘛，啊這個應該是沒問題的，可以同時的沒有問題的，呃，小朋友戒掉多久可以才適合去上學，上學有壓力啊，小朋友一般來說戒掉啊滿三個月。 啊，就可以去了啊，不放心，那延長到半年都沒問題的啊，上學壓力嘛，你要求低一點，上學壓力就低一點好吧，你要求小朋友每次考試考個八九十分啊，那那就可能稍微高啊，你考90幾分啊，每次都要90幾分，那壓力更高啊，那你要要求小朋友每次考七八十分，那壓力還是可以的啊，不是很大啊，考七八十分其實啊也是可以的啊啊這樣的話壓力不是很大啊，那我們盡量還是以小兵的身體為主好吧。 呃，小朋友一句話，中藥跟平安肽可以吃沒問題啊，戒療三年三個月以上就可以上學，沒有問題啊，這個問題回答到此結束。 呃，這小編提問啊，呃，我們是外。2022年06月03日265
0
0
-
顧松主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學中心 腫瘤科 呃，這小編提問啊，固狀結合啊，混雜型一期，呃，基細胞神經母細胞一期啊，完整切除理論上不需要化療，后續(xù)基因檢測一批啊，CQ確是是否要化掉。 呃，這種情況呢，我們建議啊，建議啊，如果有一批CQ抗性缺失的話，這種情況建議還是要做化療四個療程啊，以盡量減少腫瘤復發(fā)概率。 啊，盡量減少腫瘤復發(fā)概率。 因為啊，混雜性一期神經母細胞瘤啊，那這種情況屬于低危啊，低危，但是啊，有這個基因不好的話，我們復發(fā)的概率會高一點啊，所以。 啊，你們自己評估啊，譬如說啊，小朋友原來啊這種啊，你這個基因如果都好的話，可能復發(fā)概率只有1%-5%啊，現(xiàn)在小朋友有epq雜痕缺失啊，現(xiàn)在復發(fā)率在5%-10%，那你這種情況啊，你們自己決定要不要化療啊，那一般來說，我們建議還是盡量選擇啊，化療四個療程啊，因為畢竟這種化療呢，是盡量比較輕啊，然后副作用也比較小啊，這樣的話可以盡量減少腫瘤復發(fā)鈣。 好吧，這是我們的建議啊，如果有基因異異常，建議還是化療，好吧，這個問題回答到此結束。 呃，這小編提問。2022年06月01日203
0
0
-
顧松主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學中心 腫瘤科 啊，還有這個小朋友啊，呃，放療以后啊，確，確診是頸部同一次淋巴結轉移啊，頸部淋巴結那么多，是不是后面淋巴結也容易復發(fā)呢？ 啊，這樣子啊，頸部的神經部細胞瘤啊，其實總體來說效果是蠻好的啊，呃，然后呢，你頸部淋巴結轉移的話啊，后面做過放療，做過化療以后，其實啊，淋巴結再次啊，復發(fā)轉移的概率還是蠻低的，還蠻低的啊，小朋友三個月淋巴結都沒長啊，所以這種情況以后應該來說啊，啊，一般不考慮啊，一般不考慮后面概率也是比較低啊，然后呢，小朋友啊，淋巴結應該是沒有全部清掃干凈啊，因為應該是沒有全部清掃干凈啊，所以后面淋巴結啊，可能有各種原因再次增大啊，所以我們也統(tǒng)計過啊，小朋友頸部淋巴結腫大啊，有多少是腫瘤引起的啊，不高啊，不高也就2%左右，2%左右啊，像小朋友的情況可能稍微啊，頸部長腫瘤量啊，可能以后啊，再高一點啊，可能也就在10%左右。 啊，一句話，小朋友以后再次淋巴結腫瘤啊，轉移的話，惡性腫瘤轉移的話比較低啊，10%左右啊，甚至10%不到。 啊，10%不到吧，小朋友有什么不注意的問題啊，可以隨時聯(lián)系我啊，這個問題回答到結束。 好啊，今天的問題啊。2022年05月29日275
0
0
-
