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王銘河副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 大腸外科 直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（G1）絕大多數(shù)為小于1cm的粘膜下腫物，腸鏡下一般呈現(xiàn)標(biāo)志性土黃色，由于區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率較低，一般僅需局部切除即可。局部切除的方法一般為經(jīng)肛門(mén)切除（TAE）、經(jīng)肛內(nèi)鏡微創(chuàng)切除（TEM）和內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)（ESD）三種。 各種術(shù)式的優(yōu)缺點(diǎn)比較： TAE和TEM切除深度比ESD大，但絕大多數(shù)的G1神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤無(wú)肌層侵犯，只需完整切除腫瘤即可。且ESD具有便捷、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)，故目前NCCN推薦ESD為小于1cm的直腸NETs（G1）首選治療方式，當(dāng)然，該手術(shù)需要有豐富經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)醫(yī)生完成。2019年11月11日
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王銘河副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 大腸外科 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (neuroendocrine tumors，NETs)是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤。可發(fā)生于全身許多器官和組織，消化道NETs最常見(jiàn)，約占所有NETs的55~70％。大腸NETs中，直腸NETs所占比例最高，年發(fā)病率0.86/10萬(wàn)，男女比例1.14:1，與大腸腺癌相比，發(fā)病年齡較早，中位發(fā)病年齡為55歲。50~60％的大腸NETs患者無(wú)癥狀，許多病例是在體檢普查、手術(shù)和尸檢時(shí)偶被發(fā)現(xiàn)。 NETs應(yīng)按組織學(xué)和增殖活性分級(jí)，增殖活性分級(jí)推薦采用核分裂象數(shù)和(或)Ki-67陽(yáng)性指數(shù)兩項(xiàng)指標(biāo)，分為G1、G2和G3（NEC）。其中G1比例超過(guò)90%。 直腸NETs的腸鏡表現(xiàn)通常為粘膜下隆起或呈息肉樣突出的黃色結(jié)節(jié)，表面粘膜可破潰，形成臍狀凹陷或潰瘍。由于NETs位于粘膜下，活檢取材應(yīng)較深，應(yīng)取多處、多塊組織，以免出現(xiàn)假陰性。腔內(nèi)超聲（Endoscopic ultrasound, EUS）檢查表現(xiàn)通常為均勻低回聲影，位于粘膜下，邊界清楚。 EUS對(duì)于原發(fā)灶的浸潤(rùn)深度的判斷有較高的價(jià)值。 直腸NETs（G1）的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤直徑相關(guān)。直徑不足1cm時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率不到10%，故一般局部切除即可，目前推薦腸鏡下ESD術(shù)。直徑超過(guò)2cm時(shí)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可超過(guò)50%，一般建議行根治性切除，即切除原發(fā)灶和區(qū)域轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。2019年11月11日6265
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邢象斌主任醫(yī)師 中山一院 消化內(nèi)科 患者腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)直腸下段腫物，活檢病理提示神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，超聲內(nèi)鏡示病變位于粘膜深層，未見(jiàn)周?chē)[大淋巴結(jié)，全腹+盆腔CT增強(qiáng)未提示鄰近及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。入院后行內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)切除（ESD），術(shù)后病理提示病變符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（G1期），已完整切除（切緣陰性），復(fù)查未見(jiàn)復(fù)發(fā)。結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（G1期）是內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)切除的絕對(duì)適應(yīng)癥，如發(fā)現(xiàn)應(yīng)積極處理，并送病理完整評(píng)估。之前如發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（類(lèi)癌），通常需選擇開(kāi)腹手術(shù)，需要切除部分結(jié)直腸，手術(shù)創(chuàng)傷大，風(fēng)險(xiǎn)高，內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)（ESD）不破壞腸道的結(jié)構(gòu)，為結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者提供一種微創(chuàng)治療方法，療效確切。（以上為本人操作手術(shù)病例，未經(jīng)授權(quán)，請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載）邢象斌 ，中山一院消化科，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，擅長(zhǎng)消化內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)治療。如需就診，可登錄邢象斌醫(yī)生網(wǎng)站https://xxbken.haodf.com免費(fèi)預(yù)約。2019年10月30日5591
