在胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的咨詢中，不少患者和家屬往往把G1、G2、G3與1型2型3型混為一談?，F(xiàn)在就來談?wù)劊@些基本概念，分級(jí)和分型的區(qū)別和聯(lián)系。根據(jù)腫瘤分化程度、血清胃泌素的水平以及胃酸分泌等情況，將胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者歸為4種類型,即1型2型3型和4型。分型不同，其臨床特點(diǎn)不同，治療策略及預(yù)后也不一樣。而G1、G2、G3指的是腫瘤的分級(jí)，分級(jí)越高，惡性程度越大。胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理分級(jí)可以分為G1 （1級(jí)）、G2（2級(jí)）和G3（3級(jí)）。這些G1G2或G3（腫瘤的分級(jí)）是病理科醫(yī)生，在顯微鏡下，通過觀察病理切片（HE染色和免疫組化Ki-67指數(shù)）綜合判定的，腫瘤的分級(jí)會(huì)出現(xiàn)在病理報(bào)告中。而1型、2型、3型，或4型，是胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床分型，是臨床醫(yī)生根據(jù)胃鏡表現(xiàn)，結(jié)合血清胃泌素、胃酸分泌多少、臨床癥狀、病理分級(jí)等對(duì)患者進(jìn)行分型的。1型患者預(yù)后最好，化驗(yàn)胃泌素升高，胃內(nèi)pH監(jiān)測(cè)提示胃酸缺乏，病理多為NET G1，少數(shù)NET G2；2型患者預(yù)后較好，血清胃泌素明顯升高，胃酸多，患者多有燒心反酸、胃痛，需長(zhǎng)期服用抑酸藥，病理可為NET G1，或NET G2；3型患者預(yù)后與分期早晚有關(guān)，化驗(yàn)血清胃泌素正常，胃酸分泌正常，病理可為NET G1，NETG2，或NET G3。低分化的胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌NEC G3屬于4型，預(yù)后最差。因此，在胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，分級(jí)和分型既有區(qū)別又有聯(lián)系，G1 不等于1型，G2也不等于2型，G3不是3型。不要把病理分級(jí)與臨床分型搞混淆了。本文系譚煌英醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載

【定義】類癌綜合征（carcinoid syndrome）[1]是由于功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤所分泌的多種肽類和胺類激素如組織胺、激肽、5-羥色胺、前列腺素等進(jìn)入體循環(huán)，引起的以發(fā)作性腹痛、腹瀉、皮膚潮紅、心臟瓣膜病、毛細(xì)血管擴(kuò)張、喘息、糙皮病等臨床表現(xiàn)的綜合征，嚴(yán)重時(shí)可以出現(xiàn)威脅生命的類癌危象（carcinoid crisis）。類癌綜合征多發(fā)生于前腸和中腸的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，尤其在腫瘤出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移后，所分泌的激素不能被肝臟滅活而大量進(jìn)入體循環(huán)從而導(dǎo)致各種激素相關(guān)癥狀。【發(fā)病機(jī)理與臨床癥狀】神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)，導(dǎo)致類癌綜合征的最主要的是5-羥色胺、緩激肽、組胺及前列腺素等[1,2]。5-羥色胺來源于食物中的色氨酸。在正常情況下，色氨酸有99%被機(jī)體利用，形成煙酸或煙酰胺,只有1%被利用生成5-羥色胺。在發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤后，食物中的色氨酸有60%在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥色胺，因此在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者血液中5-羥色胺明顯增加。由色氨酸形成5-羥色胺的過程如下：色氨酸在5-羥化酶的作用下，形成5-羥色氨酸，再經(jīng)芳香酸脫羧酶的作用，生成5-羥色胺；5-羥色胺在單胺氧化酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥吲哚乙醛，在醛脫氫酶作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥吲哚乙酸（5-HIAA），此為無生物活性物質(zhì)，自尿中排出。正常人血液中5-羥色胺為 0.1～0.2μg/ml， 24小時(shí)尿中5-羥吲哚乙酸為10mg以下。在類癌綜合征患者中，血內(nèi)5-羥色胺可達(dá) 0.8μg/ml, 24小時(shí)尿中5-羥吲哚乙酸可高達(dá)100～3000mg。5-羥色胺的主要作用是使血管擴(kuò)張，支氣管平滑肌痙攣,胃腸道蠕動(dòng)增加。因而5－羥色胺增多可致皮膚潮紅、喘息、腹痛、腹瀉。此外5-羥色胺可刺激纖維母細(xì)胞增殖,引起心臟（主要是右心）內(nèi)膜纖維化[1,2]。緩激肽是引起類癌綜合征的另一種比較主要的生物活性物質(zhì)。在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組織中有大量的血管舒緩素，這是一種蛋白水解酶，作用于激肽原，生成賴氨酸緩激肽（胰激肽）,在胺肽酶的作用下,賴氨酸緩激肽又轉(zhuǎn)變?yōu)榫徏る?。緩激肽的作用是使小?dòng)脈舒張、血壓下降、心率增快、毛細(xì)血管舒張、皮膚潮紅。與5-羥色胺所致潮紅皮膚一般較溫暖不同，緩激肽引起皮膚潮紅，皮膚溫度不高，為冷型。此外緩激肽還可以使血管通透性增加,血漿外滲,皮膚水腫（特別容易發(fā)生在眼瞼及口唇），亦可使支氣管痙攣而發(fā)生喘息[1]。 胃腸道的功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤若無肝臟轉(zhuǎn)移，很少出現(xiàn)類癌綜合征。因肝臟有大量的單胺氧化酶，當(dāng)5-羥色胺經(jīng)門脈進(jìn)入肝臟時(shí)，即被轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥吲哚乙酸，而使其失去活性。若已有肝臟轉(zhuǎn)移，一方面因?yàn)楫a(chǎn)生的5-羥色胺過多超過了肝臟的滅活能力，另一方面5-羥色胺可以直接經(jīng)肝靜脈而進(jìn)入體循環(huán)，因此類癌綜合征常常發(fā)生于腫瘤肝轉(zhuǎn)移后[1]。前腸（主要是胃和支氣管）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤由于缺乏芳香酸脫羧酶，無法將5-羥色氨酸轉(zhuǎn)化為5-羥色胺，因此這些腫瘤主要產(chǎn)生5-羥色氨酸、組胺和一些多肽激素，臨床上出現(xiàn)非典型類癌綜合征。組胺也可使皮膚潮紅及喘息，同時(shí)可使胃酸增加而發(fā)生消化性潰瘍。中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常常產(chǎn)生大量5-羥色胺導(dǎo)致典型的類癌綜合征，在所有類癌綜合征中，由中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤所導(dǎo)致的占了75%-90%。后腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤由于缺乏將色氨酸轉(zhuǎn)化為5-羥色胺的酶，因此即使發(fā)生肝轉(zhuǎn)移也很少出現(xiàn)類癌綜合征[1]。下表總結(jié)了類癌綜合征的各種臨床癥狀和介導(dǎo)這些癥狀的相應(yīng)激素[1]：器官癥狀發(fā)生率介導(dǎo)激素皮膚潮紅85%緩激肽毛細(xì)血管擴(kuò)張25%紫紺18%糙皮病7%色氨酸過度消耗致煙酸缺乏胃腸道腹瀉75%5-羥色胺、速激肽、組胺、前列腺素等痙攣性腹痛85%心血管系統(tǒng)右心損害40%5-羥色胺代謝產(chǎn)物左心損害10%呼吸系統(tǒng)支氣管痙攣19%速激肽和緩激肽類癌綜合征嚴(yán)重時(shí)可以出現(xiàn)威脅生命的類癌危象（carcinoid crisis）[1]。類癌危象也主要發(fā)生于前腸和中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，臨床表現(xiàn)為低血壓、心動(dòng)過速、支氣管痙攣、潮紅及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。類癌危象可自發(fā)發(fā)生，也可在麻醉后或者化療、放化療導(dǎo)致腫瘤溶解釋放大量胺類激素進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)后發(fā)生。類癌綜合征患者60-80%會(huì)發(fā)生類癌性心臟病（carcinoid heart disease）[1,3]。類癌性心臟病主要病理表現(xiàn)為心瓣膜和心內(nèi)膜纖維性增厚，多發(fā)生在右側(cè)心腔,臨床上出現(xiàn)以三尖瓣關(guān)閉不全及狹窄、肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全及狹窄等為主要臨床表現(xiàn)的心臟疾病。但有約10%的類癌性心臟病也累及左心。【診斷】類癌綜合征的診斷包括如下方面：1.臨床上有發(fā)作性皮膚潮紅、腹痛、腹瀉等癥狀；2.生物標(biāo)記物的檢測(cè)。類癌綜合征患者特異性升高的生物標(biāo)記物包括血中的5-羥色胺及尿中5-HIAA[2]。在前腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，因缺乏芳香酸脫羧酶因此血中5-羥色胺濃度常常不高。類癌綜合征患者24小時(shí)尿中5-HIAA大于30mg。24小時(shí)尿5-HIAA排出量波動(dòng)很大，而且受食物的影響，如吃馬鈴薯、香蕉、菠蘿后，尿中5-HIAA排出量增加，因此需反復(fù)多次驗(yàn)?zāi)颍ㄖ辽?個(gè)24小時(shí)），且要禁食上述食物24小時(shí)后所得結(jié)果才較為可靠。此外，目前用于診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的通用生物標(biāo)記物鉻粒素A（Chromogranin A，CgA）也可以用于類癌綜合征的輔助診斷。鉻粒素A存在于大部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞的大分泌顆?；|(zhì)中，與肽類或胺類激素共同釋放，它還是血管生成抑制因子、胰抑素等幾種功能肽的前體，是目前公認(rèn)最有價(jià)值的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（無論是功能性還是非功能性）的“通用”腫瘤標(biāo)記物。血清或血漿CgA升高對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷的敏感性和特異性在70%-100%之間[4]。3.對(duì)于導(dǎo)致類癌綜合征的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的定位診斷。各種影像學(xué)檢查包括內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡、超聲、CT、MRI、生長(zhǎng)抑素受體顯像（Somatostatin receptor scinigraphy, SRS）、PET-CT等均可用于腫瘤的定位診斷[5]。內(nèi)鏡主要用于食道和胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的檢查。超聲、CT、MRI可以發(fā)現(xiàn)直徑大于25px的病灶，檢查陽性率在60%-90%之間。值得指出的是，超聲內(nèi)鏡對(duì)于胰腺、十二指腸和胃的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤定位具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，甚至可以檢出直徑小于25px的病灶，其診斷敏感性達(dá)80％-90%。SRS是敏感性和特異性均較高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤定位診斷技術(shù)。