本文根據(jù)陳潔教授2018年4月在西安整合腫瘤年會(huì)上的講座整理，講座視頻“一例復(fù)雜神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治--精準(zhǔn)與整合”也已經(jīng)發(fā)布在好大夫在線陳潔教授的網(wǎng)頁(yè)，大家可以參考該視頻來(lái)閱讀此文。陳潔：非常感謝勇戰(zhàn)教授的邀請(qǐng)，也非常高興在這樣一個(gè)整合的腫瘤的大會(huì)上，把我們神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤這樣一個(gè)小眾腫瘤整合進(jìn)來(lái)了。勇戰(zhàn)教授今天給了我一個(gè)大講題，一個(gè)小腫瘤要講精準(zhǔn)與整合，所以我昨天晚上一直在想，我是從大處講還是從小處講。最后，我決定從小處開(kāi)始講我們?cè)趺礃泳窦?xì)琢的診治這樣一個(gè)小眾腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能對(duì)我們?cè)谧魑徊皇歉氵@個(gè)專業(yè)的同道來(lái)說(shuō)，是非常陌生的，這是給大家展示一個(gè)在這個(gè)領(lǐng)域里面我們最著名的病人喬布斯。蘋(píng)果公司的喬布斯就是我們神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最著名的病人，他是一個(gè)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，從他得了這個(gè)腫瘤后，公眾開(kāi)始認(rèn)識(shí)到這個(gè)腫瘤。實(shí)際上這個(gè)腫瘤在1973年到2012年，它的發(fā)病率一直在上升，所以將來(lái)大家對(duì)這個(gè)腫瘤臨床碰到的機(jī)會(huì)會(huì)越來(lái)越高。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤它是起源于我們?nèi)砀魈幍纳窠?jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一大類(lèi)非常復(fù)雜和異質(zhì)的腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞全身各處都有，所以它既可以起源于內(nèi)分泌腺，也可以起源于腺外的這些黏膜上皮散布的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。它可以全身分布；根據(jù)有沒(méi)有激素分泌分為功能性和非功能性，有部分腫瘤是遺傳相關(guān)性，它還有非常復(fù)雜的分類(lèi)分期系統(tǒng)。所以，這樣一個(gè)非常復(fù)雜和異質(zhì)的腫瘤，它在我們的診療過(guò)程里面如何去精準(zhǔn)整合各個(gè)學(xué)科的資源就非常重要。診斷現(xiàn)狀上我們從臨床癥狀來(lái)診斷這個(gè)腫瘤是非常困難的，因?yàn)槿淼膬?nèi)分泌細(xì)胞很多，分泌幾十種不同的激素，還有一大部分是沒(méi)有激素分泌功能的腫瘤，所以臨床診斷的線索非常的紛繁。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤還有一套非常復(fù)雜的生物標(biāo)記物系統(tǒng)，它包括了腫瘤分泌的各種激素和它的通用標(biāo)記物，還有一些用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷的不是非常特異的標(biāo)記物。所以它的整個(gè)標(biāo)記物的系統(tǒng)也比我們常見(jiàn)的腫瘤要復(fù)雜。那么影像學(xué)檢查，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最終要想辦法把它找出來(lái)。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可以非常小，而分泌很強(qiáng)的激素，也可以長(zhǎng)很大。在臨床，所有的影像學(xué)檢查都是我們用來(lái)檢查這個(gè)腫瘤的一個(gè)手段。但是在這里面非常強(qiáng)調(diào)一個(gè)核素的功能影像檢查。剛才王教授的講課我是非常認(rèn)真地聽(tīng)的，因?yàn)楣δ苡跋駥W(xué)在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤它可能是一個(gè)最活躍的領(lǐng)域，核素顯像我們常規(guī)的反映腫瘤代謝的FDG-PET-CT是一定要做的。第二個(gè)就是68Ga同位素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素PET-CT掃描,是我們檢測(cè)腫瘤生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)狀況的影像檢查。這兩個(gè)PET-CT掃描，是我們神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤非常特殊的功能影像學(xué)檢查，待會(huì)我用病例給大家展示：這個(gè)就是我們直腸的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這個(gè)腫瘤非常小，不到2公分，ki67指數(shù)很低，病理上是G1級(jí)。它的代謝是非常低的，大家看到在常規(guī)的FDG-PET-CT掃描上，整個(gè)腫瘤顯示的是一個(gè)低代謝的情況，肝上、骨頭這些可以看出一些隱隱綽綽的病灶，但不是非常的清楚。但是如果我們用了68Ga同位素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素，再來(lái)做這個(gè)PET-CT掃描以后，大家就可以看到所有這些盆腔的骨頭，肝上、肺上這么小的一個(gè)腫瘤已經(jīng)全部轉(zhuǎn)移了，這就是我們的功能影像學(xué)，在這個(gè)腫瘤里面它有非常重要的使用價(jià)值。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第一需要病理學(xué)上做到一個(gè)非常精準(zhǔn)的診斷，目前我們使用的WHO 2010的標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)腫瘤的分化程度和核分裂像及增殖指數(shù)分為分化好的一級(jí)和二級(jí)的瘤和分化差的三級(jí)的癌。但是三級(jí)里面它有一類(lèi)分化好的也叫三級(jí)瘤，我們中國(guó)的病理學(xué)家叫它為高增殖活性瘤，它的增殖指數(shù)達(dá)到了三級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)，但是它形態(tài)分化學(xué)良好。這一類(lèi)腫瘤是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤里非常特殊的一個(gè)類(lèi)型；還有一種特殊類(lèi)型是腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤混合的一種類(lèi)型。所以這個(gè)腫瘤診斷的第一件事情：一個(gè)非常精準(zhǔn)的病理報(bào)告就是非常重要的。第二是在胃這個(gè)地方，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤除了它的病理分級(jí)，還涉及到根據(jù)是否有血清胃泌素的升高，有一個(gè)非常復(fù)雜的分型系統(tǒng)。所以在我們胃的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤里面，我們還要根據(jù)它的分型進(jìn)行相應(yīng)的診治，這里我不展開(kāi)闡述，它有分級(jí)分期分型。這是最新的第八版AJCC分期，關(guān)于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分期，大家可以看到不同的部位，它的T分期、N分期、M分期和綜合分期都有界定。所以雖然神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一個(gè)小腫瘤，但是它確實(shí)非常復(fù)雜。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤需要哪些治療手段？手術(shù)，包括內(nèi)鏡下的手術(shù)，放射介入治療，還有非常重要的核醫(yī)學(xué)的治療。剛才大家講到核素在腫瘤治療里面神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤就是一個(gè)完美的范例，它有一個(gè)叫PRRT的放射性同位素的治療，類(lèi)似于我們甲狀腺腫瘤的I131同位素治療。還有藥物也有一大堆，因此這是非常強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合治療，再提高一點(diǎn)點(diǎn)就是非常強(qiáng)調(diào)整合治療的一個(gè)腫瘤。我們?cè)倏匆幌聝?nèi)科治療：根據(jù)控制激素相關(guān)癥狀和控制腫瘤生長(zhǎng)不同的目的，有這么一大堆的藥物。這一堆藥物擺在任何一個(gè)腫瘤科醫(yī)生面前或者一個(gè)內(nèi)科醫(yī)生面前，可能都會(huì)覺(jué)得是非常復(fù)雜的，包括生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物、靶向藥物、細(xì)胞毒化療藥物，還有特殊的激素阻斷劑，非常復(fù)雜。核素治療是把同位素標(biāo)記到生長(zhǎng)抑素上面，因?yàn)樯窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤80%表面表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，這樣同位素就被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞，釋放同位素的短射線，對(duì)腫瘤進(jìn)行殺滅。所以在我們這個(gè)腫瘤里面，PRRT核素治療也是它治療的一個(gè)非常重要的組成部分。剛才我給大家介紹了一下神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的幾個(gè)基本的概念，它的分級(jí)、分期、分型，它的幾大類(lèi)治療方式。我們看一下這是一個(gè)歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的一個(gè)藥物選擇的推薦，大家看一下這個(gè)表雖然是不大的表，但其實(shí)內(nèi)容很龐雜，它把神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的不同的藥物，根據(jù)腫瘤的功能狀態(tài)，根據(jù)腫瘤的病理分級(jí)，根據(jù)腫瘤的原發(fā)部位，根據(jù)它是不是表達(dá)生長(zhǎng)因素受體，甚至要根據(jù)腫瘤的負(fù)荷，根據(jù)腫瘤長(zhǎng)得快和慢，要進(jìn)行一個(gè)相應(yīng)的評(píng)估以后才選擇治療藥物。