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陳潔主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 最近兩年，接診了越來越多的縱隔神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，也越來越深刻地感受到這個(gè)部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治的挑戰(zhàn)性和困難。在這里談一談我的初步臨床體會(huì)?？v隔神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常發(fā)生于前縱隔，起源于胸腺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。在病理分類與命名上和胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌不同，這個(gè)部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為類癌、非典型類癌和大/小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌三大類（請(qǐng)參考我的科普文章“如何看懂肺和縱隔（胸腺）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理報(bào)告”），其惡性度逐級(jí)升高?？v隔（胸腺）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常見的病理類型是非典型類癌，半數(shù)以上的縱隔神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是非典型類癌。這種類型腫瘤的惡性度如果和胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤做一個(gè)參照的話大致相當(dāng)于胃腸胰中的G2-G3級(jí)腫瘤。極少數(shù)縱隔（胸腺）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有激素分泌功能，最常見分泌的激素是促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）導(dǎo)致庫欣綜合征。此外縱隔（胸腺）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤還有幾個(gè)重要的臨床特點(diǎn)：第一，除極少數(shù)有激素分泌功能的腫瘤可能被早期發(fā)現(xiàn)外，絕大部分腫瘤生長(zhǎng)隱匿，一旦被發(fā)現(xiàn)往往已經(jīng)長(zhǎng)得很大，侵犯胸部大血管和心包，不可手術(shù)切除；第二，半數(shù)以上的縱隔（胸腺）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體；第三，20%左右的縱隔（胸腺）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤屬于多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型（MEN-1）的一部分，換句話說，可能是遺傳相關(guān)的（請(qǐng)參考我的科普文章“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤會(huì)不會(huì)遺傳”）。第四，絕大部分縱隔（胸腺）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移是其最常見的轉(zhuǎn)移部位。診斷方面，強(qiáng)調(diào)病理診斷的精準(zhǔn)，影像檢查的精準(zhǔn)，特別是對(duì)于骨轉(zhuǎn)移的評(píng)估，CT/MRI/PET-CT都不可少，還有對(duì)于MEN-1的排查，包括對(duì)垂體、甲狀旁腺的評(píng)估以及在此基礎(chǔ)上進(jìn)行MEN-1基因突變篩查。治療，非常困難。由于半數(shù)以上的腫瘤不表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，直接就導(dǎo)致生長(zhǎng)抑素類似物和PRRT這兩類治療對(duì)于半數(shù)以上的患者無用武之地。當(dāng)然對(duì)部分表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體的縱隔（胸腺）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，生長(zhǎng)抑素類似物和PRRT是可以使用的。剩下的，就只有靶向治療和化療這兩條路了。靶向治療目前有依維莫司和索凡替尼兩個(gè)藥物可嘗試，化療可以嘗試卡培他濱加替莫唑胺這個(gè)聯(lián)合化療方案，但具體療效因人而異，需要很個(gè)體化的評(píng)估和決策。對(duì)于骨轉(zhuǎn)移，除了常規(guī)的唑來膦酸防止骨質(zhì)破壞，針對(duì)一些重要部位骨轉(zhuǎn)移的姑息性放療也是可行的。2020年01月28日
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陳潔主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療藥物中有一類非常重要的藥物稱為生長(zhǎng)抑素類似物，代表藥物是善龍（醋酸奧曲肽微球）和蘭瑞肽水凝膠。這兩種藥物都是長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物制劑，每個(gè)月注射一次。蘭瑞肽水凝膠（索馬杜林水凝膠）目前也已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市，臨床可以使用。生長(zhǎng)抑素本身就是人體自身分泌的一種負(fù)調(diào)控激素，其主要生理作用是抑制胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的各種激素分泌，生長(zhǎng)抑素的這種生理作用依賴于正常神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞表面所表達(dá)的生長(zhǎng)抑素受體，生長(zhǎng)抑素和它的受體結(jié)合后發(fā)揮抑制激素分泌的功能。