每個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病人特點(diǎn)都是不同的，如何選擇適合自己的藥物，真正做到個(gè)體化治療？神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療方法有很多，如何排兵布陣讓治療效果持久且無副作用？希望通過科普講座，讓更多病人了解自己的疾病，只有知已知彼，才能樹立起治療腫瘤的信心，不要盲目悲觀。我們一起共同戰(zhàn)勝疾病，實(shí)現(xiàn)“活的好，活的久”。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，近30年間其發(fā)病率從1.09/10萬上升至5.25/10萬，上升勢頭顯著。 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）最常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一，也是第二位的胰腺惡性腫瘤（蘋果總裁喬布斯?。?，該病的生存期遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于胰腺癌。 根據(jù)腫瘤是否分泌激素并引起“反復(fù)發(fā)作低血糖、嚴(yán)重腹瀉、巨大難治胃潰瘍”等激素相關(guān)癥狀，pNET可分為功能性（包括胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生長抑素瘤、血管活性腸肽瘤等）和無功能性腫瘤。 長抑素受體（somatostatin receptors，SSTR）廣泛分布與人體細(xì)胞表面，是一種G蛋白偶聯(lián)受體，分為SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5五種亞型，與正常組織相比神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表面富有更高的表達(dá)，70%-90%的pNENs表達(dá)生長抑素受體，尤其以SSRT2和SSTR5型最為常見。 利用這個(gè)原理，將放射性核素標(biāo)記的生長抑素類似物引入體內(nèi)，與腫瘤表面的SSTR 特異性結(jié)合，從而使腫瘤顯像，這樣一來，就可以獲取神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的各種特征性的受體改變信息，從而達(dá)到靶向顯像或治療的目的。 這種敏感而又特異的功能性分子影像技術(shù)，被成為生長抑素受體顯像（SRI） 生長抑素受體顯像 （SRI）有什么用？ 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的原發(fā)器官各不相同，其中胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NENs）發(fā)病隱秘、診斷困難，不易早期定性和定位，且多數(shù)對放、化療不敏感。 研究表明， SRI 診斷定位GEP-NENs 的檢出率為67%～100%，敏感度為57%～93%。所以，臨床上SRI可以用于以下幾個(gè)方面： 尋找和定位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤原發(fā)灶； 尋找轉(zhuǎn)移灶，指導(dǎo)分期，評價(jià)預(yù)后； 病人手術(shù)后隨訪，在腫瘤特有的標(biāo)記物水平升高時(shí)，監(jiān)測腫瘤有無復(fù)發(fā)； 監(jiān)測并評價(jià)病人治療效果，如化療、生物治療或放射性核素腫瘤靶向治療； 對于活檢與手術(shù)仍不能確定病理診斷的腫瘤，鑒別診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤； 評價(jià)能否接受生長抑素受體介導(dǎo)的放射性核素腫瘤靶向治療。 雙顯像PET是指 哪種檢查？ 雙顯像PET就是患者同時(shí)做生長抑素受體顯像18F-OCT和18F-FDG PET/CT, 有什么特殊之處呢？ 18F-NOTA-Octreotide顯像在G1/G2分化好、生長緩慢的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤敏感性更高；而惡性程度越高的腫瘤對18F-FDG葡萄糖的攝取越高，顯示代謝更加旺盛，而生長緩慢的惰性腫瘤通常攝取較少，所以18F-FDG PET-CT對pNENs G1/ G2的病灶陽性率較低，而對神經(jīng)內(nèi)分泌癌NEC的檢出更高，腫瘤組織對18-FDG的高攝取常提示預(yù)后不良。 專業(yè)的NET中心通過18F-OCT和18F-FDG“雙PET-CT”檢測，可以對pNENs的生物學(xué)行為進(jìn)行科學(xué)評估，判斷腫瘤異質(zhì)性和良惡程度。 喜大普奔！近日，上海市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科成功應(yīng)用自研顯像劑18F-NOTA-Octreotide進(jìn)行神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的顯像，并與常規(guī)的18F-FDG顯像結(jié)合，取得了非常好的臨床效果。 