所以這里強(qiáng)調(diào)的就是精準(zhǔn)的藥物選擇。這是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤比較簡(jiǎn)化的治療流程，我們這么多治療手段在什么時(shí)候該用哪一類(lèi)藥物，一線失敗以后怎么用二線，怎么用三線，也有一個(gè)相應(yīng)的治療流程的推薦。這個(gè)治療流程目前在我們神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤領(lǐng)域還是比較廣泛被應(yīng)用，但是它還是強(qiáng)調(diào)我們要根據(jù)病人個(gè)體的情況進(jìn)行個(gè)體化的藥物選擇和治療。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤因?yàn)楹芏鄷r(shí)候會(huì)出現(xiàn)肝臟的轉(zhuǎn)移，所以光是針對(duì)分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移這部分，也有很多治療手段。大家看到包括手術(shù)，包括我們所有的介入治療的技術(shù)，甚至終極的肝移植都可以用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的治療。喬布斯是做過(guò)肝移植的，大家都知道。他的治療也幾乎用盡了這個(gè)腫瘤目前所有的治療手段。所以這個(gè)腫瘤的整個(gè)診治框架，大家聽(tīng)起來(lái)會(huì)覺(jué)得非常復(fù)雜。最后我用一個(gè)病例給大家演繹，在這樣一個(gè)聽(tīng)起來(lái)比較復(fù)雜的腫瘤里面，臨床上我們是怎么樣在這么一個(gè)框架里面，對(duì)它進(jìn)行精準(zhǔn)的非常準(zhǔn)確的治療，取得非常好的效果。這是一個(gè)20歲的女性病人，大家可以看到2016年5月開(kāi)始出現(xiàn)上腹部的包塊，2016年9月的時(shí)候她去了上海的東方肝膽病醫(yī)院。大家可以看到這樣一個(gè)包塊，這是我們東方肝膽病院的陸教授說(shuō)，這是他從醫(yī)以來(lái)看到的最大的一個(gè)肝臟的占位，整個(gè)肝臟幾乎都被這個(gè)腫塊占據(jù)了，一個(gè)20歲的女性。所以東方肝膽還是我們國(guó)內(nèi)肝臟腫瘤手術(shù)非常厲害的醫(yī)院，他們?cè)?月26號(hào)給這個(gè)病人做了一個(gè)復(fù)雜的肝癌切除術(shù)。切除術(shù)以后，東方肝膽的病理提示它是一個(gè)肝母細(xì)胞瘤。大家注意這是一個(gè)20歲的女性，病理報(bào)的是肝母細(xì)胞瘤，但是他們又覺(jué)得這個(gè)病理還是有一點(diǎn)點(diǎn)疑問(wèn)，這個(gè)標(biāo)本就在10月9號(hào)的時(shí)候送去復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的病理科會(huì)診。病理科會(huì)診的結(jié)果，最后考慮它是一個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是一個(gè)高增殖活性的瘤，就是我們前面講的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤里面增殖指數(shù)達(dá)到了3級(jí)，但是腫瘤分化程度比較好的這一類(lèi)叫做高增殖活性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。大家可以看到這個(gè)腫瘤它表達(dá)兩個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的標(biāo)記物，增殖指數(shù)在25%，我們超過(guò)20%是三級(jí)。這個(gè)病人到我們醫(yī)院進(jìn)行了再次病理會(huì)診，確認(rèn)了是高增殖活性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤后，我們還給這個(gè)腫瘤做了一個(gè)生長(zhǎng)抑素受體的檢測(cè)，這個(gè)腫瘤很奇怪，它不表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，80%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體的，但它不表達(dá)。它的VEGFR2受體是陽(yáng)性表達(dá)的，MGMT這是一個(gè)DNA修復(fù)酶，它在腫瘤細(xì)胞里面散在表達(dá)。這個(gè)涉及到后面我們對(duì)她的藥物治療選擇的問(wèn)題，所以大家知道我標(biāo)出了這些紅色的，這個(gè)就是在病理診斷里面非常重要的標(biāo)記物，最后非常精準(zhǔn)地做出病理診斷。這個(gè)病人在腫瘤切除后大概5個(gè)多月的時(shí)候，再進(jìn)行復(fù)查時(shí)就發(fā)現(xiàn)，腫瘤出現(xiàn)一個(gè)肝內(nèi)復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)在肝外也有一個(gè)復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移灶。5個(gè)多月這個(gè)病人就腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移了，這個(gè)病人就由東方肝膽病院轉(zhuǎn)介到我們醫(yī)院來(lái)再次治療。我們的磁共振檢查同樣發(fā)現(xiàn)一個(gè)肝內(nèi)多發(fā)的轉(zhuǎn)移病灶，同時(shí)肝外有一個(gè)胰頭外上方的腫塊，這是磁共振的影像學(xué)檢查。這里就到了很重要的影像的精準(zhǔn)的診斷，一個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常情況下，我們要參考幾個(gè)東西。第一個(gè)是CT或者磁共振，我們要把它進(jìn)行定位，看它的血供。我們的核素檢查，要看腫瘤的代謝，要看腫瘤生長(zhǎng)抑素受體的表達(dá)，剛才看磁共振，磁共振下面還是一個(gè)比較強(qiáng)化富血供的腫瘤。我們看看常規(guī)的FDG-PET-CT的掃描，這個(gè)非常有意思。這個(gè)是病人肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的病灶，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶代謝不是非常高。肝內(nèi)的轉(zhuǎn)移病灶我們?cè)倏匆幌滤纳L(zhǎng)抑素受體掃描，掃描結(jié)果跟我們的免疫組化結(jié)果是非常一致的，腫瘤不表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，所以它在生長(zhǎng)抑素受體掃描下面是一個(gè)陰性的結(jié)節(jié)，這是雙掃描的情況。我們所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常規(guī)做PET-CT的雙掃描。但是大家看一下肝外這個(gè)結(jié)節(jié)，胰頭外上方這個(gè)結(jié)節(jié)它和肝內(nèi)的病灶相比，它的代謝活躍程度要高了很多。同樣它也不表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，這說(shuō)明神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的高度異質(zhì)性，肝外的病灶和肝內(nèi)的病灶都不表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，但是很明顯肝外的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤它的代謝超過(guò)肝內(nèi)，這就是這種腫瘤的異質(zhì)性。它在不同的部位，甚至在一個(gè)腫瘤的內(nèi)部不同區(qū)域，它都可以有增殖指數(shù)的不一樣，它的生物學(xué)行為都可以不一樣。這種腫瘤是實(shí)體腫瘤里面非常復(fù)雜的類(lèi)型，但是通過(guò)我們這種非常好的功能影像學(xué)，基本上可以把這個(gè)腫瘤的代謝、血供、生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)做一個(gè)有點(diǎn)像地圖定位樣的非常好的精準(zhǔn)定位的檢查。根據(jù)這個(gè)腫瘤肝外腫瘤的高代謝情況，我們制定方案的時(shí)候就主要考慮針對(duì)這個(gè)代謝最高的部分進(jìn)行治療方案的選擇。所以在第一階段我們給這個(gè)病人選擇了希羅達(dá)+替莫唑胺化療，這是我們經(jīng)常用于高增殖活性瘤的一個(gè)化療方案。這種化療方案一般用于高增殖活性腫瘤，而且生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)陰性，因此化療就是它最好的選擇。我們給這個(gè)病人用了3個(gè)療程的希羅達(dá)+替莫唑胺化療，化療以后有非常戲劇性的結(jié)果。這是我們治療以后的復(fù)查，化療以后肝外的高代謝的病灶因?yàn)樗鼘?duì)化療敏感。經(jīng)過(guò)了3個(gè)療程的化療以后，腫瘤幾乎就已經(jīng)消失了。但是肝內(nèi)的代謝不是很高的腫瘤，它對(duì)化療不敏感，它不但沒(méi)縮小還長(zhǎng)大了，這就是腫瘤的異質(zhì)性，它對(duì)治療的反應(yīng)是不一樣的。但是肝內(nèi)腫瘤雖然長(zhǎng)大了，大家看它的特點(diǎn)，它的血供非常豐富，這就是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特點(diǎn)。我們通過(guò)增強(qiáng)CT檢查可以看到像這種小白燈籠一樣轉(zhuǎn)移的病灶。這個(gè)時(shí)候我們內(nèi)科治療把化療改為抗血管生成的靶向藥物舒尼替尼，同時(shí)因?yàn)檫@個(gè)腫瘤肝內(nèi)的血供非常豐富，我們就給她進(jìn)行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)，進(jìn)行了兩次肝動(dòng)脈栓塞術(shù)的治療。這種腫瘤它對(duì)血流的阻斷是非常敏感的。我們看一下第二次治療以后，這個(gè)是TAE之前，這個(gè)是TAE之后，我們的TAE也做到了精準(zhǔn)，我們用了超選TAE，可以超選到腫瘤最細(xì)的供血?jiǎng)用}的分支去進(jìn)行栓塞，這個(gè)也是我們TAE非常重大的進(jìn)步。這些腫瘤經(jīng)過(guò)TAE治療后一個(gè)一個(gè)壞死成一個(gè)小洞洞，我們醫(yī)院的TAE就可以做到這樣一個(gè)精準(zhǔn)的程度，再配合全身的藥物治療。我們這個(gè)腫瘤經(jīng)過(guò)一個(gè)階段治療以后，它的標(biāo)記物從來(lái)的時(shí)候60多降到了30多，非常好的一個(gè)效果。