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞上的生長(zhǎng)抑素受體有五種，其中2受體和5受體（SSTR2和SSTR5）是大部分胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá)的優(yōu)勢(shì)受體。天然生長(zhǎng)抑素的半衰期很短，在體內(nèi)大約2分鐘就會(huì)被降解，生長(zhǎng)抑素類似物是人工合成的生長(zhǎng)抑素類藥物，其半衰期較天然生長(zhǎng)抑素大大延長(zhǎng)，特別是使用了緩釋系統(tǒng)的長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物，可以做到一個(gè)月使用一次。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，生長(zhǎng)抑素類似物治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的原理就是基于80%以上的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表面也會(huì)表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，生長(zhǎng)抑素類似物和腫瘤細(xì)胞表面的受體結(jié)合后會(huì)發(fā)揮兩個(gè)功能，第一個(gè)是抑制腫瘤細(xì)胞分泌激素，這也是生長(zhǎng)抑素天然的生理功能（如前所述）；第二個(gè)功能是直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，但是注意這種抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用相對(duì)于傳統(tǒng)的化療或靶向等藥物而言是較弱的，因此生長(zhǎng)抑素類似物治療的有效人群選擇是非常講究的。臨床上無論醫(yī)生還是患者，在這方面都存在不少誤區(qū)。那么生長(zhǎng)抑素類似物這類藥物到底適用于哪些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療呢？第一， 這類藥物最適合的患者類型是腫瘤分級(jí)低的（胃腸胰的G1/G2級(jí)，最好Ki-67指數(shù)在10%以下; 或者肺以及胸腺的類癌/非典型類癌）（請(qǐng)參考我的科普文章“如何看懂肺和縱膈（胸腺）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理報(bào)告”）;第二， 使用這類藥物治療的腫瘤必須要有生長(zhǎng)抑素受體的表達(dá)，生長(zhǎng)抑素受體的表達(dá)可以通過病理免疫組化檢測(cè)或者68Ga生長(zhǎng)抑素PET-CT掃描證實(shí)（請(qǐng)參考我的科普文章“為什么神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人要做68Ga生長(zhǎng)抑素PET-CT掃描”）。注意：不是所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都會(huì)表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，20%左右的消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及高達(dá)50%的縱隔（胸腺）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體！第三， 使用這類藥物治療的病人腫瘤負(fù)荷要比較低，腫瘤生長(zhǎng)要比較緩慢才能獲得相對(duì)好的治療效果。第四， 有激素分泌功能和無激素分泌功能的腫瘤均可以使用，對(duì)于前者生長(zhǎng)抑素類似物可以同時(shí)發(fā)揮抗激素分泌和抗腫瘤生長(zhǎng)的作用；對(duì)于后者則主要發(fā)揮抗腫瘤生長(zhǎng)的作用。第五， 最后強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)：生長(zhǎng)抑素類似物不用于神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療；目前也沒有證據(jù)證明其可以預(yù)防根治性手術(shù)后的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)，因此也不推薦用于手術(shù)后的輔助治療。2020年01月27日39269
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陳潔主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 PRRT的全稱為肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療，它是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特有的一種同位素治療，它利用的是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的生長(zhǎng)抑素受體，因?yàn)樯窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表達(dá)這種受體，我們就可以把一些具有放射線可以殺滅腫瘤細(xì)胞的同位素，標(biāo)記到生長(zhǎng)抑素類似物上，再輸注到病人身體里面，那么攜帶這個(gè)放射性同位素的生長(zhǎng)抑素，就可以和腫瘤細(xì)胞表面的生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合，結(jié)合以后這個(gè)放射性同位素就能夠被腫瘤細(xì)胞攝取到細(xì)胞里面去，然后同位素放出來的射線就可以通過破壞腫瘤細(xì)胞的DNA而把腫瘤細(xì)胞殺滅，這就是PRRT的治療原理。