目的探討pT3a期腎非透明細(xì)胞癌(nccRCC)的臨床病理特征和預(yù)后。方法回顧性分析2013年3月至2023年3月北京大學(xué)第三醫(yī)院行手術(shù)治療的438例pT3a期腎細(xì)胞癌患者的臨床資料。根據(jù)術(shù)后不同病理類型分組，nccRCC組58例，腎透明細(xì)胞癌(ccRCC)組380例，兩組的年齡、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)評分、合并癥差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P?<0.05)，故采用傾向性評分法匹配兩組術(shù)前基線數(shù)據(jù)。匹配后nccRCC組58例，ccRCC組232例，兩組性別(男/女：34/24例與165/67例)、年齡［(53.3±16.8)歲與(56.6±11.6)歲］、ASA評分(1/2/3/4分：19/34/5/0例與60/163/8/1例)、合并癥(有/無：16/42例與76/156例)、腫瘤最大徑［6.7(5.3，8.4)cm與5.8(4.6，7.8)cm］、行保留腎單位手術(shù)(是/否：4/54例與15/217例)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P?>0.05)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗(yàn)比較不同病理類型患者的總生存率(OS)和無進(jìn)展生存率(PFS)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析nccRCC組中不同pT3a期病理特征與PFS的關(guān)系。結(jié)果匹配隊(duì)列中，nccRCC組和ccRCC組的中位隨訪時(shí)間分別為28.0(16.3，45.3)個(gè)月和31.0(18.0，57.0)個(gè)月。nccRCC組的病理類型包括腎嫌色細(xì)胞癌(20例，34.5%),乳頭狀腎細(xì)胞癌(20例，34.5%),Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌(8例，13.8%),黏液小管和梭形細(xì)胞癌(3例，5.2%),其他或未分類腎細(xì)胞癌(7例，12.1%)。nccRCC組與ccRCC組侵犯腎靜脈但未侵犯腎靜脈壁(有/無：5/53例與41/191例)、侵犯脈管(有/無：18/40例與52/180例)、侵犯腎周脂肪(有/無：15/43例與39/193例)、侵犯腎盂腎竇(有/無：51/7例與200/32例)、肉瘤樣分化(有/無：2/56例與4/228例)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，淋巴結(jié)陽性(是/否：9/49例與3/229例，P<0.01)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。nccRCC組和ccRCC組的5年P(guān)FS分別為67%(95%CI?52%~86%)和78%(95%CI?70%~86%)，5年OS分別為70%(95%CI?55%~89%)和87%(95%CI?81%~93%)，兩組PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。腎嫌色細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌、Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌患者的5年P(guān)FS分別為88%(95%CI?67%~100%)、55%(95%CI?33%~91%)、38%(95%CI?9%~100%)，5年OS分別為86%(95%CI?63%~100%)、65%(95%CI?44%~97%)、43%(95%CI?10%~100%)。ccRCC、腎嫌色細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌、Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌4種病理類型患者PFS和OS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，侵犯腎靜脈而未侵犯靜脈壁是nccRCC患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=8.0,95%CI?1.8~36.2,?P<0.01)。結(jié)論pT3a期nccRCC相較于ccRCC更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中乳頭狀腎細(xì)胞癌、Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌患者預(yù)后差。在不同T3a期病理特征中，侵犯腎靜脈而未侵犯靜脈壁是nccRCC患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腎細(xì)胞癌是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，主要病理類型為腎透明細(xì)胞癌(clearcellrenalcellcarcinoma，ccRCC)，約占75%，其余可歸類為腎非透明細(xì)胞癌(non-clearcellrenalcellcarcinoma，nccRCC)［1］。根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)對腎腫瘤的分類，最常見的nccRCC亞型是乳頭狀腎細(xì)胞癌，占10%~15%，其次是腎嫌色細(xì)胞癌，約占5%［1］。早期nccRCC首選手術(shù)治療，而轉(zhuǎn)移性nccRCC因缺乏有效的系統(tǒng)治療方案，患者總體預(yù)后較差。