我用這樣一個(gè)看似簡(jiǎn)單，但其實(shí)并不簡(jiǎn)單的病例給大家講神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，我們根據(jù)對(duì)它精準(zhǔn)的病理診斷，根據(jù)我們精準(zhǔn)的影像診斷，最終選擇精準(zhǔn)的治療，這是它整個(gè)診療過(guò)程的總結(jié)。先用化療把最活躍的病灶消滅在肝外，然后通過(guò)靶向的抗血管生成的藥物治療和TAE，把肝內(nèi)的病灶控制住。最后我們用一個(gè)抗血管生成的靶向藥物進(jìn)行維持治療。這就是我們對(duì)一個(gè)臨床比較少見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療。最后我總結(jié)一下，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治，如果我們強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)與整合，第一個(gè)就是病理診斷要非常的精準(zhǔn)。第二個(gè)，影像評(píng)估，血流的評(píng)估、代謝的評(píng)估、受體表達(dá)的評(píng)估要非常的精準(zhǔn)。藥物選擇一定要根據(jù)這些評(píng)估的基礎(chǔ)做一個(gè)精準(zhǔn)的選擇。介入治療我們神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的介入治療強(qiáng)調(diào)超選血管，使用固定栓塞劑，不搞液體栓塞，也不打化療藥進(jìn)去，做一個(gè)精準(zhǔn)的介入治療。最后這個(gè)腫瘤非常強(qiáng)調(diào)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)整合。這是我們從2011年開(kāi)始建立的，我們醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的MDT團(tuán)隊(duì)，是非常強(qiáng)大的一個(gè)團(tuán)隊(duì)。這個(gè)是每次會(huì)議以后我會(huì)留下我的電話號(hào)碼給在座的各位腫瘤專業(yè)的或者非腫瘤專業(yè)的同道，如果今后大家遇到神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，需要跟我討論可以加我的微信，也可以進(jìn)入我們的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的專業(yè)群進(jìn)行各種學(xué)術(shù)的討論。謝謝大家！

生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物、生長(zhǎng)抑素受體與消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治生長(zhǎng)抑素是什么？它的生理功能？生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（奧曲肽、蘭瑞肽）為何能用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療？它的適應(yīng)癥是什么？生長(zhǎng)抑素受體是什么？基于生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷方法有哪些？ PRRT治療的原理？它的適應(yīng)癥又是什么？這些涉及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治最重要一類(lèi)藥物與方法的問(wèn)題，將在本講座里詳細(xì)講述。請(qǐng)將以下鏈接復(fù)制到瀏覽器中即可觀看：http://alcon.gensee.com/webcast/site/vod/play-ede007d56fb7464aaa0c746c6e4af1fd

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有很具特色的內(nèi)鏡下長(zhǎng)相，作為消化科醫(yī)生，我們?cè)趦?nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)了胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，該如何處理呢？作為患者，拿到一張報(bào)有胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的胃鏡/腸鏡/超聲內(nèi)鏡報(bào)告，又該何去何從呢？陳潔教授的這個(gè)講座視頻，用20分鐘時(shí)間帶大家認(rèn)識(shí)內(nèi)鏡下的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，并告訴大家處理原則。請(qǐng)點(diǎn)擊以下鏈接直接觀看：

陳潔教授2018年度最新最全的視頻講座--胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治總論，請(qǐng)將以下鏈接復(fù)制到瀏覽器中即可觀看：https://vzan.com/live/tvchat-721852?ver=636640000086111350&shareuid=49996658&from=singlemessage

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科 陳潔在下面的講課視頻里我要跟大家分享一個(gè)我們團(tuán)隊(duì)成功診治的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病例：花季少女，巨大肝腫瘤，術(shù)后數(shù)月復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，肝內(nèi)外皆有病灶，通過(guò)我們的精準(zhǔn)的病理診斷，以及影像檢查對(duì)病灶的代謝、血供以及生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)進(jìn)行準(zhǔn)確定位評(píng)估后，分階段使用不同的治療手段，達(dá)到很好的治療效果。精準(zhǔn)與整合，切切實(shí)實(shí)體現(xiàn)在每一個(gè)病例的診治中。視頻鏈接如下：（請(qǐng)復(fù)制此鏈接到瀏覽器后打開(kāi)觀看）https://www.dazhuanjia.com/edu/pedia/video/detail/605?shareUserId=5a66ca540cf234b5ab468418&spm=weixin&from=singlemessage

1、68鎵-PET-CT（68Ga-DOTATATE PET/CT）和奧曲肽掃描有啥區(qū)別？?jī)煞N檢查目的和原理是一樣的，都是針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的全身性檢查，68鎵-PET-CT的優(yōu)勢(shì)在于：① 圖像分辨率高，有利于小病灶檢出；② SUV值可分析生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)程度，指導(dǎo)核素治療；③ 顯像流程簡(jiǎn)單化。以下幾種情況99mTc-奧曲肽掃描替代不了68Ga-DOTATATE PET/CT：① 1－2cm以下的小病灶的探查；② 位于結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜的部位，如肝門(mén)區(qū)、脾門(mén)區(qū)、胰腺周?chē)?、腹膜后的病變；?已知轉(zhuǎn)移灶尋找原發(fā)病灶；④ 療效評(píng)價(jià)。2、為什么我做的68鎵-PET-CT是陰性的？神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多數(shù)（80%以上）伴有生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)，如果受體陰性，則68Ga-DOTATATE PET/CT無(wú)法顯像；此外顯像結(jié)果的陽(yáng)性率與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的惡性程度呈負(fù)相關(guān)，例如分化好的NET（G1+G2）的陽(yáng)性率超過(guò)85%，而分化差的NEC（G3）的顯像陽(yáng)性率僅約40%左右。另外，某些特殊類(lèi)型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，如胰島素瘤，顯像的陽(yáng)性率也僅在50－60%左右。3、我已經(jīng)做了PET-CT，為啥醫(yī)生還讓我做68鎵-PET-CT呢？ 18F-FDG-PET/CT是利用腫瘤病灶葡萄糖代謝進(jìn)行的全身檢查，腫瘤惡性程度越高，葡萄糖代謝水平越高，顯像陽(yáng)性程度也隨之增高，但大多數(shù)分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤增長(zhǎng)緩慢，葡萄糖代謝水平很低，18F-FDG-PET/CT無(wú)法顯示全部病灶，甚至完全陰性；而68Ga-DOTATATE PET/CT是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤針對(duì)性的全身性檢查，而且與治療決策密切相關(guān)。另外18F-FDG與68Ga-DOTATATE PET/CT具有很好的互補(bǔ)作用，聯(lián)合顯像可發(fā)現(xiàn)更多的病灶，提示更多的腫瘤生物學(xué)信息。 4、我打了生長(zhǎng)抑素針，還能做68鎵-PET-CT么？目前還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用長(zhǎng)效或短效生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物后，68Ga-DOTATATE PET/CT顯像結(jié)果有顯著性差異，但考慮到生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物與68Ga-DOTATATE 顯像劑可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合生長(zhǎng)抑素受體，建議最好在應(yīng)用治療之前進(jìn)行顯像。5、PRRT到底是個(gè)什么東東？ PRRT是生長(zhǎng)抑素受體介導(dǎo)的放射性核素治療，即利用放射性核素標(biāo)記生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合，進(jìn)行腫瘤內(nèi)放射治療，抑制腫瘤生長(zhǎng)和增殖。常用的治療核素有177Lu和90Y。6、我是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，適合做PRRT么？ PRRT適用于生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)陽(yáng)性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，而且其療效與受體表達(dá)程度相關(guān)，因此，評(píng)估是否適合PRRT前都需要進(jìn)行68Ga-DOTATATE PET/CT顯像，SUV值的高低是評(píng)估的重要指標(biāo)。