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張春銀主任醫(yī)師 西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 核醫(yī)學科 177Lu-DOTATATE治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤問題與解答第一部分?病種介紹1、什么是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）是起源于分布全身的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的少見腫瘤；起源于干細胞,具有神經(jīng)內(nèi)分泌標志物的、產(chǎn)生生物活性胺和(或)多肽激素的腫瘤。其發(fā)病率不斷升高，人體的各器官和組織都可能出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，內(nèi)分泌器官如胸腺、垂體、腎上腺等，非內(nèi)分泌器官如肺、胃腸道和胰腺。其中以胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NEN）最常見，約占所有NEN的2/3。中國人GEP-NEN的好發(fā)部位依次為胰腺、直腸和胃，小腸非常少見。2、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病因？大部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為散發(fā)，其確切病因目前尚不清楚。但有一小部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)，涉及一些基因的缺失與突變，例如多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤（MEN）、林道綜合征。3、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類有哪些?按照腫瘤的增殖活性將GEP-NEN分級為：G1（低級別，核分裂象數(shù)1/10高倍視野（Highpowerfield，HPF）或Ki～67指數(shù)≤2%）、G2（中級別，核分裂象數(shù)2～20/10HPF或Ki-67指數(shù)3%～20%）、G3（高級別，核分裂象數(shù)>20/10HPF或Ki-67指數(shù)>20%）在上述基礎上，GEP-NEN病理分類如下：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）是高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，分級為G1和G2。高增殖活性的NET，G3級NET：Ki-67指數(shù)通常在20%到55%之間。神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）是低分化高度惡性腫瘤，分級為G3。Ki-67指數(shù)通常在大于55%?；旌闲韵偕窠?jīng)內(nèi)分泌癌（mixedadenoendocrinecarcinoma，MANEC）是一種特殊類型的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，形態(tài)學上包括腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌兩種成分，兩種成分的任何一種至少占30%。肺和胸腺類癌病理分類如下：高分化的肺和胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分為典型（低級別，核分裂象＜2/10HPF，無壞死）和非典型（核分裂象2-10/10HPF，伴或不伴局灶壞死）兩種。低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌從細胞學上可分為小細胞或大細胞型，其核分裂象＞10/10HPF。臨床癥狀分類：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根據(jù)臨床表現(xiàn)有無分泌激素引起相應的癥狀，而分為：功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床上功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者因為激素分泌引起癥狀而身體不適，往往更容易被早發(fā)現(xiàn)早治療。4、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床表現(xiàn)有哪些？