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陳潔主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 在前面的介紹里，陳教授和大家強(qiáng)調(diào)，能夠施行根治性手術(shù)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，一定要做根治性手術(shù)，很多患者會(huì)比較關(guān)注，做完手術(shù)后要不要做化療或放療來(lái)預(yù)防轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)？而暫時(shí)不能行手術(shù)的患者，就會(huì)很關(guān)心，我能不能通過(guò)術(shù)前新輔助治療或者轉(zhuǎn)化治療把腫瘤縮小后為外科創(chuàng)造條件手術(shù)？陳教授告訴我們，這個(gè)問(wèn)題要區(qū)分不同的情況進(jìn)行處理，分化好、分級(jí)低、生長(zhǎng)緩慢的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，以及分化很差，極度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，術(shù)前術(shù)后的治療方案不一樣。分化好、分級(jí)低、生長(zhǎng)緩慢的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤【術(shù)前轉(zhuǎn)化/新輔助治療】以胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為例，這類(lèi)腫瘤往往在人體內(nèi)默默生長(zhǎng)，長(zhǎng)到一定程度醫(yī)生才能發(fā)現(xiàn)，此時(shí)可能手術(shù)切除很困難，外科醫(yī)生就會(huì)在MDT討論時(shí)向內(nèi)科醫(yī)生求助，希望給患者用藥讓神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤縮小，創(chuàng)造手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。這種情況下，內(nèi)科醫(yī)生會(huì)以藥物的客觀有效率為考量，選擇合適的藥物，幫助外科醫(yī)生達(dá)成目標(biāo)?？陀^有效率反映的是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤用藥以后縮小超過(guò)30%的幾率，前文提到過(guò)的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，客觀有效率不超過(guò)2%，臨床上通常不用來(lái)做術(shù)前轉(zhuǎn)化治療，而舒尼替尼為代表的抗血管生成類(lèi)靶向藥物，客觀有效率在10%-20%左右，對(duì)于血供非常豐富，分化又非常好的G1/G2級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可以嘗試用這類(lèi)抗血管生成靶向藥物做術(shù)前轉(zhuǎn)化治療。分化好，G2/G3級(jí)，血供相對(duì)沒(méi)那么豐富的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，內(nèi)科醫(yī)生會(huì)選擇化療來(lái)幫外科醫(yī)生達(dá)成轉(zhuǎn)化治療的目的。常用化療方案是Captem方案（替莫唑胺＋卡培他濱），縮小神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的轉(zhuǎn)化率大概在20~30%左右。綜上所述，臨床上經(jīng)過(guò)MDT多學(xué)科討論后，內(nèi)科醫(yī)生常用靶向藥物或化療藥物來(lái)幫助外科醫(yī)生，為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤創(chuàng)造手術(shù)切除條件。【術(shù)后輔助治療】分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根治性手術(shù)以后，要不要用藥物輔助治療，預(yù)防復(fù)發(fā)？目前國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的共識(shí)是這一類(lèi)患者不推薦做任何術(shù)后輔助治療。因?yàn)闆](méi)有臨床數(shù)據(jù)確切證明，術(shù)后有哪一類(lèi)藥物可以真正預(yù)防神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的復(fù)發(fā)。但這其中還是有值得探索的地方。陳教授說(shuō)，臨床發(fā)現(xiàn)有一部分患者確實(shí)屬于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)非常高的類(lèi)型，這些有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者很可能在手術(shù)后1年之內(nèi)就出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但是現(xiàn)在對(duì)這部分患者依然沒(méi)有輔助治療方案，主要是因?yàn)榈谝?，醫(yī)學(xué)界還沒(méi)有找到一個(gè)很好的來(lái)模型幫助臨床預(yù)測(cè)患者神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，如果一些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤手術(shù)切除以后，可能5年、8年才復(fù)發(fā)，對(duì)這種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者，術(shù)后輔助治療就沒(méi)有意義。目前對(duì)于術(shù)后治療，醫(yī)學(xué)界還停留在怎樣把有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者識(shí)別出來(lái)，只有能夠準(zhǔn)確識(shí)別出這一類(lèi)患者以后，才能去進(jìn)一步探索能有效預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物?？上н@一部分工作目前進(jìn)展非常緩慢，所以分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤手術(shù)以后的輔助治療，目前沒(méi)有推薦。分化很差，極度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，大部分發(fā)現(xiàn)時(shí)就沒(méi)有手術(shù)切除機(jī)會(huì)，少部分患者即使做了外科手術(shù)，一年之內(nèi)復(fù)發(fā)率基本上超過(guò)80~90%，這一類(lèi)患者手術(shù)后我們常規(guī)會(huì)使用晚期神經(jīng)內(nèi)分泌癌的化療方案，給予6個(gè)療程的術(shù)后輔助化療。這就是目前分化好和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，術(shù)前轉(zhuǎn)化治療和術(shù)后輔助治療的基本共識(shí)。2019年09月26日15084
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陳潔主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 喬布斯去世是因?yàn)橐认偕窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNEN），作為蘋(píng)果創(chuàng)始人，他肯定不缺經(jīng)濟(jì)實(shí)力和接觸最先進(jìn)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的機(jī)會(huì)，是不是意味著得了這個(gè)病就很難治？其實(shí)看過(guò)上一篇神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤簡(jiǎn)介的朋友，應(yīng)該對(duì)喬布斯的病情有所了解，他確診胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時(shí)伴有肝轉(zhuǎn)移，但他總共活了8年，和同部位的胰腺癌相比，生存期不可同日而語(yǔ)。大約2/3的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤屬于分化好、分級(jí)低、生長(zhǎng)緩慢的腫瘤，它的整體預(yù)后比其他部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤稍好，治療手段非常多。