PRRT治療主要適用于分化好的G1或者G2級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胃腸胰）或類癌及非典型類癌（肺和胸腺），前提是腫瘤必須高表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體。腫瘤生長(zhǎng)抑素受體的表達(dá)需要通過68Ga生長(zhǎng)抑素PET-CT掃描證實(shí)（請(qǐng)參考我的科普文“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者為什么要做68Ga生長(zhǎng)抑素PET-CT掃描”）。PRRT對(duì)于分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌幾乎沒有作用，另外對(duì)于腫瘤負(fù)荷過高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，治療效果相對(duì)也會(huì)比較差。PRRT治療的主要毒性是腎毒性和骨髓毒性。2020年01月27日14112
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高鶴麗副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 p.p1{text-indent:12.0px;font:12.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000}p.p2{text-indent:12.0px;font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000}span.s1{font-kerning:none}神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）可以發(fā)生在身體的不同器官組織，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEPNEN)占全部NEN的65%~75%，目前是消化系統(tǒng)第二常見的惡性腫瘤。其中胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PanNEN)是我國(guó)最常見的NEN類型，占49.8%。手術(shù)是可切除PanNET的首先治療方法，對(duì)于轉(zhuǎn)移性或不可切除的PanNET而言，目前治療手段包括系統(tǒng)藥物治療（如生長(zhǎng)抑素類似物SSA，靶向藥物舒尼替尼和依維莫司，化療藥物），局部治療（如射頻、介入栓塞、放療等），核素PRRT治療等。（相關(guān)知識(shí)見我之前發(fā)布的科普文章）。這些系統(tǒng)藥物在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中經(jīng)歷了近十年的臨床使用，多年的實(shí)踐證明這些藥物效果和副作用明確，所以對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病人，在治療初期階段還是建議選擇這些久經(jīng)時(shí)間考驗(yàn)的藥物。對(duì)于上述藥物無效的病人，目前有多個(gè)靶向藥物在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的臨床試驗(yàn)，取得了有希望的結(jié)果。這些藥物包括帕唑帕尼(Pazopanib)，卡博替尼(Cabozantinib)，樂伐替尼(Lenvatinib)，索凡替尼(Surufatinib)。1.帕唑帕尼(Pazopanib)帕唑帕尼(Pazopanib)在2015年的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在44例晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEPNEN)患者中，帕唑帕尼的客觀緩解率為9%（4/44），中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為9.5個(gè)月，3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為84%，主要不良反應(yīng)包括轉(zhuǎn)移酶升高，中性粒細(xì)胞減少癥，疲勞，惡心，腹瀉和高血壓。帕唑帕尼在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的效果比胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的效果略好。另一項(xiàng)研究顯示在32例進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和20例類癌綜合癥的患者中，帕唑帕尼聯(lián)合SSA（長(zhǎng)效奧曲肽）的mPFS分別為14.4個(gè)月和12.2個(gè)月。常見的不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)移酶升高，中性粒細(xì)胞減少癥，疲勞，惡心，腹瀉和高血壓。2.樂伐替尼(Lenvatinib)樂伐替尼(Lenvatinib)是多靶點(diǎn)藥物，可以靶向VEGFR1–3,FGFR1–4,PDGFRα,RET。在2018年歐洲腫瘤內(nèi)科年會(huì)（ESMO）上報(bào)導(dǎo)了的樂伐替尼在分化好的晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的II期臨床試驗(yàn)（TALENT)的結(jié)果，顯示樂伐替尼在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的緩解率為40%，mPFS為14.2個(gè)月，胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的有效率為18.5%，mPFS為17.6個(gè)月，3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為90%，最常見的不良反應(yīng)為高血壓，疲勞，腹瀉。