李凱主任醫(yī)師 復旦大學附屬兒科醫(yī)院 普外、新生兒外科 神經母細胞瘤，無論是瘤體本身還是轉移的淋巴結，對腎血管的包繞幾乎是不可避免，術前醫(yī)生也會和家長談到這種情況。在這里和大家分享一下幾種神經母細胞瘤使腎臟受累的情況和會采取的手術方案。1.神經母細胞瘤包繞腎動脈和腎靜脈主干：這種情況需要仔細的解剖腎動脈和腎靜脈，使腎血管骨骼化。年齡小的患兒由于腎動脈細，即便只是一點點內膜的損傷，包括機械的或熱力的損傷就會誘發(fā)腎血栓的形成。有的血栓形成在術中即可發(fā)現(xiàn)，術中的局部尿激酶抗凝或者切開取栓可以在一定程度上挽救腎臟，但由于腎血管直徑只有鉛筆芯那么細小，并不是所有的腎臟血栓的形成可以通過這種方法挽救。有的時候出現(xiàn)變異，變異的時候一根腎動脈分成了二根獨立的腎動脈，這時候，動脈就更細了，對術者的要求也就越高了（圖1）。2.神經母細胞瘤對腎門分支血管的侵犯：術者會仔細解剖腎門血管的每一個細小分支，以盡最大可能保留腎血供。但也可能出現(xiàn)某個分支不能保留，損失部分腎實質的情況。這對醫(yī)生的技巧和耐心都是極大的考驗（圖2）。3.腎門血管受累及腎門實質的受累：這種情況下，即便主干能夠仔細的分離出來而且沒有受到損傷，但是已經進入腎門實質的腫瘤細胞是沒法和腎實質分開的（圖3）。這時候就要取舍，如果腫瘤是IV期，鑒于遠處的轉移灶無法通過手術清除，即便切除腎臟達到腫瘤的肉眼完整切除也不能改善預后，一個腎臟的損傷反而會使今后對進一步治療的耐受下降，這時候就會考慮保留腎臟殘留部分腫瘤。如果只是三期，完整切除的對生存的收益很大，可以考慮不再保留受累腎臟。4.腫瘤侵犯非腎門部位的腎實質：這種情況下可以切除部分腎實質，保留腎實質的血供不會受影響，如果不損傷集合系統(tǒng)，一般不會有漏尿的情況。但如果侵犯了大部分的腎實質且腎門受累，則保留腎臟無望（圖4）。5.腎靜脈堵塞導致側枝代償?shù)撵o脈開放：這時候分離腫瘤的時候特別要仔細保護代償?shù)难?，才能保證腎臟回流不受影響，從而保腎成功（圖5）。6.雙側腎血管均受侵犯：術者要以同樣的耐心處理兩側的腎血管。最后，我想說的是，醫(yī)者仁心，醫(yī)生一定會在術前仔細的閱片并討論腎血管的風險，制定好手術的方案和遇到風險的預案。術中，醫(yī)生一定會仔細操作，保護好每一根血管，保留好每一個器官。有的時候，腎臟的損失是不得已的選擇，相信醫(yī)生會用最大的努力為患兒的生命保駕護航。2022年05月27日1881
0
15
-
曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 免疫檢測點如PD1/PD-L1的抑制劑和CAR-T細胞治療在內的免疫療法在成人腫瘤治療中取得了革命性的進展，但大部分兒童腫瘤患者尚未從免疫治療中獲益。同樣未能從免疫檢查點抑制劑中獲益的神經母細胞瘤，卻憑借利用先天免疫細胞殺傷腫瘤細胞的GD2單抗大幅提升了患兒的生存率，也徹底改變了這類兒童腫瘤的治療方案。能否進一步擴展免疫治療，使更多神經母細胞瘤的患者受益，成為越來越多的人關注的話題。2022年4月18日，來自英美兩國的科學家在ClinicalCancerResearch在線發(fā)表綜述文章ImmunotherapyofNeuroblastoma:FactsandHopes，詳細匯總了免疫療法治療神母細胞瘤的現(xiàn)狀，并展望了未來免疫治療可能的應用。神經母細胞瘤“免疫原性”神經母細胞瘤（Neuroblastoma,NB）起源于交感神經系統(tǒng)，是發(fā)病率最高的兒童腦外實體瘤。好發(fā)于五歲以下兒童，尤其是兩歲以下嬰幼兒。我國神母的發(fā)病率約為10.1/100萬（0~14歲兒童）。