利用放射性核素18F標(biāo)記以后形成的18F-NOTA-OCT PET顯像劑，可以進(jìn)行神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的PET/CT顯像，與目前其他醫(yī)院應(yīng)用的68Ga-DOTA-TATE、TOC、NOC等生長抑素受體顯像劑的顯像效果一致，但放射性核素68Ga依賴進(jìn)口，價(jià)格較貴，有時(shí)會(huì)斷供，而18F是最常用的正電子核素，市一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科每天可自行生產(chǎn)，核素性質(zhì)優(yōu)良，血液清除快、靶向定位，病人受到的輻射相對較少。 所以價(jià)格低廉且供應(yīng)充足（現(xiàn)階段雙顯像檢查費(fèi)用減免），能夠盡快滿足患者的檢查需求并大大降低患者醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 小貼士：市一胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤會(huì)診評估路徑 診治路線規(guī)劃： 1、多學(xué)科評估、病理會(huì)診：病理借片，重新免疫組化檢查，細(xì)胞形態(tài)、分化、Ki-67再評估，SSTR受體再評估。 2、功能影像學(xué)評估：18F-OCT和18F-FDG雙PET檢查 3、哪些情況可以手術(shù)？ 對于局限期腫瘤首選外科手術(shù)根治性切除，進(jìn)展期腫瘤或伴有肝臟轉(zhuǎn)移的患者，通過功能影像評估后龍醫(yī)生認(rèn)為可以切除80%以上的腫瘤，可選擇姑息性減瘤手術(shù)（特別對于功能性腫瘤） 4、哪些需要化療或者靶向治療？ 如果肝轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷大、腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移等無法手術(shù)切除的患者；或者減瘤術(shù)后仍有殘余腫瘤的患者需要藥物和肝臟局部介入治療。 戰(zhàn)癌王靠的是“勇氣、理智、科學(xué)、關(guān)愛” ——市一胰腺大家庭 胰腺疾病MDT門診的核心特色 ● 聚焦胰腺急慢性炎癥、胰腺炎后遺癥（假性囊腫）；胰腺良惡性腫瘤。 ● 包括胰腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胰腺囊性腫瘤等 ● 消化科、腫瘤內(nèi)科、影像科和胰腺外科等專家的聯(lián)合會(huì)診。 專家團(tuán)們抽絲剝繭精準(zhǔn)診斷每一個(gè)病例，為每一位病友量體裁衣制訂最優(yōu)治療方案，使大家少走彎路，不花冤枉錢，獲得合理且規(guī)范的診治！【胰腺疾病MDT門診時(shí)間：每周四 下午1點(diǎn) 門診3樓40號診室】

以手術(shù)為主的綜合治療是使pNEN病人獲得良好遠(yuǎn)期預(yù)后的最佳方法。手術(shù)策略的制訂應(yīng)綜合考慮病人的全身情況、腫瘤的功能及生物學(xué)特點(diǎn)，并謹(jǐn)慎評估手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。 （一）術(shù)前評估 pNEN病人的術(shù)前評估需關(guān)注以下幾方面：（1）病人的一般情況，如年齡、體能狀態(tài)、合并癥等，對合并類癌綜合征的病人，應(yīng)在術(shù)前評估其心臟及瓣膜功能。 （2）病人是否表現(xiàn)為遺傳腫瘤綜合征，如MEN1等。 （3）腫瘤是否具有內(nèi)分泌功能，對功能性pNEN需積極控制其激素癥狀，評估圍術(shù)期應(yīng)用生長抑素類似物的必要性。 （4）腫瘤的生物學(xué)行為特點(diǎn)，可通過多種影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行腫瘤分期評估，并通過穿刺活組織病理學(xué)檢查對原發(fā)灶和（或）轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行病理學(xué)分級。 （5）原發(fā)灶評估：需評估腫瘤的位置、大小、數(shù)目、與周圍器官的關(guān)系等，并除外胰腺外原發(fā)灶；對呈侵襲性生長的pNEN，需重點(diǎn)評估腫瘤與周圍血管的關(guān)系，以判斷其可切除性；對低度惡性且具有局部切除或剜除術(shù)指征的pNET，還應(yīng)評估腫瘤與主胰管的關(guān)系。 （6）轉(zhuǎn)移灶評估：評估區(qū)域淋巴結(jié)及其他器官（如肝臟）的轉(zhuǎn)移情況，并評估轉(zhuǎn)移灶位置、數(shù)量、可切除性。 （7）術(shù)前血清CgA、NSE等生物標(biāo)志物水平，以便術(shù)后隨訪監(jiān)測。 推薦參考胰腺癌手術(shù)治療的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，通過CT檢查對pNEN的可切除性進(jìn)行評估，必要時(shí)可結(jié)合MRI檢查。（1）可切除性pNEN：腫瘤未侵犯腹腔重要?jiǎng)用}（腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈）及靜脈（腸系膜上靜脈、門靜脈）；或雖然侵犯腸系膜上靜脈和門靜脈，但包繞未超過180°，且靜脈輪廓清晰。 （2）交界可切除性pNEN：腫瘤累及腹腔干（胰體尾部腫瘤）、肝總動(dòng)脈或腸系膜上動(dòng)脈但未超過180°，或雖累及超過180°（通常為肝總動(dòng)脈、腹腔干）但可行血管切除重建（如胰頭部腫瘤節(jié)段累及肝總動(dòng)脈、胰尾部腫瘤節(jié)段累及腹腔干）；侵犯腸系膜上靜脈和門靜脈超過180°，引起靜脈形變或合并節(jié)段血栓，但可行完全及安全的靜脈切除及重建。 （3）不可切除性pNEN：若腫瘤侵犯腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈且包繞超過180°，或侵犯腹主動(dòng)脈，或無法進(jìn)行聯(lián)合血管切除；造成腸系膜上靜脈和門靜脈栓塞，且不可進(jìn)行血管切除重建。pNEN的可切除性評估旨在安全地實(shí)現(xiàn)R0切除，其主要取決于腫瘤與周圍血管的關(guān)系，但也與術(shù)者的手術(shù)技術(shù)及所在醫(yī)療中心的客觀條件相關(guān)。推薦外科醫(yī)師在相關(guān)影像學(xué)檢查資料的基礎(chǔ)上，結(jié)合腫瘤的生物學(xué)特點(diǎn)及自身的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)等因素，綜合地評估腫瘤的可切除性。 （二）功能性pNEN的術(shù)前準(zhǔn)備 對于功能性pNEN病人，建議在術(shù)前檢測血清CgA、NSE及相應(yīng)激素水平，并積極控制激素過量分泌引起的癥狀。對于胰島素瘤病人，需密切監(jiān)測血糖，可靜脈滴注葡萄糖以改善病人的低血糖癥狀（2A，Ⅰ級推薦），也可采用二氮嗪抑制胰島素分泌（2A，Ⅱ級推薦）；對于胃泌素瘤病人，建議使用PPI或SSA控制腹瀉、消化性潰瘍等癥狀；對于血管活性腸肽瘤病人，建議使用SSA控制腹瀉癥狀并糾正水電解質(zhì)紊亂；對于胰高血糖素瘤病人，可采用低分子肝素預(yù)防血栓，以及使用SSA控制皮膚壞死游走性紅斑；對于合并類癌綜合征的病人，應(yīng)在圍術(shù)期使用SSA，防止出現(xiàn)類癌危象。 （三）局部可切除pNEN的手術(shù)治療 手術(shù)應(yīng)作為多數(shù)局部可切除pNEN病人的首選治療方案，腫瘤分級、分期、切緣及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是影響病人預(yù)后的危險(xiǎn)因素。對于高齡、有嚴(yán)重合并癥等手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高的特殊病人，可采取相對保守的治療策略。 推薦對功能性pNEN病人積極地進(jìn)行手術(shù)治療，以改善病人激素相關(guān)癥狀，并減少相關(guān)藥物用量。胰島素瘤因惡性程度普遍較低，為充分保留胰腺內(nèi)、外分泌功能，可優(yōu)先行腫瘤局部切除或剜除術(shù)，但仍應(yīng)保證腫瘤切緣陰性并警惕術(shù)后發(fā)生胰瘺。相比于開腹手術(shù)，機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)輔助的腫瘤剜除術(shù)可縮短最大徑較?。ā? cm）的pNET的手術(shù)時(shí)間并減少出血量，且不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。其他功能性pNEN常具有較高的惡性潛能，故不常規(guī)推薦行腫瘤局部切除或剜除術(shù)，手術(shù)范圍可參考無功能性pNEN的相應(yīng)原則，并進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。 無功能性pNEN的手術(shù)策略通常取決于腫瘤大小及病理學(xué)分級。對于最大徑＜2 cm、無癥狀、無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)或局部侵犯征象的G1、G2級pNET，手術(shù)的必要性尚有爭議。雖有研究者推薦對此類病人進(jìn)行密切隨訪，但其遠(yuǎn)期安全性仍缺乏數(shù)據(jù)支持。此外，有研究結(jié)果顯示：較小的無功能性pNET亦具有一定惡性潛能，且手術(shù)可改善此類病人的預(yù)后。因此，對于腫瘤最大徑＜2 cm的G1、G2級pNET病人，可在與病人及家屬充分溝通的前提下，每6~12個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)隨訪（2B，Ⅰ級推薦）；對G2級pNET，手術(shù)決策應(yīng)更加積極；而對于隨訪期內(nèi)腫瘤顯著增長（通常指體積增長＞20%）、存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)或局部侵犯征象、引起胰管擴(kuò)張或梗阻性黃疸的病人，應(yīng)及時(shí)行手術(shù)治療。 手術(shù)方式的選擇取決于病人一般情況、腫瘤位置、腫瘤數(shù)量等。對于最大徑較小的無功能性G1、G2級pNET，腫瘤局部切除術(shù)和微創(chuàng)手術(shù)在減少術(shù)中出血量、縮短手術(shù)時(shí)間、保護(hù)胰腺分泌功能等方面具有優(yōu)勢，且病人的遠(yuǎn)期預(yù)后與接受規(guī)則性胰腺切除術(shù)的病人無顯著差異，故作為優(yōu)先推薦。對位于胰頭和鉤突部或緊鄰主胰管的腫瘤或胰腺內(nèi)多發(fā)腫瘤，應(yīng)視具體情況決定手術(shù)方式，通常推薦行規(guī)則性胰腺切除術(shù)。淋巴結(jié)清掃對此類pNET的治療價(jià)值尚存爭議。