-
董瑞主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 普外、新生兒外科 概述（引言）：在神經(jīng)母細胞瘤治療方面，自體造血干細胞移植主要用于治療難治性高危組患兒，目的在于幫助患兒重建免疫功能與造血功能，以提高患兒的無瘤生存率(event-freesurvival,EFS)。幾十年來，大劑量化療聯(lián)合自體干細胞移植(autologousstemcelltransplant,ASCT)一直是高危神經(jīng)母細胞瘤治療的主流，它改善了無事件生存率(event-freesurvival,EFS)，但也伴隨著嚴重甚至危及生命的急性毒性的風險，以及對患兒的長期不利健康影響。紀念斯隆凱特琳癌癥中心(MemorialSloanKetteringCancerCenter,MSK)的專家已不再使用ASCT，并呼吁在GD2定向免疫治療的時代重新評估ASCT的必要性。關(guān)于ASCT對總體生存益處的利弊正在持續(xù)爭論。移植與非移植比較：目前可獲得的最好證據(jù)來自歐洲和北美的協(xié)作組研究，即在高劑量治療后進行ASCT鞏固可以改善高危神經(jīng)母細胞瘤兒童的預(yù)后。GPOH-NB97臨床試驗顯示，移植組的10年無事件生存率(EFS)顯著提高，而繼續(xù)接受免疫治療的患者在移植組中也顯示出更好的EFS的趨勢。同時，10年整體生存率(overallsurvival,OS)也明顯更好。CCG-3891試驗將清髓性化療、全身照射(TBI)和ASCT與三個周期的強化多藥化療進行了比較，同樣報告了ASCT的優(yōu)越性。另一項臨床試驗COG-ANBL0532的結(jié)果顯示，對于移植患者，三年的EFS有統(tǒng)計上的顯著改善，但OS沒有改善。多組研究均支持ASCT治療高危神經(jīng)母細胞瘤的明顯效果。然而，在免疫治療時代，已有證據(jù)支持神經(jīng)母細胞瘤ASCT治療的EFS和OS不一致，對于復(fù)發(fā)后存活移植可能缺乏優(yōu)勢。2003至2013年間在MSK的研究稱移植組5年EFS更具優(yōu)勢(65%比51%)，但5年OS幾乎相同(76%比75%)。在另一項回顧分析報告中，移植組和非移植組的兩年預(yù)后分別為65.5%和59.7%(EFS)、71.4%和85.4%(OS)。此研究中，非移植組表現(xiàn)出更高的OS，由此觀之，ASCT的優(yōu)越性還存疑。移植副作用：移植的長期生存優(yōu)勢仍是持續(xù)辯論的主題，患兒可能面臨重大的急性和長期毒性。與移植治療相關(guān)的死亡率在1%-4%之間，嚴重的急性不良反應(yīng)有肝竇阻塞綜合征(靜脈閉塞癥)、肺動脈高壓和移植相關(guān)血栓性微血管病等。國外研究報告稱，這些患兒與普通人群相比死亡率增加了19倍。人們在追求治愈更多兒童的過程中都承擔了更大的治療負擔，但在嚴重的后遺癥方面付出了巨大的代價。來自患兒家長的發(fā)聲，包括與移植相關(guān)的血栓性微血管疾病和靜脈閉塞疾病的痛苦描述，強調(diào)了移植的創(chuàng)傷性質(zhì)。對一些父母來說，不顧后果地本能急切同意移植可能并不是最恰當?shù)剡x擇。結(jié)語：移植，還是不移植，沒有一個真正明確的答案。隨著化學(xué)和免疫療法的優(yōu)化，對疾病驅(qū)動因素的更好的分子理解，以及ALK抑制劑等靶向藥物的引入，未來我們還需開展更多臨床試驗。在保持存活率的前提下，不會使所有兒童暴露于移植的毒性。參考文獻：[1]BirdN,etal.Totransplant,ornottotransplant?Thatisthequestion.Apatientadvocateevaluationofautologousstemcelltransplantinneuroblastoma.PediatrBloodCancer.2022Apr4:e29663.2022年04月29日
889
0
6
-
劉勸副主任醫(yī)師 江南大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 引言 神經(jīng)母細胞瘤這一術(shù)語通常是指一系列起源于原始交感神經(jīng)節(jié)細胞的神經(jīng)母細胞性腫瘤(包括神經(jīng)母細胞瘤、節(jié)細胞性神經(jīng)母細胞瘤和節(jié)細胞神經(jīng)瘤)，這些腫瘤與副神經(jīng)節(jié)瘤和嗜鉻細胞瘤一樣，也能夠合成和分泌兒茶酚胺。 神經(jīng)母細胞瘤占所有神經(jīng)母細胞性腫瘤的97%，具有臨床異質(zhì)性，其發(fā)生部位、組織病理學(xué)表現(xiàn)和生物學(xué)特征各不相同。它們最顯著的特點是臨床行為多樣，可自發(fā)消退，也可生長成熟為良性節(jié)細胞神經(jīng)瘤，或表現(xiàn)為侵襲性疾病伴轉(zhuǎn)移性播散并導(dǎo)致死亡。神經(jīng)母細胞瘤的臨床多樣性與眾多臨床和生物學(xué)因素密切相關(guān)，但它們的分子學(xué)基礎(chǔ)在很大程度上仍屬未知。例如，大多數(shù)播散性神經(jīng)母細胞瘤嬰兒在化療和手術(shù)后結(jié)局良好；而即使接受了強化多學(xué)科治療，大多數(shù)18月齡以上的晚期神經(jīng)母細胞瘤患兒仍會死于疾病進展。 分期系統(tǒng) 神經(jīng)母細胞瘤患者有兩種分期系統(tǒng)。本專題采用了結(jié)合國際神經(jīng)母細胞瘤分期系統(tǒng)(International Neuroblastoma Staging System, INSS)以及分子、病理和其它臨床特征的風險分層方法。然而，在相關(guān)文獻中注意到，一些研究納入了國際神經(jīng)母細胞瘤風險組分期系統(tǒng)(International Neuroblastoma Risk Group Staging System, INRGSS)。這些分期系統(tǒng)的具體細節(jié)如下： ●國際神經(jīng)母細胞瘤分期系統(tǒng)–INSS于20世紀90年代被采用，是首個統(tǒng)一的分期系統(tǒng)。該系統(tǒng)根據(jù)可切除性和向淋巴結(jié)或遠處的轉(zhuǎn)移來確定腫瘤分期。 ●國際神經(jīng)母細胞瘤風險組分期系統(tǒng)–2009年制定的修訂的分期系統(tǒng)INRGSS，其納入了治療前影像學(xué)參數(shù)而非切除時的發(fā)現(xiàn)。數(shù)據(jù)表明，該修訂的分期系統(tǒng)或許能夠更好地識別出哪些患者需強化治療。包括兒童腫瘤協(xié)作組(Children‘s Oncology Group, COG)在內(nèi)的所有國際性合作組織，均在他們的前瞻性研究中驗證并使用這個分期系統(tǒng)。 預(yù)后因素 神經(jīng)母細胞瘤的臨床行為多樣。某些因素會影響這些腫瘤的生物學(xué)行為，并有助于預(yù)測結(jié)局；其中一些因素與患者有關(guān)(如診斷時的年齡)，而大多數(shù)因素都與腫瘤有關(guān)(疾病分期、腫瘤組織學(xué)、分子和細胞遺傳學(xué)特征)。 分期 — 對于神經(jīng)母細胞瘤患者的結(jié)局而言，就診時的轉(zhuǎn)移播散程度是最重要的決定因素。盡管向附著于或毗鄰原發(fā)腫瘤的淋巴結(jié)發(fā)生局部擴散不會顯著影響結(jié)局，但遠處轉(zhuǎn)移性疾病(如骨髓受累)會使預(yù)后更差。(參見上文‘分期系統(tǒng)’) 診斷時的疾病分期在一定程度上受到年齡的影響；與較早就診的患者相比，1歲后診斷的患者中3期或4期疾病更常見(80% vs 41%)。 年齡 — 神經(jīng)母細胞瘤兒童診斷時的年齡是一項重要的預(yù)后因素。一般而言，診斷時的年齡越小，生存率就越高(新生兒除外)。(參見下文‘新生兒’) 基于年齡的生存率 — 根據(jù)監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果項目(Surveillance Epidemiology and End Results, SEER)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，基于年齡的總生存率(overall survival, OS)如下： ●所有神經(jīng)母細胞瘤兒童的5年生存率約為80%。 新生兒期之后，年幼兒童似乎預(yù)后最佳，尤其是不超過18月齡的兒童。該年齡段已納入治療方案以及提議的INRGSS中。1歲以下患兒的散播性疾病結(jié)局顯著優(yōu)于其他年齡組，這在特殊的4S分期中得以體現(xiàn)，該分期僅適用于嬰兒。(參見下文‘MS(4S)期疾病’) 診斷時年齡介于5-10歲的患兒OS為49%。10歲后確診的患者OS為46%。 盡管青少年神經(jīng)母細胞瘤呈現(xiàn)出更惰性的表型，但這些患者更常出現(xiàn)晚期復(fù)發(fā)和死亡。即使神經(jīng)母細胞瘤為低分期、組織學(xué)表現(xiàn)良好或侵襲性較低，也會隨兒童年齡的增長而惡化。(參見下文‘組織學(xué)’) 新生兒 — INRGSS MS期(即INSS 4S期)的神經(jīng)母細胞瘤新生兒(即2月齡以下的新生兒)通常表現(xiàn)為侵襲性疾病，且不適用于年齡越小結(jié)局越好這個一般規(guī)律。(參見上文‘基于年齡的生存率’) 在這一小部分患兒中，轉(zhuǎn)移到肝臟的神經(jīng)母細胞瘤可快速生長，導(dǎo)致較高的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。除了伴凝血病的肝功能障礙外，這些轉(zhuǎn)移還可引起肝腫大并繼發(fā)肺損害、腹腔間隔室綜合征和/或腎衰竭。例如，COG的ANBL0531研究納入了49例需要對癥治療的MS(4S)期神經(jīng)母細胞瘤嬰兒，其中25例在2月齡之前診斷。25例中有4例死于肝臟轉(zhuǎn)移并發(fā)癥，而診斷時大于2月齡的24例嬰兒中僅1例死亡。因此，COG目前推薦對有MS(4S)期神經(jīng)母細胞瘤并出現(xiàn)肝腫大的年幼嬰兒盡快開始化療，化療方案與中危疾病相似。(參見下文‘化療’) 而疾病僅限于腎上腺(常通過產(chǎn)前超聲診斷)的新生兒預(yù)后良好，通常不需要治療。(參見下文‘存在腎上腺小腫塊的新生兒’)。 MS(4S)期疾病 — 依照INSS標準，4S期神經(jīng)母細胞瘤指1歲以下嬰兒，其具有可切除的原發(fā)腫瘤(1或2期)和僅限于肝臟、皮膚和骨髓(＜10%)的轉(zhuǎn)移；骨皮質(zhì)轉(zhuǎn)移的嬰兒不在此分類中。INRGSS修訂了4S(現(xiàn)在稱為MS)的定義，納入了最大18月齡的原發(fā)腫瘤局部轉(zhuǎn)移患兒。診斷時年齡較小對預(yù)后的影響見上文。(參見上文‘年齡’) 神經(jīng)母細胞瘤廣泛轉(zhuǎn)移的患兒通常預(yù)后不良，但MS(或4S)分期患兒除外，其OS超過90%。原因之一是4S(MS)期嬰兒的腫瘤細胞可自發(fā)消退。 然而，和神經(jīng)母細胞瘤的所有分期一樣，MS(4S)期腫瘤也具有異質(zhì)性。例如，2月齡以下的MS(4S)期新生兒可能表現(xiàn)為更具侵襲性的疾病。