目前神母的治療方式主要集中在手術、化療、放療、高劑量化療及干細胞移植等手段，免疫療法應用十分有限。那么既然免疫治療可以在成人實體瘤中取得突破性進展，對于神母的治療是否也能有所助益呢？可免疫治療往往對“免疫原性”更高的腫瘤有更好的療效。而包括高危型神母在內的許多兒童腫瘤并不具有傳統(tǒng)意義上的“腫瘤免疫原性”。比如，神母的腫瘤突變負荷不高。與其它很多兒童腫瘤一樣，神母也是由于發(fā)育過程中相關蛋白的異常表達和調節(jié)造成的。這部分在發(fā)育過程中表達的蛋白質在發(fā)育完成后的正常組織中沉默，但是患者自身的T細胞已經無法識別這些所謂的“癌胚抗原”。這種“無法識別”在某種程度上導致了大部分神經母細胞瘤中缺少腫瘤反應性T細胞的浸潤，進一步促使這些腫瘤對免疫檢驗點抑制劑，比如PD1/PD-L1的抑制劑以及腫瘤疫苗響應率很低。從這些特征看來，神母屬于典型的免疫“冷”腫瘤。不過即使神母腫瘤內缺乏獲得性免疫反應的痕跡，但與大多數(shù)腫瘤一樣，神母仍然有免疫逃逸的跡象。比如神母腫瘤細胞表面會下調MHC-I的表達，腫瘤內有大量抑制性髓系細胞入侵，還存在多種抑制性的細胞因子。這些跡象或許指向神母免疫原性的“冷”，未必全是由于缺乏免疫系統(tǒng)可識別的“危險”信號，也可能有免疫逃逸的影響。而這無疑為免疫治療提供了希望。神經母細胞瘤治療中的免疫療法由于激發(fā)內源性的免疫識別在神經母細胞瘤的治療上收效甚微，科學家們轉而希望采用生物工程手段制造可以識別腫瘤細胞的藥物，由此創(chuàng)造出新的針對腫瘤的免疫反應。這種依賴“合成”免疫識別的免疫治療一般基于單克隆抗體。在單抗之上還能發(fā)展出其它藥物形式，如CAR-T細胞治療和抗體藥物偶聯(lián)(Antibody–DrugConjugates，ADC)。神經母細胞瘤中目前研究最多也最成熟的靶點是GD2。GD2是一種含有唾液酸的糖鞘脂，集中于細胞表面，幾乎在神母每一個腫瘤細胞表面都有表達。但在正常組織中的表達高度受限（主要是小腦和周圍神經），對治療神母來說是一個“完美的靶點”。以GD2為靶點的藥物研發(fā)主要涉及單抗藥物，CAR-T細胞療法和腫瘤疫苗等方面。GD2單抗是過去數(shù)十年唯一被批準上市的用于治療神經母細胞瘤的新藥，目前共有三款產品獲批上市。迪妥昔單抗于2015年被美國FDA批準上市，是第一款用于治療高危型神經母細胞瘤的單克隆抗體藥物，但是需要和IL2與GM-CSF一起使用。2017年，迪妥昔單抗β在歐洲批準上市，迪妥昔單抗β與迪妥昔單抗是同一靶點但來自不同細胞的兩種單克隆抗體，迪妥昔單抗β可以單獨使用。該藥由百濟神州引入中國，并在2021年被國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，成為我國第一款治療神經母細胞瘤的單克隆抗體藥物。2020年11月在美國獲批上市的那西妥單抗是由Y-mAbsTherapeutics開發(fā)的首款人源化的GD2單抗，與GM-CSF聯(lián)合使用治療有骨和骨髓轉移的神經母細胞瘤患者。目前已由賽生藥業(yè)引入中國并已被納入快速審批通道。相信在不久的將來會有越來越多的中國患兒可以從中獲益。GD2單抗主要通過抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC）來進行腫瘤細胞的殺傷?？贵w的Fab段可以識別腫瘤細胞表面的GD2，F(xiàn)c段與殺傷細胞（NK細胞和巨噬細胞，不是T細胞）表面的FcR結合，激活這些殺傷細胞并釋放細胞毒性物質，從而殺死腫瘤細胞。而迪妥昔單抗β可以單獨使用而迪妥昔單抗不可以。