由于PRRT對(duì)人體肝、腎及骨髓功能都有一定副作用，因此治療前還需要相關(guān)指標(biāo)達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)。7、PRRT多長(zhǎng)時(shí)間做一次，可以做幾次呢？常規(guī)PRRT是每8周治療一次，治療期間根據(jù)給藥的總劑量和療效評(píng)價(jià)情況來(lái)決定治療進(jìn)程，一般可以進(jìn)行4-6次，停藥后如腫瘤再次進(jìn)展，PRRT仍可以再次應(yīng)用。8、PRRT是不是也有劑量高低的說(shuō)法呢？美國(guó)FDA批準(zhǔn)177Lu-DOTATATE應(yīng)用于臨床的推薦劑量是200mCi/周期，4個(gè)周期，歐洲目前開(kāi)展了一些前瞻性研究應(yīng)用100mCi/周期，共計(jì)6-8個(gè)周期，但這些都是基于歐美人群的治療劑量。關(guān)于中國(guó)人群的治療劑量與療效及不良反應(yīng)之間的關(guān)系，以及依據(jù)腫瘤負(fù)荷進(jìn)行的劑量調(diào)整，還需要進(jìn)一步探索和積累。9、用了PRRT還能打生長(zhǎng)抑素針么？著名的NETTER-1研究納入的是不可手術(shù)的生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性中腸NET患者，使用長(zhǎng)效奧曲肽30mg治療后疾病進(jìn)展，一組應(yīng)用PRRT +長(zhǎng)效奧曲肽30mg治療，一組是長(zhǎng)效奧曲肽60mg治療，結(jié)果表明，PRRT組有效率和疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間都有顯著的提高，因此至少提示PRRT治療同時(shí)是可以繼續(xù)聯(lián)合生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療的。而如果有激素分泌的癥狀，生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物需要用來(lái)控制癥狀。本文系陸明醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

第15屆歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤年會(huì)—進(jìn)展與精粹中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科陳 潔2018年3月7-9日，第15屆歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤年會(huì)在西班牙巴塞羅那召開(kāi)。作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治領(lǐng)域的最高水平的學(xué)術(shù)會(huì)議，由歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（ENETS）主辦的這次會(huì)議吸引了66個(gè)國(guó)家1503名與會(huì)者參加。今年的參會(huì)者除了涉及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治的各個(gè)專業(yè)醫(yī)護(hù)人員，還有非常大的一個(gè)亮點(diǎn)就是NEN患者組織的積極參與，為此大會(huì)專門(mén)設(shè)置了一個(gè)ENETS和INCA（國(guó)際神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者聯(lián)盟）的聯(lián)合論壇。本屆大會(huì)收到摘要360余篇，較上年增加，內(nèi)容涵蓋了基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究、流行病學(xué)、生物標(biāo)志物、病理、內(nèi)外科、介入及核素治療、病例報(bào)道等各個(gè)方面，其中來(lái)自中國(guó)的摘要40余篇。我們團(tuán)隊(duì)向大會(huì)投出摘要8篇，獲得ENETS的Travel Grant一項(xiàng)，筆者本人受邀作為本次大會(huì)流行病學(xué)部分“Epidemiology – ENETS Meets East and West”的會(huì)議主持，成為ENETS歷史上第一位獲邀主持ENETS年會(huì)的中國(guó)專家。在此筆者將會(huì)議的部分精彩內(nèi)容回顧如下：流行病學(xué)今年ENETS年會(huì)特別設(shè)置了流行病學(xué)的專題報(bào)告環(huán)節(jié)“Epidemiology – ENETS Meets East and West”，由來(lái)自美國(guó)、澳大利亞和法國(guó)的三位教授分別展示了美國(guó)、亞太地區(qū)和歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病趨勢(shì)?？梢钥吹皆谑澜绮煌貐^(qū)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率都在持續(xù)上升；全身各部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率均呈上升趨勢(shì)。但是具體到不同的地區(qū)和人種，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的常見(jiàn)發(fā)病部位卻呈現(xiàn)出不同的特點(diǎn)，亞洲人群，直腸和胰腺是最常見(jiàn)的發(fā)病部位；而小腸是少見(jiàn)部位；歐美白人則以胰腺和小腸為最常見(jiàn)部位。基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究今年大會(huì)基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域總體缺乏亮點(diǎn)。繼去年來(lái)自意大利的Aldo Scarpa教授完成的“胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤全基因組測(cè)序”的研究之后，今年的多項(xiàng)基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究報(bào)道均圍繞這一測(cè)序研究所發(fā)現(xiàn)的重要突變基因和關(guān)鍵信號(hào)通路進(jìn)行更深度的研究。此外來(lái)自瑞士的Mark A. Rubin教授在大會(huì)上做了關(guān)于前列腺癌向前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌轉(zhuǎn)化的一個(gè)有意思的主題報(bào)告，指出在某些特定基因突變或者缺失的條件下，前列腺癌可能向前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌轉(zhuǎn)化，相似的轉(zhuǎn)化現(xiàn)象也見(jiàn)于肺與結(jié)腸的腺癌與神經(jīng)內(nèi)分泌癌，對(duì)這一現(xiàn)象的研究，將加深對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)病機(jī)制的理解，并從中找到可能的治療靶點(diǎn)。另外來(lái)自荷蘭的Talya Dayton報(bào)道了她們研究小組通過(guò)原代培養(yǎng)成人胰腺、小腸和肺NET組織，建立由腫瘤組織中的干細(xì)胞驅(qū)動(dòng)生成的NET類(lèi)器官（Organoids），這是在細(xì)胞模型、動(dòng)物模型之外另一種非常有意義的新型NET研究模型。生物標(biāo)記物由于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的高度異質(zhì)性，雖然不少研究團(tuán)隊(duì)在致力于新型生物標(biāo)記物的探討，包括可在血液與腫瘤組織中檢測(cè)的蛋白標(biāo)記物，循環(huán)腫瘤細(xì)胞、miRNA和一些特定的基因標(biāo)記物，但是距離臨床應(yīng)用尚有相當(dāng)長(zhǎng)的距離。2014年由美國(guó)的Irvin Modlin教授所建立的NETest技術(shù)，即通過(guò)檢測(cè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者血液中的數(shù)千個(gè)基因轉(zhuǎn)錄片段，然后逐級(jí)篩選出51個(gè)轉(zhuǎn)錄片段，再利用數(shù)學(xué)模型對(duì)這些基因片段進(jìn)行集成分析后建立的一個(gè)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者診斷、預(yù)后乃至療效評(píng)估的新技術(shù)，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生物標(biāo)記物研究領(lǐng)域近幾年最重要的突破。Irvin Modlin教授在本次年會(huì)上詳盡介紹了這一技術(shù)自發(fā)明以來(lái)的各項(xiàng)臨床應(yīng)用，這一技術(shù)目前也被歐美的若干項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)所采納，用于預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)藥物療效。病理學(xué)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)上的時(shí)空異質(zhì)性獲得越來(lái)越多的臨床研究證據(jù)支持，也在本次會(huì)議不同的專題中一再被強(qiáng)調(diào)。異質(zhì)性的表現(xiàn)包括同一瘤灶內(nèi)的和不同瘤灶間的腫瘤細(xì)胞的形態(tài)學(xué)、Ki-67指數(shù)、分子標(biāo)記物的表達(dá)的不一致，以及隨著時(shí)間的推移，不同部位的腫瘤病灶分級(jí)、分子標(biāo)記物表達(dá)乃至腫瘤的激素分泌功能都會(huì)發(fā)生變化。為此，臨床上有必要在首次診斷時(shí)對(duì)腫瘤進(jìn)行多部位活檢，以及在長(zhǎng)時(shí)間治療及隨訪后再活檢，以對(duì)腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確的病理評(píng)估，指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。此外功能影像學(xué)檢查包括對(duì)腫瘤受體表達(dá)的評(píng)估、代謝的評(píng)估以及血流灌注的評(píng)估也可以在組織活檢之外協(xié)助臨床醫(yī)生對(duì)腫瘤的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)估。