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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 背景：肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌一線治療目前標(biāo)準(zhǔn)方案是EP，有效率40-50%，免疫治療在該類腫瘤療效欠佳，缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，LBL-024（PD-L1/41BB）是新一代免疫藥物，高親和PD-L1和低親和41BB，實現(xiàn)免疫增效的作用；早期單藥探索研究中，已經(jīng)顯示出在該類腫瘤的明顯療效，并獲得推薦劑量，基于此，北大腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭LBL-024+EP一線治療肺外轉(zhuǎn)移性NEC的II期研究，本次ASCO會議被選為口頭報告，進(jìn)行數(shù)據(jù)發(fā)布。研究設(shè)計：項目首先采取3+3劑量爬坡，獲得6mg/kg和15mg/kg兩個劑量組，各入組20例患者，主要研究終點是客觀有效率、疾病進(jìn)展時間，不良反應(yīng)，總生存期等；研究結(jié)果：2024.1-2025.4,55例患者入組本研究，Ib期15例，II期40例；原發(fā)部位主要包括胃、食管、胰腺、結(jié)直腸、膽囊、泌尿生殖系統(tǒng)等，其中Ib期入組2例小細(xì)胞肺癌；總體客觀有效率75%，疾病控制率92.3%，II期6mg劑量組有效率73.7%，疾控率94.7%，15mg劑量組有效率83.3%，疾病控制率100%。療效可評估人群，30/52（57.7%）腫瘤退縮超過50%，截至數(shù)據(jù)分析日期，4例患者治療已經(jīng)超過48周，PFS時間仍在隨訪中。安全性方面：整體該方案耐受性良好，15mg和6mg劑量組相當(dāng)，常見的不良反應(yīng)主要是EP/EC相關(guān)的白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少，貧血、惡心嘔吐等；免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率低，12.7%，主要發(fā)生于一例患者。研究結(jié)論：LBL-024在52例可進(jìn)行療效評估的患者中，所有劑量水平的客觀緩解率（ORR）為75.0%，疾病控制率（DCR）為92.3%。在劑量優(yōu)化階段，15mg/kg組的客觀緩解率高于6mg/kg組。治療反應(yīng)顯著且持久。4例小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（EP-NEC）患者接受治療已超過48周，57.7%（30/52）的療效可評估患者腫瘤縮小超過50%。這些有前景的療效結(jié)果，加上良好的安全性，支持開展一項關(guān)鍵的III期試驗，比較LBL-024聯(lián)合依托泊苷/卡鉑（EP/EC）與安慰劑聯(lián)合EP/EC作為EP-NEC一線治療的效果。正在進(jìn)行LBL-024單藥治療≥三線EP-NEC的關(guān)鍵試驗，以及LBL-024聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）用于小細(xì)胞肺癌（SCLC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、卵巢癌（OC）等適應(yīng)證的探索性研究。06月03日
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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 2025年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤年會（ENETs）近日于波蘭召開，本次會議上，北大腫瘤醫(yī)院陸明教授團(tuán)隊牽頭完成的白蛋白紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療肺外來源神經(jīng)內(nèi)分泌癌的多中心臨床研究結(jié)果以大會口頭報告的形式發(fā)布。研究共入組79例經(jīng)治轉(zhuǎn)移性EP-NET患者（中位年齡61歲，ECOG0-1），原發(fā)部位分布：胃（40例）/非胃（39例，含食管、泌尿生殖等）；病理類型：小細(xì)胞型41例，大細(xì)胞型28例，未分類10例；主要終點：總生存期（OS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）、無進(jìn)展生存期（PFS）。研究結(jié)果：ORR達(dá)55%（42/76），疾病控制率87%；中位PFS5.3個月，中位OS12.8個月（22個月隨訪）；胃原發(fā)組ORR62.5%vs非胃組47.4%（趨勢性差異）；食管/泌尿生殖原發(fā)反應(yīng)更佳，胰腺/結(jié)直腸反應(yīng)較低（需注意樣本量限制）主要不良事件為血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少等）、周圍神經(jīng)病變及蛋白尿；未發(fā)現(xiàn)新發(fā)安全性信號，毒性可控且可逆。研究結(jié)論：該方案在二線治療中顯著優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)（OS較傳統(tǒng)方案5個月顯著提升）；不同原發(fā)部位反應(yīng)存在差異。03月09日1559