在2019年美國(guó)腫瘤學(xué)年會(huì)（ASCO）中報(bào)導(dǎo)了樂伐替尼上述臨床試驗(yàn)的更新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示樂伐替尼的總緩解率為29%，是目前神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤靶向藥物中有效率最高的。在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的mPFS分別為15.8個(gè)月和15.4個(gè)月。但不良反應(yīng)嚴(yán)重，有91.8%的患者因不良反應(yīng)大而需要減量或停藥。3.索凡替尼(Surufatinib)索凡替尼(Surufatinib)屬于抗血管生成靶向藥物，在2019年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（ENETS)上報(bào)導(dǎo)了索凡替尼在非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的療效，SANET-ep是一項(xiàng)多中心，雙盲，對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示索凡替尼在分化好的晚期非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的客觀緩解率為103%（對(duì)比安慰劑的0%），疾病控制率為86.5%（安慰劑為65.6%），3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為76.7%，常見不良反應(yīng)包括高血壓，腹瀉和甲狀腺功能減低。雖然新藥在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的探索有很多，但畢竟新藥還處于試驗(yàn)階段，并沒有納入治療指南推薦，其長(zhǎng)期療效和副作用還有待時(shí)間考驗(yàn)，所以對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人而言，在標(biāo)準(zhǔn)治療藥物無效后，再建議嘗試這些新的藥物。2020年01月23日3413
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劉秋松副主任醫(yī)師 廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院 腫瘤與血管介入科 原發(fā)性縱隔神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤罕見，起源于胸腺為多。胸腺NETs約占全部NETs 3%~5%，約占前縱膈腫瘤的2%~4%，在美國(guó)的年發(fā)病率為0.01/100,000。病理分級(jí)：類癌、非典型類癌、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌及大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。胸腺NETs相對(duì)于肺NETs更具侵襲性，較早出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。胸腺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的5年生存率約15%~57%，而小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的5年生存率約5%。預(yù)后影響因素：Ki-67，腫瘤大小、病理分級(jí)、類癌綜合征、腫瘤分期、是否外科手術(shù)切除。典型病例：胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（G3）并肝多發(fā)轉(zhuǎn)移老年男性，胸悶、右上腹悶脹痛3月余。NSE（112ng/ml）明顯升高。增強(qiáng)CT示縱膈右側(cè)占位性病變，并右心房、上腔靜脈及右上肺動(dòng)脈受壓變形，考慮為惡性，胸腺來源；肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。2019年12月02日1850
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高鶴麗副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrinetumor,NET）是一種低度惡性，發(fā)展緩慢的腫瘤，即使存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，其10年生存率也可超過50%。定期復(fù)查對(duì)NET病人至關(guān)重要，對(duì)于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NET病人，定期隨訪復(fù)查可以掌握藥物治療效果和病情動(dòng)態(tài)變化。對(duì)于已行根治性切除手術(shù)的NET病人，因目前沒有術(shù)后輔助治療的證據(jù)，更需要規(guī)律的定期隨訪以監(jiān)測(cè)疾病的復(fù)發(fā)可能。由于NET的異質(zhì)性強(qiáng)，它的隨訪復(fù)查項(xiàng)目不同于其他腫瘤，有其獨(dú)特性。胰島素瘤：?jiǎn)伟l(fā)病灶已行手術(shù)根切的病人，只用復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA、空腹血糖、胰島素、C肽、胰島素前體；CT/MRI/SRS無需常規(guī)復(fù)查，當(dāng)有癥狀考慮復(fù)發(fā)可能時(shí)需行EUS。轉(zhuǎn)移性或無法手術(shù)的病人，每3-6月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA、空腹血糖、胰島素、C肽、胰島素前體；CT/MRI每3-6月復(fù)查一次，SRS每1年復(fù)查一次。胃泌素瘤G1-G2：已行手術(shù)根切的病人，每3-6月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA、胃泌素、血清鈣、PTH；CT/MRI/SRS每半年-1年復(fù)查一次，SRS每1－2年復(fù)查一次。