今天，讓我們跟著中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科的陳潔教授一起，了解神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的應(yīng)該怎么治~神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）的治療手段非常多，首選治療手段是根治性手術(shù)，能夠行根治性手術(shù)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，一定要做根治性手術(shù)。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的根治性手術(shù)既包括外科手術(shù)，也包括內(nèi)鏡下切除術(shù)。胃腸部位較小的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，消化科醫(yī)生可以通過(guò)內(nèi)鏡把它徹底切除。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）如果能夠早期發(fā)現(xiàn)，通過(guò)根治性手術(shù)切除，可以獲得臨床治愈。但是很遺憾，半數(shù)左右的消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)于這部分沒(méi)有做根治性手術(shù)切除機(jī)會(huì)的患者，我們會(huì)轉(zhuǎn)入后期的綜合治療，例如：介入治療，主要是針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的局部治療；放療，針對(duì)部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移的局部治療；肽受體放射性同位素治療（PRRT），針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤晚期多發(fā)轉(zhuǎn)移；以及藥物治療，這些都是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段，臨床上需要結(jié)合每個(gè)患者的具體情況綜合應(yīng)用。藥物治療又可分為三類(lèi)，第一類(lèi)是生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（SSA）和干擾素治療，屬于生物治療的范疇，SSA適合于生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)陽(yáng)性且腫瘤分化好的G1/G2級(jí)腫瘤；第二類(lèi)是靶向治療，現(xiàn)有藥物包括受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI）舒尼替尼和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mTOR）依維莫司，也用于分化好的G1/G2級(jí)腫瘤；第三類(lèi)就是化療，如以鏈脲霉素為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，替莫唑胺為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，EP方案（順鉑＋依托泊苷）等，前兩者主要用于分化好的腫瘤，后者用于分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。綜上所述，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段多種多樣，非常復(fù)雜，所以臨床上需要MDT多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同討論患者的診治。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的多學(xué)科綜合診治2010年以前，中國(guó)的醫(yī)生對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）關(guān)注度較低，當(dāng)時(shí)中國(guó)醫(yī)學(xué)界也沒(méi)有專(zhuān)門(mén)研究神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的專(zhuān)科，這主要是因?yàn)椋旱谝唬窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者比較分散，醫(yī)生們各自碰到的病例都比較少；第二，針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向藥物直到2011年才出現(xiàn)，在2010年以前的漫長(zhǎng)幾十年中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤藥物治療只有兩個(gè)治療手段，一個(gè)是化療，一個(gè)是生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，治療手段相對(duì)比較少。2010年，WHO對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的命名和病理診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重新的定義、規(guī)范以后，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤開(kāi)始走進(jìn)中國(guó)臨床醫(yī)生的視野。從2010年到現(xiàn)在2019年，WHO剛剛發(fā)布了消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分級(jí)和分類(lèi)的最新版（第五版）。換言之，這10年里無(wú)論是病理認(rèn)識(shí)上，臨床認(rèn)識(shí)上，以及藥物研發(fā)上，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都進(jìn)入了加速前行的通道，臨床醫(yī)生的關(guān)注度越來(lái)越高也就不足為奇。陳教授介紹道，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院在是國(guó)內(nèi)最早開(kāi)始關(guān)注神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的醫(yī)院，在2011年的時(shí)候，首先醫(yī)院層面上成立了胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心，這也是國(guó)內(nèi)成立的第一個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心，并此基礎(chǔ)上開(kāi)始籌建神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床診療多學(xué)科團(tuán)隊(duì)。陳教授本人在醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的委派下，在這一領(lǐng)域從零開(kāi)始，一直奮斗到現(xiàn)在。歷經(jīng)九載，建立了一支高水平的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤MDT團(tuán)隊(duì)，中心收治的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病例數(shù)逐年攀升，名列國(guó)內(nèi)前茅：僅以2019年1~6月份的初步統(tǒng)計(jì)來(lái)看，到中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新病例數(shù)就超過(guò)了300例，預(yù)計(jì)全年新病例會(huì)超過(guò)600例，而且新增患者85%來(lái)自于廣州市外，60%來(lái)自廣東省外，影響力輻射到全國(guó)各地。600例是一個(gè)什么概念呢？可以參考一下歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治卓越中心的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)之一，是一年能夠診斷80例新病例。2019年09月26日4450