病理學(xué)方面另一個(gè)值得關(guān)注的是繼2017年WHO更新了胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級(jí)，提出在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤里獨(dú)立分出G3 NET，以區(qū)別于G3 NEC之后，越來(lái)越多的研究表明在胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤里也存在類(lèi)似的G3 NET，因此WHO有可能在下一輪更新中正式將胃腸胰G3 NET獨(dú)立出來(lái)。治療今年的ENETS年會(huì)上沒(méi)有新的II/III期藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)布。但是由來(lái)自瑞士的Guillaume Nicolas教授和來(lái)自西班牙的Enrique Grande教授分別梳理了以PRRT為基礎(chǔ)的正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，以及靶向、化療和免疫治療正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，從中可以看到神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤藥物及核素治療的發(fā)展趨勢(shì)。PRRT是當(dāng)前臨床試驗(yàn)的熱點(diǎn)，PRRT和依維莫司、舒尼替尼的對(duì)照研究，PRRT與SSA類(lèi)藥物的聯(lián)用、與化療藥物的聯(lián)用，PRRT作為外科術(shù)后的輔助治療的研究，經(jīng)動(dòng)脈灌注的PRRT對(duì)NET肝轉(zhuǎn)移治療的研究，使用SSA拮抗劑的PRRT治療等都正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)?；熕幬锱c靶向藥物的聯(lián)合、靶向藥物與SSA類(lèi)藥物的聯(lián)合以及一些針對(duì)新的治療靶點(diǎn)的藥物也已經(jīng)開(kāi)始臨床試驗(yàn)。免疫治療方面，目前開(kāi)展的臨床試驗(yàn)主要還是集中于以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)阻斷劑。由于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的免疫微環(huán)境和突變負(fù)荷存在相當(dāng)大的異質(zhì)性，而這兩者很大程度決定了免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的療效。從現(xiàn)有研究看來(lái)，突變負(fù)荷高、腫瘤組織內(nèi)有較多免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、以及高表達(dá)PD-1/PD-L1的神經(jīng)內(nèi)分泌癌有可能從免疫檢查點(diǎn)阻斷劑治療中獲益，其中代表性的是皮膚的Merkel細(xì)胞癌。隨著對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)信息的進(jìn)一步解碼，在此基礎(chǔ)上發(fā)掘新的治療靶點(diǎn)并精準(zhǔn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)是將來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。今年年會(huì)外科治療部分主要集中于兩個(gè)專題，第一部分是關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新輔助治療、術(shù)前轉(zhuǎn)化治療以及術(shù)后輔助治療的討論，與會(huì)專家認(rèn)為可以在不可切除但有潛在切除可能性的、中等分級(jí)的、局部進(jìn)展期胰腺或者肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、或者有寡轉(zhuǎn)移病灶的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中設(shè)計(jì)新輔助、轉(zhuǎn)化或輔助治療臨床試驗(yàn)，采用化療或者PRRT進(jìn)行治療。第二部分是關(guān)于胰腺和小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤淋巴結(jié)清掃的范圍的討論，對(duì)于胰腺NET，如果腫瘤大于2厘米，病理分級(jí)為G2/G3 NET或G3 NEC，特別腫瘤位于胰頭，需要擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍，最少清掃13個(gè)淋巴結(jié)。對(duì)于小腸NET，最少要清掃8個(gè)淋巴結(jié)。ENETS護(hù)理論壇和ENETS/INCA聯(lián)合論壇由于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的少見(jiàn)與復(fù)雜，其診治除了醫(yī)療團(tuán)隊(duì)不同專業(yè)間的協(xié)作外，還需要護(hù)理團(tuán)隊(duì)的密切參與，因此早于2014年始，ENETS年會(huì)上就設(shè)置了護(hù)理論壇，并一直延續(xù)至今。自2017年ENETS年會(huì)開(kāi)始，另一個(gè)重要的論壇也設(shè)立了，就是ENETS/INCA聯(lián)合論壇。INCA全稱為“International Neuroendocrine Cancer Alliance”，是成立于2010年的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者國(guó)際聯(lián)盟，ENETS/INCA論壇致力于搭建醫(yī)生與患者之間的橋梁，幫助患者獲取NET診治領(lǐng)域最及時(shí)準(zhǔn)確的信息，尋求資金資助開(kāi)展臨床研究，以及醫(yī)生與患者共同討論NEN診治領(lǐng)域噬待解決的問(wèn)題（Unmet Needs）。在年會(huì)會(huì)場(chǎng)，參會(huì)的患者代表可以直接向NET領(lǐng)域最著名的專家們提問(wèn)，這也是ENETS年會(huì)的一大亮點(diǎn)。陳潔教授與獲得大會(huì)Travel Grant 的張雨醫(yī)生

1999年，WHO將肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(Large-CellNeuroendocrineCarcinoma,LCNEC)歸為大細(xì)胞癌的變異型[1]，即被歸為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。LCNEC是一種少見(jiàn)的肺部惡性腫瘤，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道較少，本文就其臨床病理學(xué)、生物學(xué)特征及治療策略做一綜述。一、LCNEC的來(lái)源歷史經(jīng)典的肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括：典型類(lèi)癌（Typicalcarcinoid，TC）、不典型類(lèi)癌（atypicalcarcinoid，AC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）[2]。最近，人們逐漸認(rèn)識(shí)到在不典型類(lèi)癌和SCLC之間存在著一種稱為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，它的預(yù)后介于AC和SCLC之間[3]。1991年,Travis首次提出LCNEC作為獨(dú)立的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，它在大體形態(tài)上，符合經(jīng)典的大細(xì)胞特征；在免疫組化上，又具備廣譜的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特征，并報(bào)道其預(yù)后介于AC和SCLC之間[4]。In1998,Travis等[5]進(jìn)一步報(bào)道了LCNEC病例，并提出三級(jí)四型分類(lèi)法，TC代表低度惡性的腫瘤，AC代表中度惡性腫瘤，LCNEC和SCLC代表高度惡性腫瘤。1999年,WHO分類(lèi)[1]將LCNEC列為新的亞型，并歸為大細(xì)胞癌的變異亞型。二、LCNEC的WHO分類(lèi)在WHO分類(lèi)中，LCNEC歸為肺大細(xì)胞癌的變異亞型。LCNEC是在光鏡下具有明顯神經(jīng)內(nèi)分泌特征，但不符合AC、TC以及SCLC診斷的腫瘤。LCNEC的組織學(xué)特征為：同時(shí)具備神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)學(xué)特征和神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征，頻發(fā)的有絲分裂，以及NSCLC的細(xì)胞特征。LCNEC的形態(tài)學(xué)特征為：（1）器官樣、柵欄樣、玫瑰花瓣樣排列；（2）核分裂指數(shù)高（每10個(gè)高倍視野下有絲分裂率≥11）；（3）腫瘤壞死較多；（4）大腫瘤細(xì)胞（細(xì)胞核直徑不小于3種淋巴細(xì)胞）；（5）相對(duì)較低的核漿比；（6）核仁清晰；細(xì)胞學(xué)特征類(lèi)似于非小細(xì)胞肺癌。神經(jīng)內(nèi)分泌分化是指腫瘤細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物表達(dá)陽(yáng)性，或電鏡下能夠探測(cè)到腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。三、LCNEC的臨床病理學(xué)特征僅靠術(shù)前的活檢標(biāo)本，難以診斷LCNEC，盡管有作者報(bào)道了LCNEC的細(xì)胞學(xué)研究[6,7]，目前，多數(shù)LCNEC是依靠術(shù)后大體病理標(biāo)本確診的。多數(shù)報(bào)道是回顧性研究，既往LCNEC被診斷為AC、低分化癌或SCLC中間細(xì)胞型。LCNEC占可切除肺癌總比例為2%-3%[8-10]。患者多為老年男性[11]，有吸煙史[8]，其中吸煙患者的比例可達(dá)到94%-98.6%。與TC或AC以中央型病灶為主不同，多數(shù)LCNEC患者為外周型病變，缺乏咳嗽、咯血或阻塞性肺炎等癥狀，多以非特異性癥狀為首發(fā)癥狀。部分患者有CEA、NSE等腫瘤表記物的升高[12]。LCNEC并不存在特征性影像學(xué)表現(xiàn)。Oshiro等研究LCNEC的CT表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)LCNEC多數(shù)為邊緣光整伴分葉的腫瘤，一般不伴有支氣管充氣征或鈣化[13]。