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祝秀丹主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 腫瘤外科 治療對(duì)待早期發(fā)現(xiàn)的腫瘤是積極手術(shù)還是等待觀察，是有爭(zhēng)議的：有結(jié)論認(rèn)為，良性過程4年總生存率>95％；小的、局限病灶和高度自消率，對(duì)應(yīng)的是新生兒外科手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，所以認(rèn)為這組患兒不需要手術(shù)及化療口。相反意見是術(shù)前影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查不能確定腫瘤的性質(zhì)，只有通過手術(shù)取得組織作病理診斷，并且部分患兒腫瘤進(jìn)展，從l期變?yōu)?期或4s期，預(yù)后不良口，應(yīng)積極手術(shù)治療。1、手術(shù)切除腫瘤是治療和治愈新生兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的主要手段。腫瘤切除完整者，不用化療。有的4期或4s期患兒僅取活檢也可獲得長(zhǎng)期存活。應(yīng)注意選擇手術(shù)時(shí)機(jī)，新生兒手術(shù)在有條件的醫(yī)療中心是安全的；無癥狀患兒可以等待；有癥狀者則需要對(duì)癥處理、甚至新輔助化療。特別提出的是發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)人椎管內(nèi)應(yīng)盡快手術(shù)，解除對(duì)脊髓的壓迫，否則會(huì)造成永久性的神經(jīng)癥狀。2、化療主要用于有癥狀的患兒，如由于肝臟增大引起呼吸困難、手術(shù)中無法暴露原發(fā)病灶、關(guān)腹困難，易出現(xiàn)腔隙綜合征引起呼吸循環(huán)障礙及死亡的病例。手術(shù)前后使用4,齊tl量VC方案，旨在改善癥狀，而不是消滅轉(zhuǎn)移灶。新生兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤預(yù)后情況總體預(yù)后良好，產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)的腫瘤患兒5年總生存率(OS)達(dá)88％，而生后發(fā)現(xiàn)者5年OS為64％卜1；l期5年OS 91％一100％，2期93％～96％，3期79．4％一94．O％，4s期74．1％一79．0％，4期17．0％。明顯優(yōu)于兒童期神經(jīng)母細(xì)胞瘤。提示預(yù)后好的因素有H J：(1)INSS分期l或2期；(2)初次診斷無轉(zhuǎn)移；(3)囊性神經(jīng)母細(xì)胞瘤；(4)無MY—CN基因擴(kuò)增；(5)DNA單倍體；(6)無l號(hào)染色體的缺失；(7)非啞鈴形腫瘤。4s期患兒常伴有巨大肝轉(zhuǎn)移灶，死亡率高，值得關(guān)注。家長(zhǎng)需要根據(jù)患兒本身情況制定個(gè)性化的治療方案，積極治療對(duì)患兒的預(yù)后較好，如果有任何問題可以預(yù)約電話咨詢與我聯(lián)系。2012年11月19日
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顧松主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 腫瘤科 患者： 患兒男，4歲6月，于2011年12月底在南京兒童醫(yī)院經(jīng)ct，mri，骨穿、尿檢、骨掃描等多項(xiàng)檢查，診斷為神經(jīng)母細(xì)胞瘤，4期，腫瘤位于腰1至胸5椎骨前，已發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移和肺部轉(zhuǎn)移。腰3－4椎骨疼痛伴有發(fā)熱，有輕微咳嗽。 2011年12月31日至2012年1月5日在該院血液腫瘤科化療一個(gè)療程，腰部、腿部疼痛緩解，體溫正常了，現(xiàn)準(zhǔn)備第二個(gè)療程。 請(qǐng)問專家，這種情況一般什么時(shí)候適宜做手術(shù)？我想轉(zhuǎn)診到貴院手術(shù)，怎樣提前聯(lián)系你們？網(wǎng)上預(yù)約轉(zhuǎn)診行嗎？還需要哪些資料？ 上海兒童醫(yī)學(xué)中心腫瘤外科顧松：通常等到骨髓轉(zhuǎn)陰就可以進(jìn)行手術(shù)。上海兒童醫(yī)學(xué)中心擁有全國(guó)一流的腫瘤外科和血液腫瘤科，在診治神經(jīng)母細(xì)胞瘤方面經(jīng)驗(yàn)豐富。到時(shí)候可以網(wǎng)上預(yù)約，或者看我的門診。帶上全部的資料。上海兒童醫(yī)學(xué)中心腫瘤外科顧松：大夫?qū)⒒颊呒尤牖加褧?huì)上海兒童醫(yī)學(xué)中心腫瘤外科顧松：謝謝。為了孩子的健康，我們一定會(huì)繼續(xù)努力的。2012年03月23日13677
