隨著腸鏡檢查不斷普及，越來(lái)越多的直腸“小息肉”或者“粘膜下腫物”被檢出并切除，而在這些“小息肉”或者“粘膜下腫物”中，有不少就是直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。出門診時(shí)，經(jīng)常有直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者帶著腸鏡報(bào)告、病理報(bào)告和一堆疑問(wèn)來(lái)就診。那么，腸鏡發(fā)現(xiàn)“小息肉”或者“粘膜下腫物”、病理證實(shí)是直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，該怎么辦？ 對(duì)于這種情況，首先應(yīng)該根據(jù)腸鏡結(jié)果以及病理報(bào)告全面評(píng)估腫瘤的大小、浸潤(rùn)深度和病理學(xué)分級(jí)，然后再?zèng)Q定是否進(jìn)行進(jìn)一步檢查和治療。1、腫瘤小于1厘米，浸潤(rùn)深度不超過(guò)肌層，病理分級(jí)為G1或者G2級(jí)，這是在臨床上最常見(jiàn)的類型。這種類型腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移相對(duì)少見(jiàn)，建議可完善CT或MRI，基本上在內(nèi)鏡下將腫瘤完整切除就可以達(dá)到臨床治愈；如果腫瘤雖小于1厘米，但病理分級(jí)為G2和G3，且腫瘤侵犯到肌層，則需要采取經(jīng)肛門的手術(shù)完整切除腫瘤。2、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤大小在1-2厘米者，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較大，則應(yīng)該進(jìn)一步進(jìn)行CT或者M(jìn)RI檢查了解是否有淋巴結(jié)侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。沒(méi)有肌層侵犯和沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的G1或者G2級(jí)的腫瘤可行經(jīng)肛門手術(shù)進(jìn)行完整切除（G1級(jí)的腫瘤甚至也可以采用內(nèi)鏡下切除）；而如果已經(jīng)侵犯肌層或者淋巴結(jié)，或者分級(jí)達(dá)到G3，則需要根治性手術(shù)，G3級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌癌需要考慮術(shù)后化療。3、對(duì)于腫瘤大于2厘米者，需要綜合使用MRI、CT、生長(zhǎng)抑素受體顯像、PET/CT等評(píng)價(jià)腫瘤是否出現(xiàn)局部或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。如果沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可行根治性手術(shù)，G3級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌癌需要考慮術(shù)后化療；如果已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，G1和G2級(jí)采取生物或者靶向治療為主的綜合治療；而G3級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌癌，則采取化療為主的綜合療。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤過(guò)去也被稱為類癌，是一類起源于干細(xì)胞且具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物、能夠產(chǎn)生生物活性胺和/或多肽激素的腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常見(jiàn)于胃腸道和胰腺，在胃腸道中闌尾和直腸發(fā)病率比較高。直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根據(jù)具體情況可以采取局部切除和根治性切除兩種治療方式。局部切除又可以分為內(nèi)鏡下切除和手術(shù)局部切除。局部切除的適應(yīng)癥如下：1、 腫瘤直徑＜2cm2、 T1/T23、 分級(jí)＜G34、 排除區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移其余的病人需按直腸癌手術(shù)一樣行全直腸系膜切除術(shù)。對(duì)于直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病人，可考慮經(jīng)肛門手術(shù)切除。其優(yōu)點(diǎn)是可以行腸壁全層切除，切除的更徹底；同時(shí)可以在直視下縫合創(chuàng)面，降低術(shù)后出血和腸瘺的風(fēng)險(xiǎn)。參考文獻(xiàn)：《中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識(shí)（2016年）》附圖：圖1-圖3 經(jīng)肛門切除的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1例圖4 直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療圖圖5 腫瘤潤(rùn)程度T分期