因此，患者需要風險校正的治療方案。 組織學(xué) — 盡管在INRGSS風險分類中，分子標志物在一定程度上取代了組織學(xué)作為獨立預(yù)后因素的重要性，但組織學(xué)對年齡較大兒童的某些較高分期腫瘤仍然很重要(參見下文‘細胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)’)。預(yù)計將重新定義COG風險分類方案。 神經(jīng)型細胞和施萬型(Schwannian)細胞之間的平衡有助于將腫瘤分類為神經(jīng)母細胞瘤、節(jié)細胞性神經(jīng)母細胞瘤和節(jié)細胞神經(jīng)瘤。而神經(jīng)母細胞瘤可存在不同的分化程度(未分化型、分化差型或分化型)。這些組織學(xué)亞型詳見其他專題。 1999年制定的國際神經(jīng)母細胞瘤病理學(xué)分類(International Neuroblastoma Pathology Classification, INPC)系統(tǒng)，將腫瘤臨床行為與組織病理學(xué)特征、其他生物學(xué)變量和患者年齡聯(lián)系起來。該系統(tǒng)根據(jù)神經(jīng)母細胞的分化程度、施萬基質(zhì)含量、細胞分裂的頻率[有絲分裂核碎裂指數(shù)(mitosis-karyorrhexis index, MKI)]和診斷時的年齡將腫瘤分類為良好或不良。INPC是之前Shimada風險分類系統(tǒng)的修訂版。 在一項INPC系統(tǒng)的效度研究中，組織學(xué)特征良好腫瘤患兒的5年無事件生存率(event-free survival, EFS)為組織學(xué)特征不良患兒的3倍以上(90% vs 27%)。 細胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué) — 盡管尚未在在神經(jīng)母細胞瘤患者中識別出具有診斷意義的基因和染色體改變，但存在和預(yù)后有關(guān)的特定分子和細胞遺傳學(xué)特征，包括MYCN(N-myc)擴增、DNA含量(倍數(shù)性)以及全部或部分染色體的獲得或缺失。MYCN擴增、倍數(shù)性和節(jié)段性染色體畸變都是為治療確定風險分層的預(yù)后因素，這反映了它們的重要性。 治療 協(xié)作組多中心臨床試驗改善了神經(jīng)母細胞瘤患兒的結(jié)局，這些試驗在認識到會影響結(jié)局的預(yù)后因素的基礎(chǔ)上采用了綜合性治療方法?；颊邞?yīng)在具有神經(jīng)母細胞瘤相應(yīng)專業(yè)治療技術(shù)的醫(yī)療機構(gòu)接受治療。(參見下文‘風險分層’) 風險分層 — 神經(jīng)母細胞瘤的治療根據(jù)風險分類來決定，見列表?；颊吒鶕?jù)下列診斷時的特征分為低、中和高危： ●疾病分期 ●患者年齡 ●有無MYCN癌基因擴增 ●腫瘤DNA含量的定量測定(DNA指數(shù)或倍數(shù)性) ●腫瘤組織學(xué)表現(xiàn) 隨著人們采用更新的分期系統(tǒng)，并更加深入地了解腫瘤行為和預(yù)后的分子及基因決定因素，風險分類系統(tǒng)可能會不斷改進。例如，雖然COG風險分類方案是基于INSS腫瘤分期，但正在進行和未來的COG研究中將采用INRGSS描述所有腫瘤的特征。這些研究包括了風險組分層的調(diào)整，其依據(jù)是納入影響預(yù)后的基因改變?nèi)绻?jié)段性染色體畸變，如，11q雜合性缺失(loss of heterozygosity, LOH)[29]。(參見上文‘分期系統(tǒng)’) 低危疾病 — 根據(jù)COG風險分類方案定義低危疾病。低?；颊咄ǔ＞哂械头制诩膊?例如，INSS 1、2A或2B期以及INRGSS L1期)，且腫瘤無MYCN擴增，為超二倍體及組織學(xué)表現(xiàn)良好。一般來說，低危神經(jīng)母細胞瘤患兒的結(jié)局非常好。復(fù)發(fā)的患者一般可通過進一步手術(shù)或化療而得到挽救。 外科手術(shù)(大多數(shù)低危疾病患兒的首選) — 大多數(shù)嬰兒期后的低危腫瘤患兒(例如，大于1歲的INSS 1期或2期疾病患兒)適合外科手術(shù)治療[30-34]。接受手術(shù)治療的患兒通常不需要輔助化療。雖然手術(shù)是低危疾病患兒的首選，但是一些有較小腫瘤(例如，INRGSS L1期)的年齡更小患兒通常僅通過觀察來處理。(參見下文‘可以僅通過觀察來管理的亞組’) 對1期疾病患兒單純行手術(shù)治療的2-5年EFS高于93%；進一步手術(shù)或化療可成功治療復(fù)發(fā)，因此5年OS為95%。 對于大多數(shù)無癥狀的2A或2B期患兒，單用手術(shù)的預(yù)后也非常好。而癥狀性2A或2B期患兒采用類似于中危疾病患者的治療方法而給予初始化療；在這組罕見的患者中，只對化療無效者行手術(shù)治療。(參見下文‘中危疾病’) 化療曾是早期治療方案的組成部分，但在連續(xù)的臨床試驗中逐漸減少了化療的使用且對患者沒有不利影響。例如，COG的一項非隨機臨床研究(P9641)中，納入了915例INSS 2A和2B期嬰兒和兒童，他們在手術(shù)切除后接受觀察或化療[35]。僅對存在以下情況的患者使用化療：有癥狀性疾病或存在相應(yīng)風險，診斷時切除的腫瘤不足50%或在單純手術(shù)治療后存在不可切除的進展性疾病。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純手術(shù)治療組與手術(shù)及化療聯(lián)合治療組的5年OS和EFS相似(OS 97% vs 98%；EFS 89% vs 91%)。 可以僅通過觀察來管理的亞組 存在腎上腺小腫塊的新生兒 — 對于6月齡以下存在較小(即實體腫塊的直徑≤3.1cm以及囊性腫塊的直徑≤5.0cm)的INRGSS L1期無癥狀性腎上腺腫塊的嬰兒，我們推薦在初始診斷時進行期待性觀察且不進行診斷性外科活檢，不給予其他干預(yù)措施(如手術(shù)或化療)。 ●觀察方案–對于這些患者，我們推薦通過以下措施進行觀察：對腎上腺腫塊實施連續(xù)超聲檢查，并且監(jiān)測尿兒茶酚胺、香草扁桃酸(vanillylmandelic acid, VMA)和高香草酸(homovanillic acid, HVA)。這些隨訪檢查以每3周1次、每6周1次、每12周1次、每24周1次的頻率分別復(fù)查2次。如果腫瘤增大，我們推薦重新回到每3周一次的評估頻率。如果腫瘤進展，患者應(yīng)接受外科活檢且可能行手術(shù)切除；在這組患者中，如果可以安全實施完全手術(shù)切除，則可以避免化療。 隨著產(chǎn)前影像學(xué)檢查的進步，可能在嬰兒出生前檢查出腎上腺腫塊。在針對新生兒的其他適應(yīng)證進行影像學(xué)檢查時，可能偶然發(fā)現(xiàn)類似腫塊。這些患者代表著預(yù)后良好的隊列。雖然外科手術(shù)可以治愈，但可能有顯著的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，如腫瘤破裂、出血、感染以及造成大血管、神經(jīng)或腎臟損傷。許多研究表明，對于局灶性神經(jīng)母細胞瘤新生兒，期待性觀察是安全的，而且此類腫瘤多會自發(fā)消退。 COG的一項前瞻性研究納入了87例6月齡以下且有腎上腺小腫塊的嬰兒，其中83例接受了初始觀察。發(fā)現(xiàn)2/3患兒的腫瘤體積自發(fā)減小，其中27例在隨訪結(jié)束時無殘余腫塊。中位隨訪3.2年期間，81%的患兒避免了手術(shù)，3年OS為100%。接受手術(shù)切除的患兒大多數(shù)確診為Ⅰ期疾病。7例患兒手術(shù)時發(fā)現(xiàn)疾病并非神經(jīng)母細胞瘤，而是葉外型肺隔離癥、腎上腺皮質(zhì)腫瘤和血腫。 無肝腫大的MS(4S)期嬰兒 — 對于無肝腫大的無癥狀性MS(4S)期嬰兒，若腫瘤無MYCN擴增、為超二倍體及組織學(xué)表現(xiàn)良好，也可初始接受觀察。這些患兒的自發(fā)消退率較高(高達70%)，因此可延遲治療。 我們提供的觀察方案與有腎上腺小腫塊的嬰兒相似：進行肝臟和原發(fā)腫塊的超聲影像學(xué)檢查。這組4S(MS)期疾病患者可能獲益于長期觀察(即自診斷之日起2-3年)。(參見上文‘存在腎上腺小腫塊的新生兒’) 對于存在腫瘤增長和/或進展性疾病相關(guān)癥狀(例如，由于脊髓壓迫而存在神經(jīng)系統(tǒng)受損風險的患者)的患者，應(yīng)根據(jù)中危疾病的治療方法，轉(zhuǎn)診行外科活檢或切除以及有可能行化療。(參見下文‘化療’) COG的ANBL1232(NCT02176967)研究旨在針對18月齡以下INGRSS MS分期神經(jīng)母細胞瘤患兒，進一步制定標準，以明確哪些患兒可以延遲或者避免化療，哪些患兒由于存在結(jié)局較差的風險而需要盡快治療。 1歲以下的局灶性疾病嬰兒 — 對于某些無癥狀、局灶性、經(jīng)活檢證實(即INSS 1、2或3期，INRGSS L1或L2期)、組織學(xué)表現(xiàn)和基因組學(xué)表現(xiàn)良好(無MYCN擴增或節(jié)段性染色體畸變)的1歲以下神經(jīng)母細胞瘤患兒，一些專家給予觀察治療。這些患兒可能通過密切監(jiān)測影像學(xué)和腫瘤標志物(如尿兒茶酚胺)來觀察。(參見上文‘組織學(xué)’和‘細胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)’) 然而，該觀察策略還處于研究階段，另外一些專家可能會對這些患者采用標準的治療方法(如手術(shù)或化療)。COG的ANBL1232(NCT02176967)研究旨在擴大可能僅需觀察隨訪或初始活檢后隨訪患者的標準。 支持這些患者接受觀察的數(shù)據(jù)如下： 在一項前瞻性、非隨機多中心研究中，340例無MYCN擴增的局灶性神經(jīng)母細胞瘤嬰兒中的93例(27%)在初始診斷后接受了觀察，未對肉眼可見的殘余腫瘤行一期切除，也未接受化療[47]。該研究的結(jié)果如下： ●中位隨訪58個月時，93例患兒中的44例(47%)自發(fā)緩解，其中17例完全緩解。35例(38%)出現(xiàn)局部進展或至4S期的證據(jù)，4例(4%)進展至4期，以及10例(11%)的腫瘤大小無變化。 ●對有進展證據(jù)的兒童采用了手術(shù)和/或化療進行挽救。 ●腫瘤消退發(fā)生在較長的時間范圍內(nèi)，至出現(xiàn)最初消退證據(jù)和至完全消退的中位時間分別為3.3個月和10個月。在44例腫瘤消退的患兒中，15例(34%)在1歲之后才出現(xiàn)最初的消退證據(jù)。 ●在初始采取觀察措施的患兒中，3年OS和無轉(zhuǎn)移生存率為99%和94%，與初始措施為手術(shù)或化療的患兒無顯著差異。 中危疾病 — 根據(jù)COG風險分類方案，中危疾病包括： ●小于18月齡的患兒中，無MYCN擴增的3期疾病(無論組織學(xué)表現(xiàn)如何) ●大于18月齡的患兒中，無MYCN擴增且組織學(xué)特征良好的3期疾病 ●無MYCN擴增的4期嬰兒，以及無MYCN擴增并具有二倍體腫瘤或不良組織學(xué)特征的4S期嬰兒亞組 化療 — 對于中危神經(jīng)母細胞瘤兒童，我們建議采用中等強度的多藥物新輔助化療(如多柔比星、環(huán)磷酰胺、鉑類藥物和依托泊苷)聯(lián)合或不聯(lián)合手術(shù)切除，而不是單純手術(shù)治療。