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顧松主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 腫瘤科 神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma，NB)是兒童和嬰兒最常見的實(shí)體腫瘤之一，發(fā)病率為8/10萬，發(fā)病年齡多見于1～5歲。其起源于神經(jīng)嵴，可發(fā)生于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，早期可發(fā)生轉(zhuǎn)移，惡性度極高，但具有自行消退與體外誘導(dǎo)分化成熟的特點(diǎn)。1864年，Virchow 最先提出神經(jīng)母細(xì)胞瘤的神經(jīng)源性。1910年，神經(jīng)母細(xì)胞瘤這一名稱由James Homer Wright提出并很快取代了它以前的名稱。1914年，Willard Bartlett最先報(bào)道，成功切除1例11個(gè)月男孩體內(nèi)470g神經(jīng)母細(xì)胞瘤。100多年后，隨著人們對(duì)該病的認(rèn)識(shí)逐漸深入，診斷方法和治療手段不斷更新改進(jìn)，神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的生存率得到明顯提高。現(xiàn)將近年來的治療進(jìn)展綜述如下。1 化療術(shù)前的化療可減輕腫瘤與周圍組織粘連，使腫瘤纖維化，縮小病灶，甚至使腫物完全消失，更適合手術(shù)。術(shù)后再配合化、放療，療效可明顯提高。常用有效藥物有5類：環(huán)磷酰胺(CTX)或異環(huán)磷酰胺(IFO)；阿霉素(ADM)或柔紅霉(DNR)；順鉑(DDP)或碳鉑；足葉乙甙(Vp-16)或鬼臼噻吩甙(Vm-26)；長(zhǎng)春新堿(VCR)。根據(jù)分期、年齡及其他預(yù)后因素采用不同強(qiáng)度的聯(lián)合化療方案。美國(guó)St Jude兒童研究院報(bào)道的方案是：(1) Ⅱ期NB手術(shù)切除腫瘤后用CTX-ADM 方案，必要時(shí)換用DDP-Vm-26方案。(2)< 1歲的Ⅲ、Ⅳ期化療方案基本上同Ⅱ期。如果DNA 指數(shù)(DI)> 1，用CTX-ADM 方案5療程，若DI=1則用DDP-Vm-26方案5療程。但需進(jìn)行第2次探查手術(shù)及術(shù)后維持化療4療程以上。(3)>1歲的Ⅲ、Ⅳ 期NB采用CTX、DDP、ADM/CTX、Vp-16(Vm-26)交替方案。對(duì)>1歲的Ⅲ、Ⅳ期及具有重要預(yù)后不良因素(瘤細(xì)胞N-myc拷貝數(shù)≥10、DI=1、第1對(duì)染色體短臂有等位基因缺失等)的Ⅱ期，歐美國(guó)家多采用與上述類似的多藥聯(lián)合方案。最近研究指出，沒有惡性生物學(xué)特點(diǎn)(有全長(zhǎng)型TrkB表達(dá)，l號(hào)染色體短臂缺失等)的患者似乎沒有必要進(jìn)行除手術(shù)外的治療，術(shù)后不做任何輔助治療，甚至包括存在微小殘留病變(MRD)者。2 外科手術(shù)切除其原則是盡可能切除腫瘤，廓清轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，必要時(shí)切除受累器官。目前腫瘤外科治療已從單純的解剖模式逐步轉(zhuǎn)為與生物學(xué)相結(jié)合的概念，手術(shù)不單要去除腫瘤，還要重視綜合治療，注意保護(hù)機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到滿意的治療效果。神經(jīng)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)迅速，早期轉(zhuǎn)移，惡性程度高，許多患者確診時(shí)已達(dá)Ⅲ 、Ⅳ期，給原發(fā)腫瘤的完整切除帶來了困難。近年來，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者提出應(yīng)用延期和二次手術(shù)治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤，即通過術(shù)前化療使原發(fā)腫瘤縮小，為完整切除腫瘤創(chuàng)造條件，同時(shí)能有效殺滅循環(huán)血液中的腫瘤細(xì)胞微小轉(zhuǎn)移灶，減少腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。并已從臨床腫瘤切除率、患兒生存率、腫瘤病理觀察、DNA含量變化，N-myc基因的檢測(cè)上得到了客觀的依據(jù)和科學(xué)的證明。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院對(duì)經(jīng)術(shù)前化療的神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例進(jìn)行2～6年的療效隨訪，結(jié)果表明2年生存率69.0%，5年生存率23.0%，較只采用術(shù)后化療者明顯提高。器官保存和生存質(zhì)量的提高亦成為延期和二次手術(shù)治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的重要成果。手術(shù)指征：延期手術(shù)僅應(yīng)用于臨床表現(xiàn)典型而原發(fā)腫瘤不能I期切除的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者。二次手術(shù)指征：(1)腫瘤性質(zhì)不明確，術(shù)中活檢病理確診為神經(jīng)母細(xì)胞瘤而不能I期切除者；(2)原來臨床判斷有切除可能，手術(shù)不能完全切除，化療或局部放療后，CT、B超仍提示有腫瘤殘余；(3)腫瘤部分切除，化療或放療后腫瘤消失，但CT和B超仍提示區(qū)域淋巴結(jié)腫大，VMA持續(xù)增高者。