非功能性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要表現(xiàn)為非特異性的消化道癥狀或腫瘤局部占位癥狀，如進行性吞咽困難、腹痛、腹脹、腹瀉、腹部包塊、黃疸或黑便等；功能性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要表現(xiàn)為腫瘤分泌有生物學活性的激素引起的相關(guān)臨床癥狀，如皮膚潮紅、出汗、哮喘、腹瀉、低血糖、難治性消化道潰瘍、糖尿病等。功能性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要以胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤居多，包括胰島素瘤、生長抑素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤等。第二部分?診療方法5、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤腫瘤標志物有哪些？神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有一種非常重要的腫瘤標志物，叫做嗜鉻素A（CgA），它是目前最有價值的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的通用標志物（無論是功能性還是非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）。通過檢測血清或血漿嗜鉻素A水平可以提示患者是否罹患神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，或者跟蹤患者的治療反應，甚至評估患者的預后。血清或血漿嗜鉻素A檢測的診斷敏感性和特異性在60%～90%之間。除了嗜鉻素A這種通用腫瘤標志物，功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤還可以通過檢測其分泌的特殊激素來提示診斷，例如胃泌素瘤可以檢測血清胃泌素水平，胰島素瘤可以檢測血清胰島素水平。6、什么是PET/CT？PET/CT正電子發(fā)射計算機斷層掃描是當今最完美的醫(yī)學影像技術(shù)，是近20年來在腫瘤診斷領(lǐng)域中最重要的發(fā)明。該技術(shù)將PET(功能代謝顯像)、CT(解剖結(jié)構(gòu)顯像)兩個融合，使PET的功能顯像與螺旋CT的精細結(jié)構(gòu)顯像兩種顯像技術(shù)的優(yōu)點合而為一。利用這種技術(shù)進行掃描的儀器就如開頭的圖片所示，不管是普通PET/CT，還是68GaPET/CT都使用同一款儀器進行掃描。當然還有很多不同的正電子放射性核素用于其他各種各樣的疾病檢測。7、常常聽說的普通PET/CT是什么？PET的各種功能顯像主要依靠放射性顯影劑來實行，基本上各大醫(yī)院所使用的普通PET/CT，它的正電子放射性核素是18F-FDGPET/CT。這是目前臨床上腫瘤診斷中最常用的放射性顯影劑。惡性腫瘤糖代謝明顯高于正常細胞，基于這個特性，一般情況下，如果FDGPET顯示局部病灶攝取異常，則提示惡性腫瘤的存在，并且SUV這個攝取值越高，提示惡性程度越高。8、什么是檢測神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的68GaPET/CT？68Ga-dotatate（或dotanoc、dotatoc），是另一種正電子放射性核素。Dotatate（DOTA-octreotate）中的octreotate（奧曲肽）就是生長抑素類似物，它能與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表面的生長抑素受體結(jié)合。同時Dota是鎵的容器，它攜帶的是起到“燈泡”顯像作用的68-Gallium，一種鎵的同位素。這種作用原理與奧曲肽掃描類似，然而它結(jié)合了先進的PET/CT技術(shù)，它的特異性和敏感性分別達到了100%和96%，相比CT和奧曲肽掃描，對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷，分期以及治療后再分期方面有極大的優(yōu)勢。68GaPET/CT還能檢測嗜鉻細胞瘤，副神經(jīng)節(jié)瘤，神經(jīng)母細胞瘤。一般情況下，F(xiàn)DGPET的攝取值高而68GaPET的攝取值低的患者做PRRT預測效果不佳，使用化療更適合。9、68GaPET/CT陽性腫瘤病灶是指什么？陽性病灶被定義為超出正常肝臟的疾病部位的顯像劑攝取強度，這個閾值最初是由111in-penttreotide平面閃爍顯像定義的。10、68GaPET/CT陰性和陽性哪個好？和正常人相比，68GaPET/CT陽性當然不好，因為陽性代表著有病灶，有一定的攝取，相反陰性代表著無病灶或者不攝取。腫瘤雖然發(fā)展緩慢，但畢竟是有腫瘤的存在。而在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤領(lǐng)域里，對比其他情況，68GaPET/CT陽性反而能獲得更多的治療方案。