免疫治療起效的主要原因在于抗體能否有效激活殺傷細胞，如果不能，則需要額外的刺激因子來一起幫忙實現(xiàn)殺傷作用，如IL2激活NK細胞，GM-CSF激活巨噬細胞。除了單獨使用GD2單抗，兒童腫瘤學組織（COG）和圣裘德兒童研究醫(yī)院分別開展了臨床試驗用于研究GD2單抗和化療聯(lián)合使用在神母患者中的治療效果。前期的結果顯示，在復發(fā)性神母患者中，相較于僅使用常規(guī)化療，化療與GD2單抗聯(lián)用效果更好，尤其是對于患者病灶較大的情況，并且效果相對持久。目前，COG正在開展更大規(guī)模的臨床試驗做進一步的驗證，以期早日將這種治療方案惠及更多患者。雖然GD2單抗的問世改善了部分神母患者的預后，但是目前使用GD2單抗治療也存在一些問題。比如不是所有GD2陽性的患者都會響應GD2單抗治療，有些患者接受GD2單抗治療后依然會復發(fā)，甚至在復發(fā)之后轉為GD2陰性。此外，即便GD2在正常組織中表達較低，但是依然會有患者神經性疼痛。因此，很多研究人員都在努力對GD2單抗進行優(yōu)化。除了GD2單抗，靶向GD2的CAR-T細胞治療是第一個針對兒童實體瘤開發(fā)的免疫細胞治療方法。第一代抗GD2的CAR-T使用了和迪妥昔單抗共同的識別位點?，F(xiàn)有臨床試驗的結果顯示部分患者對此療法響應，并且未產生脫靶和腫瘤外的神經毒性。相比較于GD2單抗，CAR-T細胞療法的副作用主要還是來自細胞因子風暴，并沒有產生異常性疼痛或者神經系統(tǒng)反應。目前，新一代靶向GD2的CAR-T細胞療法還在開發(fā)中。除了GD2單抗和靶向GD2的CAR-T細胞療法，Y-mAbsTherapeutics公司正在研發(fā)GD2/GD3的腫瘤疫苗（詳情點擊這里）。除了GD2這個神母腫瘤細胞最知名的靶點，其他膜蛋白靶點比如B7-H3（CD276）和ALK也被發(fā)現(xiàn)在神母中有高表達。相應的單抗和CAR-T細胞療法都在開展臨床試驗。一些臨床前研究也在關注如何靶向在神母細胞內特異性表達的蛋白。此外，一些癌睪抗原（CancerTestesAntigens,CTAs），比如NY-ESO-1和PRAME，在神母以及其它一些腫瘤細胞中有高表達，但在正常組織中的表達僅限于睪丸組織，正在被當做免疫治療的靶點進行藥物開發(fā)，不過目前尚未擴展到神母的臨床試驗中。潛在的治療神經母細胞瘤的免疫療法GD2單抗在一部分神經母細胞瘤患者治療中的成功使得人們相信會有更多免疫治療手段來提高神經母細胞瘤患者的治療效果和生存期。但神經母細胞瘤的腫瘤微環(huán)境仍然對激發(fā)內源性的免疫反應極為不利。如腫瘤本身會通過下調MHC-I，髓樣來源的抑制細胞的浸潤和產生TGFβ在內的抑制因子來完成“免疫逃逸”。這些導致獲得性免疫相關的治療進展困難。如何更有效利用先天免疫中的NK細胞和巨噬細胞成為神經母細胞瘤免疫治療的關鍵。在使用GD2單抗治療的過程中，有數(shù)據(jù)顯示有NK細胞受體（NKR）及它的配體表達的神母患者更容易響應GD2單抗治療。科學家還嘗試使用體外擴增的具有抗GD2抗體的NK細胞來治療神母患者，并且產生了一些治療效果。此外，貝勒醫(yī)學院的研究人員還開發(fā)了抗GD2的CAR-NKT細胞并且顯示出初步的療效。鑒于腫瘤細胞可以通過表達CD47來抑制巨噬細胞對于腫瘤細胞的吞噬作用，因此研究人員考慮將CD47單抗與GD2單抗聯(lián)用，以此來增強巨噬細胞的抗腫瘤效果，這項研究目前已經在復發(fā)性神經母細胞瘤的患者中開展了臨床試驗。先天免疫之外，以單抗為基礎的免疫治療方法一直是腫瘤免疫治療的重要組成部分。