由于55%-95%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體（Somatostatin receptor，SSTR），特別是SSTR2和SSTR5，可以與生長(zhǎng)抑素（Somatostatin,SST）類似物如奧曲肽（Octreotide）特異性結(jié)合，SRS就是將適當(dāng)?shù)姆派湫院怂貥?biāo)記的SST類似物引入體內(nèi)，與腫瘤表面的受體特異性結(jié)合使腫瘤顯像，從而進(jìn)行腫瘤灶和轉(zhuǎn)移灶定位診斷的技術(shù)，此外，SRS還可用于預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)生長(zhǎng)抑素類藥物或核素治療的敏感性。SRS對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷敏感性在60%-100%之間。PET-CT是一種功能性顯像技術(shù)，能反映腫瘤的代謝狀況。常用的示蹤劑18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）僅對(duì)低分化高增殖的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤敏感；利用特殊的示蹤劑，如11C-5-羥色胺（11C-5-hydroxytryptophan, 11C-5HTP），可大幅提高PET-CT對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷的特異度和靈敏度，特別是對(duì)直徑小于25px的腫瘤。4.類癌性心臟病的診斷[1,3]。在類癌綜合征基礎(chǔ)上診斷類癌性心臟病的兩個(gè)關(guān)鍵檢查是血清生物標(biāo)記物N 末端腦鈉肽（NT-pro-BNP）和經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖。類癌性心臟病患者的NT-pro-BNP水平高于非類癌性心臟病者。其對(duì)類癌性心臟病診斷的陰性預(yù)測(cè)值很高，可用作類癌性心臟病的篩選檢查。超聲心動(dòng)圖可以對(duì)心臟的瓣膜損害有較清楚的評(píng)估，典型的超聲所見是三尖瓣葉、肺動(dòng)脈瓣葉及相應(yīng)的瓣下結(jié)構(gòu)增厚, 瓣葉漂移減少, 最后瓣葉回縮、固定、不結(jié)合,導(dǎo)致瓣膜保持在半開位置，功能上可聯(lián)合出現(xiàn)瓣膜反流和狹窄。三尖瓣與肺動(dòng)脈瓣聯(lián)合受損加重血流動(dòng)力學(xué)紊亂。右房和右室通常擴(kuò)大。右室容量超負(fù)荷, 室間隔呈現(xiàn)矛盾性運(yùn)動(dòng)，右心室功能到病程很晚才出現(xiàn)受損。10% 的類癌性心臟病可累及左心瓣膜。綜上，典型的臨床癥狀、血清5-羥色胺及尿5-HIAA升高、血清鉻粒素A升高可診斷類癌綜合征，在此基礎(chǔ)上血清NT-pro-BNP升高、超聲心動(dòng)圖典型的右心瓣膜損害可以確診類癌性心臟病，最后通過影像學(xué)檢查定位導(dǎo)致類癌綜合征的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤?！局委煛繉?duì)類癌綜合征的治療首先是盡可能通過手術(shù)切除導(dǎo)致類癌綜合征的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤本身，如果不能根治性切除，必要的減瘤手術(shù)或者具有減瘤效應(yīng)的介入手術(shù)也有助于減輕類癌綜合征的癥狀。對(duì)于無法手術(shù)治療的患者，可通過肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（Peptide Radio Receptor Therapy,PRRT）或者藥物治療控制癥狀[6]。類癌綜合征的主要治療藥物包括生長(zhǎng)抑素類似物和干擾素[7]。生長(zhǎng)抑素類似物通過與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表面的生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞的激素分泌，可以較好控制類癌綜合征的潮紅、腹瀉等癥狀，并有一定的抗腫瘤生長(zhǎng)作用[7]。生長(zhǎng)抑素類似物也用于類癌危象和類癌心臟病的治療。使用生長(zhǎng)抑素類似物治療后可以觀察到尿5-HIAA水平顯著下降。目前可用于類癌綜合征治療的生長(zhǎng)抑素類似物包括奧曲肽（octreotide,商品名Sandostatin）和蘭瑞肽(lanreotide,商品名 Somatuline)，二者均對(duì)SSTR2和SSTR5有較強(qiáng)親和力，對(duì)SSTR1和SSTR4無親和力，對(duì)SSTR3親和力較弱。奧曲肽的長(zhǎng)效制劑稱為Sandostatin-LAR，蘭瑞肽有兩種長(zhǎng)效制劑，一種稱為Somatuline-PR，另一種稱為Somatuline Autogel。上述生長(zhǎng)抑素類似物治療類癌綜合征的劑量與用法分別如下：奧曲肽300-1500μg/日，皮下注射；Sandostatin-LAR 20-60mg, 每2-4周肌注一次；Somatuline-PR 30 mg, 每2周肌注一次；Somatuline Autogel 90-120mg, 每4周肌注一次。對(duì)于使用長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物治療的患者，如果治療期間出現(xiàn)癥狀突破或者癥狀控制不滿意，可以加用奧曲肽進(jìn)行“挽救”治療[7]。干擾素可以與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表面的干擾素受體結(jié)合，通過一系列信號(hào)通路的激活，抑制激素的合成或者導(dǎo)致激素降解。干擾素對(duì)大約40%的類癌綜合征患者有效，其對(duì)潮紅癥狀的緩解優(yōu)于腹瀉。但干擾素不能用于類癌危象和類癌性心臟病的治療。因此干擾素在臨床主要用于類癌綜合征的二線治療[7]。最新研發(fā)的用于類癌綜合征治療的藥物包括：新型生長(zhǎng)抑素類似物帕瑞肽（Pasireotide），帕瑞肽對(duì)SSTR1、2、3和SSTR5均有較強(qiáng)的親和力，II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明帕瑞肽對(duì)復(fù)發(fā)或者標(biāo)準(zhǔn)劑量奧曲肽耐藥的小腸類癌綜合征患者可以有效控制其腹瀉和潮紅癥狀[7]。新型藥物telotristat etiprate是一種口服5-羥色胺合成抑制劑，II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明對(duì)于復(fù)發(fā)或者長(zhǎng)效奧曲肽耐藥的類癌綜合征患者telotristat etiprate可以較好地改善其腹瀉癥狀并使尿5-HIAA水平顯著下降[8]。對(duì)于類癌性心臟病，生長(zhǎng)抑素類似物治療可以減輕其臨床癥狀，但是不能逆轉(zhuǎn)5-羥色胺所導(dǎo)致的心臟瓣膜損害，必要時(shí)需要通過外科行瓣膜置換術(shù)來改善患者的心臟功能，延長(zhǎng)其生存期[3]。外科手術(shù)可因手術(shù)本身或術(shù)前麻醉導(dǎo)致類癌危象。圍手術(shù)期給予奧曲肽減少5-羥色胺釋放,是手術(shù)時(shí)預(yù)防類癌危象最有效的方法。至少在術(shù)前 2 h 開始靜脈奧曲肽( 50 ～100μg/h) 輸注,持續(xù)到術(shù)后 48 h。之后患者可能需要皮下注射奧曲肽,劑量取決于以前的需要量和類癌綜合征的控制情況。此外避免或盡量少用促進(jìn)類癌綜合征介質(zhì)釋放的藥物,如阿片類藥物、神經(jīng)肌肉松弛劑、多巴胺和腎上腺素類藥物,以減少觸發(fā)類癌危象的風(fēng)險(xiǎn)[3]。（本文是作者為2014年CSCO年會(huì)的特約撰稿，轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處）【參考文獻(xiàn)】1.Caplin M, Yao JC. 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蘋果教主蒂夫·喬布斯的去世，將胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（簡(jiǎn)稱pNET）帶入了公眾視野，而曾有一度在網(wǎng)絡(luò)盛傳的訃聞中，喬布斯的死因被歸咎于胰腺癌。而胰腺癌，素來“享有”著癌中之王的惡名。而喬布斯居然堅(jiān)持了整整8年，這簡(jiǎn)直就是一個(gè)奇跡。隨后，從美國(guó)媒體公布的調(diào)查結(jié)果顯示，喬布斯所患的是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET），并非胰腺癌。這兩種疾病雖源自同一屋檐下，但發(fā)病機(jī)理卻是截然不同的。概述胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）的發(fā)病源頭就是胰島內(nèi)分泌細(xì)胞。根據(jù)臨床癥狀表現(xiàn)不同，pNET可分為功能性和非功能性。功能性的pNET包括：胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤或血管活性腸肽瘤、生長(zhǎng)抑素瘤等。值得一提的是，盡管pNET的預(yù)后好于胰腺癌， 但目前研究揭示：各種類型的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均有惡性潛能，且一旦腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移其惡性程度明顯增高。一般認(rèn)為，pNET 生長(zhǎng)緩慢。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，pNET易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局限于胰腺的僅占14％。發(fā)生局部轉(zhuǎn)移占22%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更高達(dá)64%。診斷血清CgA：pNET的特異性標(biāo)志物，敏感性約為70%。常規(guī)顯像：超聲、CT、MRI，常規(guī)影像學(xué)對(duì)于<25px診斷成功率低于50%。< span="">生長(zhǎng)抑素受體掃描（SRS，該項(xiàng)檢查比較特殊，僅有少數(shù)醫(yī)院具有相關(guān)設(shè)備）；根據(jù)絕大多數(shù)的腫瘤表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體（SR）特點(diǎn)，SRS一次掃描可掃描pNET及全身的轉(zhuǎn)移灶，具有經(jīng)濟(jì)快速且全身成像特點(diǎn)。超聲內(nèi)鏡：將常規(guī)內(nèi)鏡與超聲結(jié)合，目前解剖學(xué)定位胰腺腫瘤最準(zhǔn)確方法。病理診斷：包括細(xì)胞病理與組織病理，是確診pNET的金標(biāo)準(zhǔn)。按組織學(xué)和增殖活性，需要對(duì)pNET進(jìn)行分級(jí)，完整的病理信息對(duì)判斷腫瘤預(yù)后及制定治療方案起重要作用。治療手術(shù)治療是首選對(duì)于早中期未發(fā)生轉(zhuǎn)移腫瘤，完整的切除腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)是最主要的手段，其主要術(shù)式包括胰十二指腸切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)、腫瘤局部切除術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)清除術(shù)、胰腺中段切除術(shù)等。術(shù)后根據(jù)患者病理分期和G分級(jí)采用隨訪或進(jìn)一步治療。對(duì)于能根治性手術(shù)切除的患者5年生存率可以達(dá)到80%-100%。可切除pNET與不可切除者的預(yù)后有顯著差異,即使是腫瘤摘除也有較好的療效。手術(shù)的基本目的有二:根治腫瘤或控制其發(fā)展；消除腫瘤引起的內(nèi)分泌紊亂癥狀。 因?yàn)閜NET生長(zhǎng)相對(duì)緩慢,往往呈擴(kuò)張性生長(zhǎng),對(duì)神經(jīng)和脈管侵犯較少,有利于切除,因此手術(shù)切除率較其它類型胰腺腫瘤明顯提高。