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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤里比例很高的一類(lèi)，隨著這類(lèi)疾病受到大家的關(guān)注以來(lái)，診斷率越來(lái)越高，很多病人初診該病會(huì)面臨很多困惑，在此，針對(duì)這些常見(jiàn)的問(wèn)題和個(gè)人對(duì)這個(gè)疾病的理解，嘗試做一下解答，希望對(duì)大家有幫助。診斷方面：1、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常見(jiàn)么？答：直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病是排在第三位的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，由于并無(wú)針對(duì)該病的腸鏡普查，現(xiàn)實(shí)中該類(lèi)疾病患病率應(yīng)該超過(guò)2/10萬(wàn)，韓國(guó)的一項(xiàng)研究中在近6萬(wàn)人腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)101例直腸NET，檢出率0.17%。2、結(jié)腸和直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一樣的么？答：盡管直腸和結(jié)腸統(tǒng)一稱(chēng)為大腸，但兩個(gè)部位發(fā)生的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有很大區(qū)別，結(jié)腸來(lái)源的主要是分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC），直腸來(lái)源的90%都是神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）。3、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理診斷？答：目前診斷還是按分化程度分為分化好的NET和分化差的NEC，按Ki67指數(shù)和核分裂像NET分為G1和G2，NEC歸為G3。4、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理報(bào)告需要關(guān)注哪些內(nèi)容？答：一般是粘膜切除的標(biāo)本，需要關(guān)注的有病變分化程度，分級(jí)，大小，侵及深度，脈管神經(jīng)侵犯情況，切緣（包括基底切緣和側(cè)切緣）情況，以及免疫組化ki67,核分裂像，Syn,CgA,CD56等。5、直腸神經(jīng)內(nèi)分瘤內(nèi)鏡下是什么樣的？答：多表現(xiàn)為息肉樣隆起或粘膜下隆起，經(jīng)常容易與普通息肉混淆而按息肉切除。6、診斷直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，需要做超聲內(nèi)鏡么？答：直徑超過(guò)1cm需要超聲內(nèi)鏡檢查明確侵犯深度和排除腸周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1cm以?xún)?nèi)的可以不做。7、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤需要做CT/MRI么？答：由于直腸神經(jīng)內(nèi)分瘤仍是低度惡性的腫瘤，即使不足1cm的腫瘤，也有2-3%的可能性發(fā)生轉(zhuǎn)移，主要是腸周、盆腔淋巴結(jié)和肝臟，因此原則上建議做腹CT和盆腔MRI或CT，排除轉(zhuǎn)移。8、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤需要做68鎵-PET-CT或奧曲肽掃描么？答：直徑小于1cm，CT或MRI檢查無(wú)可疑轉(zhuǎn)移病灶的，可以不做；直徑超過(guò)1cm，CT/MRI等影像檢查有可疑結(jié)節(jié)或病灶的需要做。9、腸周發(fā)現(xiàn)幾毫米的淋巴結(jié)有可能是轉(zhuǎn)移么？答：目前研究認(rèn)為，直腸NET出現(xiàn)腸周淋巴結(jié)超過(guò)5mm，80%的可能性是轉(zhuǎn)移的，因此出現(xiàn)這種淋巴結(jié)建議做生長(zhǎng)抑素受體顯像進(jìn)一步明確。10、直腸長(zhǎng)這么大的腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性大么？答：直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的大小與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是密切相關(guān)的，直徑≤10mm/11-19mm/≥20mm，周邊淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率: 2.4% / 8.2% / 11.7%；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率:2% / 2.4% / 12%。 治療相關(guān)：1、直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤內(nèi)鏡能切除干凈么？答：90%的直腸NET診斷時(shí)不足1cm，分級(jí)是G1的，首選是內(nèi)鏡下切除，完整切除率在85%以上。2、內(nèi)鏡切除的方式有差別么？答：常用的切除方式有ESD，EMR和息肉切除，目前推薦的方式是ESD或EMR，二者完整切除率相當(dāng)，EMR操作時(shí)間短，臨床操作方便，尤其是改良后的EMR術(shù)式，完整切除率不差于ESD，傳統(tǒng)的息肉切除術(shù)不作為推薦。3、內(nèi)鏡切除后病理切緣陽(yáng)性怎么辦？答：這是內(nèi)鏡切除后碰到最多的問(wèn)題，這里需要區(qū)別是側(cè)切緣還是基底切緣陽(yáng)性，側(cè)切緣陽(yáng)性，建議再補(bǔ)做擴(kuò)大ESD或EMR手術(shù)；基底切緣陽(yáng)性，如果采用的是標(biāo)準(zhǔn)的ESD或EMR手術(shù)，這類(lèi)80%以上是無(wú)腫瘤殘留的，并不必須進(jìn)行補(bǔ)救手術(shù)（補(bǔ)救手術(shù)后，病理有腫瘤細(xì)胞的不足20%），但如果只是按息肉套扎下來(lái)的，就需要做補(bǔ)救ESD或EMR手術(shù)。4、切緣陽(yáng)性如果不補(bǔ)做手術(shù)，是不是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高？答：切緣陽(yáng)性目前在國(guó)際上大部分是不進(jìn)行補(bǔ)救手術(shù)的，這類(lèi)病人整體復(fù)發(fā)率不足3%，與切緣陰性的人群無(wú)差異。5、內(nèi)鏡切除后病理有脈管癌栓怎么辦？答：研究認(rèn)為脈管癌栓對(duì)直腸NET病人預(yù)后并無(wú)影響。6、如果需要補(bǔ)做手術(shù)，該選擇什么方式做？答：補(bǔ)救手術(shù)主要是ESD、改良的EMR以及經(jīng)肛內(nèi)鏡顯微手術(shù)（TEM），三者主要用于無(wú)可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的人群；如果有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或病灶超過(guò)2cm以上需要考慮根治性手術(shù)。