但有研究結(jié)果提示：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在最大徑≤2 cm的無功能性pNET中的發(fā)生率為16.7%~27.3%，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移通常與pNET病人的預(yù)后相關(guān)，故目前仍推薦積極進(jìn)行胰周淋巴結(jié)清掃，或至少進(jìn)行胰周淋巴結(jié)采樣。 對于最大徑≥2 cm的無功能性pNET，推薦行規(guī)則性胰腺切除術(shù)（包括聯(lián)合器官切除），并常規(guī)進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。最低的淋巴結(jié)清掃數(shù)目目前尚無定論，但可參考胰腺癌手術(shù)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。通常而言，更多的淋巴結(jié)清掃數(shù)目意味著更準(zhǔn)確的疾病分期，亦能協(xié)助評估病人預(yù)后并指導(dǎo)術(shù)后輔助治療的施行。對于胰頭及鉤突部的pNEN，建議行胰十二指腸切除術(shù)（優(yōu)先選擇保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)），亦可根據(jù)腫瘤最大徑、腫瘤侵及范圍等在特定條件下行保留器官的胰頭切除術(shù)；對于胰體部的腫瘤，可行節(jié)段性胰腺切除術(shù)；對于胰體尾部的腫瘤，建議行遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)（包括聯(lián)合脾臟切除術(shù)）。腹腔鏡遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)可減少術(shù)中出血量、降低術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率、縮短住院時(shí)間，腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率低于開放手術(shù)，且遠(yuǎn)期療效與開放手術(shù)相似，故可優(yōu)先選擇。 對于pNEC，推薦采用胰腺癌的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行手術(shù)治療。 （四）局部進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性pNEN的手術(shù)治療 新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療的主要目的是實(shí)現(xiàn)腫瘤降期、提高手術(shù)切除率及R0切除率，進(jìn)而改善病人預(yù)后。目前尚缺乏針對進(jìn)展期pNEN病人進(jìn)行新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療的前瞻性研究，從已有研究證據(jù)和其他腫瘤的治療經(jīng)驗(yàn)來看，此類治療可能具有一定臨床意義，但其對pNEN的實(shí)際效果仍有待進(jìn)一步探索。 pNEC及部分pNET亦可表現(xiàn)為高度惡性的生物學(xué)行為。對于嚴(yán)重侵犯周圍血管、侵及鄰近器官，甚至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的pNEN，應(yīng)結(jié)合病人的年齡、一般情況、腫瘤的功能特點(diǎn)、病理學(xué)分級、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量及分布等因素，全面地評估手術(shù)的價(jià)值和意義。對預(yù)計(jì)無法實(shí)現(xiàn)R0、R1切除的病人，雖然手術(shù)的價(jià)值仍存在爭議，但總體而言，有效的減瘤手術(shù)（通常指切除90%以上的病灶，含原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶）可緩解病人的臨床癥狀并可能改善其遠(yuǎn)期預(yù)后，單純的原發(fā)灶切除亦有可能延長轉(zhuǎn)移性pNEN病人的術(shù)后生存時(shí)間（2B，Ⅰ級推薦）。 對于局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性的功能性pNEN病人，通常推薦積極地進(jìn)行減瘤手術(shù)，以緩解病人激素相關(guān)癥狀并減少相關(guān)藥物用量。對處于局部進(jìn)展期的G1、G2級無功能性pNEN，若腫瘤及受累器官或組織存在切除可能，可考慮行原發(fā)灶聯(lián)合受累器官或組織的擴(kuò)大切除。對合并肝轉(zhuǎn)移的G1、G2級無功能性pNEN，應(yīng)視病人的肝轉(zhuǎn)移灶特點(diǎn)制訂手術(shù)方案，爭取實(shí)施根治性手術(shù)。對于原發(fā)灶存在可切除性且合并Ⅰ型肝轉(zhuǎn)移灶的病人，應(yīng)力爭切除原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶；對需行胰十二指腸切除術(shù)的病人，建議優(yōu)先處理肝轉(zhuǎn)移灶。