由于pNET的獨(dú)特特征，大部分患者是在疾病進(jìn)展甚至轉(zhuǎn)移后才診斷出來，和傳統(tǒng)的胰腺癌不同（發(fā)生轉(zhuǎn)移后中位生存期3-6個(gè)月），pNET即使轉(zhuǎn)移患者，盡可能的切除原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶，可達(dá)到和未發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例相近的療效。對(duì)于轉(zhuǎn)移廣泛,無法根治性切除的病例,如果能切除90%以上病灶,也應(yīng)積極手術(shù)減輕腫瘤負(fù)荷。因?yàn)閷?duì)于功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤來說,內(nèi)分泌紊亂癥狀和腫瘤細(xì)胞數(shù)量相平行,降低腫瘤負(fù)荷有助于生活質(zhì)量的改善,有利于提高化療效果。術(shù)后綜合治療所有的pNET都是具有惡性潛能的一類腫瘤，所以應(yīng)長(zhǎng)期隨訪。術(shù)后根據(jù)腫瘤分期(I-IV期)和分級(jí)（G1、G2、G3）采用不同治療方式，對(duì)于腫瘤局限于胰腺，未發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移的G1患者，通常密切隨訪，建議患者在手術(shù)切除后3～6個(gè)月開始隨訪，每6～12個(gè)月1次，至少需隨訪7年。隨訪內(nèi)容應(yīng)包括病史、體格檢查、多時(shí)相CT 或MRI 檢查、SRS顯像(生長(zhǎng)抑素受體顯像)。對(duì)于發(fā)生轉(zhuǎn)移或腫瘤分級(jí)較高(G2、G3) 的患者，術(shù)后聯(lián)合化學(xué)治療、靶向治療、長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素注射等多種方法的綜合治療是pNET的主要治療手段。pNET總體上對(duì)外放療不敏感,相關(guān)研究極少。特別應(yīng)該提出，靶向藥物舒尼替尼的問世，給患者帶來新的希望，繼FDA批準(zhǔn)舒尼替尼用于治療分化良好的晚期pNET之后，SFDA也批準(zhǔn)舒尼替尼治療不可切除的、轉(zhuǎn)移性高分化進(jìn)展期pNET這一適應(yīng)證，研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，舒尼替尼（37.5mg/d）組患者中位PFS期顯著延長(zhǎng)（11.4個(gè)月對(duì)5.5個(gè)月，HR=0.418）。安全性方面，舒尼替尼的表現(xiàn)亦令人滿意：在帶來臨床療效的同時(shí)并不影響患者的生活質(zhì)量。喬布斯因害怕手術(shù)，改而尋求草藥、針灸、素食等療法，結(jié)果耽誤了病情9個(gè)月，白白丟了性命。因胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤沒有胰腺癌“兇惡”，病人勿病急亂投醫(yī)，像喬布斯那樣延誤救治。提高早期診斷率,積極爭(zhēng)取根治性切除腫瘤,術(shù)后綜合治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的規(guī)范診治，需要多學(xué)科的協(xié)作，對(duì)醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，醫(yī)院的檢測(cè)設(shè)備均有較高的要求，希望大家到大型?？漆t(yī)院就診，才能少走彎路。

胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，觸動(dòng)你的神經(jīng)王志剛上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院普外科 主任醫(yī)師 博士生導(dǎo)師 （專家門診時(shí)間：周一上午、周三下午；特需門診時(shí)間：周二下午）2011年10月5日，“蘋果”公司創(chuàng)始人喬布斯因胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤而與世長(zhǎng)辭；2012年2月20日，《媳婦的美好時(shí)代》中婆婆“曹心梅”的扮演者、第16屆上海電視節(jié)“白玉蘭獎(jiǎng)”最佳女主角得主柏寒因神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤醫(yī)治無效逝世。這種叫“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”的疾病似乎很少聽說，它究竟是一種什么樣的疾??？有哪些癥狀呢？需做哪些檢查才能發(fā)現(xiàn)？如何治療？日常生活中又該如何預(yù)防？本文將為你一一解答。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，以前稱“類癌”，是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，可發(fā)生于全身許多器官和組織，但好發(fā)于胃腸道及胰腺。胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率較低，約為為1-4／10萬人，占胃腸道惡性腫瘤的0．4％-1．8％。與我們大家所熟知的胃癌、腸癌相比，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的確是少見疾病，但流行病學(xué)調(diào)查顯示近30年來神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率提高了約5倍，這除了與臨床診斷手段的進(jìn)步有關(guān)，也提示實(shí)際發(fā)病率在增加。除了發(fā)病率有所提高外，對(duì)于它的良惡性界定也發(fā)生了變化。以前普遍認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長(zhǎng)相對(duì)緩慢且絕大數(shù)為良性，但近來科學(xué)研究提示此類腫瘤具有惡性潛能，且常常并發(fā)轉(zhuǎn)移，這也就為治療帶來了難度。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤按有無癥狀可分為有功能型和無功能型。有功能型的典型癥狀為類癌綜合征，即突發(fā)性或持續(xù)性頭面部、軀干部皮膚潮紅，輕度或中度的腹瀉，可伴有腹痛等。無功能型則無上述癥狀。臨床上有功能型的患者僅占15%—18%，絕大多數(shù)患者屬于無功能型，并且即使是有功能型患者，其臨床癥狀也缺乏特異性，所以導(dǎo)致患者就診時(shí)往往已是晚期，甚至出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。由于胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致其診斷存在一定難度。一般是醫(yī)生在排除了其他疾病后，考慮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能的情況下，建議患者行CT、MRI等相關(guān)檢查，但確診還是要靠胃鏡/腸鏡取下組織的病理報(bào)告。近年來，隨著市民防病意識(shí)的增強(qiáng)，胃腸鏡的普及，胃腸發(fā)現(xiàn)小的“占位”越來越多，其中一部分就是所謂的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)現(xiàn)了后往往比較糾結(jié)，一個(gè)小的結(jié)節(jié)是否要切除？切除后病理證實(shí)了后續(xù)有什么治療吧？需要終生隨訪嗎？對(duì)于明確診斷為胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者，臨床上根據(jù)其病理分級(jí)而采取相應(yīng)治療措施。對(duì)于早中期未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)切除病灶就能取得很好的效果；對(duì)于晚期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者，可切除原發(fā)灶及可切除的轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)予以全身治療，即化療、生長(zhǎng)抑素、干擾素及生物靶向治療。胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤總體來說屬于少見腫瘤，由于沒有特異性的臨床癥狀，加上很多醫(yī)生對(duì)其缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，從而導(dǎo)致延誤診斷及治療時(shí)有發(fā)生，這需要引起我們的警惕。如果出現(xiàn)了典型的類癌綜合征，應(yīng)及時(shí)就診，行全面檢查以明確診斷；同時(shí)，規(guī)律的健康體檢是十分必要的，可以做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

★數(shù)據(jù)顯示，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤發(fā)病率和檢出率近30年間增加了5倍★近八成神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤沒有癥狀，還有約二成表現(xiàn)為各種“疑難雜癥”醫(yī)學(xué)指導(dǎo)/中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院副院長(zhǎng)、消化內(nèi)科專家陳旻湖教授、陳潔副教授文/記者黎蘅反復(fù)發(fā)作的腹瀉，甚至瀉到休克，但按照常規(guī)腸道疾病治療卻完全不見效；莫名其妙的高血糖，按照糖尿病治療，血糖卻怎么也控制不好；奇怪的胃潰瘍，用盡了所有治療胃病的方法，依舊遷延難愈……臨床上，這一系列疑難雜癥的背后，或許都有著一個(gè)共同的原因——神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。事實(shí)上，這個(gè)病名略帶艱澀、極少人聽說過的罕見病正變得越來越多見。日前，記者在中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科了解到，過去的30年間，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率和患病率均顯著上升。這個(gè)病診斷困難，但發(fā)現(xiàn)得早，治療得恰當(dāng)，療效相當(dāng)理想。發(fā)展：近30年發(fā)病率上升5倍神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是什么？這是實(shí)體腫瘤的一種，起源于人體神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，所以得名?！吧窠?jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞廣泛分布于消化道、呼吸道黏膜以及各種內(nèi)分泌腺?！标悵嵔榻B說，而從目前醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)的病例來看，消化系統(tǒng)是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常見的發(fā)生部位。據(jù)中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院副院長(zhǎng)、消化內(nèi)科專家陳旻湖介紹，早在30年前，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤還是醫(yī)學(xué)界里的罕見病。但隨著內(nèi)鏡、各種影像技術(shù)和生物標(biāo)記物檢測(cè)的應(yīng)用等診斷技術(shù)的應(yīng)用，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率和檢出率均顯著上升。美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)與最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)顯示，近30年，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率上升了5倍。