治療的目標是給予足夠的化療時間(無論是否行后續(xù)手術(shù))，以達到至少部分緩解(partial response, PR；軟組織腫塊至少減少50%)以及轉(zhuǎn)移性疾病緩解。 化療的療程通常為6-24周，并根據(jù)具體腫瘤組織學(xué)和生物學(xué)特征加以優(yōu)化。例如，接受長期化療的患者通常具有組織學(xué)特征不良的腫瘤、二倍體(即DNA指數(shù)=1)或節(jié)段性染色體畸變(即1p的LOH或11q不平衡的LOH)。 聯(lián)合療法的理論基礎(chǔ)來自于一項兒童癌癥工作組(Children‘s Cancer Group, CCG)的報告，其中中期疾病患兒接受了5個療程的化療，隨后接受手術(shù)、再一個療程的化療、針對肉眼可見殘留病變的放療以及額外4個療程的化療[12]。4年EFS在生物學(xué)特征良好的患者中為100%，而在具有至少一項不良生物學(xué)特征的嬰兒中為90%。 該治療方案的成功使后續(xù)臨床研究減少了化療和局部控制手段的強度，如下列研究所示： ●在COG的一項中危神經(jīng)母細胞瘤試驗中，生物學(xué)特征較好的腫瘤患者接受了4個療程的化療，生物學(xué)特征不佳的腫瘤患者接受了8個療程的化療。與既往采用更多療程化療的研究相比，該方法的療效一樣良好，3年EFS和OS分別為88%和96%。 ●在一項由兒童腫瘤學(xué)會歐洲神經(jīng)母細胞瘤網(wǎng)絡(luò)(Society of Pediatric Oncology European Neuroblastoma Network)開展的研究中，腫瘤不可切除的嬰兒接受了低劑量環(huán)磷酰胺和長春新堿治療，直至腫瘤可以切除。該研究的180例嬰兒中包括84例3期腫瘤患兒。結(jié)果再次表明，降低化療強度不影響5年EFS或OS，其分別為90%和99%。 ●COG的一項中危神經(jīng)母細胞瘤ANBL0531(NCT00003093)試驗在縮減新輔助化療療程和/或手術(shù)的情況下，顯示出極好的生存結(jié)局[50]。在這項單組III期試驗中，根據(jù)年齡、疾病分期、遺傳學(xué)和組織學(xué)特征對404例患者進行分層和治療?；颊叻謩e接受2、4或8個療程的新輔助化療，具有不良組織學(xué)特征、二倍體(即DNA指數(shù)=1)或節(jié)段性染色體畸變(如1p的LOH或11q的不平衡LOH)的患者接受療程更長的化療。根據(jù)腫瘤的反應(yīng)，患者隨后接受手術(shù)或額外的化療。部分緩解或療效更好的患者(占大多數(shù))沒有進行手術(shù)治療。未能達到確定治療終點的患者接受了額外的化療。該研究包含了一些先前被認為是低?；蚋呶＜膊〉幕颊?，這限制了將結(jié)果與其它評估該方法的研究進行比較的能力。 納入的404例患者的3年EFS為83%，OS為95%。局灶性腫瘤(2期和3期)患者3年EFS為88%，OS為100%。 4S期嬰兒3年OS為82%，主要是由于肝腫大引起的早期死亡。 4期嬰兒的3年EFS和OS分別為78%和91%。然而，在這組患者中，腫瘤生物學(xué)特征不良的患者比生物學(xué)特征良好者的結(jié)局更差(3年EFS 67% vs 87%)，這表明這些患者可能需要采用不同的治療策略。(參見上文‘預(yù)后因素’) 化療2、4或8個療程的患者3年EFS分別為87%、87%和80%；3年OS為99%、94%和87%。 手術(shù) — 對于中危神經(jīng)母細胞瘤，不建議初始進行積極的手術(shù)切除，除非能在不危及鄰近重要結(jié)構(gòu)的情況下切除腫瘤。術(shù)前化療可使腫瘤減小而更易于切除，甚至無需切除[50]。初始化療未獲得部分緩解或非常好的部分緩解(very good partial response, VGPR)的患者適合行手術(shù)，緩解程度如何由患者總體風險分層決定。對于此類患者，決定進行手術(shù)而不是額外化療是基于：切除有可能可以達到預(yù)期的效果而對重要結(jié)構(gòu)(例如，腎臟、神經(jīng)或血管結(jié)構(gòu))無顯著風險。無論如何，所有患者均應(yīng)進行初始外科活檢以做出診斷及識別組織學(xué)和基因組特征，這可為初始化療療程提供信息。 完全切除的可行性取決于腫瘤部位和活動度、與大神經(jīng)和大血管的關(guān)系、有無遠處轉(zhuǎn)移以及患兒年齡。剛做出診斷時應(yīng)該避免為完全切除大的原發(fā)腫瘤而犧牲重要器官。若能夠安全切除的腫瘤不足50%，則應(yīng)延遲手術(shù)，并在活檢后采取化療，以獲得部分緩解或VGPR(基于具體風險分層)，或者便于能夠更安全地實施手術(shù)從而獲得目標腫瘤反應(yīng)。 最佳結(jié)局所需的最終手術(shù)切除范圍一直存在爭議。來自COG的ANBL0531研究的數(shù)據(jù)表明，組織學(xué)特征良好的局灶性腫瘤患者接受化療(無論是否接受手術(shù))都可獲得較好的EFS和OS，并且治療結(jié)束時達到部分緩解的目標，即使未行手術(shù)切除也是如此。 避免放療 — 協(xié)作組避免對中危疾病患者進行放療，并推薦放療僅用于出現(xiàn)緊急危及生命或器官的并發(fā)癥，以及在手術(shù)和化療后仍出現(xiàn)疾病進展的情況。 高危疾病 — 疾病進展風險和死亡風險最高的患者為：大于18齡，且存在播散性疾病或者伴不良標志物(如MYCN擴增)的局灶性疾病。雖然采用了積極的多學(xué)科治療，但目前的生存率仍太低而難以接受(約50%)，而且結(jié)局改善是以嚴重的早期和晚期毒性為代價。(參見下文‘預(yù)后’) 積極的多學(xué)科治療方案(包括化療、手術(shù)切除、造血干細胞移植、放療和免疫治療)使生存結(jié)局得到改善。在采用這種方法之前，高危疾病兒童長期生存的幾率低于15%。隨機試驗的數(shù)據(jù)一致表明，在接受清髓化療聯(lián)合干細胞挽救的患者中，EFS得到改善，其中部分研究顯示特定患者群的OS改善。 治療措施 — 下文簡要總結(jié)高危疾病的一般治療措施，包括誘導(dǎo)治療、局部控制(手術(shù)切除和放療)、通過兩次自體造血干細胞移植鞏固治療，以及維持治療。具體治療的詳細內(nèi)容不在本文的探討范圍之內(nèi)，應(yīng)在具有治療神經(jīng)母細胞瘤經(jīng)驗的兒科腫瘤科醫(yī)生、外科醫(yī)師和放射腫瘤科醫(yī)生組成的多學(xué)科團隊指導(dǎo)下進行治療。此外，該治療方案可能根據(jù)醫(yī)療機構(gòu)的情況進行相應(yīng)調(diào)整。 誘導(dǎo) 化療 — 在誘導(dǎo)期，使用5個療程的多藥加強化療(長春新堿、環(huán)磷酰胺、托泊替康、多柔比星、順鉑、依托泊苷)來縮小原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤。由于這些患者的病變通常不可切除，誘導(dǎo)化療的基本原理是減輕腫瘤負荷并利于嘗試進行局部控制。 在研的誘導(dǎo)治療 — 對于一些高危患者，COG的III期臨床試驗ANBL1531(NCT03126916)還評估了ALK抑制劑和治療性I131間位碘代芐胍(meta-iodobenzylguanidine, MIBG)聯(lián)合誘導(dǎo)化療的安全性及對EFS的影響。 ●ALK抑制劑–在COG的ANBL1531研究納入的ALK激活突變患者中，在第1個療程的誘導(dǎo)化療后給予克唑替尼直至鞏固期，然后在自體造血干細胞移植后重新開始使用。10%-15%的新發(fā)高危神經(jīng)母細胞瘤患者存在ALK受體酪氨酸激酶的激活突變，且大量評估ALK抑制劑的臨床前試驗和早期試驗證實了該方法的安全性和有效性。 ●MIBG療法–COG的ANBL1531試驗納入MIBG高攝取疾病患者，隨機分配至第3和4誘導(dǎo)療程之間接受I131-MIBG治療或是接受無I131-MIBG的標準治療。 雖然釋放γ射線的123I-MIBG是對神經(jīng)母細胞瘤具有高度特異性的有效功能性成像方式，但釋放高能β和γ射線的131I-MIBG對復(fù)發(fā)性疾病有效，其通過針對性輻射致DNA損傷來發(fā)揮作用[67]。MIBG治療對骨髓和骨轉(zhuǎn)移疾病有效[68]。這支持了如下基本原理：誘導(dǎo)期間納入MIBG治療可進一步減輕誘導(dǎo)化療期間轉(zhuǎn)移性腫瘤負荷。一些I期和II期研究已證實該方法具有較好的緩解率和較少的毒性反應(yīng)。 局部控制 — 與其它侵襲性轉(zhuǎn)移性癌癥一樣，局部控制原發(fā)腫瘤對于高危神經(jīng)母細胞瘤具有重要作用，患者需同時接受手術(shù)和放療(在鞏固化療后進行)。 手術(shù) — 在播散性疾病患者中，對肉眼可見的原發(fā)腫瘤行全切術(shù)的重要性存在爭議，一些研究顯示全切后的結(jié)局較好，其他研究則不然。應(yīng)由具備切除廣泛浸潤性腫瘤經(jīng)驗的兒外科醫(yī)師切除腫瘤。應(yīng)在幾個療程的誘導(dǎo)化療使腫瘤縮小及侵襲性變小后進行切除。 放療 — 推薦對高危神經(jīng)母細胞瘤的原發(fā)腫瘤床進行放療，且在大多數(shù)治療方案中是在鞏固治療后實施。其有助于防止局部腫瘤復(fù)發(fā)。關(guān)于照射野是否應(yīng)包括鄰近原發(fā)腫瘤的淋巴結(jié)還存在爭議。同樣，關(guān)于哪些轉(zhuǎn)移性病灶需要照射，以及其如何影響局部和總體復(fù)發(fā)風險還存在爭議。對于鞏固治療后原發(fā)部位仍有殘余腫瘤的患者，放療增效的有效性數(shù)據(jù)也存在分歧。SIOPEN(International Society for Paediatric Oncology European Neuroblastoma)的一項隨機試驗，高危神經(jīng)母細胞瘤研究2(High-Risk Neuroblastoma Study 2, HR-NBL2；NCT04221035)，正在探究這種方法。 鞏固 — 化療和手術(shù)減小腫瘤體積后，鞏固期治療包括：大劑量化療及隨后的自體造血干細胞移植。事實上大多數(shù)高?；颊咴谠\斷時就有骨髓轉(zhuǎn)移，這似乎會影響自體骨髓用于重建，早期的臨床試驗使用免疫磁性“凈化”的干細胞制品[57]。然而，在COG的一項前瞻性隨機研究中，通過免疫磁性方法對外周血干細胞制品進行抗腫瘤凈化并未改善復(fù)發(fā)風險或OS。 一篇Cochrane系統(tǒng)評價納入了3項在739例高危神經(jīng)母細胞瘤患兒中進行的隨機試驗，該系統(tǒng)評價表明通過造血干細胞挽救進行鞏固治療能夠改善EFS但未改善OS[90]。在該分析中，與常規(guī)治療相比，大劑量化療聯(lián)合造血干細胞移植改善了EFS(HR 0.79，95%CI 0.70-0.90)，且其中2項試驗中OS顯現(xiàn)改善趨勢，但結(jié)果不具統(tǒng)計學(xué)意義(HR 0.86，95%CI 0.73-1.01)。