7、切除后常規(guī)該如何檢查？答：術(shù)后每1-2年訪視一次至術(shù)后10年；腹盆CT每年復(fù)查至術(shù)后3年，3年后每1-2年檢查至術(shù)后10年；胸CT不做為推薦；腹盆MRI或B超可備選；奧曲肽掃描或68鎵-PET-CT基線和每2年檢查一次 ；血/尿標(biāo)志物監(jiān)測(cè)不作為推薦；高危人群：Ki67指數(shù)>10%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率高，需要增加訪視頻率 。8、切除后必須經(jīng)常檢查么？答：因?yàn)橹蹦cNET預(yù)后好，部分人群是不需要隨訪的：R0切除，G1，T1，無(wú)可疑淋巴結(jié)或 N0，不需要訪視監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)；切緣無(wú)法判斷，術(shù)后12個(gè)月復(fù)查腸鏡，無(wú)復(fù)發(fā)或殘留，不需要訪視監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)；如果盆腔結(jié)節(jié)性質(zhì)不詳或懷疑局部復(fù)發(fā)，術(shù)后12個(gè)月復(fù)查超聲腸鏡或盆腔MRI，排除復(fù)發(fā)則不需要再繼續(xù)監(jiān)測(cè)；具有高危因素(T2或T2以上，G2或G3，淋巴結(jié)陽(yáng)性，或直徑>2cm),需要考慮增加訪視頻率；切緣陽(yáng)性，沒(méi)有進(jìn)行補(bǔ)救手術(shù)，需要每12個(gè)月復(fù)查腸鏡。 發(fā)生轉(zhuǎn)移了怎么辦？1、 還能再手術(shù)么？答：?jiǎn)渭兏无D(zhuǎn)移，發(fā)展緩慢，Ki67<10%，可以考慮手術(shù)治療；直腸原發(fā)灶導(dǎo)致梗阻、疼痛、出血等癥狀，影響生活質(zhì)量，可以考慮切除。2、 可以打生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（善龍或蘭瑞肽）么？答：生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物是目前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的首選治療藥物，用于生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性（病理SSTR2陽(yáng)性或奧曲肽/68鎵-PET-CT），分化好的腫瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌癌不適合用。3、 打了生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，腫瘤沒(méi)有縮小怎么辦？答：這類(lèi)藥物的主要作用是抑制腫瘤增殖，腫瘤縮小的可能性很小，因此，只要檢查腫瘤沒(méi)有明顯增大，是沒(méi)必要換藥的4、 生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物可以 加量用么？答。一部分前期用這類(lèi)藥物控制生長(zhǎng)在6個(gè)月以上，再進(jìn)展，腫瘤負(fù)荷不大是可以考慮通過(guò)單次加量或縮短給藥時(shí)間來(lái)繼續(xù)治療的。2019年06月28日31976
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謝冬主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 胸外科 1999年，WHO將肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(Large-CellNeuroendocrineCarcinoma,LCNEC)歸為大細(xì)胞癌的變異型[1]，即被歸為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。LCNEC是一種少見(jiàn)的肺部惡性腫瘤，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道較少，本文就其臨床病理學(xué)、生物學(xué)特征及治療策略做一綜述。一、LCNEC的來(lái)源歷史經(jīng)典的肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括：典型類(lèi)癌（Typicalcarcinoid，TC）、不典型類(lèi)癌（atypicalcarcinoid，AC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）[2]。最近，人們逐漸認(rèn)識(shí)到在不典型類(lèi)癌和SCLC之間存在著一種稱(chēng)為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，它的預(yù)后介于AC和SCLC之間[3]。1991年,Travis首次提出LCNEC作為獨(dú)立的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，它在大體形態(tài)上，符合經(jīng)典的大細(xì)胞特征；在免疫組化上，又具備廣譜的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特征，并報(bào)道其預(yù)后介于AC和SCLC之間[4]。In1998,Travis等[5]進(jìn)一步報(bào)道了LCNEC病例，并提出三級(jí)四型分類(lèi)法，TC代表低度惡性的腫瘤，AC代表中度惡性腫瘤，LCNEC和SCLC代表高度惡性腫瘤。1999年,WHO分類(lèi)[1]將LCNEC列為新的亞型，并歸為大細(xì)胞癌的變異亞型。二、LCNEC的WHO分類(lèi)在WHO分類(lèi)中，LCNEC歸為肺大細(xì)胞癌的變異亞型。LCNEC是在光鏡下具有明顯神經(jīng)內(nèi)分泌特征，但不符合AC、TC以及SCLC診斷的腫瘤。LCNEC的組織學(xué)特征為：同時(shí)具備神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)學(xué)特征和神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征，頻發(fā)的有絲分裂，以及NSCLC的細(xì)胞特征。LCNEC的形態(tài)學(xué)特征為：（1）器官樣、柵欄樣、玫瑰花瓣樣排列；（2）核分裂指數(shù)高（每10個(gè)高倍視野下有絲分裂率≥11）；（3）腫瘤壞死較多；（4）大腫瘤細(xì)胞（細(xì)胞核直徑不小于3種淋巴細(xì)胞）；（5）相對(duì)較低的核漿比；（6）核仁清晰；細(xì)胞學(xué)特征類(lèi)似于非小細(xì)胞肺癌。神經(jīng)內(nèi)分泌分化是指腫瘤細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物表達(dá)陽(yáng)性，或電鏡下能夠探測(cè)到腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。三、LCNEC的臨床病理學(xué)特征僅靠術(shù)前的活檢標(biāo)本，難以診斷LCNEC，盡管有作者報(bào)道了LCNEC的細(xì)胞學(xué)研究[6,7]，目前，多數(shù)LCNEC是依靠術(shù)后大體病理標(biāo)本確診的。多數(shù)報(bào)道是回顧性研究，既往LCNEC被診斷為AC、低分化癌或SCLC中間細(xì)胞型。LCNEC占可切除肺癌總比例為2%-3%[8-10]?；颊叨酁槔夏昴行訹11]，有吸煙史[8]，其中吸煙患者的比例可達(dá)到94%-98.6%。與TC或AC以中央型病灶為主不同，多數(shù)LCNEC患者為外周型病變，缺乏咳嗽、咯血或阻塞性肺炎等癥狀，多以非特異性癥狀為首發(fā)癥狀。部分患者有CEA、NSE等腫瘤表記物的升高[12]。LCNEC并不存在特征性影像學(xué)表現(xiàn)。Oshiro等研究LCNEC的CT表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)LCNEC多數(shù)為邊緣光整伴分葉的腫瘤，一般不伴有支氣管充氣征或鈣化[13]。