無法手術(shù)的病人，每3-6月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA、胃泌素、血清鈣、PTH；CT/MRI每3-6月復(fù)查一次，SRS每1-2年復(fù)查一次。其他功能性NETG1-G2：每3-6月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA和相關(guān)激素；CT/MRI檢查每3-6月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1-2年復(fù)查一次。無功能性NETG1-G2：每3-6月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA；CT/MRI檢查每3-6月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1-2年復(fù)查一次。胰腺Ｇ3NET/NEC：每3月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA；CT/MRI檢查每2-3月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1-2年復(fù)查一次。參考文獻(xiàn)：ENETSConsensusRecommendationsfortheStandardsofCareinNeuroendocrineNeoplasms:Follow-UpandDocumentation.neuroendocrinology.2016。2019年11月30日3707
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邢象斌主任醫(yī)師 中山一院 消化內(nèi)科 患者發(fā)現(xiàn)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤于外院行ESD手術(shù)，術(shù)后復(fù)查腸鏡見原手術(shù)部分疤痕形成，可疑腫瘤復(fù)發(fā)，活檢病理確認(rèn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)（G1期），全腹+盆腔CT增強(qiáng)未提示鄰近及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。入院后行再次內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)切除（ESD），術(shù)后病理提示病變符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（G1期），已完整切除（切緣陰性）。結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（G1期）是內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)切除的絕對(duì)適應(yīng)證，如內(nèi)鏡下切除后復(fù)查腸鏡示腫瘤復(fù)發(fā)或殘留，可再次選擇行ESD治療，大部分仍可完整切除。之前如發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（類癌），通常需選擇開腹手術(shù)，需要切除部分結(jié)直腸，手術(shù)創(chuàng)傷大，風(fēng)險(xiǎn)高，內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)（ESD）不破壞腸道的結(jié)構(gòu)，為結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者提供一種微創(chuàng)治療方法，療效確切。（以上為本人操作手術(shù)病例，未經(jīng)授權(quán)，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載）邢象斌 ，中山一院消化科，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，擅長(zhǎng)消化內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)治療。如需就診，可登錄邢象斌醫(yī)生網(wǎng)站https://xxbken.haodf.com免費(fèi)預(yù)約。2019年11月26日8765
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高鶴麗副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的轉(zhuǎn)化治療［病例摘要］患者男性，60歲，體檢發(fā)現(xiàn)胰腺占位1月余?；颊?017.11行體檢，查腹部B超示肝臟多發(fā)占位，就診外院，進(jìn)一步查腹部MRI示胰頸腫瘤伴周圍多發(fā)淋巴結(jié)腫大，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。查F18-FDG-PET/CT：肝多發(fā)占位伴胰頭頸部后方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能，F(xiàn)DG攝取輕度升高。2017.12就診我院，查CA19-9、CA125、CEA、AFP、NSE、ProGRP等均為陰性，查腹部增強(qiáng)CT：胰頸占位，動(dòng)脈期強(qiáng)化明顯，考慮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，伴胰周淋巴結(jié)及肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移。奧曲肽顯像（SRS）：胰頸部占位、肝臟低密度占位及胰腺后上方多發(fā)淋巴結(jié)腫大，均無TOC高攝取。肝腫塊穿刺病理：（肝穿刺活檢）為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，診斷高增殖活性NETG3，考慮轉(zhuǎn)移性，Ki6740%。發(fā)病以來患者無腹痛、腹瀉、發(fā)熱等表現(xiàn)。病程中，飲食睡眠可，體重?zé)o明顯變化。既往史：診斷高血壓病10余年，降壓藥物控制平穩(wěn)。個(gè)人史、家族史均無特殊。