又是一個(gè)忙碌的工作日上午十點(diǎn)左右早查房后的醫(yī)生辦公室靜悄悄的只聽(tīng)到鍵盤咔嚓咔嚓的聲音。。。。。。生命的希望咚咚咚，一陣急促的敲門聲，只見(jiàn)一個(gè)中年男人拖著巨大的行李箱，神色慌張：“請(qǐng)問(wèn)傅教授辦公室在哪里？我們剛從外地下飛機(jī)趕來(lái)，一定要見(jiàn)他。”不聽(tīng)勸阻地，一定要找到傅教授。當(dāng)他得知傅教授正在手術(shù)時(shí)，著急地要趕去手術(shù)室。一陣勸說(shuō)后，他慢慢平復(fù)心情，打開(kāi)了話匣子，原來(lái)是替母求醫(yī)，母親今年70歲，2個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)大便不暢，便秘，便前腹痛。細(xì)心的兒子發(fā)現(xiàn)最近母親消瘦明顯，而且蹲廁時(shí)間很久，覺(jué)得母親可能胃腸道出現(xiàn)問(wèn)題，建議到醫(yī)院檢查。母親開(kāi)玩笑地說(shuō)：“兒子，你放心，媽媽一輩子沒(méi)干過(guò)什么壞事，不會(huì)有事的。”可是過(guò)了不久，大便越來(lái)越困難，腹痛癥狀愈加明顯，腹部有明顯包塊，兒子趕緊帶她去當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查，這一查把兒子嚇著了， 腹部CT顯示：右下腹及盆腔巨大軟組織腫塊，考慮惡性間質(zhì)瘤可能；腹腔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；腹腔有積液。醫(yī)生告知住院盡快手術(shù)。兒子拿著CT報(bào)告回到病房看著媽媽和臨床病友歡樂(lè)的聊著天，瞬間濕潤(rùn)了眼眶。兒子多么希望是醫(yī)院誤診，想帶母親去更大的醫(yī)院讓更好的專家教授檢查，多方打聽(tīng)，輾轉(zhuǎn)從外地來(lái)到同濟(jì)大學(xué)附屬上海東方醫(yī)院。傅教授手術(shù)下來(lái)后，詳細(xì)了解病情后診斷盆腔巨大占位，惡性性質(zhì)高，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，將其收入院。完善相關(guān)檢查，發(fā)現(xiàn)盆腔內(nèi)見(jiàn)巨大團(tuán)塊狀異常信號(hào)影，范圍約143mm*163mm*168mm已經(jīng)侵及子宮和直腸，導(dǎo)致腸腔形成不完全梗阻，影響排便功能，傅教授建議盡早行手術(shù)治療。巨大腫瘤充滿盆腔侵犯子宮、直腸及膀胱術(shù)前家屬談話出來(lái)，媽媽看出了兒子的神色，感覺(jué)自己身體出了問(wèn)題，換掉病號(hào)服，拿起包拉著兒子的手說(shuō)：“兒子，我們不治了，回家吧。這都是命，老天說(shuō)了算，別浪費(fèi)錢了?！眱鹤雍瑴I拖著母親說(shuō)：“媽，傅教授說(shuō)了，這個(gè)病能治，您是家里的頂梁柱，您在家在，我們大老遠(yuǎn)來(lái)大城市，不就是為了更好地治療嗎？我們只要您好好活著?！贝藭r(shí)，查房的醫(yī)生經(jīng)過(guò)，看到了這一景象，匯報(bào)了傅教授，傅教授趕去病房詳細(xì)解釋病情和治療方案，多次耐心地從心理上為患者及家屬進(jìn)行有效的減壓，另一方面聯(lián)系全院多學(xué)科會(huì)診，認(rèn)真分析討論每一個(gè)細(xì)節(jié)， 把手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)降到最低。母親情緒逐漸平穩(wěn)了下來(lái)，躺回了病床。手術(shù)安排在6月17日，傅主任親自主刀，術(shù)中腹腔鏡探查，發(fā)現(xiàn)下腹部廣泛粘連，腹腔內(nèi)有約500ml 積液，盆腔腫物20*20*18cm，如足球大小，分葉狀，質(zhì)軟，表面血管豐富，大網(wǎng)膜包裹粘連，腫塊侵及子宮和直腸，無(wú)法分離，導(dǎo)致腸腔形成不完全梗阻，大網(wǎng)膜內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)腫大。術(shù)中腫瘤標(biāo)本在傅教授的高超醫(yī)術(shù)及團(tuán)隊(duì)協(xié)助下，手術(shù)進(jìn)展順利，歷時(shí)5個(gè)小時(shí)，不僅完整切除了腫瘤，而且被侵及的直腸和子宮附件一并切除，并行淋巴結(jié)清掃和乙狀結(jié)腸造口。傅傳剛教授與團(tuán)隊(duì)周主青教授和紀(jì)昉醫(yī)生一起協(xié)作在3D腹腔鏡下對(duì)于腫瘤進(jìn)行分離術(shù)后第一天患者就自己下床活動(dòng)，一家人懸著的心終于踏實(shí)了，家人們臉上洋溢著喜悅，截止發(fā)稿前病理報(bào)告已出：神經(jīng)內(nèi)分泌癌?；颊咭巡鹁€，傷口愈合恢復(fù)良好。全家人萬(wàn)分感謝。衍生閱讀什么是神經(jīng)內(nèi)分泌癌？神經(jīng)內(nèi)分泌癌，就是一種有內(nèi)分泌功能的癌癥。