手術(shù)時(shí)機(jī)的把握：一般在原發(fā)腫瘤經(jīng)一段時(shí)間化療后明顯縮小并處于穩(wěn)定階段，VMA降低，患兒全身情況較好的情況下進(jìn)行手術(shù)，多為術(shù)前化療2～6個(gè)月后。另外，為了提高神經(jīng)母細(xì)胞瘤的療效和患者的生活質(zhì)量，許多學(xué)者提出各種不同的治療方案：Kiely根據(jù)神經(jīng)母細(xì)胞瘤很少侵及血管中膜，只侵及血管外膜的特點(diǎn)，提出神經(jīng)母細(xì)胞瘤根治性切出的方法，即解剖分離受侵的血管，將腫瘤連同各主要血管的外膜一起切除，并將該術(shù)式稱之為血管型外科。常盤和明應(yīng)用微?；钚蕴佳芯扛鼓ず罅馨鸵鞯奶攸c(diǎn)后提出，自原發(fā)腫瘤一腎動(dòng)脈根部淋巴結(jié)一(頭側(cè))鎖骨上淋巴結(jié)或(尾側(cè))髂總骶中動(dòng)脈淋巴結(jié)的3站淋巴引流。士田嘉昭又將其簡(jiǎn)化為6個(gè)區(qū)，進(jìn)而提出左、右側(cè)原發(fā)于腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤的淋巴結(jié)廓清范圍，其實(shí)施病例證明有利于提高Ⅲ、Ⅳ 期神經(jīng)母細(xì)胞瘤的療效。3 放療神經(jīng)母細(xì)胞瘤對(duì)放療敏感，放療主要用于控制不能完全切除的局限化腫瘤及化療不能完全控制的腫瘤。對(duì)不能手術(shù)切除的腫瘤引起的疼痛或器官功能異常做姑息治療。如何提高放療對(duì)于腫瘤細(xì)胞的特異性是對(duì)放療學(xué)的一大挑戰(zhàn)。碘芐胍法(metaidobenzylguanidine，MIBG)即利用碘芐胍與去甲腎上腺素的相似性，使被神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞所攝取，從而發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。有學(xué)者提出可在化療前應(yīng)用MIBG法，又有學(xué)者提出，由于MIBG法對(duì)于骨髓抑制的不良反應(yīng)，可加用干細(xì)胞移植以提高對(duì)高劑量MIBG 的耐受力，加速骨髓抑制的恢復(fù)。另有新的放療方法為將對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤有特異性識(shí)別作用的單克隆抗體與放射性元素相結(jié)合，以提高對(duì)瘤細(xì)胞殺傷的特異性。近期研究有使用131I標(biāo)記的抗神經(jīng)節(jié)苷脂(GD2)抗體3F8，186Rh標(biāo)記的嵌合GD 抗體Chl4、18，以及放射性元素標(biāo)記的嵌合ChCE7，這些都將為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療提供新的方向。4 干細(xì)胞移植(SCT)4.1 骨髓移植(BMT) 骨髓移植目前應(yīng)用于難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤上，常用自體骨髓移植。骨髓移植前應(yīng)行大劑量化療、外科切除腫瘤、術(shù)中放療以達(dá)到完全緩解后，再行鞏固化療一段時(shí)間。自體骨髓移植是抽取自體骨髓液，體外凈化后重新輸入，同時(shí)給予集落刺激因子及多種生長(zhǎng)因子，使造血重建。關(guān)于如何評(píng)價(jià)自身骨髓移植的療效，目前尚無定論。Shuster等比較了手術(shù)加常規(guī)化療和手術(shù)、常規(guī)化療后自身骨髓移植兩種方案治療l12例> 1歲晚期病例，結(jié)果顯示自身移植對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后無明顯改善，認(rèn)為還需大宗、有雙盲對(duì)照的研究，方可考慮把骨髓移植列為一種常規(guī)治療。4.2 自體外周血干細(xì)胞移植(PBSCT) 在大劑量強(qiáng)化化療方案的基礎(chǔ)上應(yīng)用造血干細(xì)胞移植的方法以重建造血和免疫功能，提高腫瘤患者的無瘤生存率已成治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的新突破。由于被腫瘤細(xì)胞污染的骨髓干細(xì)胞往往會(huì)成為腫瘤復(fù)發(fā)的隱患，而對(duì)于移植骨髓的過度凈化處理會(huì)造成骨髓衰竭、延遲恢復(fù)、排斥反應(yīng)，又是移植成功的一大障礙。故自體外周血造血干細(xì)胞移植，則成為當(dāng)今造血干細(xì)胞移植的一大熱點(diǎn)。自體外周血造血干細(xì)胞移植具有復(fù)發(fā)率低、移植后骨髓恢復(fù)快、免疫重建早、收集方便等優(yōu)點(diǎn)，大劑量的美法侖140～180mg／m2被認(rèn)為是治療復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤，晚期轉(zhuǎn)移的高危組神經(jīng)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞移植前的有效預(yù)處理方法。