診斷：胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤伴肝多發(fā)轉(zhuǎn)移（TxNxM1，IV期，G3）治療過程：2017.12開始予CAPTEM（卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺）方案化療，q28d，末次化療時(shí)間2018.11?；熯^程中有乏力I度，惡心I度，皮膚色素沉著。定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能均大致正常。治療過程中每3個(gè)月評(píng)估腹部增強(qiáng)CT：胰頸結(jié)節(jié)大小基本同前，多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶，逐漸縮小，胰周腫大淋巴結(jié)逐漸縮小。［復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多學(xué)科協(xié)作組討論］該患者經(jīng)過近一年的化療，腫瘤持續(xù)縮小，病灶穩(wěn)定，提示腫瘤生物學(xué)行為偏向惰性，符合分化好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的特性。同時(shí)患者化療近1年時(shí)間，目前疾病穩(wěn)定，且化療無限期進(jìn)行下去的有效性仍有待評(píng)估，長(zhǎng)時(shí)間的化療要考慮藥物毒副作用和耐藥等可能性。另一方面，從外科學(xué)角度出發(fā)，如該患者考慮行胰頸體尾切除術(shù)，其手術(shù)范圍較胰頭十二指腸切除術(shù)小、且對(duì)患者的生活質(zhì)量影響相對(duì)較小，手術(shù)技術(shù)上可行。然而，由于既往指南將可手術(shù)的轉(zhuǎn)移性NET局限于分化好的NETG1/G2，自2017年高增殖活性NETG3概念明確后，對(duì)于轉(zhuǎn)移性NETG3的手術(shù)治療條件選擇提出新的思考和嘗試。MDT經(jīng)討論后認(rèn)為，該患者雖為高增殖活性NETG3，但經(jīng)長(zhǎng)期化療后腫瘤退縮明顯，負(fù)荷減低，同時(shí)腫瘤近期無進(jìn)展，手術(shù)技術(shù)可行，故建議對(duì)該患者進(jìn)行全面評(píng)估，經(jīng)與患者及家屬充分溝通后，可考慮行手術(shù)切除。后續(xù)治療：2018.11行胰腺頸體尾聯(lián)合脾臟切除＋部分肝段切除＋肝轉(zhuǎn)移灶射頻消融術(shù)。術(shù)后病理：（胰頸部）神經(jīng)內(nèi)分泌瘤NETG1，腫瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。3.52.51.5cm，淋巴結(jié)（4/15），脈管內(nèi)未見肯定癌栓，神經(jīng)侵犯（+）。（右肝腫瘤）浸潤(rùn)/轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。免疫組化（胰腺及肝轉(zhuǎn)移灶）：腫瘤細(xì)胞AE1/AE3+,Syn+,CgA+,CD10-，β－catenin＋（膜），trypsin-,DAXX+，ATRX+，SSTR2+，Ki67+1%?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，2019.02繼續(xù)CAPTEM治療至2019.06。2019.07開始單藥替莫唑胺維持治療。p.p1{text-align:justify;font:12.0pxTimes;-webkit-text-stroke:#000000}span.s1{font-kerning:none}［總結(jié)］神經(jīng)內(nèi)分泌瘤屬于少見腫瘤，異質(zhì)性強(qiáng)，部分腫瘤生長(zhǎng)緩慢，預(yù)后良好，因此評(píng)估腫瘤的生物學(xué)行為和惡性潛能是評(píng)價(jià)NET患者預(yù)后的重要參考因素。手術(shù)治療在NET治療中有重要的地位，對(duì)于轉(zhuǎn)移性NET患者，能夠達(dá)到完全切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的也首先手術(shù)切除。而對(duì)于轉(zhuǎn)移灶負(fù)荷大，不能完全切除的轉(zhuǎn)移性NET，減瘤手術(shù)也是非常有效的治療手段之一，同時(shí)術(shù)中聯(lián)合射頻消融能達(dá)到原發(fā)灶切除及大于90%肝臟病灶的減瘤，可能使患者獲益。對(duì)于初始不能手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性NET，如何讓不能手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)？通過藥物治療（或聯(lián)合局部治療）后縮小腫瘤負(fù)荷，達(dá)到再次手術(shù)的條件。此外對(duì)于原發(fā)灶位于胰頭，G3級(jí)分化好的病理類型，伴肝內(nèi)、外轉(zhuǎn)移等這些既往認(rèn)為不能手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性NET，都可以通過此種治療模式提高患者的總體生存獲益。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科目前開展的轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤經(jīng)藥物治療后評(píng)估手術(shù)切除可行性與療效的真實(shí)世界臨床研究，希望給更多的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者帶來手術(shù)的機(jī)會(huì)和生存獲益。2019年11月23日8212