常分為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，類癌，不典型類癌，小細(xì)胞癌。類癌是最好的，一般切除就可以了，轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率都低。小細(xì)胞癌惡性程度高，進(jìn)展快。不典型類癌相當(dāng)于我們常說(shuō)的癌癥。大細(xì)胞癌惡性程度也很高。神經(jīng)內(nèi)分泌癌如何治療？胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療以手術(shù)為主。手術(shù)的范圍取決于原發(fā)腫瘤的大小、部位、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)受累及是否肝轉(zhuǎn)移。術(shù)中要仔細(xì)探查是否多發(fā)灶或并存其他腫瘤。根據(jù) 胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌癌 的生物學(xué)特性文獻(xiàn)的觀點(diǎn)，一般認(rèn)為: 手術(shù)治療的原則為:腫瘤直徑小于2 cm ,未浸及肌層,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃、闌尾、直腸類癌可做局部切除;對(duì)小腸、結(jié)腸類癌或腫瘤大于2 cm ,浸潤(rùn)肌層,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的類癌均需做根治性手術(shù);對(duì)轉(zhuǎn)移性類癌,如全身情況允許,可行姑息性原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的切除。在上述原則的基礎(chǔ)上,對(duì)胃腸道類癌采用不同的手術(shù)方法。對(duì)多灶和混合性類癌及小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的切除范圍應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大,手術(shù)方法同消化道腺癌。

神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrinetumor,NETs)是一類特殊的惡性腫瘤，需要用特殊的檢查對(duì)其做評(píng)估，這個(gè)針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的檢查就是Ga68-PET/CT。對(duì)于很多腫瘤病人而言，PET/CT這項(xiàng)檢查并不陌生，但是目前醫(yī)院常見(jiàn)的針對(duì)惡性腫瘤的PET/CT是F18-FDG標(biāo)記的，主要結(jié)合葡萄糖；而Ga68-PET/CT，是用另一種核素（Ga68-DOTATATE/DOTATOC/DOTANOC)標(biāo)記的，它可以結(jié)合生長(zhǎng)抑素受體2或生長(zhǎng)抑素受體5。這是在神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中常表達(dá)的受體。Ga68-PET/CT成像技術(shù)優(yōu)于生長(zhǎng)抑素受體掃描（SRS），且有更高的靈敏度和空間分辨率、更少的輻射和更短的研究時(shí)間；此外，PET-CT可顯示在SRS上未見(jiàn)的轉(zhuǎn)移，特別骨和淋巴結(jié)。Ga68-PET/CT對(duì)NET病人的診斷、治療和隨訪至關(guān)重要。對(duì)于初次確診的NET病人，Ga68-PET/CT可以對(duì)是否有全身轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移量多少給出高效的判斷。這對(duì)NET病人的分期和惡性程度有重要指導(dǎo)意義。在治療中Ga68-PET/CT也非常必要。PRRT（PeptideReceptor-RadionuclideTherapy，肽受體放射性核素治療）是目前公認(rèn)的NET推薦治療方案之一。PRRT的客觀緩解率達(dá)30-40％，無(wú)進(jìn)展生存期為17-40個(gè)月。但應(yīng)用PRRT治療的前提之一就是通過(guò)SRS或69Ga-PET/CT檢查明確生長(zhǎng)抑素受體高表達(dá)。因此在計(jì)劃行PRRT治療之前必須要做Ga68-PET/CT。定期復(fù)查對(duì)NET病人至關(guān)重要，因?yàn)镹ET低度惡性，發(fā)展緩慢。對(duì)于已行根治性切除手術(shù)的NET病人，可以通過(guò)規(guī)律的Ga68-PET/CT定期隨訪以監(jiān)測(cè)疾病的復(fù)發(fā)可能。對(duì)于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NET病人，定期復(fù)查Ga68-PET/CT可以掌握藥物治療效果和病情動(dòng)態(tài)變化。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科已多年開(kāi)展PET/CT和生長(zhǎng)抑素受體掃描（SRS）檢查項(xiàng)目，在經(jīng)過(guò)大量前期工作和核素準(zhǔn)備，現(xiàn)已常規(guī)開(kāi)展Ga68-PET/CT檢查，這將給廣大神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人帶來(lái)更多便利和保障。