有關(guān)的動(dòng)員劑有3種：(1)腫瘤化療藥物如CTX、阿糖胞苷，可以在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)反饋性地提高干細(xì)胞含量；(2)硫酸葡聚糖，可將儲(chǔ)存池中的造血干細(xì)胞動(dòng)員到外周血；(3)各種重組的人造血細(xì)胞刺激因子如G-CSF、GM-CSF等。移植時(shí)機(jī)一般選擇在化療、手術(shù)治療結(jié)束，患兒腫瘤負(fù)荷較小時(shí)，為使干細(xì)胞免受放射損傷，干細(xì)胞采集一般安排在放射治療前，以利于造血恢復(fù)。美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院1995年回顧分析207例Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒資料，認(rèn)為行造血干細(xì)胞移植的患兒腫瘤復(fù)發(fā)的相對(duì)危險(xiǎn)度為不移植堅(jiān)持常規(guī)化療患兒的58%，4年無瘤生存率前者為40％，后者僅為19％。日本亦有相似的報(bào)道，這為神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒帶來了希望。4.3 臍血移植 人臍血來源豐富且易采，而造血干/祖細(xì)胞較骨髓和外周血更為原始。臍血富含CD34 細(xì)胞，大部分屬于初始髓系分化細(xì)胞，對(duì)異抗原刺激反應(yīng)較低，移植物抗宿主反應(yīng)低，且具有高增生和長(zhǎng)期骨髓重建能力，移植成活率高。CD34 CD8-細(xì)胞具有B細(xì)胞和粒細(xì)胞兩種分化途徑的能力，更適于給綜合治療后骨髓嚴(yán)重抑制的惡性腫瘤患者移植。5 誘導(dǎo)分化治療NB細(xì)胞較其他腫瘤細(xì)胞更具有體外誘導(dǎo)分化成熟的特點(diǎn)，常用的誘導(dǎo)分化劑有維甲酸類(RA)、細(xì)胞因子(CK)類，如γ干擾素(IFN-γ)等，二甲基亞砜、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、維生素D。(Vit D3)等。維甲酸是維生素A的衍生物，體內(nèi)存在的維生素A代謝產(chǎn)物有全反式維甲酸，3,4-脫氧維甲酸和9-順式維甲酸。這些活性物質(zhì)在生物體的胚胎發(fā)育、器官形成、生殖細(xì)胞分化和維持正常的生理穩(wěn)定中起重要作用。近年來應(yīng)用全反式維甲酸治療急性粒細(xì)胞性白血病已取得了可喜的成就。維甲酸通過其受體(RAR或RXR)起作用，許多學(xué)者報(bào)道其能誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的分化，介導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制，加速腫瘤細(xì)胞的凋亡。近年在對(duì)RAR的3大亞型研究中，RARr受到重視。在人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，內(nèi)源性RARr的降低表達(dá)抵消了腫瘤細(xì)胞對(duì)維甲酸的敏感性，促使細(xì)胞增殖，并與惡性細(xì)胞表型有關(guān)，而RARr選擇性結(jié)合能明顯地抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，特別是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而不是分化。因?yàn)閻盒曰蜣D(zhuǎn)移性的神經(jīng)母細(xì)胞瘤內(nèi)源性RARr低表達(dá)，并缺乏凋亡，從而認(rèn)為能與RARr選擇性結(jié)合的維甲酸會(huì)為臨床治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤開辟新的途徑。對(duì)于維甲酸的幾種衍生物中，9-順式維甲酸(9cRA)被認(rèn)為前景良好，原因?yàn)椋?1)9cRA可能是選擇性的RARr結(jié)合劑，在產(chǎn)生持續(xù)的形態(tài)學(xué)分化和抑制增生中效應(yīng)遠(yuǎn)較全反式維甲酸好；(2)9cRA 可與RAR和RXR結(jié)合，而RXR/RXR同源二聯(lián)體可能是更有效的轉(zhuǎn)錄激活劑；(3)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株對(duì)分化引起的耐藥性，可以通過9cRA 的間歇治疔方案來克服。最近，Moore等分別用維生素D。的3種同類物處理NBLA-N-5細(xì)胞株，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同類物中的KH1060、EB1089的濃度為1，25-(OH)2D3的1/100時(shí)就能達(dá)到同樣的誘導(dǎo)分化效果。前者既發(fā)揮了高的促分化潛力，又能克服用后者大劑量所造成的高鈣血癥。細(xì)胞的分化伴隨著Trk不同的表達(dá)調(diào)節(jié)，而IFN-γ通過選擇性增加TrkA mR-NA表達(dá)而使NB細(xì)胞軸突延伸繼而分化。而表TrkA、TrkC的NB細(xì)胞加入NGF，將促其分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞，去掉NGF時(shí)，將導(dǎo)致其凋亡。