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王銘河副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 大腸外科 在臨床常見的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，超過90%的病例為小于1cm且位于粘膜肌層或粘膜下層的G1腫瘤。由于此類腫瘤發(fā)展緩慢，較少出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故一般認(rèn)為局部切除即可。根據(jù)NCCN指南，腸鏡下ESD術(shù)為首選推薦治療。 ESD術(shù)后的病理報(bào)告，一般應(yīng)顯示腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、腫瘤分級(jí)、脈管及神經(jīng)侵犯情況和切緣。臨床常會(huì)遇見切緣“陽性”這種情況，不僅是患者，有時(shí)臨床醫(yī)生也會(huì)產(chǎn)生疑惑，對(duì)于切緣“陽性”的病例，下一步究竟如何處理？要不要補(bǔ)充手術(shù)切除呢？ 筆者認(rèn)為，切緣“陽性”只是病理醫(yī)生根據(jù)標(biāo)本得出的實(shí)際描述，真正要關(guān)注的是有無腫瘤的“殘留”。“陽性”與“殘留”在直腸癌中意義相近，一般都建議進(jìn)一步處理。但對(duì)于直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤這類特殊腫瘤而言，“陽性”與“殘留”的意義未必相同。首先，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤一般都是界限清楚的小結(jié)節(jié)；其次，一般都位于粘膜下，粘膜下只有少量疏松的纖維結(jié)締組織；再次，ESD僅是將腫瘤從粘膜下剝離出來的手術(shù)，不切除基底的肌層。所以，病理醫(yī)生對(duì)ESD術(shù)后的標(biāo)本基底切緣的描述常常是“電灼緣見腫瘤”。 那么，對(duì)切緣“陽性”究竟如何處理？筆者的經(jīng)驗(yàn)是看ESD的記錄報(bào)告，一般都會(huì)有術(shù)后的創(chuàng)面的照片，一個(gè)合格的ESD手術(shù)創(chuàng)面是肌層完全顯露，表面無土黃色的腫瘤殘留。另外，仔細(xì)觀察病理切片，腫瘤邊緣光滑說明殘留的可能性較小。當(dāng)然，如果是有水平較高的醫(yī)院、有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生行的手術(shù)操作，殘留的可能性就更小。如果符合上述條件，即使病理報(bào)告切緣“陽性”，也不應(yīng)視為腫瘤“殘留”，可以嚴(yán)密隨訪，不一定需要補(bǔ)充手術(shù)。2019年11月18日9693
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薄志遠(yuǎn)主治醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 平時(shí)接觸到的病人中，以及網(wǎng)上咨詢的病人，會(huì)有一部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，他們經(jīng)常問：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是癌嗎？需不需要手術(shù)切除？切除完了需要后續(xù)的治療嗎？下面我大概對(duì)這種疾病做一個(gè)概述，讓大家也稍微了解一下這個(gè)相對(duì)罕見病。 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類起源于干細(xì)胞的具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物、能夠產(chǎn)生生物活性胺以及多肽激素的腫瘤。發(fā)病率大概5/10萬，平時(shí)最常見的就是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都具有惡性潛能。 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤按照組織分化程度和細(xì)胞增值活性分為G1（低級(jí)別，高分化）、G2（中級(jí)別，高分化）、G3（高級(jí)別，低分化）三個(gè)等級(jí)，大部分分化差的G3又可以叫做神經(jīng)內(nèi)分泌癌，預(yù)后最差，應(yīng)該按照相應(yīng)部位癌癥治療策略來處理。平時(shí)確診神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的方法主要包括臨床癥狀、影像學(xué)檢查（ct，mri，超聲，胃腸鏡，超神內(nèi)鏡等）、生化檢查（CgA，激素水平）、以及病理及免疫組化。 手術(shù)切除是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主要治療手段，手術(shù)方式要根據(jù)腫瘤分級(jí)，大小，部位，淋巴轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況決定。對(duì)于偶然發(fā)現(xiàn)的無功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，直徑小于2cm，而且無任何癥狀，這類病人需不需要手術(shù)目前還存在爭(zhēng)議，需要綜合權(quán)衡利弊決定。 而對(duì)于無法手術(shù)切除的患者，可以采用全身治療聯(lián)合局部治療的多學(xué)科治療模式，包括全身化療，生物治療，靶向治療，放射性同位素治療，局部介入治療以及免疫治療等。 目前隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)步以及醫(yī)師對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤疾病的認(rèn)識(shí)，碰到此類疾病大部分都能夠得到診斷，但是對(duì)于不同的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，應(yīng)當(dāng)綜合多方面的病情，全面衡量，實(shí)施個(gè)體化的最合適的治療策略，這也需要各個(gè)診療中心MDT團(tuán)隊(duì)的共同努力。爭(zhēng)取能讓此類腫瘤患者獲益最大，療效最好。謝謝。2019年11月18日3033
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