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類異質(zhì)性非常強(qiáng)的腫瘤，這在病理方面體現(xiàn)在兩點(diǎn)：時(shí)間異質(zhì)性和空間異質(zhì)性。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在診斷時(shí)需要通過(guò)病理明確分級(jí)和分化程度。分級(jí)包括G1，G2，G3，分化程度包括分化好和分化差，這些指標(biāo)都會(huì)影響治療選擇和患者的預(yù)后。時(shí)間異質(zhì)性：雖然確診時(shí)明確了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時(shí)的分級(jí)，但在病程進(jìn)展惡化時(shí)（如復(fù)發(fā)，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，或轉(zhuǎn)移灶有變化），新的病灶的病理分級(jí)可以出現(xiàn)改變。比如說(shuō)一個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2的病人，在后續(xù)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時(shí)，轉(zhuǎn)移病灶可能為G3。而病理分級(jí)的改變直接影響對(duì)病情的判斷和藥物的選擇，此外神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病人一般病程都長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，因此在病情發(fā)生變化或藥物無(wú)效時(shí)，一定要在新發(fā)病灶重新取病理，以能準(zhǔn)確判斷病情?？臻g異質(zhì)性：對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特別是轉(zhuǎn)移性病灶，多個(gè)轉(zhuǎn)移灶之間的病理分級(jí)會(huì)存在差異，比如一個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的病人，肝上有5個(gè)轉(zhuǎn)移灶，分別穿刺病理就會(huì)發(fā)現(xiàn)一些轉(zhuǎn)移灶是G2，還有一些是G1或G3?；蛘吣[瘤較大時(shí)，不同區(qū)域的病理分級(jí)也是不一樣的。因此如果只取一個(gè)部位，有可能會(huì)錯(cuò)誤的評(píng)估腫瘤的惡性程度。所以對(duì)于多個(gè)轉(zhuǎn)移灶或腫瘤較大時(shí)，一定建議多點(diǎn)活檢，以保證病理診斷的全面性完整性。對(duì)于病人和家屬非專業(yè)人員而言，只需要記住，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理診斷不是做一次就夠了，在病程中不同時(shí)期和腫瘤不同特征時(shí)，可能會(huì)反復(fù)多次取病理，不要覺(jué)得麻煩或多此一舉，這是為了更好的判斷病情提供更準(zhǔn)確的治療方法。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類罕見(jiàn)的腫瘤，很多病人對(duì)這個(gè)腫瘤不了解，會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的恐慌。那么對(duì)于非專業(yè)的病人和病人家屬，有哪些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相關(guān)的信息是需要知道的。1.發(fā)生部位不固定神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一個(gè)特點(diǎn)就是可以發(fā)生在身體的各個(gè)器官，如下圖所示。因此都是得了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，不同部位的預(yù)后是不同的。2.功能性和無(wú)功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的另一個(gè)特點(diǎn)是分為功能性和無(wú)功能性。臨床上將產(chǎn)生特殊激素的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤稱為功能性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。但臨床上大部分患者是沒(méi)有癥狀的，多數(shù)是在體檢時(shí)才發(fā)現(xiàn)，這些不會(huì)產(chǎn)生功能的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤就稱為無(wú)功能性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。大部分病人都是無(wú)功能性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，約占70-80%。