對合并Ⅱ型肝轉(zhuǎn)移灶的病人，當(dāng)預(yù)期整體減瘤比例＞70%時(shí)（通常應(yīng)＞90%，含轉(zhuǎn)移灶及原發(fā)灶），推薦同期或分期行手術(shù)治療，并行針對轉(zhuǎn)移灶的局部治療。對于合并Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移灶的病人，不常規(guī)推薦行肝轉(zhuǎn)移灶切除，但原發(fā)灶切除有可能帶來一定生存獲益。若原發(fā)灶不可切除且合并肝轉(zhuǎn)移，通常不推薦僅進(jìn)行轉(zhuǎn)移灶切除。對處于局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性的G3級pNET及pNEC，手術(shù)的價(jià)值亦存在較大爭議；若手術(shù)可預(yù)防或治療嚴(yán)重的腫瘤相關(guān)并發(fā)癥（如出血、消化道梗阻、膽道梗阻等）且保守治療無效，仍推薦行姑息性手術(shù)治療。對預(yù)計(jì)術(shù)后需長期使用SSA治療的病人，推薦術(shù)中同時(shí)行預(yù)防性膽囊切除術(shù)，以降低相關(guān)藥物引起膽道癥狀及結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。 （五）遺傳相關(guān)性pNEN的手術(shù)治療 由于遺傳相關(guān)性pNEN常具有早發(fā)、多發(fā)的特點(diǎn)，且術(shù)后殘存胰腺組織仍有發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，故手術(shù)對象、手術(shù)時(shí)機(jī)、手術(shù)方式的選擇仍存在較大爭議，手術(shù)策略的制訂需通過多學(xué)科討論，并結(jié)合病人的意愿。 對于多數(shù)遺傳相關(guān)性功能性pNEN（如遺傳相關(guān)性胰島素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤等），目前仍推薦積極進(jìn)行手術(shù)以控制激素相關(guān)癥狀，手術(shù)方式通常與散發(fā)性功能性pNEN類似。對于遺傳相關(guān)性胃泌素瘤，由于腫瘤常多發(fā)、常合并胰腺外病灶、激素癥狀藥物控制效果滿意、多數(shù)病人（腫瘤最大徑＜2 cm）遠(yuǎn)期預(yù)后良好，故可優(yōu)先選擇PPI治療；但手術(shù)仍是腫瘤最大徑較大（通?！? cm）、位置確切的胃泌素瘤病人的首選治療方式。對于非功能性遺傳相關(guān)性pNEN，雖然尚未證明手術(shù)有助于降低腫瘤肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率、改善病人預(yù)后，但若腫瘤最大徑≥2 cm，仍推薦積極行手術(shù)治療。對于腫瘤最大徑＜2 cm的pNEN，通常建議進(jìn)行積極隨訪，手術(shù)治療通常適用于短期內(nèi)腫瘤生長迅速的病人。 綜上所述，手術(shù)是pNEN綜合治療中最重要的環(huán)節(jié)，手術(shù)策略的制訂需充分考慮腫瘤的功能特點(diǎn)、大小、位置、可切除性、分期、病理學(xué)分類與分級等，并綜合考量手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)及獲益。術(shù)前應(yīng)嚴(yán)格控制功能性pNEN引起的激素癥狀、充分評估器官受累情況、警惕圍術(shù)期發(fā)生類癌危象的風(fēng)險(xiǎn)。對于癥狀難以控制的功能性pNEN，建議積極行手術(shù)治療；對于中低級別無功能性pNET，若腫瘤最大徑較?。ㄍǔ＃? cm），可進(jìn)行密切隨訪，否則仍推薦行手術(shù)治療；對于pNEC，推薦采用胰腺癌的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行手術(shù)。 手術(shù)方案方面，目前僅推薦對胰島素瘤行腫瘤局部切除或剜除術(shù)；對于其他類型的腫瘤，常推薦行規(guī)則性胰腺切除術(shù)并行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。手術(shù)技術(shù)方面，經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師可優(yōu)先選擇腹腔鏡等微創(chuàng)技術(shù)。對于中、低級別的局部進(jìn)展期pNET，推薦行局部擴(kuò)大切除術(shù)；對于中低級別且合并肝轉(zhuǎn)移灶的pNET，可根據(jù)肝轉(zhuǎn)移灶的類型進(jìn)行原發(fā)灶聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶切除或行有效的減瘤術(shù)（減瘤比例應(yīng)至少＞70%），但不推薦單獨(dú)行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)。對于局部進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性的高級別pNET和pNEC，通常僅在預(yù)防或治療腫瘤相關(guān)并發(fā)癥時(shí)行姑息手術(shù)。對于術(shù)后需長期使用SSA的病人，推薦同期行膽囊切除。遺傳相關(guān)性pNEN的最佳手術(shù)人群、方式及時(shí)機(jī)尚無定論，手術(shù)策略的制訂需綜合考慮病人的發(fā)病年齡、腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、藥物治療對激素癥狀的控制效果等，以平衡治療效果和術(shù)后生命質(zhì)量。