根據(jù)中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)，2010年以前收治的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病例每年還不到10人，而近年來每年收治70~80例。提醒：病理檢查出現(xiàn)“類癌”要留神一位昆明的60多歲老太太反復(fù)腹瀉，一瀉就是4000~5000毫升，甚至因?yàn)楦篂a導(dǎo)致了休克。最初，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生認(rèn)為是腸易激綜合征，但照此診斷進(jìn)行治療卻無效。最后，請(qǐng)來中山一院消化內(nèi)科專家進(jìn)行遠(yuǎn)程會(huì)診，證實(shí)是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷很困難，大量患者被誤診、漏診，或者被冠上一個(gè)“類癌”的病名。陳潔說，經(jīng)過近三年的培訓(xùn)，目前省內(nèi)部分市級(jí)以上醫(yī)院的病理科醫(yī)生都能給出神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理診斷。但這僅僅是初級(jí)階段，還需要作出精準(zhǔn)的分級(jí)，明確腫瘤的部位和分期。盡管難發(fā)現(xiàn)，但它卻是一種治療價(jià)值極高的腫瘤。1厘米以下，分級(jí)低的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤直接在內(nèi)鏡下切除就可以根治。即使已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，治療效果和預(yù)后也都很不錯(cuò)。目前神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有生長(zhǎng)抑素、化療和靶向藥物等多種可選擇的藥物，不僅能減輕癥狀，還有抗腫瘤活性作用。陳潔稱，對(duì)于普通老百姓來說，如果發(fā)現(xiàn)病理檢查單上有“類癌”或“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”等字樣，一定要到?？崎T診進(jìn)行進(jìn)一步的檢查和治療。此外，如果身體出現(xiàn)一些莫名其妙的癥狀，按照常規(guī)的方法治療一直不見效，也要警惕是否與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有關(guān)。出現(xiàn)以下癥狀警惕神經(jīng)內(nèi)分泌瘤：1.突然皮膚潮紅、突發(fā)性或持續(xù)性頭面部、軀干部皮膚潮紅，可因酒精、劇烈活動(dòng)、精神壓力或因進(jìn)食吃巧克力、香蕉等誘發(fā)；2.腹瀉、腹痛：腹瀉并不一定和皮膚潮紅同時(shí)存在，或伴有腹痛；3.低血糖癥，常見于清晨或運(yùn)動(dòng)后，其它還有視物模糊，精神異常等表現(xiàn)。4.反復(fù)發(fā)作，常規(guī)治療效果不好的胃十二指腸潰瘍。常常伴有腹瀉。表現(xiàn)：近八成患者完全沒有癥狀“要發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不容易，主要是因?yàn)榇蟛糠植±龥]有癥狀。在我們接診的患者中，八成以上是在體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，例如做胃鏡或腸鏡的時(shí)候發(fā)現(xiàn)有小息肉或小腫物。經(jīng)過病理檢查，最后才確診是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤?！标悵嵳f。此外，大約還有20%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者會(huì)因?yàn)槌霈F(xiàn)各種各樣莫名其妙的病癥而被發(fā)現(xiàn)。陳潔說，這是因?yàn)樯窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤又分為“無功能”和“有功能”兩種類型，前面提到那些沒有癥狀的病例就是屬于“無功能”的，沉默地隱藏在人體內(nèi)。而“有功能”的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤會(huì)因其分泌的激素不同而引起不同的癥狀?！袄缬行╅L(zhǎng)在腸道的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，由于分泌大量的血管活性肽，會(huì)引起不同尋常的腹瀉；又或者有些長(zhǎng)在胰腺或十二指腸的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，由于分泌大量胃泌素，可以引起反復(fù)發(fā)作的胃潰瘍；還有些長(zhǎng)在胰腺的，因?yàn)榉置诖罅恳雀哐腔蛘咭葝u素，會(huì)引起莫名其妙的高血糖或低血糖。”值得注意的是，這些與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有關(guān)的病癥，用常規(guī)的治療方法往往無效。“很多這樣的病人到處輾轉(zhuǎn)就醫(yī)，最后才發(fā)現(xiàn)原來是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在作怪?！?/p>

第11屆歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤年會(huì)報(bào)道中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科陳潔2014年3月5-7日，第11屆歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤年會(huì)在西班牙巴塞羅那召開，作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治領(lǐng)域的最高水平的學(xué)術(shù)會(huì)議，由歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（ENETS）主辦的這次會(huì)議吸引了超過1500名與會(huì)者參加，參會(huì)者包括了腫瘤內(nèi)科、消化內(nèi)科、外科、內(nèi)分泌科、病理科、影像醫(yī)學(xué)科、核醫(yī)學(xué)科、護(hù)理學(xué)等多學(xué)科的專家學(xué)者，其中中國(guó)學(xué)者20余名，均為近年來國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)界活躍于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床診治的專家。本屆大會(huì)收到摘要240余篇，內(nèi)容涵蓋了基礎(chǔ)研究、流行病學(xué)、生物標(biāo)志物、病理、內(nèi)外科介入及核素治療、病例報(bào)道等各個(gè)方面，數(shù)量為歷年之最，其中來自中國(guó)的摘要共8篇。為期三天的會(huì)議里，來自各國(guó)的相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)者們通過大會(huì)報(bào)告、專題會(huì)議、病例討論、壁報(bào)展示等多種方式分享了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治領(lǐng)域過去一年的最新進(jìn)展。筆者在此將會(huì)議的部分精彩內(nèi)容報(bào)道如下。病理診斷2010年WHO發(fā)布了消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理命名及分類分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，這一標(biāo)準(zhǔn)與過去的標(biāo)準(zhǔn)相比更加簡(jiǎn)潔和規(guī)范，但由于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在體內(nèi)分布及生物學(xué)行為的高度異質(zhì)性，導(dǎo)致此標(biāo)準(zhǔn)在臨床應(yīng)用過程中也逐漸遇到一些問題，特別是針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分級(jí)最重要的Ki67指數(shù)的閾值問題，在大會(huì)第一天上午主會(huì)場(chǎng)的第一場(chǎng)報(bào)告中來自法國(guó)的病理學(xué)家Scoazec做了較為深入的探討：首先肯定Ki67指數(shù)仍然是確定神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級(jí)最可靠的一個(gè)指標(biāo)，無論是采取目測(cè)、人工計(jì)數(shù)或者是儀器自動(dòng)計(jì)數(shù)，Ki67指數(shù)的可重復(fù)性和一致性均較好。目前需要進(jìn)一步研究的是在不同部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級(jí)中，Ki67指數(shù)的閾值是否應(yīng)該有所不同；在G3級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌癌中，是否可以根據(jù)Ki67指數(shù)的不同水平分出一類分化好Ki67指數(shù)在20%~50%的所謂G3 NET；是否可以將腫瘤的發(fā)生部位、分化形態(tài)與Ki67指數(shù)相結(jié)合制定出一套新的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級(jí)分類系統(tǒng)。這些問題都將是下一次神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷標(biāo)準(zhǔn)更新時(shí)需要考慮的內(nèi)容。影像診斷與核素治療今年的大會(huì)主會(huì)場(chǎng)報(bào)告中有4個(gè)涉及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤影像診斷和核素治療的部分，較去年為多。來自英國(guó)的Yu首先介紹了不同影像診斷技術(shù)包括超聲、CT、MRI、PET-CT、核素顯像用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移診斷的價(jià)值和優(yōu)劣；來自意大利的Bodei介紹了核素顯像技術(shù)在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷中的最新進(jìn)展：例如新型的68Ga-DOTANOC-PET/MRI; 使用生長(zhǎng)抑素受體拮抗劑取代傳統(tǒng)生長(zhǎng)抑素用于生長(zhǎng)抑素受體掃描顯像；尋找新的受體例如GLP-1R用于核素掃描顯像；甚至根據(jù)不同受體掃描顯像的結(jié)果為患者選擇個(gè)體化的治療方案，稱為治療診斷技術(shù)。在影像診斷領(lǐng)域的另一大焦點(diǎn)問題是如何利用恰當(dāng)?shù)挠跋裨\斷技術(shù)評(píng)估目前用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的一些新型靶向藥物的療效。今年的ENETS終身成就獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了來自荷蘭的核醫(yī)學(xué)家Krenning教授，以表彰他在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤PRRT治療領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)，頒獎(jiǎng)儀式后Krenning教授做了題為“PRRT的現(xiàn)狀和未來”的主題發(fā)言。內(nèi)鏡診斷和治療今年ENETS年會(huì)的一個(gè)亮點(diǎn)是專門設(shè)置了一個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)鏡下診斷和治療的分會(huì)場(chǎng)。