如果只是68GaPET/CT陽性的患者，可以僅靠善龍控制很長時間；而有很大一部分患者68GaPET/CT和FDGPET/CT都顯示陽性，且影像上顯示兩種性質(zhì)的腫瘤重疊，則可能利用PRRT。11、做68GaPET/CT前需要禁食嗎？不需要。由于這個掃描不是檢測腫瘤的糖代謝功能掃描，攝入的飲食不會影響腫瘤的功能顯像，所以無需禁食。糖代謝功能掃描FDGPET/CT需要禁食。12、做68GaPET/CT前能打善龍（蘭瑞肽）嗎？不能。在人工生長抑素發(fā)揮作用結(jié)束前不能做68GaPET/CT掃描。比如注射善龍后28天內(nèi)不能做68GaPET/CT掃描。如果兩者計劃在同一天進行，則可以先做掃描，再行注射，順序不能顛倒。13、做68GaPET/CT安全嗎？相對安全，該掃描使人體受輻射的風險小于X光和CT。68Ga的半衰期甚至比奧曲肽掃描所使用的111In半衰期還短。建議檢查后大量喝水。14、做了68GaPET/CT還需要做奧曲肽掃描嗎？或者做了后者需要再做前者嗎？如果已經(jīng)做了68GaPET/CT，那么不必再浪費錢做奧曲肽掃描，因為前者更先進。如果做了奧曲肽掃描已經(jīng)達到了醫(yī)生的目的，那么也不必再做68GaPET/CT，只要醫(yī)生肯定即可。但確實有一定數(shù)量的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者因為做了更先進的68GaPET/CT而改變了治療方案。如果經(jīng)濟條件允許，建議直接做68GaPET/CT掃描。15、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段有哪些？神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段包括內(nèi)鏡手術(shù)和外科手術(shù)治療、放射介入治療、放射性核素治療、化學治療、生物治療、分子靶向治療等，選擇何種治療手段，取決于腫瘤的分級、分期、發(fā)生部位以及是否具有分泌激素的功能。16、什么是PRRT療法？PRRT療法是肽受體放射性核素療法（PeptideReceptorRadionuclideTherapy）的縮寫，這是一種基于生長抑素受體的治療方法。PRRT便是利用生長抑素類似物對生長抑素受體的特異性結(jié)合，將標記的放射性同位素導向生長抑素受體高表達的腫瘤，然后生長抑素類似物和放射性同位素被轉(zhuǎn)運到腫瘤細胞內(nèi)，在腫瘤病灶發(fā)揮生物治療和腫瘤內(nèi)照射的雙重作用，進而達到殺傷腫瘤的效果。第三部分?177Lu-DOTATATEPRRT的注意事項17、PRRT的適應癥？PRRT適用于sstr2陽性表達，轉(zhuǎn)移性或不能手術(shù)的患者的治療。使用放射性標記的生長抑素類似物進行PRRT的候選患者主要是胃腸胰NET和支氣管肺類癌中表達sstr2-NET的患者，也包括嗜鉻細胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、神經(jīng)母細胞瘤或甲狀腺髓樣癌的患者。PRRT的理想候選人是那些根據(jù)世衛(wèi)組織2010年最新分類定義為G1級或G2級的高分化和中分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。18、PRRT的禁忌癥？絕對禁忌癥：懷孕。嚴重的急性伴隨疾病。嚴重的難以控制的精神病。相對禁忌癥：母乳喂養(yǎng)（如果不間斷的話）。腎功能嚴重受損：對于腎功能受損的患者仍可考慮使用?177Lu標記的肽治療。對于177Lu標記的肽，可耐受輕度至中度的腎功能不全（例如肌酐≤1.7mg/dl）。腎小球濾過率（GFR）和腎小管抽出率（TER）至少應為平均年齡校正后正常值的60％。嚴重的骨髓抑制：在PRRT之前應具備良好血液儲備能力。建議參考值為：WBC<3,000/μl，絕對中性粒細胞計數(shù)<1,000/μl，PLT<75,000/μl，紅細胞<3,000,000/μl。肝衰患者行PRTT應謹慎考慮。19、哪些NET患者可以接受PRRT治療？在考慮患者接受PRRT時，患者必須具備以下條件的：（1）NET已通過組織病理學（免疫組織化學）證實。（2）通68Ga-DOTATATEPET/CT全身成像或免疫組化確定了sstr高表達。在決定是否執(zhí)行PRRNT時，應考慮以下標準：（1）KPS評分大于60或ECOG性能狀態(tài)低于2。（2）腫瘤分化良好，最好是1/2級。（3）腫瘤增殖率，優(yōu)選Ki-67/有絲分裂指數(shù)≤20％。20、PRRT的治療準備工作有哪些？PRRT治療前一個月不能注射善龍、蘭瑞肽，或24小時內(nèi)不能注射短效的奧曲肽；PRRT治療24小時過后可以恢復注射善龍等生長抑素類似物；其他每日服用的藥物需與醫(yī)生協(xié)商決定。治療當天早餐飲食清淡即可。21、PRRT的治療大致過程是什么？