目前研究人員通過生物工程的手段設計開發(fā)了雙特異性T細胞結合劑（BispecificT-cellEngager,BiTE），通過連接腫瘤特異性靶點的單抗和CD3單抗使T細胞特異識別腫瘤細胞，進一步殺死腫瘤細胞。除了T細胞，還有雙特異性NK細胞結合劑（BispecificNKcellEngager,BiKE）甚至三特異性殺傷細胞結合劑TriKE（可識別NK細胞和腫瘤細胞同時帶有細胞因子）。但是由于實體瘤微環(huán)境中的免疫抑制，這些結合劑在實體瘤中的效果并沒有在血液瘤中的效果好。此外，研究人員還嘗試構建可以同時識別兩種腫瘤細胞抗原的單抗，或者改造Fab段的抗原結合位點來讓單抗更好地結合在腫瘤細胞表面，進而促進以單抗為基礎的免疫治療方法的效果。雖然神經母細胞瘤的“免疫特性”顯示其對于內源性T細胞相關的免疫反應響應較低，但是仍然可以嘗試將一些MHC相關的腫瘤抗原比如PHOX2B作為免疫治療的靶點。PHOX2B是一種癌胚抗原，被認為是神經母細胞瘤發(fā)生的關鍵基因，經MHC分子呈遞至神母細胞表面。PHOX2B在發(fā)育完成的正常組織中基本不表達。靶向PHOX2B的CAR-T細胞療法目前已經完成了臨床前的概念性驗證。針對神經母細胞瘤這一類免疫原性不強的實體瘤，還可以通過使用一些細胞因子或者放療等手段來模擬“原位疫苗”，進而增加腫瘤的免疫原性，激活抗原提呈進一步刺激內源性的T細胞發(fā)揮作用。關于神經母細胞瘤的新一代CAR-T細胞療法的開發(fā)，主要聚焦在如何提高CAR-T細胞的擴增和存活時間，以及如何降低腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，同時還要注意平衡有效性和毒性之間的關系。雖然靶向GD2的CAR-T細胞療法有一個相對合適的治療窗，基本不會識別GD2低表達的組織導致出現(xiàn)脫靶并造成神經毒性，但是新一代CAR-T細胞療法旨在通過轉錄重編程等手段來增強治療效果，在治療效果得到提升的同時可能對于靶點更加敏感，因此有可能也會靶向靶點低表達的正常組織，出現(xiàn)脫靶并造成額外的毒副作用。對于神經母細胞瘤這種不具有傳統(tǒng)意義上“腫瘤免疫原性”的實體瘤來說，GD2單抗的出現(xiàn)極大地鼓舞了研究人員對于使用免疫療法治療神母的信心，并由此根據(jù)神母自身的免疫特性對不同免疫治療方法和不同靶點進行了嘗試，部分已經取得了不錯的療效在進一步優(yōu)化中。未來，除了免疫療法本身更新?lián)Q代帶來的治療效率的提升，與其他療法聯(lián)用也是提升治療效果的重要手段。神經母細胞瘤研究領域的愿景是通過包含新型免疫治療的新治療方案，在減少長期副作用較大的放化療的情況下仍有效清除腫瘤。其它高危兒童腫瘤也面臨著針對成人的傳統(tǒng)免疫治療不適用、高劑量的放化療有嚴重毒副作用的困境，而神經母細胞瘤在免疫治療上的進展也可以為其它兒童腫瘤提供參考。2022年05月27日2107
0
0
-
董瑞主任醫(yī)師 復旦大學附屬兒科醫(yī)院 普外、新生兒外科 引言：神經母細胞瘤起源于腎上腺-交感神經譜系，它們都特異性表達去甲腎上腺素轉運體(norepinephrinetransporter,NET)受體，這種受體自然存在于全身的交感神經系統(tǒng)中。間苯二肼(metaiodobenzylguanidine,MIBG)是一種去甲腎上腺素類似物，它能被NET受體主動攝取，在神經母細胞瘤和正常表達NET受體的組織積聚。因此，MIBG可被用于神經母細胞瘤的診斷和治療。