在這個(gè)分會(huì)場(chǎng)里，來自法國(guó)、以色列和意大利的三位消化內(nèi)鏡專家分享了常規(guī)內(nèi)鏡和超聲內(nèi)鏡對(duì)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷以及用于腫瘤TNM分期的價(jià)值，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的活檢、腫瘤消融治療；以及內(nèi)鏡下對(duì)于胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的EMR和ESD治療。外科治療今年大會(huì)關(guān)于外科治療的內(nèi)容主要集中于轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的外科處理。來自英國(guó)的Mills分享了他們的一項(xiàng)回顧性研究，探討胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移僅切除原發(fā)灶、或者同時(shí)/異時(shí)對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶行減瘤手術(shù)對(duì)患者生存的影響，結(jié)果認(rèn)為僅切除原發(fā)灶可使患者有生存獲益。來自瑞典的Akerstrom分享了他們中心對(duì)于小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤腸系膜轉(zhuǎn)移的外科手術(shù)治療經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為切除小腸原發(fā)病灶和腸系膜轉(zhuǎn)移病灶可以延長(zhǎng)患者生存。來自法國(guó)的Kianmanesh則介紹了胰十二指腸和小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的分期，外科減瘤治療和腹腔熱灌注化療對(duì)這類腫瘤的治療價(jià)值。在病例辯論部分，針對(duì)原發(fā)于回腸合并不同類型肝轉(zhuǎn)移的兩個(gè)病例，原發(fā)灶切除后是否進(jìn)行積極的肝轉(zhuǎn)移灶減瘤手術(shù)，正反雙方進(jìn)行了激烈而精彩的辯論。內(nèi)科治療今年內(nèi)科治療部分的最大亮點(diǎn)是CLARINET臨床試驗(yàn)結(jié)果的解讀。CLARINET臨床試驗(yàn)結(jié)果首次發(fā)布是在2013年的ESMO年會(huì)。這是繼2009年發(fā)表的PROMID試驗(yàn)之后在歐洲進(jìn)行的第二個(gè)大型多中心III期隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在證實(shí)生長(zhǎng)抑素類似物蘭瑞肽（Lanreotide）對(duì)無功能胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的抗腫瘤增殖作用。本試驗(yàn)共入組了204例無功能胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人，腫瘤均為高或中分化（Ki67小于10%），轉(zhuǎn)移性或局部進(jìn)展不能手術(shù)，既往六個(gè)月內(nèi)未接受過其他任何治療，隨機(jī)分為兩組，一組接受蘭瑞肽120mg/28天，一組給予安慰劑。結(jié)果證明同安慰劑比較蘭瑞肽顯著延長(zhǎng)了患者的無進(jìn)展生存期（PFS），使患者腫瘤進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了53%。亞組分析更進(jìn)一步提示無論腫瘤是G1還是G2級(jí)，無論肝轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷大于還是小于25%均有PFS獲益。同納入85例主要為G1級(jí)中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的PROMID試驗(yàn)相比較，CLARINET試驗(yàn)納入病例數(shù)更多，原發(fā)腫瘤部位更廣泛，腫瘤分級(jí)更高，肝轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷更高，入組前所有患者都經(jīng)過了3到6個(gè)月的對(duì)腫瘤生長(zhǎng)狀態(tài)的觀察期，以及所有患者均要求為生長(zhǎng)抑素受體顯像陽性。CLARINET試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了生長(zhǎng)抑素類似物對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的抗增殖作用。內(nèi)科治療部分的另一亮點(diǎn)是對(duì)難治性類癌綜合征及類癌性心臟病治療的討論，并介紹了新型口服血清素合成抑制劑Telotristat epiprate治療類癌心臟病治療的兩個(gè)II期臨床試驗(yàn)。基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究今年基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究集中在如下幾個(gè)方向：一個(gè)方向是繼續(xù)探索與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病相關(guān)的新的分子機(jī)制，例如缺氧誘導(dǎo)的表觀遺傳學(xué)改變對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生的影響；另一個(gè)重要方向則是在新的分子生物學(xué)技術(shù)基礎(chǔ)上（例如新一代測(cè)序技術(shù)、核糖體生物學(xué)等等）尋找新的治療和診斷靶點(diǎn)。來自美國(guó)的Modlin教授分享了他所作的一個(gè)令人印象深刻的研究：通過檢測(cè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者血液中的數(shù)千個(gè)基因轉(zhuǎn)錄片段，然后逐級(jí)篩選出51個(gè)轉(zhuǎn)錄片段，再利用數(shù)學(xué)模型對(duì)這些基因片段進(jìn)行集成分析后建立了一個(gè)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者診斷、預(yù)后乃至療效分析的稱為”The MAAA PCR gene transcript blood test” 的技術(shù)，將此技術(shù)與傳統(tǒng)的嗜鉻素A（CgA）檢測(cè)比較,無論在對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷、預(yù)后評(píng)估乃至療效分析方面都顯著優(yōu)于CgA。這是一個(gè)非常優(yōu)秀的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。第三個(gè)方向則是在現(xiàn)有靶向治療藥物方面的進(jìn)一步探索，包括一些研究者所做的將現(xiàn)有靶向藥物與一些新的潛在的靶向藥物聯(lián)用后觀察對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的影響；包括探索神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞對(duì)現(xiàn)有靶向藥物耐藥的分子機(jī)制；以及尋找預(yù)測(cè)現(xiàn)有靶向藥物療效的分子標(biāo)志物以達(dá)到對(duì)患者進(jìn)行基于分子標(biāo)志物的個(gè)體化治療目的。其他此次年會(huì)中還有多個(gè)精彩的病例報(bào)道和討論，并評(píng)選出了2014年度優(yōu)秀ENETS中心。這些優(yōu)秀的ENETS中心引領(lǐng)了整個(gè)歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤領(lǐng)域的不斷發(fā)展和進(jìn)步，他們的經(jīng)驗(yàn)非常值得我們國(guó)內(nèi)同行借鑒。

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(Gastroenteropancreatic Neuroendocrine neoplasm ，GEP-NEN)是一組起源于消化道神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的具有顯著異質(zhì)性的腫瘤。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所建立的腫瘤流行病學(xué)監(jiān)測(cè)及最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)、西班牙國(guó)家癌癥登記中心、挪威和瑞典的國(guó)家癌癥登記中心數(shù)據(jù)表明歐美人群的NEN發(fā)病率過去30年內(nèi)增加了5倍。而國(guó)內(nèi)缺乏GEP-NEN發(fā)病率的相關(guān)數(shù)據(jù)，相關(guān)研究報(bào)道極少，對(duì)此類腫瘤的認(rèn)識(shí)也非常有限。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科陳旻湖及陳潔教授等通過收集分析該院1995年1月至2012年5月間收治的178例胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(Gastroenteropancreatic Neuroendocrine neoplasm ，GEP-NEN)患者的病歷資料，發(fā)現(xiàn)該腫瘤可發(fā)生于消化系統(tǒng)任何部位，臨床表現(xiàn)多樣，確診主要依賴病理，手術(shù)是主要的治療手段，腫瘤功能狀態(tài)、病理分級(jí)、分類和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況與其預(yù)后均有關(guān)。該研究論文發(fā)表于BMC Endocrine Disorders 2012, 12:30。陳旻湖及陳潔教授等采用2010年第4版世界衛(wèi)生組織(WHO)消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的命名分類和2011年中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識(shí)對(duì)所有病例進(jìn)行回顧性病理診斷。結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰腺是GEP-NEN最常見的原發(fā)部位(34.8%)。178例GEP-NEN中149例(83.7%)為非功能性，腹痛是最常見的非特異性消化道癥狀，無一例出現(xiàn)類癌綜合征。內(nèi)鏡及B超、超聲內(nèi)鏡、CT等影像學(xué)檢查的腫瘤檢出率在77.8%~98.7%之間。嗜鉻素A和突觸素標(biāo)記物的免疫組織化學(xué)染色陽性率分別為69.1%和90.2%。178例GEP-NEN中神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（Neuroendocrine Tumor, NET）占70.3%，G1級(jí)腫瘤占51.5%。28.1%的患者腫瘤出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大部分轉(zhuǎn)移至肝臟。152例(85.4%)患者進(jìn)行手術(shù)治療。5年存活率為54.5%。功能性腫瘤、分級(jí)為G1級(jí)、分類為NET及未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較好。該研究是國(guó)內(nèi)首次使用最新病理診斷共識(shí)和分類對(duì)GEP-NEN進(jìn)行的單中心回顧性研究，系統(tǒng)地分析了該類腫瘤的臨床病理特征、診治及預(yù)后的情況，對(duì)于廣大臨床醫(yī)師具有較好的參考價(jià)值。