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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 一、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療現(xiàn)狀神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）對于起源于胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（PanNET），我們有多種治療選擇，包括奧曲肽、蘭瑞肽、依維莫司、舒尼替尼等。此外，索凡替尼、卡培他濱、替莫唑胺以及肽受體放射性核素治療（PRRT）也是重要的治療手段。起源于肺的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（LungNET），可用的藥物就很少了。神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）的治療選擇更為有限，對于NEC，CACA指南推薦以鉑類為主的聯(lián)合化療方案，一線方案包括依托泊苷+順鉑（EP）、依托泊苷+卡鉑（EC）以及伊立替康+順鉑（IP）。二、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新藥進(jìn)展免疫治療免疫治療已經(jīng)成為多種腫瘤治療的主要方式之一，但對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其應(yīng)用情況較為復(fù)雜。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和分化較差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。在這兩類腫瘤中，免疫治療并不是常規(guī)推薦的治療方式。這是因為單藥免疫治療的有效率通常不到5%，即使聯(lián)合使用兩種免疫藥物（雙免疫治療），有效率也僅在10%左右。然而，在某些特定情況下，免疫治療可能對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者有益。例如，在一些分化較好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中，使用單藥免疫治療后，腫瘤出現(xiàn)了明顯的退縮，甚至有患者通過單藥治療控制了腫瘤兩年以上。但是臨床應(yīng)用中存在的問題是：我們?nèi)绾螌⑦@些人群挑出來，目前我們基于既往臨床研究的結(jié)果，嘗試使用新的PD-L1免疫組化檢測試劑盒來篩選人群。對于非肺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，盡管已有一些免疫治療藥物（如納武利尤單抗和帕博利珠單抗）上市，但由于單藥治療的有效率較低，研究人員正在探索各種聯(lián)合治療方案。盡管在小細(xì)胞肺癌中，聯(lián)合免疫治療已經(jīng)取得了一定的療效，但對于非肺來源神經(jīng)內(nèi)分泌癌，目前還沒有大規(guī)模的三期臨床試驗數(shù)據(jù)支持其作為常規(guī)治療。因此，免疫治療尚未被廣泛推薦用于神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療。新一代免疫藥：LBL-024（PD-L1/4-1BB）LBL-024是一種雙特異性抗體，通過靶向PD-L1阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫抑制通路，并有效將4-1BB共刺激定位于腫瘤微環(huán)境，提高抗腫瘤免疫反應(yīng)。在非肺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌單藥治療中，LBL-024顯示出33.3%的客觀緩解率（ORR）和51.1%的疾病控制率（DCR），遠(yuǎn)高于現(xiàn)有的二線治療方案，該藥物獲得國內(nèi)突破性療法認(rèn)定和美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)孤兒藥認(rèn)定，目前正在開展注冊試驗和一線聯(lián)合EP的臨床試驗。DLL3靶點藥物DLL3是近些年神經(jīng)內(nèi)分癌領(lǐng)域研發(fā)的一個熱門靶點，表達(dá)于約80%的小細(xì)胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，正常組織幾乎不表達(dá)。針對DLL3的藥物研發(fā)正在積極進(jìn)行中，包括BI764532、HPN328和塔拉妥單抗等。這些藥物在臨床試驗中顯示出良好的療效和疾病控制率。