Akata等研究36例LCNEC的影像學(xué)治療，發(fā)現(xiàn)其CT表現(xiàn)通常為外周型腫塊，侵襲性生長(zhǎng)，不規(guī)則塊影，有時(shí)伴有鈣化，很少伴有淋巴結(jié)融合成團(tuán)，或空洞性病灶[14]。這類(lèi)似于其它外周型侵襲性腫瘤，僅依靠CT難以鑒別。PET/CT可能有助于LCNEC的鑒別診斷，Chong等[15]研究了37例肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的PET/CT結(jié)果，發(fā)現(xiàn)LCNEC和SCLC的SUV最大值顯著高于類(lèi)癌。LCNEC診斷主要有賴(lài)于大體病理標(biāo)本。在大體病理標(biāo)本中，LCNEC具有很高核分裂指數(shù)（平均60/2mm2），很高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，病理分期相對(duì)偏晚[8]。LCNEC的診斷較為困難，首先要在光鏡下判斷其神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)，然后要和AC、TC、SCLC以及低分化鱗癌或低分化腺癌相鑒別，這主要依據(jù)腫瘤大小，有無(wú)壞死存在，以及有絲分裂比例。某些免疫組化染色下的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物可能有助于LCNEC的診斷，包括嗜鉻粒蛋白、突觸素、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子以及CD56等。Takei等報(bào)道82%的87例患者中嗜鉻粒蛋白免疫組化染色陽(yáng)性，91%的85例患者中突觸素染色陽(yáng)性，91%的86例患者中神經(jīng)細(xì)胞黏附分子染色陽(yáng)性[10]。2004年WHO分類(lèi)[16]指出，嗜鉻粒蛋白、突觸素和CD56三者中，只要有一個(gè)陽(yáng)性，即可診斷為L(zhǎng)CNEC，50%的LCNEC患者中TTF-1陽(yáng)性。較困難的病例中，可采用超微電鏡明確有無(wú)神經(jīng)內(nèi)分泌分化的證據(jù)，以進(jìn)一步鑒別。有時(shí)LCNEC同SCLC的鑒別診斷比較困難，特別是SCLC的中間細(xì)胞型。Travis等[17]在肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷可復(fù)性研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)爭(zhēng)議在于LCNEC同SCLC的鑒別。形態(tài)學(xué)上，2種腫瘤在細(xì)胞平均大小，胞漿數(shù)量，是否存在細(xì)胞核、壞死的程度以及核脆性方面都具有差異。LCNEC主要形成緊密型腫瘤，而SCLC通常都是松散型生長(zhǎng)，易于播散。此外，LCNEC主要表現(xiàn)為類(lèi)癌樣花瓣?duì)罨蛑鶢钆帕蓄?lèi)型，而SCLC較少有此表現(xiàn)。盡管LCNEC的一些臨床病理學(xué)特征類(lèi)似于SCLC，但LCNEC仍有許多生物學(xué)行為不同于SCLC。Nitadori等[18]應(yīng)用組織微陣列分析LCNEC和SCLC標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)指出LCNEC標(biāo)本中CK7,CK18,E-cadherin,以及beta-catenin的表達(dá)率顯著高于SCLC,這表明LCNEC和SCLC在形態(tài)學(xué)和免疫組化上都是顯著不同的。Ullmann等對(duì)LCNEC和SCLC進(jìn)行比較基因組雜交研究，發(fā)現(xiàn)二者在染色體3q,6p,10q,16q,以及17p的表達(dá)上有差異[19]。四、分子生物學(xué)特征理解LCNEC的生物學(xué)特征，有助于其治療策略的制訂。目前，LCNEC被歸為NSCLC中大細(xì)胞癌的亞型。LCNEC細(xì)胞形態(tài)學(xué)顯示其排列特征包括：柵欄樣排列或花瓣樣排列的壞死。這與經(jīng)典的大細(xì)胞肺癌不同，經(jīng)典大細(xì)胞肺癌主要表現(xiàn)為奇特的細(xì)胞伴有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。細(xì)胞形態(tài)分析表明LCNEC的腫瘤細(xì)胞大小和經(jīng)典的大細(xì)胞肺癌有顯著不同[7]。Iyoda等研究LCNEC和經(jīng)典大細(xì)胞肺癌中，P53蛋白，Bcl-2蛋白以及Ki-67標(biāo)記指數(shù)的表達(dá)[20]。結(jié)果顯示LCNEC中Bcl-2蛋白和Ki-67標(biāo)記指數(shù)的表達(dá)率高于經(jīng)典大細(xì)胞肺癌,而二者P53蛋白的表達(dá)率沒(méi)有顯著性差異。該研究提示LCNEC的生物學(xué)行為同經(jīng)典的大細(xì)胞肺癌有顯著差異?；准?xì)胞樣癌也是大細(xì)胞肺癌的一種亞型，LCNEC和基底細(xì)胞樣癌在形態(tài)學(xué)上有一定的相似性。Sturm等[21]研究?jī)煞N標(biāo)志物在二者中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)TTF-1在LCNEC中表達(dá)的特異性為100%，34betaE12在基底細(xì)胞樣癌中表達(dá)的特異性為98.3%。這兩種標(biāo)志物有助于這兩種腫瘤的鑒別診斷。Onuki等[22]報(bào)道不同肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤基因突變和基因雜合性缺失的發(fā)生頻率有所不同。Arbiser等[23]也報(bào)道LCNEC腫瘤增殖率高于類(lèi)癌。Rusch等[24]報(bào)道Ki-67,P53,orRb的表達(dá)有助于LCNEC同類(lèi)癌的鑒別診斷。LKB1是抑癌基因，其表達(dá)的降低更多見(jiàn)于LCNEC和SCLC，TC或AC中表達(dá)較少見(jiàn)[25]。Gugger等[26]對(duì)TC、AC、SCLC和LCNEC進(jìn)行了熒光原位雜交和免疫組化研究發(fā)現(xiàn)LCNEC和SCLC腫瘤組織中p53和Rb的表達(dá)不同于AC和TC。Zaffaroni等發(fā)現(xiàn)LCNEC的端粒酶活性水平等同于SCLC的水平[27]。與同屬于高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌的SCLC相似，LCNEC具有高突變負(fù)荷（8.5～10.5個(gè)突變/Mb），其中以TP53（71%～93%）、RB1（26%～71%）、KEAP（18%～38%）和STK11（7%～34%）最為常見(jiàn)，其他突變還包括PIK3CA（3%～7%）、RAS通路（7.0%～10.5%）等。大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的分子分型RB1突變與STK11、KRAS和KEAP1突變互斥，從而將LCNEC大致分為RB1野生型和RB1突變型，其中RB1野生型更宜接受NSCLC常用化療方案治療，總生存期（overallsurvival，OS）顯著提高。George等根據(jù)60例基因組及69例轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果，將LCNEC分為Ⅰ型（37%）和Ⅱ型（42%），其中Ⅰ型的特點(diǎn)為T(mén)P53和STK11、KEAP1突變，Ⅱ型以TP53和RB1基因失活為特征。五、治療和預(yù)后1.手術(shù)目前，TC的標(biāo)準(zhǔn)治療以手術(shù)切除為主，SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療是化療，而LCNEC的標(biāo)準(zhǔn)治療尚無(wú)結(jié)論。由于術(shù)前難以確診LCNEC，多數(shù)報(bào)道是手術(shù)切除的病例，經(jīng)術(shù)后病理切片證實(shí)的。