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 陳潔陳旻湖 崔毅 王錦輝 薛玲 李子平【病例簡(jiǎn)介】患者男，76歲，因“反復(fù)上腹痛10余年，加重伴腹瀉、嘔吐3年”于2012年12月就診于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科?；颊?0余年前無明顯誘因出現(xiàn)上腹隱痛，以空腹及夜間明顯，進(jìn)食后可緩解，無嘔吐、腹瀉、嘔血、黑便，無反酸、噯氣，行胃鏡檢查提示“十二指腸球部潰瘍”，予“雷貝拉唑10-20mg Qd”治療后腹痛緩解，停藥后癥狀反復(fù)，遂長(zhǎng)期服用雷貝拉唑維持治療。3年前患者開始反復(fù)出現(xiàn)發(fā)作性腹瀉、嘔吐、腹痛，多在漏服雷貝拉唑一天后出現(xiàn)，呈發(fā)作性水樣便，10余次/天，伴嘔吐胃內(nèi)容物，無嘔血、嘔吐咖啡樣物，腹痛程度較前加重，再次規(guī)律服用雷貝拉唑后可緩解。3月前就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，復(fù)查胃鏡提示“十二指腸球部潰瘍”，查血清胃泌素111.54pg/ml(34.5-91.8)，上腹CT未見異常，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院疑診“胃泌素瘤”。1月前于中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院查甲狀腺彩超見甲狀腺?gòu)浡圆∽?，甲狀腺兩?cè)葉內(nèi)實(shí)性結(jié)節(jié)。為進(jìn)一步診治至我院?；颊甙l(fā)病以來一般情況可，體重?zé)o明顯改變。既往40余年前有十二指腸潰瘍出血史；有“甲亢”病史3年，規(guī)律服用他巴唑10mg Qd，甲狀腺功能基本控制正常。入院查體無特殊。入院后血常規(guī)、生化常規(guī)正常，其中血鈣2.14mmol/L (2.10-2.60)，游離甲功組合TSH 0.065 mIU/L(0.350-4.940)，F(xiàn)T3 7.770 pmol/L(2.630-5.700)，F(xiàn)T4 14.760 pmol/L(9.010-19.050)。血清嗜鉻粒蛋白A（CgA）1074ng/ml（<95ng/ml），胃泌素251.56μg/L（<100μg/L）。胃鏡提示：1、十二指腸球部潰瘍（疤痕期），HP(+)；2、十二指腸球降交界處隆起性病變（圖1）。進(jìn)一步超聲胃鏡檢查提示：十二指腸球降交界處粘膜下層低回聲病灶，大小約0.5×0.6cm，回聲不均勻，血供較豐富（圖2）。結(jié)合內(nèi)鏡提示再度會(huì)診外院CT于相應(yīng)部位見一小病灶，增強(qiáng)見強(qiáng)化（圖3）?；颊呓?jīng)“雷貝拉唑10mg bid，麗珠得樂220mg bid，阿莫西林1g bid，克拉霉素0.5g bid”根除HP治療2周后，于2013-1-8在本院內(nèi)鏡中心行經(jīng)內(nèi)鏡十二指腸球降交界粘膜下腫物剜除術(shù)。術(shù)中見腫瘤源自固有肌層，大小約0.6×0.6cm，圓形，包膜完整，深達(dá)將近漿膜層，術(shù)中予保留漿膜層全層切除粘膜下腫瘤（圖4）。術(shù)后病理：（十二指腸）黏膜下層見瘤細(xì)胞呈巢狀及腺樣增生，細(xì)胞體積較小，形態(tài)一致。免疫組化：瘤細(xì)胞CK（+），CgA（弱+），Syn（+），CD56（+），NSE（+），M-CEA（小灶弱+），Ki-67＜1%，Gastrin（+）；結(jié)合臨床表現(xiàn)、HE形態(tài)及免疫組化結(jié)果，病變符合胃泌素瘤，G1（圖5）。術(shù)后患者停用雷貝拉唑，腹痛、腹瀉、嘔吐等癥狀完全緩解。術(shù)后2周檢測(cè)血清CgA 52ng/ml，胃泌素128.91μg/L，均較術(shù)前明顯降低。圖1 電子胃鏡：十二指腸球降交界粘膜下腫物圖2 超聲胃鏡：十二指腸球降交界處粘膜下層病變圖3 當(dāng)?shù)蒯t(yī)院上腹CT：十二指腸球降交界處小隆起圖4 內(nèi)鏡下十二指腸球降交界粘膜下腫物剜除過程圖5 病理：瘤細(xì)胞呈巢狀及腺樣增生，細(xì)胞體積較小，形態(tài)一致，較符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤?！疚该谒亓龊?jiǎn)介】胃泌素瘤(gastrinoma)是一種少見的功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，年發(fā)病率僅（0.5-2）/100萬，好發(fā)于十二指腸、胰腺。腫瘤過量分泌胃泌素（Gastrin）所致的高胃酸引起一系列酸相關(guān)癥狀，臨床上以難治、多發(fā)、反復(fù)發(fā)作的消化性潰瘍?yōu)樘卣?。因其最早由卓林格（Zollinger）和艾利森（Ellison）于1955 年報(bào)導(dǎo)，故胃泌素瘤相關(guān)癥狀群又稱卓-艾綜合征（Zollinger–Ellison Syndrome，ZES）。胃泌素瘤可發(fā)生于任何年齡，平均在48-55歲，男性稍多于女性。大約75%的患者為散發(fā)，25%的患者有家族及遺傳病史，部分合并多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤I型（MEN-1）。典型的臨床表現(xiàn)為上消化道多發(fā)性潰瘍，潰瘍以部位不典型（十二指腸降段、橫段或空腸近端）及難治性為特點(diǎn)，潰瘍治療后容易復(fù)發(fā)，并易合并出血、穿孔及梗阻。除腹痛的典型癥狀外，常有分泌性水瀉，其特點(diǎn)為抑酸藥物治療可緩解，停藥立即復(fù)發(fā)。此外多數(shù)患者合并有反酸、燒心等反流性食管炎癥狀。80%-90%的胃泌素瘤發(fā)生在由十二指腸、胰頭和肝十二指韌帶組成的“胃泌素瘤三角”(gastrinoma triangle)內(nèi)。在散發(fā)病例中，發(fā)生于十二指腸的胃泌素瘤占50%-88%，而在MEN-1中十二指腸胃泌素瘤占高達(dá)70%-100%，以球部多見。MEN-1是一種常染色體顯性遺傳病，有ZE綜合征的患者中約20%-30%為MEN-1，其十二指腸病變常為多發(fā)，故對(duì)有ZE綜合征表現(xiàn)，尤其是病變位于十二指腸的患者，需要先除外MEN-1綜合征。發(fā)生于胰腺的胃泌素瘤約占25%，其余少見部位有胃、肝、膽管、卵巢等。胃泌素瘤多瘤體小、生長(zhǎng)緩慢，但其仍具惡性潛能，可出現(xiàn)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時(shí)預(yù)后不佳。對(duì)于胃泌素瘤的診斷，首先根據(jù)患者典型的臨床表現(xiàn)，并伴高胃酸分泌、高胃泌素血癥的特點(diǎn)可初步判斷。常用檢測(cè)方法有：停用PPI 1周后測(cè)定空腹血清胃泌素水平（fasting serum gastrin，F(xiàn)SG）、血清嗜鉻素A（Chromogranin A，CgA），胃液分析。對(duì)血鈣正常、無幽門梗阻、腎功能正常，F(xiàn)SG升高＞10倍且胃內(nèi)pH＜2者可診斷ZE綜合征；當(dāng)FSG升高程度不足以確診時(shí)，需行胰泌素激發(fā)試驗(yàn)（禁食整夜，測(cè)定空腹時(shí)、推注胰泌素2，5，10，15，30min后的血清胃泌素水平），胃泌素升高超過基線水平100 ng/L（健康人群胃泌素升高不超過基線水平的50%）者可診斷ZE綜合征，此法可與胃酸缺乏所致的高胃泌素血癥相鑒別。對(duì)于胃泌素瘤的定位診斷可采用多排螺旋CT或MRI、內(nèi)鏡和超聲內(nèi)鏡、奧曲肽顯像等尋找病灶，最終依靠病理確診。治療方面，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）用于控制卓-艾綜合征，手術(shù)切除病灶是主要治療手段。對(duì)于十二指腸單發(fā)胃泌素瘤，可行局部切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)，對(duì)于內(nèi)鏡下可切除的局部小病變（＜1cm），亦可采用內(nèi)鏡下切除治療。術(shù)后血清CgA、CT或MRI是可靠的隨訪手段。在本病例中，患者有反復(fù)發(fā)作的消化性潰瘍及腹瀉，PPI治療有效，停藥后癥狀反復(fù)，血清CgA及胃泌素明顯升高，內(nèi)鏡及影像學(xué)提示十二指腸球降交界處粘膜下病變，高度懷疑為胃泌素瘤。該患者血鈣正常，頸部彩超未見甲狀旁腺異常，影像學(xué)檢查未提示胰腺、腎上腺等部位腫瘤可能，可除外MEN-1，考慮為散發(fā)的胃泌素瘤。經(jīng)內(nèi)鏡下完整剝離腫瘤后，病

廣州日?qǐng)?bào)2012年6月1日每日健康版報(bào)道帶走喬布斯的不是胰腺癌喬布斯去世的原因一度被媒體報(bào)道為晚期胰腺癌，事實(shí)上他得的是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，只是這些腫瘤剛好長(zhǎng)在了胰腺。近年來歐美國(guó)家報(bào)道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病例數(shù)較以前增長(zhǎng)了5倍。由于該病癥狀不典型、難于發(fā)現(xiàn)，很多患者的求診之路分外曲折。專家提醒，遇到不明原因的長(zhǎng)期腹瀉、胃潰瘍或者莫名其妙的面色潮紅應(yīng)警惕神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。文/記者黎蘅醫(yī)學(xué)指導(dǎo)/中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 陳旻湖教授、陳潔副教授去年，“蘋果教主”喬布斯的離去讓眾多“果粉”一下子記住了胰腺癌。然而記者近日在采訪中卻了解到，喬布斯所患的其實(shí)是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，并非胰腺癌，只是腫瘤恰好位于胰腺。為此，喬布斯生前也曾慶幸地說：“胰腺癌患者的剩余生命通常很短，非常幸運(yùn)的是，我患的不是胰腺癌。”無獨(dú)有偶，今年2月，曾在電視劇《媳婦的美好時(shí)代》中飾演“麻辣婆婆”曹心梅的著名演員柏寒去世。據(jù)報(bào)道，柏寒罹患的是也是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，與喬布斯病因相同。日前，記者在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心采訪。中心主任、消化內(nèi)科陳旻湖教授指出神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤這種并不為人們所熟悉的腫瘤，近年來歐美國(guó)家每年新診斷的病例數(shù)較前些年增加了5倍。而在我國(guó)，這一腫瘤的檢出率也呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢(shì)。就中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院而言，從以前一年僅診斷幾例，到去年一年就發(fā)現(xiàn)了40多例。陳旻湖教授指出，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤癥狀不典型，目前掌握診斷和治療技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)很少，很多患者在求診的路上繞了很多彎路，備受折磨。病人拉著一箱檢查資料來求診今年45歲的陳先生是一位商人，1年前，他開始經(jīng)常莫名其妙地出現(xiàn)面色潮紅。起初陳先生并未注意，可后來皮膚發(fā)紅的現(xiàn)象越來越明顯，看起來就像“紅面關(guān)公”。陳先生到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院求診，醫(yī)生首先懷疑他是高血壓，可量了好幾次血壓，陳先生的數(shù)值都是正常的。幾個(gè)月后，陳先生又莫名其妙地拉起了肚子，做了很多檢查都沒有找到原因。直到最近，陳先生偶爾在網(wǎng)上看到了一篇介紹神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的文章，發(fā)現(xiàn)上面所描述的“面色潮紅、莫名腹瀉”的癥狀與自己非常吻合。幾經(jīng)打聽，得知華南地區(qū)中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院有專門診治這種腫瘤的專家，于是來到了廣州?！瓣愊壬鷣淼轿覀兛频臅r(shí)候，身后拉著一個(gè)旅行箱，他告訴我們，里面裝的都是他這一年來到處求醫(yī)做的檢查資料，足足一箱?！敝猩酱髮W(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科、胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心陳潔副教授是陳先生的主診醫(yī)生，她告訴記者，經(jīng)過一系列有針對(duì)性的專業(yè)檢查后，陳先生果然被確診為小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，“目前他已經(jīng)在接受治療，如果不是偶然在網(wǎng)絡(luò)上看到了就診的線索，他的病還不知道會(huì)被拖到什么時(shí)候?！