美國已上市靶向藥： 前列腺癌 神經(jīng)內(nèi)分泌癌 膀胱癌 腎癌 中美腫瘤免疫治療藥物： CAR-T 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

靶向藥？化療藥？神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的藥物治療有哪些為什么這些藥被推薦用于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤治療在應(yīng)用這些藥物的過程中需要注意哪些事項(xiàng)還有哪些新藥能用，新藥是不是比老藥好希望通過知識的科普，讓更多病人了解自己的疾病，只有知已知彼，才能樹立起治療腫瘤的決心，不要盲目悲觀。我們一起能共同戰(zhàn)勝疾病，實(shí)際“活的好，活的久”。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類特殊的惡性腫瘤，需要用特殊的檢查對其做評估，這個(gè)針對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的檢查就是Ga68-PET/CT。對于很多腫瘤病人而言，PET/CT這項(xiàng)檢查并不陌生，但是目前醫(yī)院常見的針對惡性腫瘤的PET/CT是18F-FDG標(biāo)記的，主要結(jié)合葡萄糖；而68Ga-PET/CT，是用另一種核素標(biāo)記的，它可以結(jié)合生長抑素受體2或生長抑素受體5。這是在神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中常表達(dá)的受體。 68Ga-DOTA-PET/CT成像技術(shù)優(yōu)于生長抑素受體掃描（SRS），且有更高的靈敏度和空間分辨率、更少的輻射和更短的研究時(shí)間；此外，PET-CT可顯示在SRS上未見的轉(zhuǎn)移，特別骨和淋巴結(jié)。68Ga-PET/CT對NET病人的診斷、治療和隨訪至關(guān)重要。 對于初次確診的NET病人，68Ga-PET/CT可以對是否有全身轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移量多少給出高效的判斷。這對NET病人的分期和惡性程度有重要指導(dǎo)意義。

摘要：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）是一類異質(zhì)性極強(qiáng)的腫瘤，雖然從發(fā)病率上，該病并不屬于常見腫瘤，但是，隨著近年來患者生存期的延長，臨床醫(yī)生遭遇NET患者的幾率亦大大增加。對于晚期NET的治療，更是講究在遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)行個(gè)體化的治療。2021年5月30日，在“2021諾華神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤首屆腫內(nèi)高峰論壇”上，來自中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科的陳潔教授，進(jìn)行了“晚期內(nèi)分泌腫瘤的治療規(guī)范與個(gè)體化”的學(xué)術(shù)分享，在此對其精要內(nèi)容進(jìn)行梳理。診斷是規(guī)范個(gè)體化治療的基礎(chǔ)，在分享開始，陳潔教授即對于胃腸胰、支氣管、胸腺NET的最新病理診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了回顧，指出了病理與臨床日趨緊密的結(jié)合趨勢，而在NET分期上，目前采用的是美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第8版分期標(biāo)準(zhǔn)，陳潔教授團(tuán)隊(duì)對其內(nèi)容進(jìn)行了翻譯，方便大家在臨床進(jìn)行使用。目前，國內(nèi)外不同學(xué)術(shù)組織總共發(fā)布了不同版本的7個(gè)NET臨床診療指南或共識，這些指南為NET進(jìn)行規(guī)范化的治療提供了基本的框架，但是，在該框架下應(yīng)該強(qiáng)調(diào)個(gè)體化。NET的總體治療原則NET的治療手段包括：手術(shù)（包括外科手術(shù)和內(nèi)鏡下手術(shù)）、放射介入治療（射頻消融、TAE、放射性粒子植入等）、放療（外照射）、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（PRRT）、藥物治療（化學(xué)、生物、分子靶向等），這些手段幾乎涵蓋了現(xiàn)今腫瘤所有的治療手段，如何進(jìn)行排兵布陣，這是臨床亟需解決的問題。NET總體的治療原則主要包括，其一，對于局限性腫瘤，應(yīng)選擇根治性手術(shù)（包括內(nèi)鏡下手術(shù)）；其二，對于進(jìn)展期腫瘤，可選擇姑息性減瘤術(shù)；其三，對于只有肝臟轉(zhuǎn)移的患者，可選擇針對肝臟轉(zhuǎn)移灶的局部治療，甚至肝移植；其四，針對腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移，部分可以采用外照射放療；其五，對于轉(zhuǎn)移性NET也可以應(yīng)用核素標(biāo)記的SSA類似物進(jìn)行PRRT治療。