6 免疫生物學(xué)治療6.1 病毒治療 有人用Edmonston麻疹病毒株持續(xù)感染NBC 1300株，克隆NS20Y，引起細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL)活性增強(qiáng)，從而識(shí)別、溶解被感染及未感染的NB細(xì)胞，同時(shí)，激活兩種IFN 誘導(dǎo)酶，可明顯阻止腫瘤生長(zhǎng)，提示該病毒的感染可激活有效的抗瘤免疫。Lorence等直接把新城疫病毒(NDV)注射給荷瘤鼠，發(fā)現(xiàn)NDV選擇性地在NB細(xì)胞內(nèi)復(fù)制且殺傷該細(xì)胞，使腫瘤發(fā)生消退。6.2 疫苗治療 臨床普遍使用的自體腫瘤疫苗其抗原性極弱，抗瘤免疫功能也極弱。而特異有效的腫瘤疫苗需加免疫佐劑修飾。目前用以修飾疫苗最多的是細(xì)胞因子。把白介素(IL)-2利用腺病毒載體導(dǎo)人自體TC作為疫苗治療10例進(jìn)展期神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童。逐漸增加劑量，發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫原誘導(dǎo)一個(gè)以持續(xù)的CD4 T淋巴細(xì)胞主導(dǎo)的中度局部炎癥反應(yīng)，循環(huán)血中CD25和DR CD3 T細(xì)胞升高，同時(shí)出現(xiàn)IgG抗瘤抗體及CTL殺傷自體TC的特異性抗瘤反應(yīng)。5例腫瘤免疫反應(yīng)明顯，其中4例多種抗瘤活性同時(shí)存在。6.3 細(xì)胞因子治療 細(xì)胞因子治療是通過激發(fā)體內(nèi)特異性非特異性抗瘤免疫反應(yīng)，改變機(jī)體免疫耐受的格局。常用細(xì)胞因子有IL-2、IL-12、IL-7、IFN-7及腫瘤壞死因子α(TNF-α)。NB細(xì)胞顯示多種潛在性腫瘤相關(guān)抗原(TAA)，但卻缺乏提呈TAA 給宿主免疫系統(tǒng)的人類組織相容性白細(xì)胞抗原(HLA)分子，使T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答不能被激活，NB發(fā)生免疫逃逸。有報(bào)道鼠源性NB C1300細(xì)胞，加入IFN不僅導(dǎo)致了主要組織相容性復(fù)合體(MHC)I類分子表面抗原增多，也增加了被修飾的TC對(duì)被II-2激活的殺傷細(xì)胞溶解力的敏感性，IL-2與IL-12聯(lián)合應(yīng)用可增加天然殺傷細(xì)胞(NK)的溶瘤力。高險(xiǎn)性患者自體骨髓移植后，全身給予IL-2，可明顯增強(qiáng)NK 和淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞活性，達(dá)到控制NB的目的。其不良反應(yīng)如發(fā)熱、肝大等是自限性的。特異性抗血管源內(nèi)因子α和腫瘤特異性抗體IL-2合成蛋白，應(yīng)用于有肝轉(zhuǎn)移的高險(xiǎn)性NB模型上，腫瘤血管密度降低50%，腫瘤局部發(fā)生炎癥反應(yīng)，隨即腫瘤發(fā)生壞死。聯(lián)合免疫治療效果明顯優(yōu)于單一免疫治療效果。7 基因治療基因治療是在DNA或RNA水平上人為地將某些外源基因?qū)胂鄳?yīng)靶細(xì)胞從而使其獲得表達(dá)，而產(chǎn)生的特定的生物學(xué)效應(yīng)，以達(dá)到治療目的。7.1 CK基因轉(zhuǎn)染NB細(xì)胞 TC靶向的CK基因治療是將CK基因轉(zhuǎn)導(dǎo)人腫瘤細(xì)胞中，從而激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗瘤免疫反應(yīng)。將含有新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶基因和IL-2基因通過逆轉(zhuǎn)錄病毒載體GINCV 12，導(dǎo)人14例進(jìn)展期NB患者的細(xì)胞系中，并把轉(zhuǎn)導(dǎo)后細(xì)胞株和患者的淋巴細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞對(duì)兩種細(xì)胞(原代NB細(xì)胞及轉(zhuǎn)導(dǎo)后的NB細(xì)胞)均有強(qiáng)有力的細(xì)胞毒活性作用。這種活性是HLA 非限制性的，主要由CD16 或CD56 和CD8 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的。轉(zhuǎn)導(dǎo)后的細(xì)胞株持續(xù)分泌IL-2至少3周。Lode等將編碼鼠源性IL-2基因轉(zhuǎn)人雜交的A/J鼠NB細(xì)胞株NXS2(該株可致A/J鼠肝、骨髓轉(zhuǎn)移)中，將其作為瘤苗給A/J鼠接種7d后，再給5×104 NXS2野生型NB細(xì)胞株，結(jié)果發(fā)生保護(hù)性免疫反應(yīng)，而不形成骨髓及肝的瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這是MHC I類限制性CD8 細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞及原代細(xì)胞免疫應(yīng)答。另有報(bào)道轉(zhuǎn)人人IL-2基因或鼠粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子基因的鼠源性NB細(xì)胞，其本身的致瘤性及肝轉(zhuǎn)移力大大降低。