兩組在繼發(fā)性惡性疾病和治療相關(guān)性死亡上無差別，但其中一項試驗顯示，干細胞移植組特定治療相關(guān)毒性(如腎臟影響、間質(zhì)性肺炎和靜脈閉塞性疾病)的發(fā)生率顯著高于常規(guī)化療組。 兩次移植 — 對于高危疾病患者，與單次移植相比，已證實兩次自體造血干細胞移植用于鞏固可改善疾病結(jié)局。 在一項多中心研究中，355例高危神經(jīng)母細胞瘤患者在誘導(dǎo)治療后，被隨機分配到采用卡鉑-依托泊苷-美法侖(carboplatin-etoposide-melphalan, CEM)的單次移植組，或先用塞替派-環(huán)磷酰胺(thiotepa-cyclophosphamide, TC)，再用改良CEM(TC:CEM)的兩次移植組[60]。高危疾病是指：發(fā)生于任何年齡兒童的伴MYCN癌基因擴增的腫瘤；組織學(xué)特征不良、不可切除的局灶性疾病；或是在診斷時大于18月齡兒童的轉(zhuǎn)移性疾病。中位隨訪約5年半后，雖然相對于接受單次移植的患者，兩次移植組的3年EFS有所增加(61% vs 48%)，但兩組的3年OS差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(74% vs 69%)。對于接受免疫治療的患者亞組，兩次移植改善了EFS(73% vs 55%)和OS(84% vs 74%)。兩組的重度黏膜、感染性或肝臟毒性的累積發(fā)生率，以及方案相關(guān)死亡率均相似。另外，治療劑量有所增加，因此繼發(fā)性癌癥等遲發(fā)效應(yīng)的監(jiān)測變得更為重要。 基于這些結(jié)果，這種兩次移植策略目前已納入到評估高危疾病患者不同誘導(dǎo)策略的COG ANBL1531試驗中(參見上文‘誘導(dǎo)’) 在研的鞏固治療 ●其他干細胞移植技術(shù)(美法侖聯(lián)合白消安的大劑量化療)–一項隨機試驗表明，與CEM方案相比，美法侖聯(lián)合白消安的大劑量化療更具優(yōu)勢[91]。在一項歐洲的III期臨床試驗中，約600例多藥誘導(dǎo)方案治療有效的高危神經(jīng)母細胞瘤患者，被隨機分配至大劑量白消安聯(lián)合美法侖化療組或是CEM方案組，隨后行自體造血干細胞移植。與CEM方案治療的患者相比，接受白消安聯(lián)合美法侖的患者3年EFS(50% vs 38%)和5年OS(54% vs 41%)有改善。白消安聯(lián)合美法侖組有4%的患者出現(xiàn)嚴重危及生命的毒性反應(yīng)，CEM組有10%出現(xiàn)。 COG的ANBL1531試驗在高危疾病患者中，對大劑量美法侖聯(lián)合白消安化療后行一次自體造血干細胞移植與行兩次移植進行了比較。(參見上文‘誘導(dǎo)’) 維持治療 — 治療的最終階段是維持治療，其旨在根治微小殘留病變。目前有兩種制劑，達妥昔單抗和達妥昔單抗β。 達妥昔單抗(優(yōu)選) — 達妥昔單抗已獲得批準，對于經(jīng)之前的初始多學(xué)科治療至少有部分緩解的高危神經(jīng)母細胞瘤兒科患者，已評估了該藥與粒巨細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)、IL-2和順式維A酸(異維A酸)聯(lián)用的療效。 值得注意的是，基于評估IL-2聯(lián)用達妥昔單抗β的試驗數(shù)據(jù)，現(xiàn)有的美國和歐洲的前期試驗不再將IL-2作為標準鞏固治療的一部分。 達妥昔單抗(ch14.18)是針對雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GD2(在神經(jīng)母細胞瘤中一致表達的腫瘤相關(guān)抗原)的嵌合抗體。一項隨機試驗發(fā)現(xiàn)，加用達妥昔單抗和細胞因子(GM-CSF和IL-2)比單用順式維A酸更有利于防止復(fù)發(fā)。免疫治療方案改善了2年EFS和OS(分別是66% vs 46%、86% vs 75%)。毒性包括嚴重且可能危及生命的輸注反應(yīng)以及嚴重的神經(jīng)病理性疼痛。 達妥昔單抗β(可選) — 達妥昔單抗β是目前使用的另一種抗GD2抗體，其給藥方案比達妥昔單抗時間更長、更慢。達妥昔單抗β在歐洲已獲監(jiān)管部門批準。 盡管試驗中通常納入了順式維A酸，但可在不使用GM-CSF或順式維A酸的情況下給予達妥昔單抗β。在SIOPEN試驗中，在長期輸注達妥昔單抗β和順式維A酸的基礎(chǔ)上加用小劑量IL-2不能改善結(jié)局且還會增加毒性。 基于來自該試驗的數(shù)據(jù)，COG推薦從現(xiàn)有的達妥昔單抗治療方案中去除IL-2。 其它在研方法 — 即使采用了強化的多學(xué)科治療，高危神經(jīng)母細胞瘤常見的結(jié)局是疾病復(fù)發(fā)后死亡。在國際協(xié)作組開展的臨床試驗中，改善此類患兒的生存情況是當務(wù)之急。通過造血干細胞移植使治療強度最大化已成為研究的一個方向。 ●誘導(dǎo)期抗GD2單克隆抗體–抗GD2單克隆抗體Hu14.18K322A與達妥昔單抗的作用機制相似，目前正在研究該藥作為誘導(dǎo)化療的新輔助藥物。在一項非盲、非隨機的II期試驗中，42例高危神經(jīng)母細胞瘤患者接受達妥昔單抗聯(lián)合誘導(dǎo)化療，之后接受GM-CSF和小劑量IL-2。隨后，患者接受白消安聯(lián)合美法侖(條件允許可同時給予Hu14.18K322A)的鞏固化療以及Hu14.18K322A、GM-CSF、IL-2和異維A酸的維持治療。2個療程的誘導(dǎo)化療后，32例(76%)患者出現(xiàn)了部分緩解，2年EFS為88%。 達妥昔單抗在維持治療中具有明確作用，另一項試驗(ANBL17P1；NCT03786783)也評估了該藥在誘導(dǎo)化療中的作用。(參見上文‘維持治療’) 復(fù)發(fā)或難治性疾病 — 對于復(fù)發(fā)或難治性疾病患者，由于標準治療方案有限，我們建議患者參加臨床試驗。這些患者通常先前已接受化療，并且通常已達到對年幼兒童的劑量強度限制。標準治療還會帶來多種遲發(fā)效應(yīng)，包括繼發(fā)性惡性腫瘤風險顯著增加，這強調(diào)了減少毒性和改善療效的新療法的必要性。(參見下文‘遠期毒性’) 約20%的高危神經(jīng)母細胞瘤患者在誘導(dǎo)化療結(jié)束時無治療反應(yīng)或有混合反應(yīng)或者出現(xiàn)疾病進展。此外，至少40%的患者在完成標準多學(xué)科治療后會出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。這些發(fā)現(xiàn)表明有必要開發(fā)神經(jīng)母細胞瘤的新治療概念，其相關(guān)數(shù)據(jù)見下文。 ●達妥昔單抗聯(lián)合化療–對于復(fù)發(fā)或難治性疾病患者(包括先前接受過達妥昔單抗治療的患者)，在化療基礎(chǔ)上加用達妥昔單抗，顯示出較高的臨床緩解率。 在一項COG的ANBL1221隨機研究中，36例首次復(fù)發(fā)/進展的神經(jīng)母細胞瘤患者接受伊立替康聯(lián)合替莫唑胺治療，與加用替西羅莫司相比，加用達妥昔單抗改善了客觀緩解率(53% vs 6%)。由于這些初始數(shù)據(jù)，更多的患者被非隨機分配至達妥昔單抗組，包括那些先前應(yīng)用該藥維持治療之后(而不是治療期間)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的患者。在接受該治療的53例患者中，22例(42%)患者出現(xiàn)客觀緩解(包括11例完全緩解；21%)，22例病情穩(wěn)定(42%)。然而，無法評估該方案的總緩解時間，因為許多患者離開研究而接受其它治療，如手術(shù)或大劑量化療聯(lián)合自體造血干細胞移植。 ●癌癥“組學(xué)”的整合–目前的方法學(xué)能夠獲取針對神經(jīng)母細胞瘤特異性表觀遺傳、代謝、轉(zhuǎn)錄和翻譯致癌機制的全基因組特征。這包括從單細胞水平提取的基因組信息的整合。這項工作正在尋找關(guān)鍵信號網(wǎng)絡(luò)、生物標志物以及新的治療靶點。 ●腫瘤異質(zhì)性和免疫治療–神經(jīng)母細胞瘤的致癌功能調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境、驅(qū)動異質(zhì)性以及促進轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)推動了免疫完整的臨床前模型的發(fā)展，以檢測治療反應(yīng)。此外，來自單細胞分析和癌癥干細胞研究的數(shù)據(jù)表明，神經(jīng)母細胞瘤是一種高度復(fù)雜的腎上腺素能和間充質(zhì)亞型的混合體，具有不同的致瘤、轉(zhuǎn)移以及再生潛能。這些基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)為正在進行的轉(zhuǎn)化研究和多項免疫治療試驗提供了信息。 ●免疫治療–在復(fù)發(fā)性白血病中應(yīng)用過繼免疫治療以及使用免疫檢查點抑制劑取得了巨大的初步成功，這促進了這些治療方法應(yīng)用于神經(jīng)母細胞瘤患者。將這些免疫治療方法整合到神經(jīng)母細胞瘤患者的治療方案中仍處于試驗階段。 這些治療方法的安全性、毒性和臨床有效性是臨床研究的活躍領(lǐng)域。多項進行中的早期試驗正在檢測嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor-T cell, CAR-T)的過繼免疫治療(例如，NCT03721068、NCT03635632)以及基于抗體的治療方法，以調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境(例如，NCT03294954、NCT02573896、NCT03860207)。 與神經(jīng)母細胞瘤表現(xiàn)相關(guān)的軀體并發(fā)癥 脊髓壓迫 — 5%-15%的神經(jīng)母細胞瘤患兒有脊髓受累表現(xiàn)。脊髓壓迫被視為腫瘤學(xué)急癥。迅速緩解是減少永久性神經(jīng)功能損傷的重要措施。 在出現(xiàn)脊髓壓迫的神經(jīng)母細胞瘤患者中，大多數(shù)手術(shù)量較大的中心傾向于初始進行化療而不是手術(shù)減壓，這是由于一些接受手術(shù)治療的兒童已知存在晚期脊柱畸形的風險。很少采用放療；經(jīng)過化療仍有進展者常通過手術(shù)減壓治療。 神經(jīng)功能的恢復(fù)似乎與主要神經(jīng)功能缺陷的嚴重程度有關(guān)。高達70%的診斷時伴脊髓壓迫癥狀的患者可能有殘留的遠期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。化療和椎板切除術(shù)的結(jié)局相當，包括短期和長期癥狀緩解方面以及OS。然而，每種治療方式都有其固有的遠期和短期風險，應(yīng)根據(jù)具體情況確定。 眼陣攣-肌陣攣 — 伴副腫瘤性眼陣攣-肌陣攣-共濟失調(diào)(opsoclonus-myoclonus-ataxia, OMA)綜合征的神經(jīng)母細胞瘤僅占所有新診斷神經(jīng)母細胞瘤的2%-3%，且通常分期較低、有良好的生存預(yù)后。