常見(jiàn)的功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如下表。3.分期、分級(jí)、分化對(duì)于惡性腫瘤，人們最常問(wèn)的就是“早期還是晚期”。這個(gè)早期和晚期就是惡性腫瘤的分期，一般常分為I-IV期，IV期就是有轉(zhuǎn)移的，也就是“晚期”。但對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，還有另外兩個(gè)指標(biāo)是非常重要的，那就是分級(jí)和分化，這都需要通過(guò)病理來(lái)明確。所以病理報(bào)告對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷和預(yù)后判斷非常重要。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分成三級(jí)－－Gl、G2和G3。級(jí)別越高惡性程度越高，預(yù)后越差。此外，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤還有高分化的瘤和低分化的癌，癌的惡性程度要高于瘤。因此，對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者和家屬而言，不但要知道病人所患腫瘤的分期，還要知道分級(jí)和分化，這對(duì)于治療是非常重要的。4.特殊的檢查神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表面不同程度表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體．故生長(zhǎng)抑素受體顯像和Ga68-PET/CT可定位腫瘤活性。這兩個(gè)檢查都是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特有的。對(duì)于其它惡性腫瘤常用的PET/CT是F18標(biāo)記的，這與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤所用的Ga68-PET/CT是不一樣的。所以，對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人，特別是晚期的病人，Ga68-PET/CT是很重要的。Ga68-PET/CT目前在國(guó)內(nèi)開(kāi)展的不多，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院是可以做的。5.治療不是單一神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療涉及肝膽胰外科、放射影像科、病理科、消化科、內(nèi)分泌科等多個(gè)科室，因此，多學(xué)科綜合診療協(xié)作組（MDT）對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷治療是非常重要的，也是目前國(guó)際國(guó)內(nèi)推薦的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療方法。?根據(jù)腫瘤大小和位于胰腺的部位不同，而采取不同的手術(shù)方式。對(duì)于晚期的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，需要胰腺外科、腫瘤內(nèi)科、介入治療科、放療科等多學(xué)科的綜合治療?？梢杂檬中g(shù)、介入處理局部病灶；同時(shí)近年來(lái)隨著基礎(chǔ)研究的深入，針對(duì)pNET的特殊藥物也廣泛應(yīng)用于臨床，如生長(zhǎng)抑素類似物、靶向藥物和化療等，用藥物控制全身轉(zhuǎn)移性的疾病，這需要根據(jù)患者的病情和身體狀況決定治療方案。

副神經(jīng)節(jié)瘤(PGL)是一種非上皮的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，起源于交感神經(jīng)或副交感神經(jīng)系統(tǒng)的副神經(jīng)節(jié)，PGL可以發(fā)生于副神經(jīng)節(jié)所在的任何位置。其中副交感神經(jīng)起源的PGL主要位于頭頸部，常見(jiàn)于舌咽神經(jīng)、頸動(dòng)脈體、中耳等，通常不分泌兒茶酚胺等激素。而交感神經(jīng)起源的PGL主要位于腹部，最常見(jiàn)的為起源于主動(dòng)脈旁器的膀胱腫瘤，另外PGL也可發(fā)生于腎上腺旁、主動(dòng)脈旁、腹膜后腸道、肝臟、網(wǎng)膜、肺、心臟和縱隔等處，目前僅僅腦部沒(méi)有相關(guān)報(bào)道。 交感神經(jīng)起源的副神經(jīng)節(jié)瘤，具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能，其發(fā)現(xiàn)和診斷與臨床癥狀關(guān)系密切。由于這類PGL可陣發(fā)或持續(xù)性分泌兒茶酚胺或其他激素，在臨床中常引起出汗、腹瀉、發(fā)作性頭痛、陣發(fā)性高血壓、心動(dòng)過(guò)速等類癌綜合征的癥狀。 131I-MIBG治療治療副神經(jīng)節(jié)瘤。大約60%的PGL攝取MIBG(間碘芐胍)。因此對(duì)于不可切除，癥狀進(jìn)展且無(wú)法接受局部治療的131I-MIBG顯像陽(yáng)性患者，131I-MIBG治療可以作為一線方法。