NET的治療藥物和治療選擇在此次會(huì)議的學(xué)術(shù)分享中，陳潔教授主要針對NET的藥物治療進(jìn)行了探討。NET的治療藥物主要分為：控制激素相關(guān)癥狀的藥物、控制腫瘤生長的藥物，其一，控制激素相關(guān)癥狀的藥物：在NET的患者群體中，大約有20%的患者體內(nèi)會(huì)分泌各種激素，因此，對于此類患者首先需要進(jìn)行激素相關(guān)癥狀的控制，否則患者在進(jìn)行抗腫瘤增殖治療之前，可能就會(huì)因這些激素的亢進(jìn)分泌導(dǎo)致嚴(yán)重臨床癥狀，甚至死亡，控制激素相關(guān)癥狀的藥物，主要包括：生長抑素類似物（SSAs, 包括奧曲肽、蘭瑞肽等）、干擾素［部分SSA效果欠佳者］、其他特異性激素或激素相關(guān)綜合征阻斷劑［質(zhì)子泵抑制劑（胃泌素瘤之卓－艾綜合征）、腎上腺阻斷劑（美替拉酮、米非司酮、米托坦，主要應(yīng)用于ACTH瘤導(dǎo)致的庫欣綜合征）、二氮嗪（抑制胰島素合成釋放，主要用于胰島瘤）、特羅司他乙酯（針對難治性類癌綜合征，抑制5-羥色胺合成）］。其二，控制腫瘤生長的藥物：主要包括生長抑素類似物和靶向藥物［mTOR受體抑制劑（依維莫司）、抗血管生成靶向藥物（主要為TKI類）、細(xì)胞毒化療藥物（順鉑、依托泊苷、鏈脲霉素、5-FU、替莫唑胺等）。生長抑素類似物在NET的治療中是一個(gè)具有基礎(chǔ)地位的藥物，既具備抗分泌的作用，又有抗增殖的作用。對于如此之多的NET治療藥物，在進(jìn)行藥物選擇時(shí)，應(yīng)該在多學(xué)科診療（MDT）的基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化的選擇，考慮的主要因素主要包括：腫瘤部位、功能性vs非功能性、腫瘤分期（負(fù)荷與轉(zhuǎn)移分布范圍）、生長速度（注意時(shí)空異質(zhì)性）、腫瘤血供／代謝／生長抑素受體（SSTR）表達(dá)（影像學(xué)和功能影像學(xué)提供相關(guān)信息）、藥物毒性譜與患者基礎(chǔ)疾病、有無預(yù)測療效的生物標(biāo)志物、藥物可獲得性以及醫(yī)保是否支付等。下圖是陳潔教授為2020年胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治共識（廣州版）所制定的藥物選擇策略流程圖，可做參考。SSAs治療的個(gè)體化思考對于SSAs類藥物而言，抗激素分泌是其天然生理功能，而抗腫瘤增殖的證據(jù)，主要來自于兩大經(jīng)典臨床研究：PROMID和CLARINET，這兩大研究奠定了SSAs對于胃腸胰NET和不明原發(fā)灶NET（Ki67 <10%）的抗腫瘤增殖地位。通過相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與SSAs治療無疾病進(jìn)展生存（PFS）正相關(guān)的因素包括：中性粒／淋巴細(xì)胞比率（2:8）；無功能腫瘤；肝轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷<25%和腫瘤穩(wěn)定時(shí)間大于3個(gè)月，而負(fù)相關(guān)的因素包括：高Ki67指數(shù)；腹膜、骨轉(zhuǎn)移、原發(fā)胰腺；肝轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷大于50%；堿性磷酸酶升高大于2.5倍正常值；腫瘤穩(wěn)定時(shí)間小于3個(gè)月。因此，SSAs療效得到優(yōu)化需要對適用人群進(jìn)行篩選，該藥是晚期分化良好的胃腸胰（G1/G2）及原發(fā)灶不明NET（G1/G2）的一線治療選擇，也可適用于經(jīng)過病理檢測或者68Ga生長抑素PET-CT掃描證實(shí)生長抑素受體陽性表達(dá)的肺和縱膈類癌及非典型癌，患者的Ki67增殖指數(shù)越低、生長越緩慢、腫瘤負(fù)荷越低，越能從該治療中獲益，而且，SSAs在控制激素相關(guān)癥狀及腫瘤生長上，還具備一定的增量效應(yīng)，且安全性可控。在此基礎(chǔ)上，SSAs還存在個(gè)體優(yōu)化的空間，其一，高負(fù)荷肝轉(zhuǎn)移經(jīng)過TAE充分減瘤后，可以顯著延長SSAs治療的PFS時(shí)間（我們團(tuán)隊(duì)的研究，待發(fā)表）；其二，化療或靶向治療后的SSAs維持治療可以顯著延長PFS和總生存（OS）（REMINET研究）；其三，Ki-67指數(shù)大于10%的G2級NET SSAs治療依然有PFS的獲益（ENETS 2020）；其四，G3級NET SSAs治療PFS在4～5個(gè)月之間（ENETS2020、2021、ASCO-GI 2020），最新2021版NCCN指南推薦用于不可切除的、生物學(xué)行為良好的、SSTR陽性或伴激素癥狀的G3 NET（證據(jù)級別不充分）。分子靶向治療的個(gè)體化思考分子靶向治療致力于在控制NET細(xì)胞生長和血管生成的重要信號通路中尋找治療靶點(diǎn)，最受關(guān)注的是mTOR受體信號通路和VEGF/PDGF受體信號通路，針對此兩條信號通路的代表性靶向藥物包括哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑依維莫司和多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼。其中，舒尼替尼和同是多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑的索凡替尼在pNET Ⅲ期臨床研究中顯示，中位PFS分別為11.4個(gè)月和10.9個(gè)月，客觀緩解率（ORR）分別達(dá)到了9.3%和19%。值得注意的是由于胰腺NET比非胰腺NET的血供豐富，因此，索凡替尼在胰腺NET中所取得的中位PFS和客觀有效率均高于非胰腺的NET。這也提示我們可能通過對NET血供的評估（CT或者其他能夠反映腫瘤血供的功能影像標(biāo)記物）來預(yù)測抗血管生成藥物療效并選擇可能獲益的患者。除此之外，RADIANT-3和RADIANT-4研究，亦明確了依維莫司在晚期胰腺、肺、胃腸道或不明原因NET中的抗增殖作用，所針對的都是分化好的G1/G2級NET患者。目前，對于依維莫司和舒尼替尼，臨床上并沒有對其應(yīng)用的先后順序進(jìn)行明確。不過，可以根據(jù)藥物的毒性譜和患者治療的基線特征進(jìn)行選擇，對于高血壓、心血管疾病、出血傾向、存在穿孔／瘺風(fēng)險(xiǎn)以及胰島素瘤的患者，優(yōu)選依維莫司；對于糖尿病和潛在肺部疾病的患者，優(yōu)選舒尼替尼。聯(lián)合用藥的個(gè)體化思考在目前的腫瘤治療領(lǐng)域，聯(lián)合用藥是常見的用藥模式。RADIANT-2研究，對于依維莫司＋SSAs，能否呈現(xiàn)1+1 >2的效果進(jìn)行了探索，雖然，總體而言無論P(yáng)FS還是OS都是陰性的結(jié)果，但是，在結(jié)直腸亞組中，依維莫司＋長效奧曲肽組和安慰劑＋長效奧曲肽組的中位PFS呈現(xiàn)了顯著差異（22.9個(gè)月vs6.6個(gè)月）。AXINET研究，對于阿昔替尼（TKI）聯(lián)合長效奧曲肽用于晚期G1/G2非胰腺NET的Ⅱ／Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示PFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，ORR有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，對于依維莫司，適用于分化良好的晚期GEP-NET（G1/G2）、肺及不明原發(fā)灶NET，長效奧曲肽聯(lián)合依維莫司可嘗試用于單藥治療進(jìn)展后的直腸NET；舒尼替尼主要用于晚期pNET（G1/G2）；索凡替尼，適用于胰腺及非胰腺晚期分化好的G2/G2 NET患者。值得注意的是，除了臨床試驗(yàn)入組之外，目前沒有證據(jù)支持和指南推薦分子靶向藥物用于分化差神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療。此外，臨床上要高度重視對靶向藥物的不良反應(yīng)管理。關(guān)于免疫治療由于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤總體而言屬于“免疫冷腫瘤”，初步結(jié)果顯示抗PD-1抗體單藥治療GEP-NET和NEC的抗腫瘤活性有限，2021版NCCN指南僅推薦帕博利珠單抗可以在錯(cuò)配修復(fù)缺乏（dMMR）、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或晚期高腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）的腫瘤（生物學(xué)行為差的G3 NET或者NEC）在前序治療進(jìn)展并沒有滿意的替代治療的患者中使用。目前正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，研究免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療、靶向治療、放療和PRRT的抗腫瘤療效， 2020版NCCN指南推薦肺外分化差NEC，化療進(jìn)展后可嘗試Nivo+Ipi雙免聯(lián)合治療（基于DART SWOG 1609研究），此外，免疫治療中有效的預(yù)測生物標(biāo)志物還需要進(jìn)一步的探索。肝轉(zhuǎn)移的治療原則和個(gè)體化處理要點(diǎn)肝臟是NET特別是胃腸胰NET最常見的轉(zhuǎn)移部位，根據(jù)2020版NCCN指南，推薦的治療方式包括：外科手術(shù)、消融、肝動(dòng)脈栓塞。消融方式包括：射頻、微波、冷凍消融，適用于轉(zhuǎn)移病灶不超過4個(gè)，每個(gè)病灶不超過3厘米的患者。肝動(dòng)脈栓塞的方式包括TAE、TACE、TARE，指征包括：分化好的NET，不可切除的肝轉(zhuǎn)移瘤；SSAs或其他系統(tǒng)治療下的激素癥狀控制不滿意或者腫瘤進(jìn)展；肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷大者，可以不必等待腫瘤進(jìn)展而直接使用栓塞減瘤。相對禁忌癥是肝功能差、肝腫瘤負(fù)荷大于70%、胰十二指腸切除、括約肌切開術(shù)或者膽道支架植入后，高轉(zhuǎn)移負(fù)荷者需要多次栓塞，栓塞間隔為4周左右，栓塞前常規(guī)使用短效奧曲肽。需要注意的是對于分化差的NEC肝轉(zhuǎn)移不推薦任何針對肝轉(zhuǎn)移的局部治療?？偨Y(jié)：陳潔教授在學(xué)術(shù)分享最后指出，晚期NET治療，指南共識是規(guī)范治療的基礎(chǔ)，對指南共識的解讀和靈活使用需要個(gè)體化，而規(guī)范與個(gè)體化治療需要MDT團(tuán)隊(duì)。