睔W美發(fā)病率上升5倍陳潔告訴記者，陳先生的例子可以說是很多神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的縮影?！斑@種病以前即使是醫(yī)生對(duì)它的認(rèn)識(shí)都非常少，加上缺乏準(zhǔn)確有效的檢查手段，很多病人都被漏診或者誤診了?！标悵嵳f：“但這并不代表神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率很低。根據(jù)歐美的數(shù)據(jù)顯示，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤近30年來的發(fā)病率已經(jīng)上升了5倍，甚至超過了很多常見的消化道腫瘤?！薄鞍l(fā)病率的明顯上升除了疾病本身的實(shí)際發(fā)生率在增加以外，與目前臨床診斷手段的進(jìn)步也有關(guān)?！币灾猩揭辉簽槔郧笆罩蔚倪@種腫瘤患者一年也就三五例，但到了去年，收治人數(shù)一下子增加到了40多例，而今年上半年，收治人數(shù)已經(jīng)達(dá)到了30例，光是在接受記者采訪的這個(gè)星期里，陳潔所在的科室就接連收治了3例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者。癥狀：只有不到兩成病人有明顯臨床癥狀那么，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤到底是什么？據(jù)陳旻湖教授介紹，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的具有顯著異質(zhì)性的腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，但胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是其最常見的類型，約占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的70%左右。根據(jù)腫瘤是否分泌激素并引起典型的臨床癥狀，可以將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為兩大類——有功能性和無功能性。“所謂‘有功能’是指神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌各種激素，引起與激素相關(guān)的臨床癥狀。例如能分泌胰島素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可使患者反復(fù)發(fā)作不明原因的低血糖；分泌血管活性腸肽的腫瘤，在可使患者總是莫名其妙地腹瀉。另一類分泌胃泌素的腫瘤，能使患者出現(xiàn)難以愈合的胃或者十二指腸潰瘍；導(dǎo)致病人反復(fù)出現(xiàn)面色潮紅的腫瘤，則能分泌一種叫做5－羥色胺的血管活性物質(zhì)。但總體而言，這種“有功能”的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在臨床上僅占了不到20%?！敝劣凇盁o功能”的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，在臨床上大約占了80%。這些腫瘤雖然也起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，但沒有分泌激素的功能，因而也不引起前面所講的與激素有關(guān)的典型臨床癥狀?！斑@些患者早期幾乎沒有任何明顯表現(xiàn)，腫瘤在體內(nèi)悄無聲息的生長(zhǎng)，很多人都是在體檢中發(fā)現(xiàn)體內(nèi)某個(gè)地方長(zhǎng)出了一個(gè)腫塊，最后才證實(shí)為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。”診斷：腫瘤標(biāo)志物水平異常升高正是由于發(fā)生部位、臨床表現(xiàn)、生物學(xué)特性、病理學(xué)特征、惡性程度及預(yù)后差異較大，因此目前我國(guó)很多醫(yī)生對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的認(rèn)識(shí)尚不充分，對(duì)其診斷和治療也較為困難。陳潔告訴記者，診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有一個(gè)非常關(guān)鍵的標(biāo)志物——嗜鉻素A ?！八悄壳白钣袃r(jià)值的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的通用腫瘤標(biāo)記物，嗜鉻素A檢測(cè)的診斷敏感性和特異性在70%～100%。通過血液檢查，如果發(fā)現(xiàn)患者這個(gè)標(biāo)志物的水平異常升高，那就高度提示神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤存在。此外這項(xiàng)檢測(cè)還可用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療效果監(jiān)測(cè)及預(yù)后隨訪?！辈贿^據(jù)了解，目前在華南地區(qū)只有中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心能夠提供此項(xiàng)檢測(cè)。除了檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物，患者還需要核醫(yī)學(xué)、內(nèi)鏡、X線電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振（MRI）、病理組織學(xué)等一系列檢查來對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行定位、分期和分級(jí)。治療：必須采取多學(xué)科聯(lián)合治療雖然神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤難于發(fā)現(xiàn)，但它的治療效果卻比其他很多腫瘤要好得多。特別是分級(jí)為1級(jí)和2級(jí)的腫瘤。像喬布斯，他確診胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤后活了8年。反之，如果他得的是胰腺癌，那么存活期可能就沒那么長(zhǎng)了?！暗牵窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療效果的好壞，取決于有沒有一個(gè)多學(xué)科聯(lián)合的專業(yè)團(tuán)隊(duì)來為患者治療?！?陳旻湖教授介紹，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤非常強(qiáng)調(diào)在準(zhǔn)確診斷的基礎(chǔ)上進(jìn)行多學(xué)科綜合治療?！斑@一點(diǎn)在歐美醫(yī)學(xué)界已經(jīng)形成了共識(shí)。目前，在英國(guó)、德國(guó)、美國(guó)等國(guó)家，都有大型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心，專門針對(duì)這一患病人群進(jìn)行治療。”因此，作為華南地區(qū)的大型醫(yī)療中心，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院在2011年7月專門成立了胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心，在多學(xué)科合作基礎(chǔ)上全面開展神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床診斷和治療。據(jù)了解，目前中山一院胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心主要成員包括消化內(nèi)科、胃腸外科、肝膽外科、內(nèi)分泌科、病理科、影像科、核醫(yī)學(xué)科等?！爸砸獜?qiáng)調(diào)多學(xué)科聯(lián)合診治，是因?yàn)樯窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治涉及各個(gè)?？疲皇且粌蓚€(gè)?？茊未颡?dú)斗就能完成的?！?陳旻湖教授解釋說，例如光是診斷環(huán)節(jié)，就有可能需要通過內(nèi)鏡、CT、MRI、生長(zhǎng)抑素受體顯像等各種影像診斷技術(shù)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行定位診斷，然后，還需要非常準(zhǔn)確的病理診斷來為腫瘤進(jìn)行分級(jí)和分期，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行下一步治療，這需要專門受過神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷培訓(xùn)的專家。在治療上，如今可以對(duì)付神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的武器也越來越多。除了手術(shù)切除之外，還有生物治療、化療、核素治療和靶向藥物治療等手段。其中生物治療主要是使用生長(zhǎng)抑素類似物進(jìn)行治療。對(duì)于前面提到的有典型激素相關(guān)癥狀的病人，這類藥物可以直接通過抑制激素的釋放來改善患者的臨床癥狀。而對(duì)于無癥狀的病人，這類藥物也能發(fā)揮直接抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用?！皬哪壳芭R床總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)來看，如果是Ⅰ、Ⅱ級(jí)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，即使發(fā)現(xiàn)的時(shí)候已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，但如果能接受專業(yè)、規(guī)范的治療，患者的生存率還是比較高的。臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，這一類患者的5年生存率能達(dá)到 35％以上?！?/p>

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的MDT診治模式陳潔中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科本文已經(jīng)全文發(fā)表于醫(yī)學(xué)參考報(bào)消化頻道2012年6月頭版。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine neoplasm,NEN）是一組起源于具有胺前體攝取和脫羧能力的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的具有顯著異質(zhì)性的腫瘤。根據(jù)其胚胎起源，NEN一般被分為前腸、中腸或后腸腫瘤，前腸腫瘤發(fā)生于呼吸道、胸腺、胃、十二指腸和胰腺；中腸腫瘤發(fā)生于小腸、闌尾和升結(jié)腸；后腸腫瘤發(fā)生于橫結(jié)腸、降結(jié)腸或直腸。胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasm,GEP-NEN）是最常見的NEN類型，約占所有NEN的65-75%。歐美統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明過去30年間，NEN的患病率從1.09 /10萬人上升到5.25人/10萬人。相比其他腫瘤，NEN的增加更迅速，這可能與診斷技術(shù)的改善、疾病意識(shí)的增強(qiáng)、腫瘤篩查更加頻繁以及環(huán)境因素有關(guān)。我國(guó)尚沒有NEN發(fā)病率的相關(guān)數(shù)據(jù)。根據(jù)對(duì)我院1995-2012年間每年新診斷NEN病例數(shù)的統(tǒng)計(jì)，我院從1995年時(shí)每年診斷僅2-3例到2011年年診斷40余例，而2012年上半年已經(jīng)診斷超過了30例，同樣顯示出快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)。GEP- NEN可發(fā)生于消化系統(tǒng)任何部位，患者首診科室較為分散。