在十幾年前，我剛剛開(kāi)始臨床工作的時(shí)候，經(jīng)?？梢钥吹交蚵?tīng)到“類癌”這個(gè)診斷，而現(xiàn)在，我們更多的是用神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤來(lái)命名，其本質(zhì)上是同一個(gè)疾病。盡管這個(gè)疾病被報(bào)道已經(jīng)過(guò)百年了，但以往對(duì)于這個(gè)疾病認(rèn)識(shí)并不足，近10余年來(lái)，對(duì)這個(gè)疾病認(rèn)識(shí)越發(fā)深刻。那么什么是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤呢？神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中具備胺前體攝取與脫羧基功能的一類神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，可以發(fā)生在人體任何部位。其中以胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最為多見(jiàn)。那么神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有什么癥狀呢？顧名思義，該腫瘤具有內(nèi)分泌功能，但不是所有該腫瘤分泌的物質(zhì)都可以產(chǎn)生臨床癥狀。臨床上根據(jù)激素過(guò)度分泌是否產(chǎn)生癥狀，將該腫瘤分為功能性和非功能性。功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，根據(jù)分泌激素種類不同，而產(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)。比如，胰島素瘤，可以反復(fù)低血糖發(fā)作，臨床上可有典型的whipple三聯(lián)征（1.空腹低血糖發(fā)作；2.發(fā)作時(shí)血糖低于2.8mmol/L；3.應(yīng)用葡萄糖制劑后低血糖癥狀緩解或消失）；胃泌素瘤，表現(xiàn)為多發(fā)的消化道潰瘍，臨床稱之為卓-艾綜合征；血管活性腸肽瘤，表現(xiàn)為大量水泄，臨床稱之為Verner-Morrison綜合征，還有許多功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，在這里不一一列舉，總之臨床表現(xiàn)多樣，主要癥狀與分泌激素的種類息息相關(guān)。而非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，在腫瘤較小時(shí)，可以沒(méi)有任何臨床癥狀，腫瘤較大，可以產(chǎn)生壓迫癥狀，比如腹脹、腹痛，但癥狀通常不典型，進(jìn)一步發(fā)展，可導(dǎo)致消化道梗阻，屆時(shí)會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐或停止排便，如果腫瘤轉(zhuǎn)移，會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移器官的相應(yīng)表現(xiàn)。WHO在2010年，根據(jù)核分裂像以及KI67指數(shù)，將該腫瘤分為G1，G2，G3，①G1，核分裂像數(shù)為 1個(gè)/10高倍視野，Ki-67陽(yáng)性指數(shù)≤2%。②G2，核分裂像數(shù)為 2-20個(gè)/10高倍視野，Ki-67陽(yáng)性指數(shù)3%～20% 。③G3，核分裂像數(shù)為20個(gè)/高倍視野以上，Ki-67陽(yáng)性指數(shù)＞20%，如果核分裂像與KI-67指數(shù)分級(jí)不一致，那么以高級(jí)別為準(zhǔn)。由此將分化良好的G1，G2定義為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrinetumor，縮寫為NET），將分化差的G3定義為神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，縮寫為NEC）。在臨床工作中，我們也發(fā)現(xiàn)一些分化良好，但是KI67指數(shù)大于20%的病人，其臨床病理特征，預(yù)后，基因表達(dá)與真正的神經(jīng)內(nèi)分泌癌完全不同，關(guān)于這一類腫瘤，有學(xué)者提出定義為：高增殖活性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，以區(qū)別與NEC。那么神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是惡性的嗎？目前認(rèn)為所有的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都具有惡性潛能或是惡性腫瘤，只是G1，G2惡性程度相對(duì)較低，所以預(yù)后良好，而神經(jīng)內(nèi)分泌癌惡性程度高，預(yù)后不佳。那怎么去診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤呢？臨床上多采用影像學(xué)檢查，判斷腫瘤的大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲、密度信號(hào)、淋巴結(jié)與遠(yuǎn)端臟器轉(zhuǎn)移出現(xiàn)與否等，來(lái)診斷此病，由此指導(dǎo)臨床治療、監(jiān)測(cè)療效、評(píng)估預(yù)后。目前常用的影像學(xué)成像方法包括超聲、 內(nèi)鏡超聲( EUS) 、 計(jì)算機(jī)斷層掃描( CT) 、磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射 CT( PET-CT)、生長(zhǎng)抑素受體閃爍成像(SSRS)等。目前血清學(xué)檢查中，神經(jīng)元特異性烯醇化酶，嗜鉻蛋白a（CgA）檢查可用于輔助診斷。在治療上，臨床上多采用以手術(shù)為主的，多學(xué)科合作的綜合治療模式。當(dāng)然，也不是所有的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都要切除，比如小于2cm的位于胰腺內(nèi)的非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是否需要手術(shù)還有爭(zhēng)議。針對(duì)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，中山醫(yī)院普外科開(kāi)設(shè)了胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤?？崎T診，希望能對(duì)病友有所幫助。

近些年免疫治療，在各大腫瘤以摧枯拉朽的速度迅速擴(kuò)散開(kāi)，成為幾乎用于所有晚期惡性腫瘤，甚至圍手術(shù)期的治療，這主要是由于PD-1/PD-L1這類免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑在各類腫瘤開(kāi)展的系列臨床研究取得的顯著療效，但由于各瘤種的生物學(xué)行為不同，免疫環(huán)境差異，不同腫瘤的研究結(jié)果并不適用于其他瘤種。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種罕見(jiàn)腫瘤，對(duì)于該類腫瘤的治療目前還主要是依靠傳統(tǒng)的生物制劑（奧曲肽或蘭瑞肽）、靶向藥物（舒尼替尼、依維莫司）、化療（卡培他濱+替莫唑胺，分化差的EP/IP）等藥物治療。PD1/PD-L1在該領(lǐng)域的應(yīng)用，國(guó)內(nèi)外一直都在研究階段，目前獲得了一些初步的結(jié)果，那么，臨床上這類藥物到底該不該用？怎么用？什么時(shí)候用？用哪個(gè)合適......，這些問(wèn)題成為日常經(jīng)常需要為患者和家屬解答的問(wèn)題，為了讓大家真正了解免疫治療的作用，總結(jié)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究，并結(jié)合北大腫瘤醫(yī)院近些年開(kāi)展的一系列免疫治療的研究經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)肺外來(lái)源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，進(jìn)行如下總結(jié)：1、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤適合用PD1么？答：一少部分人適合；2、主要適合哪類病人？答：MSI-H（需要病理免疫組化或PCR或二代基因測(cè)序）、腫瘤突變負(fù)荷(TMB)高（需要二代基因測(cè)序，至少10/mb以上甚至要求更高，注意POLE/POLD突變），PD-L1高表達(dá)（病理免疫組化，強(qiáng)度和比例越高越好）；3、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）效果好，還是神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）效果好？答：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤目前多項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)均顯示有效率極低，不推薦常規(guī)應(yīng)用；神經(jīng)內(nèi)分泌癌單免有效率不足10%，雙免（O+Y）有效率14.9%，但副作用增加；4、還有例外么？答：皮膚Mekel細(xì)胞瘤屬于特殊人群，對(duì)化療敏感性差，但PD1或PD-L1治療效果顯著，國(guó)外報(bào)道有效率可達(dá)到60%；但國(guó)內(nèi)這類疾病罕見(jiàn)，且與國(guó)外人群不同，免疫治療敏感性不如國(guó)外，治療可能需要聯(lián)合EP化療。5、可以用PD-1/PD-L1聯(lián)合化療么？