首先是HPN328，這是一種國外正在研發(fā)的藥物，它在聯(lián)合CD3的情況下還加了一個抗白蛋白，能增加其半衰期。HPN328在小細(xì)胞肺癌的有效劑量組能達(dá)到39%的客觀緩解率，而在其他腫瘤中也能達(dá)到46%的客觀緩解率。此外，還有塔拉妥單抗（Tarlatamab）是美國安進(jìn)公司研發(fā)的一種雙特異性T細(xì)胞接合劑（BiTE）抗體，靶向DLL3和CD3。該藥物在一期的小細(xì)胞肺癌中的ORR能達(dá)到23.4%，DCR是51%。二期臨床試驗中，最終選擇了10毫克的劑量組作為后續(xù)治療的推薦劑量，有效率能達(dá)到30%以上。FDA于2024年5月16日批準(zhǔn)了塔拉妥單抗用于治療在鉑類化療后疾病進(jìn)展的廣泛期小細(xì)胞肺癌。該藥物最常見的不良反應(yīng)為細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性，可通過對癥處理控制癥狀。最后是BI764532，這是一種IgG樣T細(xì)胞銜接性雙特異性抗體，由勃林格殷格翰研發(fā)。該藥物在DLL3陽性的小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中顯示出潛力。在臨床試驗中，BI764532在小細(xì)胞肺癌患者中的總?cè)虢M人數(shù)為150例，而在肺外來源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中入組了66例。針對肺外的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，BI764532治療的客觀緩解率（ORR）達(dá)到了26%，疾病控制率（DCR）為45%這一數(shù)據(jù)表現(xiàn)積極。B7-H3靶點藥物B7-H3靶點在免疫治療領(lǐng)域受到關(guān)注，因為它在多種癌癥中表達(dá)，特別是在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中。目前，針對B7-H3靶點的藥物研發(fā)進(jìn)展迅速，包括雙特異性抗體、三特異性抗體(TCE)、抗體偶聯(lián)藥物(ADC)和CAR-T等。DS-7300是由日本第一三共株式會社開發(fā)的一款抗體偶聯(lián)藥物（ADC），它銜接了化療藥喜樹堿。在臨床試驗中，DS-7300在22例小細(xì)胞肺癌患者中顯示出52.4%的客觀緩解率（ORR），總生存期（OS）為12.2個月，無進(jìn)展生存期（PSF）為5.6個月。MHB088C，這是一種國產(chǎn)藥物，已在北腫進(jìn)行臨床試驗，并在小細(xì)胞肺癌中顯示出61.3%的客觀緩解率和93.5%的疾病控制率，這一數(shù)據(jù)優(yōu)于DS-7300。預(yù)計在未來兩個月內(nèi)，高博醫(yī)院也將開展針對肺外來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床試驗，大家可持續(xù)關(guān)注。SEZ6靶點藥物SEZ6是一種在小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中表達(dá)的跨膜蛋白。ABBV-706是一種針對SEZ6靶點的藥物，目前在國外處于一期和二期臨床試驗階段，已顯示出對小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤一定的治療潛力，其中在小細(xì)胞肺癌中的客觀緩解率達(dá)到43.8%，在非肺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中為28%。盡管ABBV-706目前還處于早期臨床試驗階段，但它在特定腫瘤類型中顯示出的療效令人鼓舞。未來，這種藥物可能會成為國內(nèi)外多家企業(yè)探索和開發(fā)的焦點。Trop2和Claudin18.2靶點藥物Trop2，全稱人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面糖蛋白抗原2（Trophininassociatedprotein），是一種在多種腫瘤中高表達(dá)的跨膜蛋白，尤其在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的表達(dá)數(shù)據(jù)顯示，NEC（神經(jīng)內(nèi)分泌癌）高表達(dá)率為37.1%，NET（神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）高表達(dá)率為15.3%，胰腺和胃的高表達(dá)率分別為50%和40%。由于Trop2在腫瘤中的廣泛表達(dá)，針對該靶點的藥物研發(fā)正在積極進(jìn)行中，其中Trop2-ADC藥物已經(jīng)上市，為高表達(dá)Trop2的腫瘤患者提供了新的治療選擇。在沒有其他更好治療選擇的情況下，Trop2-ADC藥物可以考慮用于臨床治療。Claudin18.2是一種緊密連接蛋白，其在胃癌和胰腺癌中的表達(dá)已被廣泛研究。盡管在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的研究相對較少，但已有研究顯示，相當(dāng)一部分胃和胰腺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者表達(dá)Claudin18.2。