根據(jù)我院資料統(tǒng)計(jì)，80%以上病人首診于消化內(nèi)科、胃腸胰外科、肝膽外科和內(nèi)分泌科。GEP- NEN診斷需要結(jié)合血清學(xué)、影像、內(nèi)鏡、核醫(yī)學(xué)、病理檢查進(jìn)行綜合分析；治療則是在個(gè)體化基礎(chǔ)上的多學(xué)科綜合治療，包括手術(shù)（內(nèi)鏡下和外科手術(shù)）、放射介入治療、核素治療、化療、生物治療、分子靶向治療等。根據(jù)上述特點(diǎn)，對(duì)于這樣一類疾病的診治，理想的模式應(yīng)該是多專科協(xié)作團(tuán)隊(duì)（Muti-disciplinaryTeam, MDT）診治模式。自20世紀(jì)90年代以來在西方的醫(yī)學(xué)中心不斷涌現(xiàn)出針對(duì)重要惡性腫瘤的MDT，即由外科、影像、放療、介入、化療、營(yíng)養(yǎng)、疼痛控制、麻醉、心理等相關(guān)專科構(gòu)成的多?？茀f(xié)作團(tuán)隊(duì)診療模式。這種MDT模式代表了當(dāng)前惡性腫瘤治療的國(guó)際趨勢(shì)，已成為發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)院醫(yī)療體系的重要組成部分。MDT主要有2種形式: 模式一，由相關(guān)專家共同參與的病例討論會(huì)為中心, 相關(guān)專業(yè)專家分別查看病人和相關(guān)臨床資料, 然后共同討論制定出最佳治療方案。模式二，相關(guān)專業(yè)專家供職在同一個(gè)臨床中心,共同診治病人。對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤這種臨床少見腫瘤較好的診治模式是在大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立病人集中的診治中心，采取MDT模式進(jìn)行診治。2011年11~12月，筆者有幸赴英國(guó)6周，進(jìn)修神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治，先后訪問了擁有英國(guó)乃至歐洲最好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心的三家醫(yī)院，包括牛津大學(xué)Churchillhospital、倫敦大學(xué)Royal freehospital和倫敦大學(xué)King,sCollege Hospital，因而得以近距離地了解國(guó)外大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)如何運(yùn)用MDT模式進(jìn)行神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治。筆者在這三家知名神經(jīng)內(nèi)分泌中心的學(xué)習(xí)內(nèi)容包括參加各中心的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤MDT病例討論會(huì)、跟隨三家醫(yī)院的三位NEN領(lǐng)域的知名教授看神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤?？崎T診、參觀病房、內(nèi)鏡中心、核醫(yī)學(xué)科等與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治相關(guān)的部門、以及了解各中心神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床和基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀。Churchillhospital的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤MDTmeeting每?jī)芍苓M(jìn)行一次，每次約三個(gè)小時(shí)，參加者包括內(nèi)分泌科、消化科、外科、腫瘤科、核醫(yī)學(xué)科、放射科、病理科甚至檢驗(yàn)科教授。MDTmeeting的召集者為內(nèi)分泌科的AshleyGrossman教授，他是現(xiàn)任英國(guó)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)主席。每次MDTmeeting集中討論約20個(gè)病例，由各個(gè)?？铺峁陨窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤為主，也包括少部分垂體瘤、腎上腺腫瘤和甲狀腺腫瘤。這個(gè)中心沒有專門的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤門診，但對(duì)MDTmeeting討論過的病人會(huì)長(zhǎng)期隨訪，目前長(zhǎng)期隨訪的病人超過500例?；A(chǔ)研究方面這個(gè)中心以研究遺傳性多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤見長(zhǎng)。Royal freehospital擁有英國(guó)目前最大的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心，病例數(shù)過千例，中心自1996年開始建立，從最初每年幾十例病人發(fā)展到目前每個(gè)月都有30-40例新病人。這個(gè)中心每周一次MDT meeting，討論20-30例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人，主要是胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。參加討論的專家除了Royal freehospital本身各個(gè)相關(guān)?？频慕淌谕猓€有另外兩家醫(yī)院的教授通過遠(yuǎn)程可視系統(tǒng)一起參與討論。MDTmeeting的召集者為消化科的MartynCaplin教授，他是前任英國(guó)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)主席。Caplin教授除了每周一次的MDT meeting外，還領(lǐng)導(dǎo)著一個(gè)專職的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療小組，包括4名醫(yī)生和三名護(hù)士。他每周有一次專門的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤門診，包括臨床和基礎(chǔ)研究的相關(guān)人員都要參加門診，除了診治疾病外，同時(shí)可以完成對(duì)病人的隨訪，臨床資料和血標(biāo)本的收集。這個(gè)中心在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤領(lǐng)域的研究范圍較廣泛，基礎(chǔ)、臨床、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)均有涉及。King,sCollege Hospital的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤MDTmeeting由消化科的JohnRamage教授召集，每周一次，討論20-30個(gè)病例。John Ramage教授自己每周也有一次神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤門診，在門診時(shí)如果碰到需要手術(shù)、核素治療或者化療的病人，他會(huì)馬上和相關(guān)的教授進(jìn)行討論。這個(gè)中心長(zhǎng)期隨訪的病例也有數(shù)百例。在英國(guó)期間除了參訪上述三家醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心，筆者還參加了一次歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)一年一度的Advisory Board Meeting，這是由40來位歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（ENET）的常任委員參加的為下一年度歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤年會(huì)定主題和任務(wù)的討論會(huì)，美國(guó)的幾位在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤領(lǐng)域頗有造詣的專家也到會(huì)參與討論。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)的常任委員中包含了內(nèi)分泌科、消化科、外科、腫瘤科、核醫(yī)學(xué)科、放射科、病理科等相關(guān)專業(yè)的專家，從廣義而言，這就是一個(gè)大范圍的MDT。會(huì)議內(nèi)容包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤典型病例討論、目前和即將進(jìn)行的臨床試驗(yàn)介紹、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究等等，此外各成員還探討了在歐洲范圍內(nèi)建立神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤登記系統(tǒng)和數(shù)據(jù)庫(kù)以及組織標(biāo)本庫(kù)的可行性。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)還在歐洲開展優(yōu)秀神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心的評(píng)估，從Patientcare、education和research三個(gè)方面評(píng)估各神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心的水平，具體而言優(yōu)秀神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心需要每年新診斷病人超過80例、有完善的病人隨訪系統(tǒng)、完善的MDT機(jī)制以及能夠開展高水平的臨床和基礎(chǔ)研究。通過在英國(guó)的學(xué)習(xí)訪問，筆者認(rèn)識(shí)到我們?cè)谏窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤領(lǐng)域與歐美國(guó)家相比還存在較大的差距：我們對(duì)這一疾病的關(guān)注和認(rèn)識(shí)剛剛起步，而歐洲幾個(gè)最大的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心都是在上世紀(jì)90年代就開始建立；病人集中度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，尚不足以開展常規(guī)的MDT診治；在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治的幾種重要手段中，CgA檢測(cè)、規(guī)范的病理診斷、核素顯像和核素治療目前在大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)中沒有開展。基于對(duì)這一疾病的認(rèn)識(shí)，我院已經(jīng)于2011年成立了胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心，中心主要成員包括消化內(nèi)科、胃腸外科、肝膽外科、內(nèi)分泌科、病理科、影像科、核醫(yī)學(xué)科等，在多學(xué)科合作基礎(chǔ)上開展神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床研究、診斷和治療。下一步，我們希望加強(qiáng)多學(xué)科、多醫(yī)院協(xié)作，推動(dòng)臨床對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的認(rèn)識(shí)及規(guī)范化治療、建立范圍更廣的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤登記系統(tǒng)和數(shù)據(jù)庫(kù)、在MDT中心開展繼續(xù)教育培訓(xùn)，培養(yǎng)相關(guān)人才。