多數(shù)LCNEC病例報(bào)道數(shù)目較小，理想的輔助治療方式尚待探索。盡管有報(bào)道稱(chēng)LCNEC患者的預(yù)后類(lèi)似于大細(xì)胞肺癌[28],但多數(shù)報(bào)道提示LCNEC的預(yù)后較差，5年生存率為15%-57%不等[8,9,11,12,29,30]。即使I期LCNEC的患者，其5年生存率也只有27%-67%。Mazieres等[31]18名LCNEC患者術(shù)后未給予輔助化療，其中13名患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。他們推斷由于將LCNEC視為NSCLC，故其治療預(yù)后較差。2.化療關(guān)于LCNEC輔助治療的報(bào)道比較少，1997年,Dresler等報(bào)道LCNEC對(duì)于輔助化療或放療都不敏感，但他的研究發(fā)表在WHO制訂分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)之前，他的研究中納入了部分類(lèi)癌患者，因此該研究不能用于精確評(píng)估LCNEC治療的有效性。In2001,Iyoda等[8]發(fā)現(xiàn)輔助化療能夠有效治療LCNEC。Yamazaki等報(bào)道LCNEC采用以順鉑為基礎(chǔ)的化療，其緩解率等同于SCLC[32]。多數(shù)研究者認(rèn)為單獨(dú)的手術(shù)治療對(duì)于LCNEC而言是不夠的，需要接受術(shù)后輔助化療[33]。IB期或IB以上的NSCLC患者術(shù)后輔助化療能提高患者的生存，晚期的LCNEC患者必須接受輔助化療。IA期患者是否需要接受化療尚存爭(zhēng)議。Iyoda等[34]將IA期LCNEC患者的預(yù)后同IA期腺癌或鱗癌的預(yù)后相對(duì)比，LCNEC的5年生存率為54.5%，而腺癌或鱗癌的患者5年生存率為89.3%。多元分析也提示LCNEC是一個(gè)顯著負(fù)性預(yù)后因子。因此,多位學(xué)者都提出即使IA期LCNEC患者都應(yīng)接受輔助化療[11,30,34]。新輔助化療亦能改善LCNEC的預(yù)后，Veronesi等[11]分析15名接受新輔助化療的LCNEC患者，其中12名患者出現(xiàn)臨床緩解，其預(yù)后優(yōu)于沒(méi)有接受化療的患者。目前采用何種化療方案治療LCNEC，還沒(méi)有定論。Iyoda等[35]進(jìn)行了一項(xiàng)輔助化療前瞻性研究，LCNEC的臨床病理學(xué)特征和生物學(xué)特征非常類(lèi)似于SCLC，因此選擇類(lèi)似于SCLC的化療方案，即采用順鉑聯(lián)合VP-16。該研究顯示，接受以順鉑、VP-16為基礎(chǔ)的化療能夠提高患者的預(yù)后。2005年,Rossi等在回顧性研究中證實(shí)以順鉑、VP-16為基礎(chǔ)的化療對(duì)于LCNEC患者有效[30]。將來(lái)需要大規(guī)模臨床研究選擇有效的化療方案以及化療療程。Derks等開(kāi)展的一項(xiàng)回顧性研究共納入79例確診為L(zhǎng)CNEC且行以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的雙藥化療患者，分為RB1突變型和RB1野生型，研究發(fā)現(xiàn)RB1野生型患者行NSCLC方案（鉑類(lèi)聯(lián)合吉西他濱/紫杉醇，GEM/TAX），無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfreesurvival，PFS）和OS均顯著優(yōu)于行SCLC方案（鉑類(lèi)聯(lián)合依托泊苷，PE）（PFS為6.1個(gè)月vs.5.7個(gè)月，P=0.019；OS為9.6個(gè)月vs.5.8個(gè)月，P=0.026）；而RB1突變型患者行3種化療方案后PFS、OS的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.靶向治療LCNEC的靶向治療目前尚存爭(zhēng)論。LCNEC患者中存在STK11、KEAP1、EGFR、KIT、RAS通路、PI3K/AKT/mTOR通路等突變，提示可能有部分患者從靶向治療中獲益。一些學(xué)者[36]報(bào)道某些表達(dá)c-kit蛋白的LCNEC患者預(yù)后較差，c-kit蛋白是酪氨酸激酶受體，它有可能成為L(zhǎng)CNEC治療的靶點(diǎn)。Rossi等發(fā)現(xiàn)LCNEC中高表達(dá)諸多RTKs，RTKs有望成為L(zhǎng)CNEC靶向治療的靶點(diǎn)[30]。但Pelosi等[37]研究發(fā)現(xiàn)盡管由c-kit基因編碼的CD117在LCNEC中高表達(dá)，但它與LCNEC的生存率不存在相關(guān)性。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多存在生長(zhǎng)抑素受體的高表達(dá)，F(xiàn)ilosso等[38]認(rèn)為奧曲肽（生長(zhǎng)抑素）能夠有效治療LCNEC。上述研究有待進(jìn)一步臨床探索。LCNEC患者中EGFR突變率低，比例僅為1.0%～6.7%，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosinekinaseinhibitor，EGFR-TKI）的使用僅見(jiàn)于個(gè)案報(bào)道。PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路參與細(xì)胞代謝、凋亡和自噬，mTOR抑制劑依維莫司目前已被批準(zhǔn)用于肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療，但mTOR突變多見(jiàn)于類(lèi)癌，LCNEC的mTOR突變率僅為1%。4.免疫治療免疫治療在NSCLC和SCLC中已取得較好的治療效果，但關(guān)于LCNEC的研究較少。研究發(fā)現(xiàn)，LCNEC腫瘤細(xì)胞具有較高的細(xì)胞程序性死亡配體-1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）表達(dá)水平［44］，提示免疫治療可能對(duì)部分LCNEC患者有效，有望成為研究熱點(diǎn)。六結(jié)語(yǔ)LCNEC被歸為大細(xì)胞癌的一種亞型，但它是一種高度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其生物學(xué)行為更類(lèi)似于小細(xì)胞肺癌。LCNEC具有較強(qiáng)的侵襲性，單獨(dú)的手術(shù)治療是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，包括輔助化療在內(nèi)的多學(xué)科治療有望提高LCNEC患者的預(yù)后。2018年02月16日24175
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王于主任醫(yī)師 中山一院 腫瘤介入科 肝動(dòng)脈栓塞術(shù)（TAE）：介入治療在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移中的作用神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，但近年來(lái)在全球范圍內(nèi)其發(fā)病率顯著上升。美國(guó)一項(xiàng)權(quán)威研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在1973年至2012年間，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在美國(guó)的發(fā)病率升高了6.4倍。在我國(guó)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率也在不斷上升。