123I-MIBG在神經母細胞瘤中的診斷應用：123I標記的MIBG于2008年被FDA批準用于兒童神經母細胞瘤的成像，已成為早期診斷、評估治療反應、監(jiān)測復發(fā)和轉移的診斷影像的基石。與131I-MIBG相比，123I-MIBG具有更好的圖像質量。診斷方面，其敏感性為88-93%，特異性為83-92%。然而，有10%的神經母細胞瘤對MIBG不敏感，因此需要使用18F氟脫氧葡萄糖(FDG)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或99mTcMDP骨顯像進行替代成像。另外，將SPECT/CT與MIBG結合，可以將CT的解剖益處與核成像的代謝活動結合起來，并提高了活性MIBG攝取位置的確定性。鑒于123I-MIBG掃描的敏感性和特異性，123I-MIBG被用于疑似或確診神經母細胞瘤病例的一線核醫(yī)學功能成像檢測。歐洲核醫(yī)學會(EANM)目前的建議是對神經母細胞瘤進行放射性核素成像，用于確認、分期、治療計劃和評估治療反應。國際神經母細胞瘤風險小組(INRG)也建議所有高?；颊咴诖_診時、清髓治療之前以及治療前后對殘留疾病進行MIBG掃描。131I-MIBG在神經母細胞瘤中的治療應用：大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)高危神母對131I-MIBG應答率在30%左右，并且是安全可行的。Matthay等在1998年進行了一項關鍵研究調查了治療劑量范圍。30名患者接受了遞增劑量的131I-MIBG。高達12mCi/kg的劑量不需要自體干細胞拯救。在這項研究中，有效率為37%，大多數(shù)反應發(fā)生在接受12mCi/kg或更高劑量的患者中。在一定水平上131I-MIBG存在劑量反應。當自體外周血干細胞可用時，18mci/kg亦可安全使用。部分特征人群將從131I-MIBG治療中受益最大，這些特征包括年齡大于12歲，以前幾乎沒有接受過治療的患者，以及轉移灶僅限于軟組織或骨髓其中之一的患者。聯(lián)合化療方案和131I-MIBG是可以耐受的，副作用特征與單獨化療相似，其中骨髓抑制是聯(lián)合治療最常見的毒性。一項II期研究著眼于50名患者的聯(lián)合治療，包括卡鉑、依托泊苷和馬法蘭(CEM)、自體干細胞移植、外照射和131I-MIBG8-12mCI/kg。在難治性和復發(fā)性疾病患者中只有10%的應答率。在對誘導只有部分反應后，接受該方案的組有較高的應答率，這表明131I-MIBG的作用在高危疾病的早期治療中可能有更大的效果。前期131I-MIBG治療的理論優(yōu)勢包括最初減輕腫瘤負擔以及避免早期化療耐藥。已對未接受治療的患者的副作用特征進行了研究，發(fā)現(xiàn)誘導131I-MIBG治療的血液學副作用低于化療和131I-MIBG聯(lián)合治療，且與單獨化療的副作用相似。將131IMIBG用作誘導治療時觀察到的主要毒副作用包括惡心、嘔吐和血液學副作用，主要是無臨床顯著出血的血小板減少癥，以及中性粒細胞減少癥。在化療前使用大劑量131I-MIBG治療患有高危神經母細胞瘤的幼稚患者時，已看到高應答率。最近一項對16名患者進行的II期回顧性研究在確診時用兩劑131I-MIBG和拓撲替康(拓撲替康具有放射增敏作用)進行了治療，體外試驗表明可以增加131I-MIBG的攝取。接下來是標準的誘導治療、手術和ASCT的清髓治療。在MIBG治療后和聯(lián)合治療結束時再次測量療效。這種誘導治療的組合導致了總的客觀應答率(ORR)為57%。這表明早期131I-MIBG作為誘導治療的一部分具有顯著和持久的效果。