Akata等研究36例LCNEC的影像學(xué)治療，發(fā)現(xiàn)其CT表現(xiàn)通常為外周型腫塊，侵襲性生長(zhǎng)，不規(guī)則塊影，有時(shí)伴有鈣化，很少伴有淋巴結(jié)融合成團(tuán)，或空洞性病灶[14]。這類(lèi)似于其它外周型侵襲性腫瘤，僅依靠CT難以鑒別。PET/CT可能有助于LCNEC的鑒別診斷，Chong等[15]研究了37例肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的PET/CT結(jié)果，發(fā)現(xiàn)LCNEC和SCLC的SUV最大值顯著高于類(lèi)癌。LCNEC診斷主要有賴于大體病理標(biāo)本。在大體病理標(biāo)本中，LCNEC具有很高核分裂指數(shù)（平均60/2mm2），很高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，病理分期相對(duì)偏晚[8]。LCNEC的診斷較為困難，首先要在光鏡下判斷其神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)，然后要和AC、TC、SCLC以及低分化鱗癌或低分化腺癌相鑒別，這主要依據(jù)腫瘤大小，有無(wú)壞死存在，以及有絲分裂比例。某些免疫組化染色下的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物可能有助于LCNEC的診斷，包括嗜鉻粒蛋白、突觸素、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子以及CD56等。Takei等報(bào)道82%的87例患者中嗜鉻粒蛋白免疫組化染色陽(yáng)性，91%的85例患者中突觸素染色陽(yáng)性，91%的86例患者中神經(jīng)細(xì)胞黏附分子染色陽(yáng)性[10]。2004年WHO分類(lèi)[16]指出，嗜鉻粒蛋白、突觸素和CD56三者中，只要有一個(gè)陽(yáng)性，即可診斷為L(zhǎng)CNEC，50%的LCNEC患者中TTF-1陽(yáng)性。較困難的病例中，可采用超微電鏡明確有無(wú)神經(jīng)內(nèi)分泌分化的證據(jù)，以進(jìn)一步鑒別。有時(shí)LCNEC同SCLC的鑒別診斷比較困難，特別是SCLC的中間細(xì)胞型。Travis等[17]在肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷可復(fù)性研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)爭(zhēng)議在于LCNEC同SCLC的鑒別。形態(tài)學(xué)上，2種腫瘤在細(xì)胞平均大小，胞漿數(shù)量，是否存在細(xì)胞核、壞死的程度以及核脆性方面都具有差異。LCNEC主要形成緊密型腫瘤，而SCLC通常都是松散型生長(zhǎng)，易于播散。此外，LCNEC主要表現(xiàn)為類(lèi)癌樣花瓣?duì)罨蛑鶢钆帕蓄?lèi)型，而SCLC較少有此表現(xiàn)。盡管LCNEC的一些臨床病理學(xué)特征類(lèi)似于SCLC，但LCNEC仍有許多生物學(xué)行為不同于SCLC。Nitadori等[18]應(yīng)用組織微陣列分析LCNEC和SCLC標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)指出LCNEC標(biāo)本中CK7,CK18,E-cadherin,以及beta-catenin的表達(dá)率顯著高于SCLC,這表明LCNEC和SCLC在形態(tài)學(xué)和免疫組化上都是顯著不同的。Ullmann等對(duì)LCNEC和SCLC進(jìn)行比較基因組雜交研究，發(fā)現(xiàn)二者在染色體3q,6p,10q,16q,以及17p的表達(dá)上有差異[19]。四、分子生物學(xué)特征理解LCNEC的生物學(xué)特征，有助于其治療策略的制訂。目前，LCNEC被歸為NSCLC中大細(xì)胞癌的亞型。LCNEC細(xì)胞形態(tài)學(xué)顯示其排列特征包括：柵欄樣排列或花瓣樣排列的壞死。這與經(jīng)典的大細(xì)胞肺癌不同，經(jīng)典大細(xì)胞肺癌主要表現(xiàn)為奇特的細(xì)胞伴有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。細(xì)胞形態(tài)分析表明LCNEC的腫瘤細(xì)胞大小和經(jīng)典的大細(xì)胞肺癌有顯著不同[7]。Iyoda等研究LCNEC和經(jīng)典大細(xì)胞肺癌中，P53蛋白，Bcl-2蛋白以及Ki-67標(biāo)記指數(shù)的表達(dá)[20]。結(jié)果顯示LCNEC中Bcl-2蛋白和Ki-67標(biāo)記指數(shù)的表達(dá)率高于經(jīng)典大細(xì)胞肺癌,而二者P53蛋白的表達(dá)率沒(méi)有顯著性差異。該研究提示LCNEC的生物學(xué)行為同經(jīng)典的大細(xì)胞肺癌有顯著差異。基底細(xì)胞樣癌也是大細(xì)胞肺癌的一種亞型，LCNEC和基底細(xì)胞樣癌在形態(tài)學(xué)上有一定的相似性。Sturm等[21]研究?jī)煞N標(biāo)志物在二者中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)TTF-1在LCNEC中表達(dá)的特異性為100%，34betaE12在基底細(xì)胞樣癌中表達(dá)的特異性為98.3%。這兩種標(biāo)志物有助于這兩種腫瘤的鑒別診斷。Onuki等[22]報(bào)道不同肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤基因突變和基因雜合性缺失的發(fā)生頻率有所不同。Arbiser等[23]也報(bào)道LCNEC腫瘤增殖率高于類(lèi)癌。Rusch等[24]報(bào)道Ki-67,P53,orRb的表達(dá)有助于LCNEC同類(lèi)癌的鑒別診斷。LKB1是抑癌基因，其表達(dá)的降低更多見(jiàn)于LCNEC和SCLC，TC或AC中表達(dá)較少見(jiàn)[25]。Gugger等[26]對(duì)TC、AC、SCLC和LCNEC進(jìn)行了熒光原位雜交和免疫組化研究發(fā)現(xiàn)LCNEC和SCLC腫瘤組織中p53和Rb的表達(dá)不同于AC和TC。Zaffaroni等發(fā)現(xiàn)LCNEC的端粒酶活性水平等同于SCLC的水平[27]。與同屬于高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌的SCLC相似，LCNEC具有高突變負(fù)荷（8.5～10.5個(gè)突變/Mb），其中以TP53（71%～93%）、RB1（26%～71%）、KEAP（18%～38%）和STK11（7%～34%）最為常見(jiàn)，其他突變還包括PIK3CA（3%～7%）、RAS通路（7.0%～10.5%）等。大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的分子分型RB1突變與STK11、KRAS和KEAP1突變互斥，從而將LCNEC大致分為RB1野生型和RB1突變型，其中RB1野生型更宜接受NSCLC常用化療方案治療，總生存期（overallsurvival，OS）顯著提高。George等根據(jù)60例基因組及69例轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果，將LCNEC分為Ⅰ型（37%）和Ⅱ型（42%），其中Ⅰ型的特點(diǎn)為T(mén)P53和STK11、KEAP1突變，Ⅱ型以TP53和RB1基因失活為特征。五、治療和預(yù)后1.手術(shù)目前，TC的標(biāo)準(zhǔn)治療以手術(shù)切除為主，SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療是化療，而LCNEC的標(biāo)準(zhǔn)治療尚無(wú)結(jié)論。由于術(shù)前難以確診LCNEC，多數(shù)報(bào)道是手術(shù)切除的病例，經(jīng)術(shù)后病理切片證實(shí)的。多數(shù)LCNEC病例報(bào)道數(shù)目較小，理想的輔助治療方式尚待探索。盡管有報(bào)道稱LCNEC患者的預(yù)后類(lèi)似于大細(xì)胞肺癌[28],但多數(shù)報(bào)道提示LCNEC的預(yù)后較差，5年生存率為15%-57%不等[8,9,11,12,29,30]。即使I期LCNEC的患者，其5年生存率也只有27%-67%。Mazieres等[31]18名LCNEC患者術(shù)后未給予輔助化療，其中13名患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。他們推斷由于將LCNEC視為NSCLC，故其治療預(yù)后較差。2.化療關(guān)于LCNEC輔助治療的報(bào)道比較少，1997年,Dresler等報(bào)道LCNEC對(duì)于輔助化療或放療都不敏感，但他的研究發(fā)表在WHO制訂分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)之前，他的研究中納入了部分類(lèi)癌患者，因此該研究不能用于精確評(píng)估LCNEC治療的有效性。In2001,Iyoda等[8]發(fā)現(xiàn)輔助化療能夠有效治療LCNEC。Yamazaki等報(bào)道LCNEC采用以順鉑為基礎(chǔ)的化療，其緩解率等同于SCLC[32]。多數(shù)研究者認(rèn)為單獨(dú)的手術(shù)治療對(duì)于LCNEC而言是不夠的，需要接受術(shù)后輔助化療[33]。IB期或IB以上的NSCLC患者術(shù)后輔助化療能提高患者的生存，晚期的LCNEC患者必須接受輔助化療。IA期患者是否需要接受化療尚存爭(zhēng)議。Iyoda等[34]將IA期LCNEC患者的預(yù)后同IA期腺癌或鱗癌的預(yù)后相對(duì)比，LCNEC的5年生存率為54.5%，而腺癌或鱗癌的患者5年生存率為89.3%。多元分析也提示LCNEC是一個(gè)顯著負(fù)性預(yù)后因子。因此,多位學(xué)者都提出即使IA期LCNEC患者都應(yīng)接受輔助化療[11,30,34]。新輔助化療亦能改善LCNEC的預(yù)后，Veronesi等[11]分析15名接受新輔助化療的LCNEC患者，其中12名患者出現(xiàn)臨床緩解，其預(yù)后優(yōu)于沒(méi)有接受化療的患者。目前采用何種化療方案治療LCNEC，還沒(méi)有定論。Iyoda等[35]進(jìn)行了一項(xiàng)輔助化療前瞻性研究，LCNEC的臨床病理學(xué)特征和生物學(xué)特征非常類(lèi)似于SCLC，因此選擇類(lèi)似于SCLC的化療方案，即采用順鉑聯(lián)合VP-16。該研究顯示，接受以順鉑、VP-16為基礎(chǔ)的化療能夠提高患者的預(yù)后。2005年,Rossi等在回顧性研究中證實(shí)以順鉑、VP-16為基礎(chǔ)的化療對(duì)于LCNEC患者有效[30]。將來(lái)需要大規(guī)模臨床研究選擇有效的化療方案以及化療療程。