左右手臂均有留置針為靜脈注射做準備，其中一只手給氨基酸溶液，另一只手給核素針；服用防止惡心和過敏藥片；大約30分鐘后，一只手臂開始注射氨基酸溶液，大約需要4小時開始注射氨基酸溶液的30分鐘后，另一只手開始注射核素針，大約需要20分鐘后結(jié)束；第3步的氨基酸溶液還有大概3小時，結(jié)束后，PRRT治療就算全部結(jié)束；在PRRT治療當天及隨后幾天內(nèi)都需要進行幾次后續(xù)的跟蹤掃描，來檢查核素藥水是否在體內(nèi)運轉(zhuǎn)正常；一些國家需要住院兩天，一些國家當天做完就可回家，只要注意少與人接觸即可。22、PRRT的治療反應持續(xù)時間有多長？一旦接收PRRT治療后，腫瘤細胞死亡的進程會持續(xù)很長一段時間，在超過兩年的時間里，PRRT的效果會持續(xù)造成腫瘤細胞的衰退和死亡。23、PRRT的副作用是什么？治療期間以及治療后短期內(nèi)的副作用：疲勞；電解質(zhì)紊亂；惡心（大約25%發(fā)生率）；嘔吐（大約10%發(fā)生率，輕度）；胃不適（大約10%發(fā)生率）；掉發(fā)（大約65%發(fā)生率）；激素紊亂（大約1%發(fā)生率），產(chǎn)生大量激素的功能性患者會暫時出現(xiàn)更嚴重的癥狀，但治療結(jié)束后會迅速恢復；短暫的血細胞數(shù)量輕微下降，約5%的患者會出現(xiàn)血細胞（多數(shù)是血小板）程度較大的下降，從而需要推遲其他新的治療。長期副作用：嚴重的腎功能衰竭（小于1%的患者）；嚴重的骨髓抑制/白血?。ㄐ∮?%的患者）一般情況下，患者在計劃做PRRT治療前，都會接受嚴格的篩選，包括腎臟掃描，血液檢測，肝功檢測等，確?；颊哂凶銐蛏眢w的功能應付PRRT帶來的副作用。如果檢測不合格，患者會被拒絕或推遲做PRRT治療。24、PRRT治療后的輻射安全指導？在PRRT后的兩天內(nèi)，必須注意患者尿液中高水平的放射活性。建議患者注意觀察嚴格的衛(wèi)生習慣，以免污染使用同一廁所設施的人員。排尿后建議進行大量的馬桶沖洗，排尿后患者應洗手，如果被尿液污染，患者應使用大量冷水洗手而不要擦洗。出院后，應提醒患者在PRRT后1周內(nèi)避免弄臟內(nèi)衣或馬桶周圍區(qū)域。受污染的衣服應單獨清洗。失禁患者應在PRRT之前插入導管，此后2天應保留導管以備不時之需，尿液應經(jīng)常排空。照顧有導管的患者的工作人員（或提供任何涉及緊密接觸的護理）應穿戴手套和防護服。有生育能力的婦女在接受治療后應采取有效的避孕措施，至少應避免懷孕此后6個月。男性患者應在治療前考慮精子保存。25、每個神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者都適合PRRT療法嗎？醫(yī)生如何篩選合格的患者？這是全身性的治療，核素藥水通過靜脈注射進入身體，流遍全身，只要神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞表達有生長抑素受體（陽性），就會吸收核素，未吸收的核素會通過尿液排出，骨轉(zhuǎn)移，淋巴轉(zhuǎn)移等都可以做。理論上生長抑素受體顯像陽性表達越高，吸收核素越多，做PRRT前一定會先通過68GaPET/CT來篩選，一般情況下SUV值越大，PRRT效果預測越好，另外還要結(jié)合病人當時的身體情況，比如腎功能和其他血象功能是否適合等，具體一定要請專業(yè)醫(yī)生判斷。26、PRRT療法是我的最佳選擇嗎？能否治愈？不一定。PRRT療法雖然是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特有的治療手段，但也不能保證一定會消滅所有的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。PRRT療法如其他的治療方法一樣，能起一定的緩解作用，能爭取合適的手術(shù)機會。如果68GaPET/CT掃描顯示強陽性，則優(yōu)先選擇PRRT治療，將會極大提升生活質(zhì)量，且同時不耽誤治療疾病。27、療程間隨訪的時間間隔？隨訪項目？每2-4周應進行一次血常規(guī)檢查。如有臨床需要可以增加檢查頻率。在確認隨后的周期之前，應進行腎和肝功能檢查。經(jīng)過仔細的臨床評估，血液學指標低于第一個PRRT周期指示值的患者應減小劑量和/或延長下一個PRRT周期的間隔。在嚴重的情況下，可以考慮中斷PRRT。28、中長期隨訪的時間間隔？隨訪項目？在最初的12個月中，應每8-12周進行一次血常規(guī)以及腎和肝功能檢查，此后，每年兩次。對治療反應的評估應考慮包括臨床，生化，形態(tài)學和PET/SPECT功能狀態(tài)以及患者的健康狀況。根據(jù)疾病的持續(xù)時間和腫瘤生物學的不同，這些檢查每3-6個月重復一次，但是對于長期應答的患者，在長期隨訪中可能會延長至每12個月一次。功能成像是評估疾病進程的有價值的工具，并且已被證明能夠預測病灶形態(tài)學治療反應。在許多情況下，結(jié)合功能和形態(tài)學成像可能會更好地反映PRRT后腫瘤的真實行為。此類成像例如68Ga-DOTATATEPET/CT。2022年10月26日
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