綜上所述，Trop2和Claudin18.2作為新興的腫瘤治療靶點，正在逐步展現(xiàn)出其在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中的潛力。因此我們也在積極推動希望能開展相關(guān)臨床試驗，為未來治療提供可能性。三、積極推進(jìn)，未來可期隨著新藥物和治療方案的不斷涌現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）的治療前景充滿希望。我們期待這些新藥能夠盡快完成臨床試驗，為患者帶來更有效的治療選擇。同時，我們也將繼續(xù)關(guān)注這些藥物的研究進(jìn)展，并努力推動它們在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中的應(yīng)用。02月18日2632
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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 2024年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤年會（ENETs）是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤領(lǐng)域每年最重要的學(xué)術(shù)交流會議，今年的ENETs內(nèi)科藥物治療領(lǐng)域值得關(guān)注的一個研究報道是侖伐替尼聯(lián)合依維莫司治療晚期非胰腺原發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的II期研究。???侖伐替尼是多靶點絡(luò)氨酸激酶抑制劑，對RET、KIT、PDGFR、VEGFR1-3、PDGFRa和FGFR1-4具有活性；依維莫司是mTOR抑制劑，主要通過PI3K/Akt/mTOR通路抑制腫瘤生長。RADIANT-3/4兩個研究證實，依維莫司單藥在胰腺NET和胃腸肺NET具有抗增殖作用，中位PFS均達(dá)到11個月；研究表明抑制mTOR和VEGF通路具有一定協(xié)同作用，二者聯(lián)合是否能成為非胰腺NET治療選擇？????研究入組晚期分化良好的非胰腺NETs(epNETs)或原發(fā)病灶不明(無論分級或功能狀態(tài))的NET患者34例?；颊呓邮軄龇ヌ婺?18mgpo每日一次)聯(lián)合依維莫司(5mgpo每日一次)治療；在前5例患者接受治療后，在28天內(nèi)(28天為一個周期)，降低侖伐替尼(14mgpo每日一次)和依維莫司(5mgpo每日一次)治療劑量。????結(jié)果：侖伐替尼+依維莫司在epNET患者中顯示出良好的活性，其PFS為13.27個月(95%CI9.6-20.94)，ORR為40.7%。降低?侖伐替尼劑量后，不良反應(yīng)普遍可以耐受，主要副作用是轉(zhuǎn)氨酶升高，高血壓和血小板減少。?????????該研究結(jié)果之所以值得關(guān)注，是因為非胰腺來源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，藥物治療有效率普遍偏低，單藥靶向治療很難達(dá)到10%以上的有效率，且控制時間短；這項研究結(jié)果取得40%的有效率，還是非常驚艷的，而且劑量調(diào)整后，耐受性也改善很多；缺陷是樣本量比較少，需要繼續(xù)大樣本驗證。但不管怎樣，在目前非胰腺NET藥物治療效果欠佳的情況下，該方案還是值得臨床嘗試的！2024年05月05日1566
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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科和核醫(yī)學(xué)科研究團(tuán)隊近期公布了一項關(guān)于肽受體放射性核素治療（PRRT）在中國晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（GEP-NET）患者中的前瞻性II期臨床研究成果。此項研究旨在評估177Lu-Dotatate療法對中國GEP-NET患者的療效與安全性。這項單臂、單中心的II期臨床試驗評估了177Lu-Dotatate對分化良好、生長抑素受體陽性的晚期GEP-NET患者的療效和安全性。入選患者接受了每8-12周一次，每次劑量為150-200mCi的177Lu-Dotatate治療。研究的主要終點設(shè)定為客觀有效率（ORR）和安全性，次要終點為無進(jìn)展生存時間（PFS）。該試驗最終共納入32名患者，在可評估療效的30例患者中，客觀有效率高達(dá)53.3%，疾病控制率達(dá)到93.3%，意味著絕大多數(shù)患者在接受治療后病情得到了顯著控制或明顯改善。全部患者的中位無進(jìn)展生存時間為24.5個月，并且目前的中位總生存時間尚未達(dá)到，表明PRRT能顯著延緩疾病的進(jìn)展并且能給患者帶來長期生存獲益。圖1?PFS和OS曲線圖PRRT同時也具有良好耐受性，僅2例（6.2%）患者出現(xiàn)了3級血液學(xué)毒性，其余患者均未出現(xiàn)3級及以上不良事件。