結語：神經母細胞瘤是一種復雜的異質性疾病，需要多學科的護理和治療。當涉及到成像、預后判斷和監(jiān)測時，123I-MIBG是一種公認和推薦的核成像測試，它與活檢和傳統(tǒng)成像一起提供有價值的信息。在治療方面，雖然早期結果是積極的，但131I-MIBG的最佳療效仍然需要探討。仍然需要進一步的研究來確定每種治療的理想劑量、治療的數(shù)量以及它作為一線治療與搶救治療的作用。然而，很明顯，131I-MIBG有可能成為多方面治療高危神經母細胞瘤的有力工具。參考文獻：[1]OleckiE&GrantCN.MIBGinneuroblastomadiagnosisandtreatment.SeminPediatrSurg.2019Dec28(6):150859.2022年05月19日457
1
2
-
曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 神經母細胞瘤（NB）-放療視角曾輝醫(yī)生按：神母的解剖決定，術后輔助放療是不可或缺組成部分，臨床實踐中哪怕I期沒有放療都有局部未控。一、概述神經母細胞瘤（NB）是兒童最常見的顱外腫瘤，是嬰幼兒最常見的腫瘤。有將近一半的神經母細胞瘤發(fā)生在年齡＜2歲的嬰幼兒。神經母細胞瘤約占兒童腫瘤的6％～10％，占兒童腫瘤死亡率的15％。神經母細胞瘤屬于神經內分泌性腫瘤，可以起源于交感神經系統(tǒng)的任意神經節(jié)部位。其最常見的發(fā)生部位是腎上腺，也可以發(fā)生在頸部、胸部、腹部，以及盆腔的神經組織。目前已知有少數(shù)幾種人類腫瘤可自發(fā)性地從未分化的惡性腫瘤退變?yōu)橥耆夹阅[瘤，神經母細胞瘤就屬于其中之一。（一）臨床表現(xiàn)神經母細胞瘤的初發(fā)癥狀不典型，因此在早期診斷有所困難。比較常見的癥狀包括疲乏，食欲減退，發(fā)燒及關節(jié)疼痛。腫瘤所導致的癥狀取決于腫瘤所處的器官，以及是否發(fā)生轉移。最終的診斷依賴于術后的病理，但同時也要綜合考慮患兒的臨床表現(xiàn)及其他的輔助檢查結果。（二）分期與風險分類1．分期神經母細胞瘤的分期采用國際神經母細胞瘤分期系統(tǒng)（internationalneuroblastomastagingsystem.INSS），該分期基于腫瘤的原發(fā)器官以及轉移情況進行分期。Ⅰ期：局限于原發(fā)器官，無轉移灶。ⅡA期：次全切除的單側腫瘤，同側以及對側淋已結明確無轉移。ⅡB期：次全切除或者是全切除單側腫瘤，同側淋巴結有明確轉移，而對側淋巴結明確無轉移。Ⅲ期：腫瘤跨中線侵襲，伴隨或未伴隨局部淋巴結轉移，或者是單側腫瘤伴有對側淋巴結轉移，或者是跨中線生長的腫瘤并伴有雙側淋巴結轉移。Ⅳ期：腫瘤播散到遠處淋巴結、骨髓、肝或者是其他器官（除Ⅳs期所定義的器官之外）。Ⅳs期：年齡＜1歲的患兒，腫瘤局限于原發(fā)器官，腫瘤擴散局限于肝、皮膚或骨髓（腫瘤細胞少于10％的骨髓有核細胞）。2．風險分類神經母細胞瘤根據(jù)風險程度的不同進行重新分期（INRGSS）。新的分類體系，將不具有N-myc突變的12～18個月患兒從以往的高危組重新劃分至中危組。L1期：病灶局限，且無影像學確定的危險因素。L2期：病灶局限，但具有影像學確定的危險因素。M期：病灶發(fā)生轉移。Ms期：病灶發(fā)生特異性轉移（同上述Ⅳs期）。新的風險分層體系將基于新的INRGSS分期體系、發(fā)病年齡、腫瘤級別、N-myc擴增狀態(tài)、11q染色體不均衡突變，以及多核型因素，將神經母細胞瘤患兒分為低危組、中危組及高危組。根據(jù)風險分層，治療也相應有所不同。