Derks等開(kāi)展的一項(xiàng)回顧性研究共納入79例確診為L(zhǎng)CNEC且行以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的雙藥化療患者，分為RB1突變型和RB1野生型，研究發(fā)現(xiàn)RB1野生型患者行NSCLC方案（鉑類(lèi)聯(lián)合吉西他濱/紫杉醇，GEM/TAX），無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfreesurvival，PFS）和OS均顯著優(yōu)于行SCLC方案（鉑類(lèi)聯(lián)合依托泊苷，PE）（PFS為6.1個(gè)月vs.5.7個(gè)月，P=0.019；OS為9.6個(gè)月vs.5.8個(gè)月，P=0.026）；而RB1突變型患者行3種化療方案后PFS、OS的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.靶向治療LCNEC的靶向治療目前尚存爭(zhēng)論。LCNEC患者中存在STK11、KEAP1、EGFR、KIT、RAS通路、PI3K/AKT/mTOR通路等突變，提示可能有部分患者從靶向治療中獲益。一些學(xué)者[36]報(bào)道某些表達(dá)c-kit蛋白的LCNEC患者預(yù)后較差，c-kit蛋白是酪氨酸激酶受體，它有可能成為L(zhǎng)CNEC治療的靶點(diǎn)。Rossi等發(fā)現(xiàn)LCNEC中高表達(dá)諸多RTKs，RTKs有望成為L(zhǎng)CNEC靶向治療的靶點(diǎn)[30]。但Pelosi等[37]研究發(fā)現(xiàn)盡管由c-kit基因編碼的CD117在LCNEC中高表達(dá)，但它與LCNEC的生存率不存在相關(guān)性。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多存在生長(zhǎng)抑素受體的高表達(dá)，F(xiàn)ilosso等[38]認(rèn)為奧曲肽（生長(zhǎng)抑素）能夠有效治療LCNEC。上述研究有待進(jìn)一步臨床探索。LCNEC患者中EGFR突變率低，比例僅為1.0%～6.7%，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosinekinaseinhibitor，EGFR-TKI）的使用僅見(jiàn)于個(gè)案報(bào)道。PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路參與細(xì)胞代謝、凋亡和自噬，mTOR抑制劑依維莫司目前已被批準(zhǔn)用于肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療，但mTOR突變多見(jiàn)于類(lèi)癌，LCNEC的mTOR突變率僅為1%。4.免疫治療免疫治療在NSCLC和SCLC中已取得較好的治療效果，但關(guān)于LCNEC的研究較少。研究發(fā)現(xiàn)，LCNEC腫瘤細(xì)胞具有較高的細(xì)胞程序性死亡配體-1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）表達(dá)水平［44］，提示免疫治療可能對(duì)部分LCNEC患者有效，有望成為研究熱點(diǎn)。六結(jié)語(yǔ)LCNEC被歸為大細(xì)胞癌的一種亞型，但它是一種高度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其生物學(xué)行為更類(lèi)似于小細(xì)胞肺癌。LCNEC具有較強(qiáng)的侵襲性，單獨(dú)的手術(shù)治療是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，包括輔助化療在內(nèi)的多學(xué)科治療有望提高LCNEC患者的預(yù)后。

肝動(dòng)脈栓塞術(shù)（TAE）：介入治療在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移中的作用神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，但近年來(lái)在全球范圍內(nèi)其發(fā)病率顯著上升。美國(guó)一項(xiàng)權(quán)威研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在1973年至2012年間，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在美國(guó)的發(fā)病率升高了6.4倍。在我國(guó)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率也在不斷上升。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，顧名思義，是來(lái)源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的腫瘤，它可以發(fā)生在有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞存在的全身各組織器官，其中最常見(jiàn)于胰腺、胃腸道以及肺。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分為功能性和無(wú)功能性，功能性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤可分泌各種激素，引起多種癥狀，例如，胰島素瘤可分泌胰島素，引起低血糖及一系列相關(guān)癥狀；胃泌素瘤可分泌大量胃泌素，造成頑固性消化性潰瘍等。然而，大部分神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是無(wú)功能性的，而且生長(zhǎng)緩慢，因此患者難以早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，大多數(shù)患者確診時(shí)都已處于進(jìn)展期，已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。肝臟是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移后，腫瘤的進(jìn)展速度加快，高腫瘤負(fù)荷會(huì)影響肝臟正常的功能。部分甚至?xí)稍瓉?lái)的無(wú)功能性轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄阅[瘤，分泌激素，引起神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀，對(duì)患者的生存質(zhì)量以及預(yù)后產(chǎn)生巨大的影響。因此，對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移應(yīng)予以重視和積極的治療。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療包括外科手術(shù)治療、內(nèi)科全身治療以及局部介入治療。對(duì)于較早期、腫瘤發(fā)展局限且符合手術(shù)條件的患者，手術(shù)切除腫瘤是最有效的治療方法，但是正如前文所述，多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)根治性切除的機(jī)會(huì)。對(duì)于這些進(jìn)展期的患者，內(nèi)科全身治療是基礎(chǔ)。全身治療包括化療、生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療（善龍）和靶向治療（依維莫司、索坦）等。通過(guò)全身治療，患者的神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀及腫瘤生長(zhǎng)可以得到一定程度的穩(wěn)定。然而，肝內(nèi)過(guò)高的腫瘤負(fù)荷是患者的一大負(fù)擔(dān)，會(huì)對(duì)其生存質(zhì)量和預(yù)后產(chǎn)生極大影響，而單純的藥物治療并不足以達(dá)到降低肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷的效果。在這種情況下，全身治療聯(lián)合局部介入治療是一種能有效降低肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷的治療手段。人體內(nèi)肝臟有兩套供血系統(tǒng)，其中20%-30%血供由肝動(dòng)脈提供，70%-80%由門(mén)靜脈提供。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移灶都由肝動(dòng)脈單一供血，所以阻斷局部肝動(dòng)脈血流后，腫瘤動(dòng)脈血供會(huì)被完全切斷，而正常肝臟所受影響甚少。介入治療便是利用這一解剖學(xué)特點(diǎn)，在腹股溝區(qū)的股動(dòng)脈穿刺，使用導(dǎo)管與導(dǎo)絲，在X線透視引導(dǎo)下，沿血管到達(dá)腫瘤的供血?jiǎng)用}進(jìn)行藥物或栓塞材料輸送，治療肝臟腫瘤。根據(jù)術(shù)中是否在栓塞的同時(shí)局部應(yīng)用化療藥物，介入治療可分為肝動(dòng)脈栓塞術(shù)（TAE）和肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）。但是由于目前還沒(méi)有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤敏感的化療藥物，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究中表明TACE相對(duì)于TAE并沒(méi)有突出的療效優(yōu)勢(shì)，反而增加了不良反應(yīng)。因此，TAE是局部治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移灶的常用手段。絕大多數(shù)患者TAE術(shù)后肝內(nèi)病灶會(huì)出現(xiàn)壞死或體積縮小，國(guó)內(nèi)外大部分相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，50%左右患者術(shù)后復(fù)查可達(dá)到腫瘤部分緩解（腫瘤血供或腫瘤長(zhǎng)徑總和減少超過(guò)30%），少數(shù)可達(dá)到腫瘤完全緩解（腫瘤完全無(wú)血供）。介入治療后，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶可被有效控制，肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷下降可緩解腫瘤對(duì)肝臟正常功能的影響，原有神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀的患者其癥狀也能得到有效改善。在全身治療聯(lián)合重復(fù)TAE治療下，大部分患者的肝內(nèi)病灶可控制1年以上無(wú)進(jìn)展，其生存質(zhì)量和預(yù)后都能得到有效提高。肝動(dòng)脈栓塞術(shù)會(huì)有一定的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后不良反應(yīng)。手術(shù)并發(fā)癥包括異位栓塞、造影劑過(guò)敏、穿刺局部出血、皮下血腫等。