綜上，PRRT作為一種利用生長抑素受體靶向遞送放射性同位素的創(chuàng)新療法，在治療中國晚期GEP-NET患者時展現(xiàn)出極佳的治療效果與良好的安全性。這一突破性研究為我國此類罕見腫瘤患者提供了極具前景的治療選擇，有望顯著提升其生活質(zhì)量并延長生存期。未來，隨著更多臨床證據(jù)的積累，PRRT有望進(jìn)一步優(yōu)化治療方案，細(xì)化適應(yīng)癥，并在精準(zhǔn)醫(yī)療的框架下，結(jié)合個體化基因檢測、分子病理分析等手段，實現(xiàn)對GEP-NET患者的更精準(zhǔn)、更個體化的治療，推動我國神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療水平的持續(xù)提升。2024年04月18日3275
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王瑋主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 胃外科 親愛的患者：您好！中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃外科正在開展一項臨床研究“評價索凡替尼聯(lián)合CAPTEM（卡培他濱+替莫唑胺）方案治療局部進(jìn)展期不可切除/轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的療效和安全性的單臂、II期臨床研究”。本研究由胃外科王瑋教授牽頭，且已獲得中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，計劃招募50例局部進(jìn)展期不可切除/轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者。研究藥物索凡替尼是和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司研發(fā)的一種具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)雙重機(jī)制的小分子激酶抑制劑。獲批適應(yīng)癥為無法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性、進(jìn)展期非功能性、分化良好（G1、G2）的胰腺和非胰腺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。如果您符合以下所有條件，將有可能入選本研究：患者入組須滿足以下所有條件：1.對本研究已充分了解并自愿簽署知情同意書；2.年齡18-80歲；3.經(jīng)組織病理確診的分化良好的(G2或G3級)晚期胃腸胰NET患者以及肺和胸腺來源的典型類癌和非典型類癌患者，并應(yīng)符合以下要求：分化良好，核分裂象數(shù)≥2高倍視野［HPF］和/或Ki-67分化指數(shù)≥3%，若同一腫瘤組織的核分裂象和Ki-67指標(biāo)對應(yīng)不同的級別，依從較高的級別；4.既往接受≤3種系統(tǒng)抗腫瘤藥物治療(SystemicAnti-tumorTherapy)，可以是長效生長抑素類似物、干擾素、PRRT(肽受體放射性核素治療)、舒尼替尼、mTOR抑制劑或化療；不能接受或拒絕接受上述治療的晚期初治患者也可以入組；5.患者有可測量病灶(根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn))；6.ECOG體力狀況0或1分；7.預(yù)期生存超過24周；8.有生育能力的男性或女性患者自愿在研究期間和末次研究用藥90天內(nèi)使用有效的避孕方法，例如雙重屏障式避孕方法，避孕套，口服或注射避孕藥物，宮內(nèi)節(jié)育器等。所有女性患者將被認(rèn)為具有生育能力，除非該女性患者已自然絕經(jīng)、已行人工絕經(jīng)或絕育術(shù)(如子宮切除、雙側(cè)附件切除或放射性卵巢照射等)。注：以上為主要標(biāo)準(zhǔn)，最終入組標(biāo)準(zhǔn)由研究醫(yī)生判斷。研究醫(yī)生將會對您進(jìn)行詳細(xì)檢查，并解釋藥物治療的過程、風(fēng)險和獲益。如果您符合本研究的所有要求并自愿參加，您將獲得：1.?索凡替尼的全部贈藥；2.?治療過程中及結(jié)束治療后進(jìn)行安全性訪視、生存隨訪以及腫瘤進(jìn)展隨訪。如果您滿足以上條件并自愿參加或者想進(jìn)一步了解研究詳情，請詳詢研究醫(yī)生，為您介紹研究的目的、內(nèi)容、程序、風(fēng)險、收益等具體內(nèi)容，以及不適宜參加研究的情況。聯(lián)系人：鐘詠鈴聯(lián)系電話：13723584073版本號：3.0版本日期：2022年1月7日2022年05月25日2444