然而，伴眼陣攣-肌陣攣綜合征的神經(jīng)母細胞瘤患兒經(jīng)常遺留長期神經(jīng)功能缺陷(如認知和運動遲滯、語言缺陷和行為異常)，這表明了及時診斷和干預(yù)的必要性。 皮質(zhì)類固醇和靜脈免疫球蛋白(intravenous immune globulin, IVIg)或可改善OMA的長期神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局。利妥昔單抗免疫抑制療法對這些治療無效的癥狀可能有效，促腎上腺皮質(zhì)激素治療神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也有效。一項非盲隨機研究中納入了53例伴OMA的神經(jīng)母細胞瘤患者，這些患者接受了基于風險的化療和潑尼松治療，加用IVIg改善了OMA的緩解率(80% vs 40%)。 腫瘤溶解綜合征 — 存在大腫塊疾病或晚期疾病的患者可能較少情況下被歸為腫瘤溶解綜合征中?；颊撸铱赡懿捎冕槍δ[瘤溶解綜合征并發(fā)癥的預(yù)防性措施。 預(yù)后 神經(jīng)母細胞瘤患者的預(yù)后取決于預(yù)后因素、風險分層、轉(zhuǎn)移灶的范圍和部位以及所接受的治療。(參見上文‘預(yù)后因素’和‘風險分層’和‘治療’) ●低危疾病–接受觀察或手術(shù)切除的低危疾病患者的EFS大于85%，OS接近100%。(參見上文‘低危疾病’) ●中危疾病–中危疾病患者的長期生存率超過90%。(參見上文‘中危疾病’) ●高危疾病–高危疾病兒童的長期生存率約為50%，即使采用了強化的多學(xué)科治療(包括大劑量治療聯(lián)合自體造血干細胞挽救)也是如此。在采用這些積極治療措施之前，高危疾病兒童長期生存的幾率低于15%。應(yīng)鼓勵這些患者參與評估新療法的治療方案。(參見上文‘高危疾病’) 遠期毒性 神經(jīng)母細胞瘤幸存者的遠期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率增加。我們推薦依照COG制定的兒童期癌癥幸存者指南進行長期隨訪。這些患者應(yīng)該由能夠滿足該人群特殊需求的臨床醫(yī)生進行隨訪。監(jiān)測的頻率取決于病變范圍以及放療及化療的暴露程度。 數(shù)據(jù)表明神經(jīng)母細胞瘤兒童期癌癥幸存者的并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率增加，這可能與疾病以及相關(guān)治療有關(guān)。例如，一項病例系列研究證明了治療的影響，該研究納入了954例來自兒童期癌癥幸存者研究(Childhood Cancer Survivor Study, CCSS)的神經(jīng)母細胞瘤患者，他們在1970-1986年間得到診斷，且至少存活5年。與一般人群相比，該組患者的總體死亡率顯著增加(標準化死亡率比5.6)。主要的死因是疾病復(fù)發(fā)和第二惡性腫瘤。與同胞隊列相比，幸存者出現(xiàn)慢性疾病的風險也增加。慢性疾病的20年累積發(fā)生率為41%，大多累及神經(jīng)、感覺、內(nèi)分泌和肌肉骨骼系統(tǒng)。 COG正在招募LEAHRN(Late Effects After High-Risk Neuroblastoma)研究(ALTE15N2，NCT03057626)的患者。該研究的目的是收集有關(guān)神經(jīng)母細胞瘤治療對生長、器官功能、神經(jīng)認知功能和第二惡性腫瘤風險長期影響的數(shù)據(jù)。 神經(jīng)母細胞瘤或其治療可能影響幸存者的機制以及相關(guān)的監(jiān)測推薦如下所示： ●繼發(fā)性惡性腫瘤–一項研究表明，在接受鉑類藥物和以放療為主的高危神經(jīng)母細胞瘤治療的患兒中，繼發(fā)性惡性腫瘤(subsequent malignant neoplasm, SMN)顯著增加。這些數(shù)據(jù)是對另外2項研究的補充，這2項試驗將神經(jīng)母細胞瘤患者隊列的SMN與未治療對照組相比較。繼發(fā)性癌癥包括化療所致的髓系白血病以及與放療相關(guān)的實體腫瘤。值得注意的是，繼發(fā)性造血系統(tǒng)惡性腫瘤在治療結(jié)束后的前5年更常見，而實體腫瘤主要在5年之后出現(xiàn)。接受化療的患者應(yīng)隨訪全血細胞計數(shù)，出現(xiàn)異常則行骨髓檢查。接受放療的患者應(yīng)在隨訪中進行體格檢查，重點檢查照射野。 ●認知缺陷–兒童期癌癥幸存者的認知缺陷通常是由對低幼兒童進行顱腦照射所致，無論是單獨照射或是作為全身照射(total body irradiation, TBI)的一部分。目前的神經(jīng)母細胞瘤治療方案很少包含顱腦放療。盡管如此，一項CCSS研究表明，神經(jīng)母細胞瘤幸存者與其同胞相比，心理缺陷的風險增加以及對特殊教育資源的需求也增加療方法如何，這種風險均存在。神經(jīng)母細胞瘤幸存者可獲益于以下措施：在治療結(jié)束時接受正式的神經(jīng)認知評估，以及貫穿兒童期的教育成果隨訪。 ●心臟毒性–蒽環(huán)類藥物化療(如多柔比星)可導(dǎo)致心肌功能障礙和心肌生長受損。如果患者需要對包括心臟在內(nèi)的區(qū)域進行放療，則這種風險會加劇。一項研究發(fā)現(xiàn)，超過20%的高危神經(jīng)母細胞瘤幸存者存在心功能不全。值得注意的是，目前的高危神經(jīng)母細胞瘤治療方案減少了包含多柔比星的療程，因此這可能會降低未來出現(xiàn)的心臟毒性。 ●感音神經(jīng)性聾–鉑類化療導(dǎo)致的聽力損失是高危神經(jīng)母細胞瘤治療中的一個常見并發(fā)癥，在接受大劑量化療聯(lián)合干細胞挽救的患者中發(fā)生率高達82%。在治療結(jié)束時，應(yīng)進行全面的聽力評估，并在此后的隨訪中定期檢測聽力圖。 ●慢性腎臟病–已在一些神經(jīng)母細胞瘤幸存者中觀察到腎功能下降。鉑類藥物(卡鉑、順鉑)已知具有腎毒性。對腎上腺/腹部原發(fā)腫瘤床進行放療或腫瘤切除時的血管損傷可能導(dǎo)致額外的腎損害。對于一些高危神經(jīng)母細胞瘤患者，必須行腎切除以獲得足夠的腫瘤切除效果。在這種情況下，患者僅存單腎生理功能，這使他們面臨未來腎衰竭的風險。 ●內(nèi)分泌疾病–可能出現(xiàn)多種內(nèi)分泌效應(yīng)，包括身高增長受損、甲狀腺功能障礙和不完全性性早熟。生長和性發(fā)育問題似乎主要是由放療(腹部放療或TBI)引起。甲狀腺功能障礙與MIBG治療或掃描中的放射性碘相關(guān)。 ●脊柱側(cè)凸–脊柱側(cè)凸可能出現(xiàn)在一些神經(jīng)母細胞瘤幸存者中。椎管內(nèi)腫瘤的治療可能需椎板切除術(shù)，會導(dǎo)致椎體不對稱性生長而增加脊柱側(cè)凸的風險。此外，涉及脊柱的放療似乎與脊柱側(cè)凸風險呈劑量相關(guān)性。 總結(jié)與推薦 ●概述–本專題旨在為普通腫瘤科醫(yī)生提供神經(jīng)母細胞瘤治療的概述?；颊邞?yīng)在具有神經(jīng)母細胞瘤相應(yīng)專業(yè)治療技術(shù)的醫(yī)療機構(gòu)接受治療。 ●臨床表現(xiàn)–神經(jīng)母細胞瘤是臨床異質(zhì)性腫瘤，其部位、組織病理學(xué)表現(xiàn)和生物學(xué)特征各不相同。神經(jīng)母細胞瘤自然病程差異極大，可自發(fā)消退，也可生長成熟為良性節(jié)細胞神經(jīng)瘤，或表現(xiàn)為侵襲性疾病伴轉(zhuǎn)移性播散并導(dǎo)致死亡。(參見上文‘引言’) ●預(yù)后因素–影響神經(jīng)母細胞瘤臨床行為的主要因素包括腫瘤分期和預(yù)后因素(如診斷時的患者年齡、病理風險分類、細胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué))。(參見上文‘分期系統(tǒng)’和‘預(yù)后因素’) ●治療方法–神經(jīng)母細胞瘤的治療是根據(jù)低、中和高危分層而定，該分層是基于診斷時的腫瘤分期和其它臨床特征(包括年齡和分子/病理特征)。(參見上文‘治療’和‘風險分層’) ●低危疾病–大多數(shù)大于1歲的低危疾病兒童[國際神經(jīng)母細胞瘤分期系統(tǒng)(INSS)1期或2期]適合單純手術(shù)治療。接受手術(shù)治療的患者通常不需要輔助化療。(參見上文‘低危疾病’和‘外科手術(shù)(大多數(shù)低危疾病患兒的首選)’) 然而，以下低危疾病患者除外，因為其自發(fā)消退率較高。(參見上文‘可以僅通過觀察來管理的亞組’) 對于具有無癥狀性L1期腎上腺小腫塊的6月齡以下新生兒和嬰兒，我們推薦觀察(Grade 1C)，不行診斷性活檢，并延遲治療直至出現(xiàn)進展。(參見上文‘存在腎上腺小腫塊的新生兒’) 對于無肝腫大的4S(MS)期疾病嬰兒，若腫瘤無MYCN擴增、為超二倍體及組織學(xué)表現(xiàn)良好，我們推薦觀察(Grade 1C)，延遲治療直至出現(xiàn)進展。(參見上文‘無肝腫大的MS(4S)期嬰兒’) 對于某些無癥狀性、局灶性、經(jīng)活檢證實，且組織學(xué)表現(xiàn)和基因組表現(xiàn)良好的1歲以下神經(jīng)母細胞瘤患兒，一些UpToDate專家也給予觀察治療。然而，該觀察策略還處于研究階段，另外一些專家可能會對這些患者采用標準的治療方法(如手術(shù)或化療)。(參見上文‘1歲以下的局灶性疾病嬰兒’) ●中危疾病–對于中危疾病患兒，我們建議給予化療聯(lián)合或不聯(lián)合手術(shù)切除，而非先行手術(shù)切除(Grade 2C)。放療很少適用。(參見上文‘中危疾病’) ●高危疾病–對于高危疾病患兒，我們推薦多學(xué)科治療而非不太積極的治療(Grade 1B)。多學(xué)科治療常包括誘導(dǎo)化療、手術(shù)切除、兩次自體造血干細胞移植、腫瘤床放療以及通過生物/免疫療法(如達妥昔單抗)來維持治療。采用多學(xué)科治療方法之前生存率約15%，相比而言，采用這些策略使長期生存率超過了50%。(參見上文‘高危疾病’) ●復(fù)發(fā)和難治性疾病–對于復(fù)發(fā)和難治性疾病患者，標準的治療選擇有限；如有可能，我們通常建議患者參加臨床試驗。(參見上文‘復(fù)發(fā)或難治性疾病’) ●疾病并發(fā)癥–神經(jīng)母細胞瘤與某些軀體并發(fā)癥相關(guān)，包括脊髓壓迫、眼陣攣-肌陣攣以及少見的腫瘤溶解綜合征。(參見上文‘與神經(jīng)母細胞瘤表現(xiàn)相關(guān)的軀體并發(fā)癥’) ●預(yù)后–神經(jīng)母細胞瘤患者的預(yù)后取決于預(yù)后因素、風險分層、轉(zhuǎn)移灶的范圍和部位以及接受的治療。總的來說，診斷時的年齡越小，生存率越高。2月齡以下的4S期神經(jīng)母細胞瘤新生兒除外，其常表現(xiàn)為侵襲性疾病。(參見上文‘預(yù)后’和‘新生兒’) ●幸存者–神經(jīng)母細胞瘤幸存者的遠期治療相關(guān)毒性風險增加，經(jīng)治醫(yī)生應(yīng)了解幸存者及其家屬面臨的這些潛在問題。我們推薦根據(jù)兒童腫瘤協(xié)作組(COG)制定的兒童期癌癥幸存者指南進行長期隨訪。(參見上文‘遠期毒性’)2022年04月07日3099