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，顧名思義，是來(lái)源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的腫瘤，它可以發(fā)生在有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞存在的全身各組織器官，其中最常見(jiàn)于胰腺、胃腸道以及肺。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分為功能性和無(wú)功能性，功能性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤可分泌各種激素，引起多種癥狀，例如，胰島素瘤可分泌胰島素，引起低血糖及一系列相關(guān)癥狀；胃泌素瘤可分泌大量胃泌素，造成頑固性消化性潰瘍等。然而，大部分神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是無(wú)功能性的，而且生長(zhǎng)緩慢，因此患者難以早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，大多數(shù)患者確診時(shí)都已處于進(jìn)展期，已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。肝臟是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移后，腫瘤的進(jìn)展速度加快，高腫瘤負(fù)荷會(huì)影響肝臟正常的功能。部分甚至?xí)稍瓉?lái)的無(wú)功能性轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄阅[瘤，分泌激素，引起神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀，對(duì)患者的生存質(zhì)量以及預(yù)后產(chǎn)生巨大的影響。因此，對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移應(yīng)予以重視和積極的治療。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療包括外科手術(shù)治療、內(nèi)科全身治療以及局部介入治療。對(duì)于較早期、腫瘤發(fā)展局限且符合手術(shù)條件的患者，手術(shù)切除腫瘤是最有效的治療方法，但是正如前文所述，多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)根治性切除的機(jī)會(huì)。對(duì)于這些進(jìn)展期的患者，內(nèi)科全身治療是基礎(chǔ)。全身治療包括化療、生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療（善龍）和靶向治療（依維莫司、索坦）等。通過(guò)全身治療，患者的神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀及腫瘤生長(zhǎng)可以得到一定程度的穩(wěn)定。然而，肝內(nèi)過(guò)高的腫瘤負(fù)荷是患者的一大負(fù)擔(dān)，會(huì)對(duì)其生存質(zhì)量和預(yù)后產(chǎn)生極大影響，而單純的藥物治療并不足以達(dá)到降低肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷的效果。在這種情況下，全身治療聯(lián)合局部介入治療是一種能有效降低肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷的治療手段。人體內(nèi)肝臟有兩套供血系統(tǒng)，其中20%-30%血供由肝動(dòng)脈提供，70%-80%由門(mén)靜脈提供。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移灶都由肝動(dòng)脈單一供血，所以阻斷局部肝動(dòng)脈血流后，腫瘤動(dòng)脈血供會(huì)被完全切斷，而正常肝臟所受影響甚少。介入治療便是利用這一解剖學(xué)特點(diǎn)，在腹股溝區(qū)的股動(dòng)脈穿刺，使用導(dǎo)管與導(dǎo)絲，在X線透視引導(dǎo)下，沿血管到達(dá)腫瘤的供血?jiǎng)用}進(jìn)行藥物或栓塞材料輸送，治療肝臟腫瘤。根據(jù)術(shù)中是否在栓塞的同時(shí)局部應(yīng)用化療藥物，介入治療可分為肝動(dòng)脈栓塞術(shù)（TAE）和肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）。但是由于目前還沒(méi)有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤敏感的化療藥物，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究中表明TACE相對(duì)于TAE并沒(méi)有突出的療效優(yōu)勢(shì)，反而增加了不良反應(yīng)。因此，TAE是局部治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移灶的常用手段。絕大多數(shù)患者TAE術(shù)后肝內(nèi)病灶會(huì)出現(xiàn)壞死或體積縮小，國(guó)內(nèi)外大部分相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，50%左右患者術(shù)后復(fù)查可達(dá)到腫瘤部分緩解（腫瘤血供或腫瘤長(zhǎng)徑總和減少超過(guò)30%），少數(shù)可達(dá)到腫瘤完全緩解（腫瘤完全無(wú)血供）。介入治療后，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶可被有效控制，肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷下降可緩解腫瘤對(duì)肝臟正常功能的影響，原有神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀的患者其癥狀也能得到有效改善。在全身治療聯(lián)合重復(fù)TAE治療下，大部分患者的肝內(nèi)病灶可控制1年以上無(wú)進(jìn)展，其生存質(zhì)量和預(yù)后都能得到有效提高。肝動(dòng)脈栓塞術(shù)會(huì)有一定的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后不良反應(yīng)。手術(shù)并發(fā)癥包括異位栓塞、造影劑過(guò)敏、穿刺局部出血、皮下血腫等。最嚴(yán)重的并發(fā)癥是異位栓塞，即術(shù)中意外對(duì)某些正常器官組織供血血管造成栓塞致其缺血壞死，例如膽囊動(dòng)脈栓塞引起膽囊缺血壞死。因此，手術(shù)醫(yī)生會(huì)在注射栓塞劑前造影確定導(dǎo)管位置，嚴(yán)格避開(kāi)有可能造成異位栓塞的血管，盡可能避免此類(lèi)并發(fā)癥發(fā)生。栓塞術(shù)后患者可能會(huì)出現(xiàn)腹痛、腹脹、惡心嘔吐、發(fā)熱等癥狀，稱(chēng)為“栓塞后綜合征”，是TAE術(shù)后常見(jiàn)的不良反應(yīng)。醫(yī)生會(huì)在術(shù)中術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行密切觀察，對(duì)不良反應(yīng)及時(shí)積極處理，以保證手術(shù)的安全。國(guó)內(nèi)外的研究中，TAE造成嚴(yán)重并發(fā)癥及后果的案例極少，證明了其安全性。綜上所述，肝動(dòng)脈栓塞術(shù)在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的綜合治療中有著重要的作用，可安全有效地降低肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷，控制癥狀和腫瘤生長(zhǎng)，改善患者的生存質(zhì)量以及預(yù)后。2018年01月01日11206
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