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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 2022年第19屆歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(ENETS)年會于2022年3月10日至11日在西班牙巴塞羅那舉行，以線上和線下的方式召開。高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面內(nèi)容是本次會議的一個熱點話題。關(guān)注點一：基因測序可以指導(dǎo)高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌進(jìn)一步分型，利用基因分型和特定的基因變異，可以進(jìn)行個體化精準(zhǔn)治療基于基因測序，可以用KRAS/TP53/RB1和CTNNB1/CDKN2A/TP53變異為標(biāo)志，將胰腺NEC分為兩個亞群“Ductal-type”和“Acinar-Type”；結(jié)直腸NEC中,RB1突變率幾乎為零，而BRAF突變率則多于同部位腺癌，因此消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療也應(yīng)根據(jù)不同部位、顯著突變基因進(jìn)行相應(yīng)靶向治療。肺大細(xì)胞癌（LCNEC）通過分子分型，可以分成“SCLC樣”和“NSCLC樣”，并可以預(yù)測化療效果，為EPNEC提供了研究思路。研究分析NEC（n=152）和NET(n=29)患者基因圖譜，發(fā)現(xiàn)NEC中TP53突變率達(dá)到64%，其次為APC，KRAS和BRAF突變。22%的NEC患者有對應(yīng)藥物治療的靶向基因變異，包括BRAF、NTRK、RET突變以及MSI-H/TMB-H，在其他腫瘤中的經(jīng)驗可以指導(dǎo)NEC進(jìn)行個體化精準(zhǔn)治療。關(guān)注點二：EP方案仍然是一線的推薦方案，IP與其療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)譜不同；免疫治療目前數(shù)據(jù)不足，現(xiàn)有數(shù)據(jù)效果欠佳2022ASCO-GI報道III期研究結(jié)果顯示EPvsIP在非肺來源晚期NEC一線治療療效，OS、PFS、ORR均無明顯差異，尤其是在胃食管和結(jié)直腸亞組中，印證了之前多項研究的觀點，EP和IP在一線治療中療效相近可互相取代，為肺外NEC一線治療增加了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。二線和三線治療目前無標(biāo)準(zhǔn)方案，可以考慮按原發(fā)部位相關(guān)的非NEC方案治療。免疫（阿特珠單抗）聯(lián)合依托泊苷/鉑類一線III期隨機(jī)對照試驗?zāi)壳霸谶M(jìn)行中，將回答免疫治療在一線聯(lián)合和維持治療的作用。雙免疫聯(lián)合試驗，包括DUNE（Durvalumab+Tremelimumab）和NIPI-NEC試驗（納武利尤單抗+伊匹木單抗vs納武利尤單抗），后者185例NEC病例（含92例GEPNEC），ORR為12%vs7%，療效均不甚理想，但其中有少部分病人獲得了長期生存，這部分病人分子特征如何？針對這種情況，提出所有的免疫治療相關(guān)研究都需要報告MSI和TMB情況。關(guān)注點三：目前臨床研究開展情況和未來NEC相關(guān)研究的方向目前幾項化療的臨床試驗有一線FOLFIRINOX挑戰(zhàn)EP方案的FOLFIRINEC研究、CAPTEM與EP方案在非小細(xì)胞NEC中的比較，二線治療中脂質(zhì)體伊立替康+5-FU（+多西他賽）的研究。靶向治療主要創(chuàng)新點在HDAC抑制劑（Chidamide）的兩項2期試驗：Chidamide聯(lián)合EP一線治療和Chidamide聯(lián)合Sintilimab（PD-1抑制劑）二線及以上治療。另幾項重磅研究則聚焦于免疫療法：EP±阿替麗珠單抗在肺外小細(xì)胞癌、FOLFSIM+特瑞普利單抗治療轉(zhuǎn)移性NEC的研究也在進(jìn)行；卡博替尼+納武利尤單抗+伊匹木單抗在NEC二線中的嘗試也已經(jīng)展開，值得期待。未來NEC臨床研究的方向，化療對預(yù)后的改善已到達(dá)瓶頸，純粹的化療相關(guān)臨床研究無法繼續(xù)推動預(yù)后的進(jìn)一步改善；試驗設(shè)計應(yīng)避免再將NET-G3和NEC、不同細(xì)胞類型、不同部位混在一起納入同一研究；探索基于分子分型指導(dǎo)的靶向藥物臨床研究；收集生物標(biāo)本以探究生物標(biāo)志物在其中的預(yù)測作用。尚待解決的問題還包括：神經(jīng)內(nèi)分泌分化的生物學(xué)發(fā)展進(jìn)程；是否根據(jù)原發(fā)灶或分子特點指導(dǎo)治療，此外需要注意的是越來越多的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療登上NEC后線治療的舞臺；免疫治療，以及免疫聯(lián)合治療扮演的角色。2022年03月18日3646