答：一線免疫聯(lián)合化療的研究數(shù)據(jù)主要來(lái)源于小細(xì)胞肺癌，阿特珠單抗(Atezolizumab，PD-L1)聯(lián)合化療治療小細(xì)胞肺癌的研究結(jié)果，生存期只延長(zhǎng)2個(gè)月（12.3vs10.3），盡管獲批小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，但獲益的人群并不多；度伐利尤單抗聯(lián)合EP對(duì)照EP，中位生存期同樣僅延長(zhǎng)2個(gè)月（12.9vs10.5）；帕博利珠單抗聯(lián)合EP治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線研究結(jié)果，PFS4.8個(gè)月vs4.3個(gè)月，OS10.8個(gè)月vs9.7個(gè)月，3年OS率15.5%。國(guó)內(nèi)的斯魯利單抗（ASTRUM-005研究），OS15.4個(gè)月vs10.9個(gè)月，3年OS率24.6%；阿德貝利單抗（CAPSTONE-1）聯(lián)合EC，PFS5.8個(gè)月vs5.6個(gè)月，OS15.3個(gè)月vs12.8個(gè)月，有效率70.4%vs64.4%；從上述結(jié)果看，免疫治療在小細(xì)胞肺癌是可以一定程度上提高療效的，但獲益人群有限。在胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌癌還無(wú)數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究正在進(jìn)行；因此，目前尚不推薦常規(guī)進(jìn)行一線聯(lián)合治療；6、PD1聯(lián)合靶向治療可以么？答：免疫治療聯(lián)合抗血管靶向藥是目前研究的一個(gè)方向，2020年ASCO-GI報(bào)道了阿特珠單抗(Atezolizumab，PD-L1)聯(lián)合貝伐珠單抗治療G1/G2神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的II期研究結(jié)果，胰腺NET組有效率20%，PFS19.6個(gè)月；非胰腺來(lái)源NET有效率15%，PFS14.9個(gè)月；北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭的特瑞普利單抗聯(lián)合索凡替尼的國(guó)內(nèi)多中心研究顯示針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌癌二線治療客觀有效率超過(guò)20%，III期臨床試驗(yàn)選擇特瑞普利單抗聯(lián)合索凡替尼對(duì)照FOLFIRI試驗(yàn)已完成，目前數(shù)據(jù)分析中。7、雙免疫聯(lián)合（PD-1+CTLA-4）怎么樣？答：ipilimumab聯(lián)合nivolumab治療非胰腺來(lái)源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究結(jié)果2020年1月發(fā)表在CCR上，研究入組的18例高級(jí)別NEC病例，有效率達(dá)到44%，14例NET有效率0%，主要的3/4度不良反應(yīng)甲狀腺功能減退(31%),乏力(28%),惡心(28%)，轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT)(9%)；但隨后在nivolumab對(duì)照nivolumab聯(lián)合ipilimumab的對(duì)照研究顯示，雙免有效率14.9%，PFS1.9個(gè)月，OS5.8個(gè)月，結(jié)果也不盡如人意。8、國(guó)內(nèi)上市的免疫治療藥物有哪些？答：特瑞普利單抗（拓益），信迪力單抗（達(dá)伯舒），卡瑞利珠單抗（艾瑞卡），雷替利珠單抗（百澤安），帕博利珠單抗（可瑞達(dá)），納武單抗（歐狄沃），斯魯利單抗，阿德貝利單抗9、如果適合用免疫治療，該如何選擇？答：盡管理論上各藥物機(jī)制相似，但仍需要以各藥物在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床研究數(shù)據(jù)為依據(jù)；10、有沒(méi)有新一代的免疫治療藥物？答：目前雙靶點(diǎn)免疫藥物處于研發(fā)階段，LBL-024是PD-L1/4-1BB結(jié)合的藥物；I/II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示在肺外來(lái)源神經(jīng)內(nèi)分泌癌，有效率33.3%，目前注冊(cè)試驗(yàn)和LBL-024聯(lián)合EP一線臨床試驗(yàn)進(jìn)行中?？偟膩?lái)說(shuō)，免疫治療在肺外來(lái)源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤還缺少足夠的證據(jù)支持，小細(xì)胞肺癌與肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌還是存在差別的，不適合數(shù)據(jù)照搬。免疫治療適合的人群還是少數(shù)，因此，除非特殊人群，對(duì)于大部分的肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，仍然建議以標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的常規(guī)治療為主，如果治療期間條件允許，可以進(jìn)行前述第2條的檢測(cè)，如果常規(guī)治療確實(shí)效果不理想，再考慮免疫治療，而且建議參加相關(guān)的臨床項(xiàng)目。