0
0
-
甄子俊主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 問題一：長春瑞濱+環(huán)磷酰胺方案與安羅替尼對橫紋肌肉瘤，那個效果好？還有替莫唑胺對橫紋肌肉瘤有效果嗎？ 答：高危橫紋肌肉瘤是確定要維持治療的，維持治療有利于提高長期生存率。現(xiàn)在對中危的腺泡狀橫紋肌肉瘤，還有胚胎型伴有周圍淋巴結(jié)侵犯的橫紋肌肉瘤也需要維持。以往驗證過的維持治療有效的藥物是環(huán)磷酰胺+長春瑞濱這個方案，這是通過臨床研究證實的。其他的藥物沒有做過橫紋肌肉瘤維持治療的臨床研究的。至于安羅替尼、替莫唑胺，理論上對這種腫瘤可能有效，但是沒有真正驗證過。如果沒有其他選擇了，可以試用這些藥物進行維持治療的。 問題二：聽說國內(nèi)已有針對ALK基因突變的靶向藥物，ALK基因檢查對于神母患兒來說有無意義？ 答：神經(jīng)母細胞瘤ALK基因突變會有，但是表達率不是很高，不超過10%，只有百分之幾的病人會有這個突變。如果腫瘤有這個突變，可以使用靶向藥的?，F(xiàn)在國內(nèi)有一代的、二代的、三代的針對ALK基因的靶向藥，效果也挺好的。由于ALK基因突變率比較低，所以不作為神經(jīng)母細胞瘤的常規(guī)檢查項目，除非其他方法都試過了，都沒有更好的辦法了，才會去做這個基因的檢測。如果運氣好，碰到有這個突變的話，可以使用這些藥物。但是比較貴，每個月可能需要幾千塊錢。 問題三：成年人髓母細胞瘤化療是去兒童腫瘤科還是神經(jīng)內(nèi)科？如何預(yù)約化療床位？有聯(lián)系電話嗎？ 答：髓母細胞瘤在兒童和青少年是高發(fā)年齡段，成人也會有，但不多見。如果成人得了本病，治療方法也是參考兒童的，基本上是先手術(shù)再放療和化療。我們中心的兒童腫瘤科收治18歲以下的患者，而一般的兒童醫(yī)院或者綜合性醫(yī)院的兒科可能是僅收治14歲以下的，所以18歲以上的病人只能到成人的科室去治療。手術(shù)找神經(jīng)外科，化療可以找腫瘤內(nèi)科。我們醫(yī)院可以找神經(jīng)外科的楊群英教授或者郭琤琤教授，這兩位教授是神經(jīng)外科專門負責化療的醫(yī)生，可以通過門診掛他們的號看。放療則需要聯(lián)系放療科醫(yī)生。 問題四：神經(jīng)母細胞瘤四期高危，吃化療藥環(huán)磷酰胺+西樂葆+長春新堿+依托泊苷第八天，血小板76，白細胞2.6，血小板76需要停藥么？升血小板需要吃什么藥？ 答：這個血項是有點偏低，這幾個維持藥也是化療藥，對血象可能會有一定影響，所以定期監(jiān)測血象是對的。目前血小板是有點低，可以過兩天再復(fù)查一下，如果持續(xù)下降的話，比如降到五、六十以下或者白細胞降到2000以下可能就要停藥?？梢猿渣c升血小板的藥，比如升板方和復(fù)方皂礬丸等等幫助一下。 問題五：馬上要上市的免疫GD2單抗14.18（凱澤百）具體什么時候可以到醫(yī)院？這個購買流程是怎么樣的？是先在藥店買再去醫(yī)院用么？是不是必須移植才可以上免疫？謝謝！ 答：免疫治療對高危神經(jīng)母細胞瘤是確定有作用的。凱澤百今年八月份實際上已經(jīng)在國內(nèi)上市了，這兩天也在上海開發(fā)布會?，F(xiàn)在還沒有進到各個醫(yī)院的藥房里面，但是可以藥物公司購買。如果真的有條件用，可以通過醫(yī)生聯(lián)系到他們，藥買了以后可以在醫(yī)院里面嚴格按照藥物說明書使用流程來使用。正常情況下是推薦要做移植以后再用，但是如果不參加臨床研究的話，也可以不用移植而使用，但要牽涉到醫(yī)患溝通的問題。 問題六：你好，髓母細胞瘤經(jīng)典型G4型，12次化療以后只有2歲3個月，是要等到滿3歲放療呢？還是有其他的治療方案？ 答：3歲以下的G4型的髓母細胞瘤患者預(yù)后比較差，因為三歲以下不能接受足量的放療，放療劑量和范圍都受到很大影響，放療后副作用也會比較大。但是不放療的話，生存率又比較低，生存率大概只有百分之三、四十左右，放了以后可能會提高到60%左右。所以比較矛盾。如果以保命為主，兩歲多的患兒在國內(nèi)有些醫(yī)院也是放的。在兩難的選擇下主要看家屬的想法。 問題七：我家ki67%是70%+，出生十三天手術(shù)，右上縱膈神經(jīng)母細胞瘤，腫瘤完整切除，肝上之前有病灶分不清是良惡性定的4s期，這兩次復(fù)查肝上沒有了，目前隨訪八個多月，我想問一下ki67影響預(yù)后么?ki67高是不是代表復(fù)發(fā)率高? 答：4s期的神經(jīng)母細胞瘤是晚期的，惡性度比較高，所以ki67會高，這只是代表腫瘤的增殖活性，代表惡性程度，但4s期的預(yù)后是非常好的，因為年齡比較小，主要還是看有沒有NMYC基因擴增、有沒有其他重要器官癥狀的腫瘤侵犯情況等等。ki67不能代表復(fù)發(fā)率，跟預(yù)后關(guān)系不是很大，只是診斷的時候需要做的一個指標。 問題八：霍奇金淋巴瘤結(jié)療后要注意些什么？ 答：霍奇金淋巴瘤治療相對其他實體腫瘤會簡單很多，大部分是化療加放療后預(yù)后就非常好了。治療后需要注意的是，要嚴格按醫(yī)生的要求復(fù)查，定期復(fù)查影像學(xué)檢查監(jiān)測有無腫瘤復(fù)發(fā)。還有因為接受過阿霉素（即紅藥水）化療，可能對心臟有些遠期的影響，所以心電圖每次復(fù)查都要做。因為有些化療藥物有一定的致癌性，也需要關(guān)注有沒有第二腫瘤的發(fā)生，有些甚至幾十年后才發(fā)生。雖然發(fā)生率不高，但也是復(fù)查的內(nèi)容之一。其他就沒什么特別需要注意的了。 問題九：我家寶寶是孕36周發(fā)現(xiàn)，37周確診神母細胞。于2021年6月8號出生，6月17號手術(shù)右腹膜后腫瘤。當時椎管內(nèi)也有腫瘤物但未手術(shù)。Ki-67(40%)。8月28號派特CT未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，骨穿0.8陽性?；驒z測無缺失，無擴增，染色體倍性為超二倍體。目前隨訪觀察，每月復(fù)查。本月復(fù)查結(jié)果如下：B超右腎腎盂分離，神經(jīng)元升高（上月20）31。尿中查出中量高香草酸（上月無）。請問甄教授，這是什么情況，需要化療嗎？治愈后復(fù)發(fā)的概率高嗎？ 答：尿的VMA檢查受很多因素影響，包括食物、檢測時間等等都會導(dǎo)致結(jié)果不一樣的，準確性不是很高，僅供參考。所以主要還是通過影像學(xué)來評估腫瘤的情況比較準確。還有NSE等是比較重要的檢查。而且尿的檢查也不太穩(wěn)定，會存在檢驗誤差。這種情況暫時不需要化療，治愈率還是很高的，繼續(xù)觀察。這么早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)母細胞瘤預(yù)后是非常好的，不用太擔心。 問題十：我家小孩確診時1歲8個月，3月份CT檢查發(fā)現(xiàn)肝胰間隙區(qū)占位性病變，PET-CT提示腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；骨髓活檢未發(fā)現(xiàn)明顯神經(jīng)母細胞瘤。 2021年3月19日手術(shù)“骨髓穿刺+骨髓活檢+腸粘連松解+右側(cè)腹膜后腫瘤切除+腹膜后淋巴結(jié)活檢+肝活檢+輸液港植入術(shù)” 術(shù)后病理:神經(jīng)母細胞瘤，腫瘤無包膜，分化差型，MKI高，核分裂率高，有鈣化，診斷三期高危，后因基因無缺失，改三期中危；經(jīng)過6次化療，神經(jīng)元一直降不到正常值，6療后NSE為28.10；15次原發(fā)灶放療后，pet-ct提示： 1、原右側(cè)腹膜后軟組織病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶消失；術(shù)區(qū)片狀低密度影代謝稍活躍，先考慮治療后改變，殘留待排， 建議定期復(fù)查或MIBG核素顯像。 2、擬膽囊結(jié)石；脾大。 3、鼻咽部代謝稍活躍，多考慮生理性攝??；雙側(cè)聲帶彌漫性代謝活躍，考慮生理性攝取。 問題： 1、這樣描述的意思是不是術(shù)區(qū)還有殘留病灶? 2、脾大和膽囊結(jié)石是什么原因造成的?需要注意哪些方面? 4、神經(jīng)元一直降不到正常值是因為化療不敏感嗎？ 5、我家孩子目前這種情況，需要吃節(jié)拍化療藥或維甲酸嗎？ 6、目前國內(nèi)三期中危治愈概率多少？ 答：PET-CT這樣描述表示檢查結(jié)果還是不太肯定，但它還是把術(shù)后改變放在第一位，殘留放在第二位。但是看整個治療經(jīng)過，以及現(xiàn)在術(shù)區(qū)低密度灶的SUV值這么低，個人認為還是術(shù)后改變的可能性很大，所以不用太擔心。脾大也受很多因素影響的，特別做過手術(shù)或者受感染刺激都會導(dǎo)致脾大的，只要脾臟里面沒有實性的腫塊就問題不大。膽囊結(jié)石很多人都有，多喝水，定期復(fù)查，如果沒什么癥狀，可以暫時不用處理。NSE只升高一點點，這種情況參意義不大，可能下次復(fù)查又沒事了。目前國內(nèi)中危神經(jīng)母細胞瘤的治愈率約70~80%。 問題十一：一：請問環(huán)磷酰胺的副作用和對身體的傷害是什么？ 二：請問環(huán)磷酰胺和司莫司汀哪個對身體傷害及副作用比較大？ 三：髓母細胞瘤治療是用環(huán)磷酰胺方案比較好還是司莫司汀方案比較好？ 答：環(huán)磷酰胺對身體的傷害和副作用跟其他大部分化療藥物一樣，包括嘔吐、白細胞低、肝腎功能影響等等。他它還有個比較特殊的副作用，就是膀胱刺激征或者出血性膀胱炎。環(huán)磷酰胺和司莫司汀這兩種藥對髓母細胞瘤的效果是一樣的，副作用有所不同。環(huán)磷酰胺是膀胱刺激征會多一點，司莫司汀是電解質(zhì)紊亂會多一點。兩個方案都有人用，效果都差不多，只是副作用有些不同，但是很難說哪個方案優(yōu)哪個方案劣，兩個方案都可以選擇的。 問題十二：神經(jīng)母細胞瘤原發(fā)左后腹膜轉(zhuǎn)移骨髓，基因擴增，對于四期高危來說基因擴增的孩子是一定會復(fù)發(fā)的嗎？如果是上免疫治療的話，3f8是移植效果好一點還是不移植？移植在國內(nèi)對于四期高危來說是不是必須的治療流程？ 答：四期高危的神母，如果不做免疫治療的話，復(fù)發(fā)率大概50%-60%。如果做了3F8免疫治療，按國外經(jīng)驗是可以不做移植的。如果有這個條件做免疫治療，我們也不太建議再做移植，。在免疫治療時代，這個移植屬于可有可無的，但是副作用肯定是很大的。如果沒有條件做免疫治療，建議還是要做造血干細胞移植，因為在沒有免疫治療的情況下移植確定能提高高危神經(jīng)母細胞瘤療效的。 問題十三：腹腔卵黃囊瘤四期（肝多發(fā)轉(zhuǎn)移），JEB方案，術(shù)前3療，手術(shù)切除腹腔腫瘤，肝轉(zhuǎn)腫瘤物活檢，術(shù)后三療，四療后甲胎正常，六療結(jié)療。 1.我們的六個療程會不會少？ 2.四期復(fù)發(fā)幾率有多大？ 3.結(jié)療后的檢查需要做哪些？檢查頻率是怎么樣？ 