低危組：允許進行觀察，并待疾病進展或者有變化后才進行干預；或者進行手術治療，且往往可以治愈。中危組：手術切除并輔以化療。高危組：大劑量化療、手術切除、放療、骨髓/造血干細胞移植，基于13-順維甲酸的生物治療，以及基于粒細胞集落刺激因子與白細胞介素-2的免疫治療。經治療后，低危組患兒治愈率＞90％，中危組患者治愈率為70％～90％，然而，高危組患兒的治愈率僅為30％左右。近年來，隨著免疫治療及新藥物的出現(xiàn)，高危組患兒的預后有了一定改善。Ⅲ、Ⅳ期神經母細胞瘤復發(fā)率仍較高，尤其是Ⅳ期，其中50％為局部復發(fā)。局部外照射（EBRT）放療的安全性已由多個臨床試驗證實。對Ⅲ、Ⅳ期患兒，在手術和化療基礎上加放療，期望通過放療降低局部復發(fā)率，提高Ⅲ、Ⅳ期的遠期療效。二、放療（一）放療指征Ⅲ/Ⅳ期神經母細胞瘤原發(fā)灶區(qū)或殘留病灶區(qū)需放療的；轉移灶減癥放療；Ⅰ～Ⅱ期手術不能切凈殘留病灶區(qū)需放療的；年齡≥18個月；新輔助化療后腫瘤包繞大血管不能手術者，試用術前放療。（二）放療時機放療時間以自身造血干細胞移植28～42天內為宜，不做自身造血干細胞移植患者化療結束后開始?；熀螅l(fā)灶手術困難者（如椎管內浸潤或腫瘤包繞大血管），可考慮手術前放療，放療后3～4周再施行手術，可考慮將全身放療（TBI/）+原發(fā)灶放療，作為自身造血干細胞移植預處理方案的組成部分。TMI（三）放療條件粒細胞絕對計數(shù)＞1000；黏膜反應＜G2；肝位于放射野內者，ALT＜2倍正常值，膽紅素＜1.5倍正常值，無VOD依據(jù)：氣道位于放射野內者，氣管水腫＜G2；腹部放療者，白蛋白＞30g/L；部分腎放射野內者，血清肌酐＜1.5倍正常值；雙腎或＞20％單腎放射野內者，必須考慮不能損傷腎功能；腎或膀胱放射野內，需無血尿?；純涸\斷后出現(xiàn)由腫瘤壓迫引起的危及生命，或器官功能時可考慮進行急診放療。放療不因發(fā)熱、白細胞計數(shù)降低而中斷。若出現(xiàn)嚴重感染中斷放療者，需要修改照射野。（四）放療野與劑量1．放療范圍根據(jù)CT/MR/PET，為了保護正常組織，一般采用PTV2＝CTV2（GTV2＋1～2cm）＋5mm，加量區(qū)為殘留病灶。如果原發(fā)腫瘤＜5cm，采用PTV1＝CTV1（GTV1＋1～2cm）＋5mm2．放療劑量腫瘤完全切除者，放療劑量21.6Gy/12次，手術殘留區(qū)加量14.4Gy/8次，放療總量36Gy/20次，局部放療殘留最多加至45Gy/25F。術前放療給予21.6Gy/12次。移植前TBI劑量10Gy，原發(fā)灶加量10Gy。3．正常組織耐受肝V9＜50％，V18＜25％；雙腎V8＜50％，V12＜20％；脊柱＜20Gy；肺V15＜33％。肝、腎可利用非共面設野做到以上劑量限制。（五）放療技術IMRT已經被承認。胸腔腫瘤的調強必須有控制呼吸運動的呼吸門控或4D-CT掃描，螺旋斷層放療系統(tǒng)（TOMO）能更好地保護正常器官。2022年05月19日472
0
1
相關科普號
陳志鑫醫(yī)生的科普號
陳志鑫 主治醫(yī)師
南陽市中心醫(yī)院
兒科
697粉絲8.4萬閱讀
胸外科吳亮醫(yī)生的科普號
吳亮 副主任醫(yī)師
上海市第一人民醫(yī)院（北部）
胸外科
7506粉絲23.9萬閱讀
王永韌醫(yī)生的科普號
王永韌 副主任醫(yī)師
南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院
血液腫瘤科
495粉絲6.9萬閱讀