7.2 MHC分子基因轉(zhuǎn)導(dǎo)NB細(xì)胞 Hock等用表達(dá)MHCⅡ類分子基因的重組逆轉(zhuǎn)錄病毒載體導(dǎo)人鼠NB細(xì)胞Neuro-2a中，發(fā)現(xiàn)正常鼠接種這個(gè)轉(zhuǎn)人后的瘤株并不致瘤，且對(duì)未經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)的原代Neuro-2a細(xì)胞侵人有免疫作用，而對(duì)原有Neuro-2a腫瘤的小鼠有治療作用。此種Tc抗原完全失去致瘤性，且能誘導(dǎo)特異性抗瘤免疫。MHC II類分子可作為基因增強(qiáng)NB抗原提呈，激活T細(xì)胞依賴性免疫應(yīng)答。7.3 自殺基因治療 該療法是將編碼某一敏感性因子的基因轉(zhuǎn)人腫瘤細(xì)胞，使該細(xì)胞對(duì)某種原本無毒或低毒的藥物產(chǎn)生特異敏感性，由此造成TC死亡。這種表達(dá)敏感性因子的基因稱為“自殺基因”或藥物敏感基因。主要是原核/真核生物的酶類基因，如單純皰疹病毒一胸苷激酶基因等。7.4 針對(duì)腫瘤表達(dá)的特殊基因治療 惡性表型的NB的基本特征是N-myc基因異常擴(kuò)增。對(duì)該基因高表達(dá)的細(xì)胞株轉(zhuǎn)導(dǎo)N-myc反義DNA寡核苷酸(可特異性封閉N-myc基因)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)導(dǎo)后的細(xì)胞增殖活性降低，并出現(xiàn)了細(xì)胞分化。針對(duì)未分化的NB細(xì)胞1/3有blc-2基因表達(dá)和化療后80% 有blc-2表達(dá)，Dole等對(duì)無blc-2表達(dá)的Sheep-1 NB細(xì)胞株導(dǎo)人blc-2基因，發(fā)現(xiàn)該NB細(xì)胞對(duì)順鉑、VP-16誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡受到抑制，提示抑制blc-2基因表達(dá)可使NB細(xì)胞喪失多藥耐藥性。7.5 血管形成抑制因子(angiostatics) 神經(jīng)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)迅速，血管豐富，早期轉(zhuǎn)移，惡性程度高，新生血管的形成在該腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起了重要的作用。血管形成抑制因子由此產(chǎn)生，以破壞腫瘤生長(zhǎng)賴以生存的環(huán)境。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤裸鼠模型中，研究者觀察到血管形成抑制因子能顯著降低腫瘤生長(zhǎng)速度，縮小腫瘤體積，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及N-myc基因擴(kuò)增消失。與之相應(yīng)的改變?yōu)槊?xì)血管密度降低和存活的腫瘤細(xì)胞減少。另有實(shí)驗(yàn)表明，血管形成抑制因子能與化療藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，機(jī)制可能為血管形成抑制因子能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的攝取，降低腫瘤間質(zhì)的壓力和造成缺氧狀態(tài)。其優(yōu)于化療藥物的特點(diǎn)在于：(1)血管形成抑制因子治療毒性低；(2)不易造成耐藥；(3)給藥方便，靜脈注射即能直接起作用；(4)小劑量、大作用。目前，至少有兩種具有不同結(jié)構(gòu)和不同作用形式的血管形成抑制因子已進(jìn)人了臨床試驗(yàn)。其中TNP-470、干擾素α已進(jìn)了臨床Ⅲ期試驗(yàn)，但其對(duì)腫瘤的抑制作用的特異性還有待提高。2011年06月10日19053
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顧松主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 腫瘤科 “骨骼化血管手術(shù)法”提高兒童晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤的手術(shù)切除率神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童最常見的惡性實(shí)體瘤之一，手術(shù)是主要的治療方法。Ⅲ、Ⅳ期腫瘤風(fēng)險(xiǎn)高，常常包裹、侵犯腹腔重要血管，加之兒童腹腔空間小，手術(shù)操作困難，常使醫(yī)生、家屬放棄治療，或僅實(shí)施簡(jiǎn)單的探查，或腫瘤組織活檢，或因不能一期切除腫瘤而告失敗，或再行第2、3次手術(shù)。而手術(shù)切除徹底與否直接影響術(shù)后生存率。近年來，出現(xiàn)了一種新的手術(shù)方法，使腹膜后重要血管的解剖程度達(dá)到骨骼化，從而顯著提高神經(jīng)母細(xì)胞瘤一期手術(shù)切除率，療效較好，無圍手術(shù)期死亡及近期并發(fā)癥。手術(shù)方法 全部病例均經(jīng)手術(shù)治療。麻醉后建立上肢大靜脈輸液通道，橈動(dòng)脈有創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)，體溫、心電圖、心率、血壓監(jiān)測(cè)，以便隨時(shí)判斷出血量及可能的兒茶酚氨釋放所致的血壓波動(dòng)，及時(shí)對(duì)癥處理，保證手術(shù)的平穩(wěn)進(jìn)行。