答：卵黃囊瘤四期打了四個療程化療，甲胎蛋白已經(jīng)正常，所以一般加多兩個療程總共六個療程的化療是可以的了。這個化療療程不少了，因為中間還有手術(shù)。治療后要復(fù)查影像學(xué)。如果沒有腫瘤殘留，甲胎蛋白也正常，這個治療是足夠的了。治療結(jié)束后定期復(fù)查影像學(xué)如CT、B超等等，要根據(jù)具體的情況來選擇。甲胎蛋白也就是AFP，每次都要查，這個比較簡單，但是監(jiān)測病情很有用，復(fù)發(fā)的時候大多數(shù)病人都會升高。還有生化檢查也要做。檢查頻率第一年是三個月一次，第二年是六個月一次，第三年以上就一年一次。 問題十四：5歲尤文氏肉瘤1療轉(zhuǎn)本院2化療中，位置左股骨頭，目前發(fā)現(xiàn)肺部有小結(jié)節(jié)。 1：是否進一步檢查其他部位，需要做pet-ct？ 2：尤文肉瘤有無具體的治療方案？ 3：放療階段是否有更好的選擇治療手段及方式？ 在此謝謝甄教授。 答：尤文氏肉瘤肺部有結(jié)節(jié)，有條件還是要做PET-CT。這種腫瘤一開始治療前我們都是主張要做PET-CT的，因為PET-CT比一般的CT或者MR對一些小的病灶檢出率會更高，對那些性質(zhì)不明的比如肺部小結(jié)節(jié)，還可以提示是良性還是惡性，到底是不是真的肺轉(zhuǎn)移，所以最好還是做PET-CT。因尤文氏肉瘤標準的化療方案就是CAV和IE交替著來打，也就是環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿和異環(huán)磷酰胺+VP16交替來打，根據(jù)具體的情況打8~14個療程。放療是必須的，放療技術(shù)目前國內(nèi)還是可以的，根據(jù)腫瘤的大小、手術(shù)的情況、術(shù)前化療的情況、術(shù)后病理等等，來采取合適的方式。 問題十五：孩子5歲神母三期中危。uh型。基因不擴增。 1.第一次用多柔比星是國產(chǎn)的，第二次在我的要求下用了進口的，不知道這樣換來換去對化療效果有影響嗎？ 2.有必要用進口的嗎？副作用是不是小一點？孩子是竇性心律過快，140。 3.日常吃喝方面要注意什么，哪些需要忌口？4. 結(jié)療后，需要吃藥嗎？ 答：這種化療用國產(chǎn)藥是可以的，我們這么多年都是用多柔比星這種國產(chǎn)的藥物，效果也是可以的。近幾年有些進口的阿霉素類的藥物可能副作用會小些，但是怎么樣跟標準的阿霉素進行等價轉(zhuǎn)化并能達到了原來的效果，或者到底按什么劑量來換算是從來沒有驗證過的，所以這個會存在一定的不確定因素，我們不太建議這樣換來換去。飲食方面沒什么特殊注意的，中危神母的結(jié)療后也不需要維持治療，這個不是必須的。 問題十六：NMYC 基因檢測簇狀分布什么意思？影響愈后嗎？ 答：NMYC的檢測最后會有一個結(jié)論，這個結(jié)論可能有三種，第一是基因無擴增，第二是基因獲得，第三是基因擴增，這三種情況中前面兩種是沒有問題的。如果是基因擴增則預(yù)后比較差，跟預(yù)后有明確相關(guān)的。所以只需要知道是屬于哪種結(jié)論就可以的，至于它里面的具體描述可以不用管他，關(guān)鍵是最后的結(jié)論。 問題十七：卵黃囊瘤四期高危結(jié)療后3個月。甲胎蛋白波動，有時會超過正常值，最高11。這是否是療程不夠或者復(fù)發(fā)了？ 答：卵黃囊瘤治療后復(fù)查時甲胎蛋白會有點波動，但只要不太高，僅僅高一點點意義不大，有時候檢驗誤差也是有可能的，下次查可能又沒事了，所以最終還是以影像檢查為準，影像監(jiān)測包括CT、MR或者B超等等。還要觀察有沒有腫瘤復(fù)發(fā)的癥狀，如果甲胎蛋白結(jié)果一次比一次高，或者升高的幅度比較大，比如幾十、上百、兩百、三百，那些可能就有問題了。 問題十八：髓母細胞瘤復(fù)發(fā)兩次，男孩11歲，請問國內(nèi)有這個病的臨床實驗嗎？比如PD1免疫治療，卡替免疫治療？ 答：腫瘤治療方面的臨床新藥研究，是比較高端的一項研究工作，通常都要由藥廠來推動才能開展，這個涉及很多問題。髓母細胞瘤本身發(fā)病率很低，而且大部分都能治好，所以真正復(fù)發(fā)的病人非常少。藥廠從中可能得不到該有的收益，所以可能不會在這些小病種里面優(yōu)先開展臨床研究。因為還有其他很多腫瘤比如成人的肺癌、腸癌、乳腺癌等等那些大腫瘤市場比較大，一般會集中力量優(yōu)先在大病種里面開展研究，小腫瘤的研究則相對比較滯后。另一方面，而目前CAR-T治療在很多實體腫瘤效果也不好，PD1也僅在少數(shù)幾種腫瘤中效果好，因此目前尚沒有針對髓母細胞瘤的研究。2021年12月22日1967
1
8
-
曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388753122目前已知有少數(shù)幾種人類腫瘤可自發(fā)性地從未分化的惡性腫瘤退變?yōu)橥耆夹阅[瘤，神經(jīng)母細胞瘤就屬于其中之一。神經(jīng)母細胞瘤（Neuroblastoma,NB）是小兒最常見的顱外實體腫瘤,占小兒所有惡性腫瘤的8%-10%，超過半數(shù)的神經(jīng)母細胞瘤發(fā)生于2歲以內(nèi)的嬰幼兒，死亡率達15%。神經(jīng)母細胞瘤屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可以起源于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任何神經(jīng)脊部位。最常見的發(fā)生部位是腎上腺，但也可以發(fā)生在頸部、胸部、腹部及盆腔等部位的神經(jīng)組織。該腫瘤惡性程度高,病程發(fā)展迅速,復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是患兒死亡的主要原因之一。盡管目前對神經(jīng)母細胞瘤患兒采取手術(shù)結(jié)合化療放療的綜合治療方法,其五年生存率也僅有40%。現(xiàn)將近期臨床收治的1例小兒腹膜后神經(jīng)母細胞瘤病例報告如下。一、病例資料患兒，毛某某（wenqi）（出生日期：2016.6.6），男，襄陽人，5歲6月，患者2021-04因“陣發(fā)性臍周疼痛”就診。2021-04-06腹部CT示：右側(cè)腹膜后神經(jīng)母細胞瘤受限考慮，伴腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2021-04-12行“腹膜后活檢術(shù)＋開腹探查術(shù)＋腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)”，術(shù)后病理示：（腹膜后）送檢組織鏡下呈神經(jīng)母細胞瘤，分化型?；驒z測：NMYC基因獲得。PET-CT（2021-05-11）：肝門-右側(cè)腹膜后區(qū)巨大非均質(zhì)團塊，內(nèi)伴多發(fā)鈣化，代謝不均勻異常增高符合惡性腫瘤病變征象，腹膜后區(qū)及腸系膜根部多發(fā)淋巴結(jié)，部分明顯腫大融合，代謝異常增高，考慮為轉(zhuǎn)移性病變。2021-05-13行環(huán)磷酰胺＋托泊替康化療5周期。2021-09-10行腎上腺病損切除術(shù)＋單側(cè)腎上腺切除術(shù)＋腹膜后病損切除術(shù)＋腹膜后淋巴及清掃術(shù)＋腹膜穿刺引流術(shù)，術(shù)后病理：（腹膜后胂瘤）神經(jīng)母細胞瘤呈術(shù)后改變，(右腎門淋巴結(jié)）送檢組織為腫瘤成份；周圍見淋巴組織及淋巴管結(jié)構(gòu)，淋巴管內(nèi)見腫瘤成份；(肝門淋巴結(jié)）送檢淋巴結(jié)2枚，未見確切腫瘤成份，另見少許變性組織，其內(nèi)可見少許異性細胞，結(jié)合免疫組化結(jié)果，考慮腫瘤成份；（左腎靜脈旁淋巴結(jié)）送檢組織為腫瘤成份，周圍見淋巴結(jié)，（腸系膜淋巴結(jié)）見癌轉(zhuǎn)移(1/1)；(胰腺后淋巴結(jié)及腹腔千淋巴結(jié)）考慮為腫瘤化療后成份。2021-09-24起行VET方案化療3周期。2021-11-29復(fù)查PET-CT：肝門區(qū)局限性低密度影，肝右葉近包膜片狀稍低密度影.代謝輕度增高，結(jié)合病史考慮為治療后改變可能性大。2021年12月6日入我科，經(jīng)評估后于2021年12月9日始行TOMO放射治療，目前患兒放療耐受性可，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。武漢市第六醫(yī)院住院號：676755（出生時間20170606）二、討論小兒神經(jīng)母細胞瘤（NB）演化自原始神經(jīng)嵴細胞，惡性程度高，是兒童常見惡性腫瘤之一，此病?？蔁o自覺癥狀，發(fā)病早期不易察覺，易誤診、漏診。該病的CT檢查主要表現(xiàn)為軟組織密度影，若瘤體較大時可伴壞死、囊變、鈣化等，但不具備特征性，診斷時需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、CT、MRI等輔檢資料，最終確診要依靠手術(shù)病理。經(jīng)過20余年的發(fā)展，兒童神經(jīng)母細胞瘤的治療在國際上已經(jīng)形成了相對成熟且規(guī)范的診斷與治療指南，國內(nèi)腫瘤學(xué)組也已初步達成專家共識。目前國際上對兒童NB的治療原則相似，手術(shù)、放射治療以及系統(tǒng)化療是主要的治療手段。手術(shù)治療最好的方法是整體切除原發(fā)病灶，切除轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)；兒童NB對放射治療較為敏感，高危組患者均需接受放療，系統(tǒng)化療對兒童NB的治療有重要意義。臨床上要根據(jù)患者的不同情況選擇不同的治療方案，對于病灶局限的患者，先手術(shù)治療，再行放化療；對于病灶不能整體切除的患者，則主張先化療，再手術(shù)治療，術(shù)后再進一步放化療?？傊?，術(shù)中應(yīng)盡可能完整切除瘤體，術(shù)后聯(lián)合放化療，可望提高患者生存率。1化療化療是目前中高危神經(jīng)母細胞瘤主要的治療手段之一，多數(shù)神經(jīng)母細胞瘤患兒對化療相對敏感。目前，美國兒童腫瘤協(xié)作組關(guān)于中危組的化療藥物主要有多柔比星、卡鉑、環(huán)磷酰胺、依托泊苷等，而高危組則以誘導(dǎo)化療、維持誘導(dǎo)化療、鞏固化療為主。美國兒童腫瘤協(xié)作組的研究表明，針對部分無N-MYC基因擴增的特殊國際神經(jīng)母細胞瘤4期中?；純喝舭凑罩形Ｖ委煒藴蕦嵤┗煟純?年生存率約為93%，而若伴有N-MYC基因擴增，即使為其實施更高強度的化療方案，生存率也僅為10%。2放療化療和手術(shù)是治療I、II期神經(jīng)母細胞瘤的主要手段，術(shù)后放療未見獲益。曾輝醫(yī)生按：神母發(fā)生的部位，決定了手術(shù)為R0切除的可能性為零，故所有期別都建議術(shù)后輔助放療。放療對于神經(jīng)母細胞瘤III期患兒有一定價值，特別是對于部分N-MYV基因擴增或存在不宜手術(shù)及化療的患兒，放療的實施能夠幫助提升腫瘤局部控制率。美國兒童腫瘤協(xié)作組的A396報告中指出，神經(jīng)母細胞瘤Ⅳ期與III期患兒在接受手術(shù)治療+化療后，對殘余病灶進行放射治療，患兒生存率接近90%。放射野與劑量對于高危神經(jīng)母細胞瘤患兒推薦給予原發(fā)病灶外照射治療，并將該放療手段作為標準治療方案開展。3．免疫治療近年來與神經(jīng)母細胞瘤治療相關(guān)的各種免疫治療手段已成為研究的熱點，并獲得理想進展。有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)母細胞瘤的形成與消退可能與患兒自身免疫相關(guān)。免疫治療可作為一種替代傳統(tǒng)治療的新型治療方法，但大部分免疫治療方案仍處在實驗研究階段，一些因免疫治療帶來的不良反應(yīng)，如神經(jīng)性骨性疼痛、過敏反應(yīng)等依然需要重視，未來免疫治療在神經(jīng)母細胞瘤中的應(yīng)用仍需要進行深入研究與優(yōu)化。4.造血干細胞移植治療目前，造血干細胞移植主要用于治療難治性神經(jīng)母細胞瘤，對此類患者進行造血干細胞移植治療的目的在于幫助患兒重建免疫功能與造血功能，以提高患兒的無瘤生存。2021年12月20日915