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高鶴麗副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治主張以多學(xué)科協(xié)作（MDT）的方式提倡綜合診療，隨著MDT思想在臨床診療的滲透,NET的診治也從病人逐級到各個科室診斷治療的傳統(tǒng)模式,轉(zhuǎn)變?yōu)橐圆∪藶橹行牡母鱾€科室相互配合共同決策的診治模式，NET的治療模式需要配合MDT的模式進(jìn)行調(diào)整和改進(jìn),即“組合拳”多模式治療，包括系統(tǒng)藥物與手術(shù)的序貫?zāi)Ｊ?，系統(tǒng)治療藥物的聯(lián)合模式，系統(tǒng)加局部治療的嵌套模式。達(dá)到一加一大于二的效果，產(chǎn)生比單一方法治療更好的療效。具體治療組合模式的選擇取決于希望達(dá)到何種的治療目標(biāo)。這里我們首先介紹一下核素治療（PRRT）聯(lián)合生長抑素類似物（SSA），及PRRT聯(lián)合CapTEM化療。PRRT治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的中位PFS時間是29個月，是目前所有單藥治療效果最好的方法之一。PRRT的治療是間斷性的，一般每2-3個月一次，那么在PRRT治療的間歇期，聯(lián)合其它藥物，是否能夠提高有效率和PFS時間。核素治療（PRRT）聯(lián)合生長抑素類似物（SSA）有多個研究表明，在晚期/轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，應(yīng)用PRRT聯(lián)合SSA的疾病控制率可達(dá)95%，PFS時間在聯(lián)合治療組為48個月（單獨PRRT組為27個月），總生存時間在聯(lián)合治療組為91個月（單獨PRRT組為47個月），PRRT聯(lián)合SSA能夠顯著提高晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生存時間，同時沒有增加藥物不良反應(yīng)。核素治療（PRRT）聯(lián)合CapTEM化療PRRT聯(lián)合CapTEM化療（卡培它濱＋替莫唑胺）也有不錯的效果，回顧性研究顯示，在晚期/轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，應(yīng)用PRRT聯(lián)合CapTEM化療的緩解率可達(dá)80%，PFS時間延長到48個月，明顯長于單用PRRT和單用化療的PFS時間，同時，PRRT聯(lián)合CapTEM化療沒有產(chǎn)生更多的不良反應(yīng)。2020年02月02日2688
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曹文蘭主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 腫瘤科 神經(jīng)內(nèi)分泌瘤可起源于體內(nèi)很多部位，最常見于消化道或肺部，可為良性或惡性腫瘤。按照起源，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤通常分為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。此病除了誤診率高，其臨床治療也十分有限。9月20日在CSCO會議上，多位專家共同探討索凡替尼對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者治療的啟示意義。索凡替尼（亦稱為HMPL-012）是一種新型的口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑制劑，可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）來抑制血管生成，索凡替尼也可抑制集落刺激因子-1受體（CSF-1R），通過抑制CSF-1R可調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，促進(jìn)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。I期劑量遞增臨床研究中，在可評估的G1/G2 NENs中，ORR達(dá)44.4%，DCR達(dá)100%，中位PFS約14.9個月。索凡替尼對不同來源的晚期NENs患者均表現(xiàn)出較好的療效。常見毒副作用有高血壓、蛋白尿、肝功能異常、腹瀉等，發(fā)生率和嚴(yán)重程度與同類VEGFR靶向藥物相似。在晚期G1/G2 NET的Ib/II期臨床研究中，索凡替尼印證了相似的療效趨勢和良好的安全性:索凡替尼治療EP-NENs療效較好；抗血管生成藥物(舒尼替尼/法米替尼)治療失敗的患者中顯示出抗腫瘤活性；在ITT患者中，EP-NENs組的中位PFS達(dá)13.4個月；在晚期NENs患者中耐受性較好，不良反應(yīng)易處理，且皮膚反應(yīng)不常見。意義非凡：1.索凡替尼是的全球首個在晚期非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤人群中獲得確證性治療效果的VEGFR抑制劑2.也是全球首個針對中國神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的III期注冊性臨床試驗3.同時是國內(nèi)首個因良好療效達(dá)到研究終點而提前終止的III期抗腫瘤治療臨床研究。索凡替尼在非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中的研究已有良好的效果，值得期待。2019年10月30日16114
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