患兒腰部墊高，取經(jīng)腹臍上偏腫瘤側(cè)橫切口，探查是否有腹水、肝臟轉(zhuǎn)移等。切開患側(cè)的側(cè)腹膜，將結(jié)腸游離翻向?qū)?cè)；原發(fā)灶位于右側(cè)者將十二指腸游離，并牽開，增加顯露；原發(fā)灶位于左側(cè)者將Treitz韌帶游離，游離脾臟、胰腺，使之向上向內(nèi)牽開，增加顯露。首先游離相對(duì)較為容易分離的腫瘤外側(cè)，然后自遠(yuǎn)離腫瘤組織的髂血管開始，切開后腹膜及血管鞘，緊貼血管外膜解剖，使“血管骨骼化”。通常需要將髂動(dòng)靜脈分別游離開來；逐漸向上解剖下腔靜脈、右腎靜脈、左腎靜脈，至肝后下腔靜脈；解剖腹主動(dòng)脈、腸系膜下動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈、腹腔干各分支等血管，達(dá)膈下腹主動(dòng)脈，在腹腔重要血管骨骼化過程中結(jié)扎受累的腰動(dòng)脈。 主要血管游離時(shí)，分節(jié)段預(yù)置血管阻斷帶，目的是牽引顯露及便于控制出血。與腫瘤組織相關(guān)的滋養(yǎng)血管分支多來自于相鄰的大血管，從相應(yīng)大血管根部切斷結(jié)扎全部滋養(yǎng)血管，腫瘤常有質(zhì)脆的假包膜，注意保持其完整性，以防止瘤組織外溢。如果腫瘤體積巨大或腫瘤組織在血管之間生長(zhǎng)并包裹血管，形成與大血管網(wǎng)格的廣泛交錯(cuò)分布狀態(tài)，則需因勢(shì)利導(dǎo)，分塊切除腫瘤，同時(shí)使血管骨骼化。與膈肌、腹膜后腰背部肌肉、肝臟等粘連緊密，界限不甚清楚的腫瘤組織切除后，創(chuàng)面以氬氣刀燒灼，并用蒸餾水浸泡瘤床以消滅可能殘存的瘤細(xì)胞。瘤床邊緣放置鈦夾以便于可能需要的放療定位。將肉眼可見的所有腫瘤組織連同下腔靜脈、腹主動(dòng)脈、腎動(dòng)靜脈等周圍腫大的淋巴結(jié)、脂肪組織等全部清除。討論一、神經(jīng)母細(xì)胞瘤原發(fā)灶完全切除的意義手術(shù)切除腫瘤原發(fā)灶是兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤綜合治療的一個(gè)非常重要的組成部分，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道完全切除腫瘤對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)及提高存活率具有重要的意義。國(guó)內(nèi)外報(bào)道表明，根治性手術(shù)切除后患兒的生存率超過非根治性切除者，而后者又超過單純行腫瘤活檢者。La Quagliall等對(duì)141例Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)手術(shù)徹底切除腫瘤者生存率達(dá)50％，而腫瘤組織未完全切除者生存率僅達(dá)11％。Castel等報(bào)道Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤原發(fā)灶的完整切除與局部疾病的控制以及整體存活率有明確相關(guān)性，因此提出手術(shù)完整切除腫瘤作為年齡大于l歲的患兒的治療原則之一。局部原發(fā)腫瘤完整切除者，可以減輕術(shù)后化療等輔助治療的強(qiáng)度。從而減輕機(jī)體對(duì)上述療法的毒性反應(yīng)。由于進(jìn)展型神經(jīng)母細(xì)胞瘤的特點(diǎn)，完全切除具有很大難度，近期國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，Ⅲ期、Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)完全切除率為53％～73％，手術(shù)并發(fā)癥為29％。二、血管骨骼化的概念及可行性分析神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)治療的重要經(jīng)驗(yàn)之一“血管骨骼化”，即在盡可能保證腫瘤假包膜完整的前提下，自未被腫瘤組織累及的髂血管開始，沿血管外膜與血管鞘之間層面進(jìn)行分離，切除其周圍所有腫瘤組織、連同受累淋巴結(jié)及纖維結(jié)蒂組織，甚至受累的同側(cè)腎臟，直至肝后下腔靜脈及膈下腹主動(dòng)脈，最終瘤床僅留“骨骼樣”血管。血管骨骼化后能夠顯著提高腫瘤完整切除率，同時(shí)也具有極大的風(fēng)險(xiǎn)，需要有堅(jiān)實(shí)的血管外科手術(shù)基本功及處理血管損傷的技術(shù)。根據(jù)血管分布“網(wǎng)絡(luò)化”對(duì)腫瘤分塊切除在一定程度上減輕了手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)性。 術(shù)前系統(tǒng)化療是提高手術(shù)完整切除率，實(shí)現(xiàn)血管骨骼化的重要保證。腫瘤血管的形成與惡性實(shí)體瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有相當(dāng)密切的關(guān)系，化療藥物可能通過細(xì)胞毒作用直接殺傷處于不同增殖期的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而損傷血管壁，使瘤組織內(nèi)部呈現(xiàn)出血管壞死，腫瘤細(xì)胞缺乏滋養(yǎng)的微血管而發(fā)生壞死。