0
0
-
楊天佑副主任醫(yī)師 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 兒童腫瘤外科 一、什么是神經(jīng)母細胞瘤？ 神經(jīng)母細胞瘤是癌細胞聚集在腎上腺組織、頸部、胸腔或脊髓。 二、神經(jīng)母細胞瘤會遺傳嗎？ 神經(jīng)母細胞瘤有時候是由父母的突變基因遺傳給孩子，從而引起的。 三、神經(jīng)母細胞瘤的常見癥狀有哪些？ 最常見的癥狀是腹腔、頸部或胸腔包塊。其他包括了骨痛、呼吸困難、眼部突出、熊貓眼、肢體乏力或者癱瘓 四、常用的診斷方法有哪些？ 常規(guī)進行體格檢查、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、尿液兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物檢查、血液生化檢查、CT掃描、MRI（磁共振）、PET-CT。 五、怎樣確定神經(jīng)母細胞瘤的診斷？ 最理想的方式是通過活檢取得腫瘤組織，可以對組織進行細胞學(xué)、光鏡、免疫組化、MYCN基因及其他分子生物學(xué)檢查。 六、哪些因素會影響神經(jīng)母細胞瘤的預(yù)后和治療方案？ 這些因素包括：診斷時的年齡、腫瘤的組織類型、危險分層、是否存在基因變異、腫瘤的原發(fā)位置、腫瘤分期、腫瘤對化療的反應(yīng)。 七、神經(jīng)母細胞瘤通過什么方式轉(zhuǎn)移？ 神經(jīng)母細胞瘤可以轉(zhuǎn)移至身體的其他部位，主要的轉(zhuǎn)移途徑包括淋巴系統(tǒng)和血液系統(tǒng)。 八 、什么是神經(jīng)母細胞瘤分期？ 常用的手術(shù)分期是INSS分期，分為四期。 1期 局部腫瘤大體完全切除，有或無顯微鏡下殘留灶，鏡下同側(cè)淋巴結(jié)陰性。與原發(fā)腫瘤相連且一同切除的淋巴結(jié)可陽性。 2A期 局部腫瘤不完全切除；代表性的同側(cè)非粘連性淋巴結(jié)鏡下陰性。 2B期 局部腫瘤完全或不完全切除，腫瘤同側(cè)非粘連淋巴結(jié)陽性，對側(cè)腫大淋巴結(jié)必須鏡下陰性。 3期 不能切除的單側(cè)腫瘤越過中線，伴或不伴局部淋巴結(jié)侵犯；局限性單側(cè)腫瘤伴對側(cè)區(qū)域淋巴結(jié)受累；中線腫瘤伴雙側(cè)延長浸潤（不可切除）或合并淋巴結(jié)受累。 中線是以椎體為標志，腫瘤來源于一側(cè)并跨越中線是指腫瘤浸潤至或者越過椎體的另一側(cè)。 4期 任何原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移到遠處淋巴結(jié)、骨、骨髓、肝臟、皮膚或其他器官（4S 期除外）。 4S期 局限性腫瘤（1、2A或2B期），有肝、皮膚和（或）骨髓遠處轉(zhuǎn)移，年齡＜12 月。骨髓轉(zhuǎn)移必須是少量的，即骨髓涂片或骨髓活檢中，小于10%的所有有核細胞為腫瘤細胞，MIBG 掃描骨髓是陰性。若骨髓更廣泛受累，則為4期。 另外一個是影像學(xué)分期，即神經(jīng)母細胞瘤國際委員會危險度分期系統(tǒng)（INRGSS） L1期 局限性腫瘤并不涉及重要組織結(jié)構(gòu)（以列表中的IDRFs為參考），腫瘤只局限于1 個體腔。 L2期 局限性腫瘤，有一個或多個IDRFs M期 有遠處轉(zhuǎn)移病灶（MS除外） MS期 年齡小于18 個月，轉(zhuǎn)移病灶限于皮膚、肝臟、和（或骨髓） 九、神經(jīng)母細胞瘤的治療策略包括哪些？ 神經(jīng)母細胞瘤的治療策略較多，應(yīng)該找專業(yè)的治療團隊進行治療。治療策略包括：觀察、手術(shù)、放療、碘131-MIBG治療、化療、高強度化療并放療聯(lián)合干細胞移植、靶向治療，最新的治療策略包括免疫治療。 十、神經(jīng)母細胞瘤的治療有哪些遠期副作用？ 常見的遠期副作用包括牙齒發(fā)育欠佳、腸道梗阻、骨及軟骨發(fā)育障礙、聽力障礙、代謝綜合征，以及繼發(fā)第二腫瘤。 十一、神經(jīng)母細胞瘤治療結(jié)束后需要隨訪嗎？ 是的，需要長期隨訪。部分病人治療結(jié)束后會再次出現(xiàn)神經(jīng)母細胞瘤，這就是復(fù)發(fā)。需要通過一些檢查來發(fā)現(xiàn)這些情況，方便盡早治療。 十二、神經(jīng)母細胞瘤的治療效果怎么樣？ 低危組神經(jīng)母細胞瘤治療效果良好，無病生存率大于85%，總體生存率達100%。中危組長期生存率超過90%。高危組治療方案包括誘導(dǎo)化療、局部控制（手術(shù)切除和放療）、序貫自體干細胞移植及維持治療。高危組患兒生存率大約為50%。 十三、我們團隊治療經(jīng)驗怎么樣？ 我們團隊大約診治了800例神經(jīng)母細胞瘤患兒，總體治療效果良好。并且總結(jié)臨床經(jīng)驗，發(fā)表在國際學(xué)術(shù)雜志，獲得了國際同行的一致好評。感興趣的讀者可以閱讀我們團隊的臨床學(xué)術(shù)論文。[1-9] 1. Zheng, M., et al., Staged resection of a bilateral thoracic and bilateral adrenal neuroblastoma. Journal of Pediatric Surgery Case Reports, 2020. 61: p. 101599. 2. Pan, J., et al., lncRNA-uc003opf.1 rs11752942 A＞G polymorphism decreases neuroblastoma risk in Chinese children. Cell Cycle, 2020. 19(18): p. 2367-2372. 3. Liu, J., et al., APEX1 Polymorphisms and Neuroblastoma Risk in Chinese Children: A Three-Center Case-Control Study. Oxid Med Cell Longev, 2019. 2019: p. 5736175. 4. Jiang, P., et al., FUBP1 promotes neuroblastoma proliferation via enhancing glycolysis-a new possible marker of malignancy for neuroblastoma. J Exp Clin Cancer Res, 2019. 38(1): p. 400. 5. Hu, C., et al., Associations between H19 polymorphisms and neuroblastoma risk in Chinese children. Biosci Rep, 2019. 39(4). 6. Zhuo, Z.J., et al., Functional Polymorphisms at ERCC1/XPF Genes Confer Neuroblastoma Risk in Chinese Children. EBioMedicine, 2018. 30: p. 113-119. 7. Zhang, Z., et al., LINC00673 rs11655237 C＞T confers neuroblastoma susceptibility in Chinese population. Biosci Rep, 2018. 38(1). 8. Yang, T., et al., Impact of 3D Printing Technology on Comprehension of Surgical Anatomy of Retroperitoneal Tumor. World J Surg, 2018. 42(8): p. 2339-2343. 9. Yang, T., et al., Surgical management and outcomes of ganglioneuroma and ganglioneuroblastoma-intermixed. Pediatr Surg Int, 2017. 33(9): p. 955-959.2021年11月02日1593
0
4
-
2021年10月17日675
0
0
-
2021年09月12日760
0
0
-
甄子俊主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 四歲生母四季高危健康化療手術(shù)放療還是什么樣的治療，而這種有條件的話，最好做那個造血干細胞移植，這種是已經(jīng)證實是對這種四肢高危是有用的，呃，有條件的話還要連續(xù)做兩次移植，叫雙移植，這種效果非常好，呃，也還可以做那個抗拒to抗體，那個也是也是必要的，在國外已經(jīng)全都形成成標準治療了啊，但是國內(nèi)因為呃基土抗體還沒還還不容易拿得到，又很貴，還移植的話也是不是每個單位都有，然后很多家長又不太相信，移植費用也高，所以就很多人都不做這些，不做這些的話，單純手術(shù)化療放療那個以后不太好的啊，啊，后面還要，呃維持治療啊，維持治療就簡單一點，你這種四劑高危一定要維持治療哈。 寶雞的私企治愈率、復(fù)發(fā)率大概多少？2021年09月11日650
0
0
-
2021年09月11日594
0
2
-
2021年08月28日739
0
0
相關(guān)科普號
徐偉立醫(yī)生的科普號
徐偉立 主任醫(yī)師
河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院
小兒外科
845粉絲2.4萬閱讀
黃俊廷醫(yī)生的科普號
黃俊廷 主治醫(yī)師
中山大學(xué)腫瘤防治中心
兒童腫瘤科
1032粉絲3萬閱讀
董瑞醫(yī)生的科普號
董瑞 主任醫(yī)師
復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院
普外、新生兒外科
2663粉絲1.3萬閱讀