最嚴(yán)重的并發(fā)癥是異位栓塞，即術(shù)中意外對(duì)某些正常器官組織供血血管造成栓塞致其缺血壞死，例如膽囊動(dòng)脈栓塞引起膽囊缺血壞死。因此，手術(shù)醫(yī)生會(huì)在注射栓塞劑前造影確定導(dǎo)管位置，嚴(yán)格避開(kāi)有可能造成異位栓塞的血管，盡可能避免此類(lèi)并發(fā)癥發(fā)生。栓塞術(shù)后患者可能會(huì)出現(xiàn)腹痛、腹脹、惡心嘔吐、發(fā)熱等癥狀，稱為“栓塞后綜合征”，是TAE術(shù)后常見(jiàn)的不良反應(yīng)。醫(yī)生會(huì)在術(shù)中術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行密切觀察，對(duì)不良反應(yīng)及時(shí)積極處理，以保證手術(shù)的安全。國(guó)內(nèi)外的研究中，TAE造成嚴(yán)重并發(fā)癥及后果的案例極少，證明了其安全性。綜上所述，肝動(dòng)脈栓塞術(shù)在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的綜合治療中有著重要的作用，可安全有效地降低肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷，控制癥狀和腫瘤生長(zhǎng)，改善患者的生存質(zhì)量以及預(yù)后。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類(lèi)罕見(jiàn)腫瘤，但近些年隨著對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)的提高，發(fā)病率/診出率顯著升高。由于該類(lèi)疾病相對(duì)罕見(jiàn)，對(duì)該類(lèi)疾病的診斷和治療中往往會(huì)有一些問(wèn)題，既是醫(yī)生關(guān)注的，同時(shí)也是很多患者或家屬所關(guān)注的，本文結(jié)合北大腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科近些年診治神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的經(jīng)驗(yàn)對(duì)常見(jiàn)的問(wèn)題進(jìn)行解析，希望對(duì)關(guān)注該類(lèi)疾病的朋友有所幫助。診斷方面的問(wèn)題：1、病理診斷：?jiǎn)栴}1：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌癌是不是一個(gè)??？解答：該類(lèi)疾病有幾個(gè)名字需要認(rèn)識(shí)，包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC），三者是不同的，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）指的是病理形態(tài)學(xué)分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）指的是病理形態(tài)學(xué)分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，例如大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；而神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括NET和NEC兩種，是統(tǒng)稱。NET和NEC無(wú)論是從治療方面還是預(yù)后都是截然不同的，因此明確屬于哪一種是首先要確定的。主要依靠有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)生。問(wèn)題2：Ki67超過(guò)20%，分級(jí)G3是不是就是神經(jīng)內(nèi)分泌癌？解答：2010年的WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中按照Ki67和核分裂像將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為G1/G2/G3三個(gè)級(jí)別，三個(gè)級(jí)別的預(yù)后有顯著差異，該分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)弱化了腫瘤病理分化的問(wèn)題，因此G3（Ki67>20%）中實(shí)際上包含了分化好的NET-G3和分化差的NEC-G3兩類(lèi)，2019年新版的WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)進(jìn)行了修改，按形態(tài)分化分為NET和NEC，再根據(jù)Ki67指數(shù)細(xì)分為NET-G1/G2/G3和NEC，取消NEC-G3這一類(lèi)別，一般NET-G3和NEC可以通過(guò)病理形態(tài)學(xué)觀察分化程度區(qū)分開(kāi)來(lái)，但也有相當(dāng)一部分鑒別困難，這就需要通過(guò)分子檢測(cè)TP53/RB1/ATRX/DAXX等分子標(biāo)志物進(jìn)一步鑒別。問(wèn)題3：在病理診斷上為什么不同醫(yī)院會(huì)出現(xiàn)不同的結(jié)果？解答：盡管病理診斷的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是比較明確的，但一方面由于該疾病異質(zhì)性和復(fù)雜性遠(yuǎn)超過(guò)常見(jiàn)的胃癌、腸癌等腫瘤，經(jīng)常易與腺癌、鱗癌等混淆，需要免疫組化，甚至分子檢測(cè)來(lái)鑒別；另一方面對(duì)于Ki67和核分裂像的判讀需要病理醫(yī)生肉眼計(jì)數(shù)，主觀因素比較大，無(wú)論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，在不同病理醫(yī)生之間都存在誤差。因此出現(xiàn)不同的病理結(jié)果也是正常的，對(duì)于這種情況就需要臨床醫(yī)生和病理醫(yī)生加強(qiáng)溝通，將臨床和病理相結(jié)合，才能保證后續(xù)治療的準(zhǔn)確。問(wèn)題4：疾病過(guò)程中會(huì)從G1變成G3嗎？或從NET變成NEC嗎？解答：從Ki67指數(shù)或核分裂像的計(jì)數(shù)來(lái)說(shuō)，隨著疾病的發(fā)展，兩項(xiàng)指數(shù)會(huì)有升高的，在臨床病例中也顯示轉(zhuǎn)移灶的指數(shù)往往超過(guò)原發(fā)灶，同一個(gè)病人在疾病快速進(jìn)展時(shí)，Ki67指數(shù)甚至可以超過(guò)90%，因此再次的病理活檢往往是必要的；NET和NEC目前認(rèn)為發(fā)病機(jī)制是不同的，因此理論上來(lái)說(shuō)NET是不會(huì)變成NEC的，但由于該類(lèi)腫瘤的異質(zhì)性很強(qiáng)，腫瘤組織中偶有混合現(xiàn)象，穿刺的小標(biāo)本可能不能完全代表腫瘤整體情況，因此有時(shí)候會(huì)出現(xiàn)第一次診斷NET，而再次活檢時(shí)診斷為NEC，這就需要充分結(jié)合臨床表現(xiàn)來(lái)判斷。2、影像分期診斷：CT或MRI檢查是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷必須的檢查，可以幫助了解腫瘤的范圍、大小和查找原發(fā)灶，知道后續(xù)治療的選擇。問(wèn)題1：影像檢查是選擇MRI還是CT？解答：對(duì)于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，腹盆腔增強(qiáng)CT檢查還是首選，可以全面顯示腹部病灶情況，MRI主要適用于肝臟或直腸病灶的檢查。問(wèn)題2：為什么做完全身CT或MRI檢查也沒(méi)有找到原發(fā)灶？解答：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷往往是因?yàn)橄劝l(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，尤其是肝臟病灶診斷該病的，進(jìn)一步全面檢查大部分可以發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶的位置，但也有一部分發(fā)現(xiàn)不了，原因在于相當(dāng)一部分神經(jīng)內(nèi)分泌中的原發(fā)灶非常小，位置隱秘，常規(guī)的CT或MRI檢查不易發(fā)現(xiàn)，此時(shí)可以依靠病理診斷進(jìn)行治療。問(wèn)題3：18F-FDG-PET-CT與68鎵-PET-CT的區(qū)別？解答：盡管二者都成為PET-CT，都是全身性檢查，但由于二者顯像原理不同，作用也截然不同。18F-FDG-PET-CT是否顯像取決于腫瘤糖代謝的活躍度，大部分惡性腫瘤，例如胃癌、肺癌等腫瘤惡性程度高，增殖比較快，糖代謝高，18F-FDG-PET-CT基本都表現(xiàn)為陽(yáng)性，但由于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）相對(duì)較惰性，糖代謝低，尤其是對(duì)于Ki67<10%的病例，18F-FDG-PET-CT往往顯示為陰性或低攝取表現(xiàn)；68鎵-PET-CT的原理是放射性核素結(jié)合于腫瘤組織中表達(dá)的生長(zhǎng)抑素受體SSTR2來(lái)顯像，而大約90%神經(jīng)內(nèi)分泌瘤都表達(dá)SSTR2，因此該檢查對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的作用要優(yōu)于18F-FDG-PET-CT，也是神經(jīng)內(nèi)分泌的針對(duì)性全身檢查。從北京腫瘤醫(yī)院的數(shù)據(jù)看，68鎵-PET-CT適合于所有分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET），但不適合于典型的NEC，而18F-FDG-PET-CT可以用于Ki67>10%的NET和NEC，在NEC病例陽(yáng)性率可達(dá)到100%。綜上所述：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，病理診斷需要包括分化程度，分化差的需要分型大細(xì)胞、小細(xì)胞或者混合，準(zhǔn)確的Ki67指數(shù)（避免只有大致范圍），大體標(biāo)本需要有核分裂像，另外相關(guān)的免疫組化結(jié)果，包括Syn,CgA,NSE,CD56等。分期檢查需要包括胸腹盆增強(qiáng)CT，肝轉(zhuǎn)移（NET）需要加增強(qiáng)MRI以評(píng)估后續(xù)是否有手術(shù)機(jī)會(huì)，根據(jù)Ki67指數(shù)和分級(jí)選擇18F-FDG-PET-CT或68鎵-PET-CT，奧曲肽掃描可以做為68鎵-PET-CT的替代檢查，費(fèi)用相對(duì)便宜，分辯率略差于68鎵-PET-CT。只有通過(guò)完善的病理和影像檢查做到明確診斷，才能保證后續(xù)治療選擇的準(zhǔn)確性，避免彎路，切忌診斷不清的情況下即開(kāi)始治療。本文系陸明醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。