多種藥物聯(lián)合應(yīng)用強(qiáng)烈化療，通過周期特異性及非特異性化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，既能作用于增殖期腫瘤細(xì)胞又能作用于靜止期腫瘤細(xì)胞，殺傷的腫瘤細(xì)胞滲出增加，導(dǎo)致組織內(nèi)壓增加，使瘤體內(nèi)微血管陷閉，而且通過釋放各種促凝物質(zhì)引發(fā)局部血栓，導(dǎo)致微血管栓塞萎縮，形成大片無血管區(qū)，進(jìn)一步促進(jìn)瘤細(xì)胞壞死、鈣化等。我們的臨床資料顯示，經(jīng)系統(tǒng)化療，約80％的患兒對(duì)化療有效，20％效果不顯著，與文獻(xiàn)報(bào)道的Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒40％對(duì)化療完全反應(yīng)，30％部分反應(yīng)，30％不反應(yīng)的結(jié)果接近?？梢姡熀竽[瘤細(xì)胞呈現(xiàn)出不同程度分化及向預(yù)后好的組織類型轉(zhuǎn)變的特點(diǎn)，化療前后CT、MRI、超聲等影像學(xué)資料比較、結(jié)合術(shù)中觀察，證實(shí)化療后腫瘤呈立體性縮小，腫瘤與周圍組織界限逐漸清晰，與腹膜后重要血管之間出現(xiàn)間隙，為下一步完全手術(shù)切除原發(fā)灶打下了良好的基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)母細(xì)胞瘤很少侵及血管中膜，只侵及血管外膜。據(jù)此特點(diǎn)，提出神經(jīng)母細(xì)胞瘤根治性切除的方法，即解剖分離受侵的血管，將腫瘤連同受侵的血管外膜一并切除，并將該術(shù)式稱為血管型外科。研究發(fā)現(xiàn)，一般情況下腫瘤組織雖然外觀上呈現(xiàn)出明顯的大血管浸潤(rùn)，但多數(shù)患兒的大血管鞘與血管外膜之間尚存在較清楚的界限，尤其是下腔靜脈、腹主動(dòng)脈主干外膜不會(huì)廣泛受侵，只要沿血管鞘緊貼血管外膜，通過銳性及鈍性方法容易使血管外膜與鞘分離。三、骨骼化血管的方法手術(shù)解剖血管全部病例均從髂動(dòng)脈和髂靜脈開始，因?yàn)樵撗茈x腫瘤遠(yuǎn)，未被腫瘤包裹，易于解剖游離，從腫瘤原發(fā)灶遠(yuǎn)端向近端依次處理切除腫瘤組織，避免遺漏任何腫瘤組織，這是關(guān)鍵點(diǎn)之一。我們?cè)噲D沿腫瘤邊界游離血管，使之骨骼化，由于血管位置深，且常有淋巴結(jié)腫大及周圍組織腫脹，使血管游離很困難。經(jīng)髂血管解剖可以依次將腹膜后所有重要血管一一顯露、保護(hù)，對(duì)與腫瘤關(guān)系緊密，切除后不構(gòu)成并發(fā)癥者則予切斷結(jié)扎。同時(shí)可注意到腫瘤推擠使血管位置發(fā)生的病理變化，降低了手術(shù)的盲目性，避免誤傷血管。少數(shù)情況下腫瘤與重要血管浸潤(rùn)嚴(yán)重，則要視具體情況進(jìn)行處理。鑒于腫瘤組織沿腹膜后重要血管之間廣泛而緊密分布的特點(diǎn)，為增加手術(shù)切除率并降低血管破損風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步在“血管骨骼化”的基礎(chǔ)上提出血管區(qū)域“網(wǎng)格化”的概念，即下腔靜脈、腹主動(dòng)脈、腎血管、髂血管可視為一個(gè)網(wǎng)格，位于此血管網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的腫瘤組織塊可在該部位血管骨骼化后成塊切除，類似的血管網(wǎng)絡(luò)還包括膈下腹腔干(胃左、肝總、脾動(dòng)脈等)區(qū)域，以及腸系膜上血管區(qū)域、腸系膜下血管區(qū)域、髂血管區(qū)域等。按照血管網(wǎng)絡(luò)依次使該網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的血管骨骼化，并依次切除各個(gè)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)可能存在的腫瘤及腫大的淋巴結(jié)、纖維結(jié)締組織等，達(dá)到化整為零，最終完全切除腫瘤組織的目的。對(duì)于腫瘤包裹緊密，血管重要而相對(duì)細(xì)小，血管鞘與外膜之間隙本來就不太顯著者，可以利用超聲刀幫助，打碎并吸除血管周圍瘤組織，保留血管的完整性不受損傷。 需要強(qiáng)調(diào)的是神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)治療的關(guān)鍵實(shí)質(zhì)上是腹膜后重要血管的解剖，具有相當(dāng)大的風(fēng)險(xiǎn)，加上瘤組織血運(yùn)豐富，創(chuàng)面滲血多，兒童血容量相對(duì)成人儲(chǔ)備及代償能力低，需要有堅(jiān)實(shí)的血管外科手術(shù)基本功及正確處理血管損傷的技術(shù)，要求盡可能縮短手術(shù)時(shí)間、避免術(shù)中大出血。我們的體會(huì)，術(shù)前系統(tǒng)化療，術(shù)中仔細(xì)解剖，血管處理方法得當(dāng)，一期徹底切除Ⅲ期、Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤是可以實(shí)現(xiàn)的。2011年06月08日5236
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