對于pT3a期腎癌，由于定義條件多樣，因此不同pT3a期特征的腎癌預(yù)后存在差異［2-3］。然而，目前缺少對于pT3a期nccRCC臨床病理特征及預(yù)后的研究。本研究回顧性分析北京大學(xué)第三醫(yī)院2013年3月至2023年3月手術(shù)治療的pT3a期患者的臨床病理資料，分析pT3a期nccRCC的臨床病理特征及預(yù)后。對象與方法一、一般資料本研究所有患者均行手術(shù)治療且術(shù)后病理確診為T3a期腎細(xì)胞癌。除外以下患者：術(shù)前遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；2022年WHO腎臟腫瘤分類中為交界性或惡性潛能未定的腎細(xì)胞癌病理類型［4］，如低度惡性潛能多房囊性腎腫瘤、透明乳頭狀腎腫瘤；缺失隨訪數(shù)據(jù)。本研究共納入438例，根據(jù)術(shù)后不同病理類型分組，nccRCC組58例，ccRCC組380例，兩組一般資料見表1。由于兩組年齡(P<0.01)、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（AmericanSocietyofAnesthesiologists，ASA）評分(P<0.05)、合并癥(P<0.05)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故采用傾向性評分匹配基線資料。最終nccRCC組58例，ccRCC組232例，匹配后兩組的基線特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究遵循的程序符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》要求。二、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用R4.2.3統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M(Q1,Q3)表示，組間比較采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用傾向性評分匹配法將nccRCC組患者以1∶4的比例與ccRCC組患者進(jìn)行匹配。以患者分組為應(yīng)變量，各協(xié)變量為自變量，通過logistic回歸估計(jì)傾向性評分值，匹配因素包括年齡、ASA分級、合并癥。以總體生存率(overallsurvival，OS)作為主要研究終點(diǎn)，無進(jìn)展生存率(progressfreesurvival，PFS)作為次要研究終點(diǎn)。采用Kaplan-Meier生存曲線評估生存率，組間生存差異的比較采用log-rank檢驗(yàn)。采用多因素Cox回歸模型分析不同pT3a期病理特征與預(yù)后的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)??果一、病理學(xué)結(jié)果比較nccRCC組的病理類型包括腎嫌色細(xì)胞癌(20例，34.5%),乳頭狀腎細(xì)胞癌(20例，34.5%,其中2型乳頭狀腎細(xì)胞癌13例)，Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌(8例，13.8%),黏液小管和梭形細(xì)胞癌(3例，5.2%),其他或未分類腎細(xì)胞癌(7例，12.1%)。腎嫌色細(xì)胞癌等25例nccRCC病理未報(bào)Fuhrman分級；33例有Fuhrman分級的nccRCC中，2級12例(20.7%)，3級18例(31.0%)，4級3例(5.2%)。nccRCC組與ccRCC組患者淋巴結(jié)陽性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(15.5%與1.3%，P<0.01，表2)，其中nccRCC組中淋巴結(jié)陽性患者包括6例2型乳頭狀腎細(xì)胞癌，2例Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌，1例黏液小管和梭形細(xì)胞癌。兩組腫瘤侵犯腎靜脈而未侵犯靜脈壁、侵犯脈管、侵犯腎周脂肪、侵犯腎盂腎竇及伴肉瘤樣分化比例的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。兩組共19例行保留腎單位手術(shù)，均未見陽性切緣。術(shù)后部分復(fù)發(fā)高?；颊哂杩寡苌砂邢蛩幬镙o助治療，其中nccRCC組7例，ccRCC組35例，兩組接受輔助治療的患者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。二、腫瘤學(xué)結(jié)局比較nccRCC組和ccRCC組患者中位隨訪時(shí)間分別為28.0(16.3，45.3)、31.0(18.0，57.0)個(gè)月。nccRCC組與ccRCC組患者的病死率(19.0%與7.8%，P?<0.05)和術(shù)后新發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(10.3%與2.6%，P?<0.05)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。nccRCC組死亡11例，其中5例為2型乳頭狀腎細(xì)胞癌，2例為Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌，1例為腎嫌色細(xì)胞癌，1例為黏液小管和梭形細(xì)胞癌，2例為其他或未分類腎細(xì)胞癌；其中腎嫌色細(xì)胞癌、黏液小管和梭形細(xì)胞癌患者為非腫瘤特異性死亡。Kaplan-Meier生存曲線顯示，nccRCC組和ccRCC組的5年P(guān)FS分別為67%(95%CI?52%~86%)和78%(95%CI?70%~86%)，5年OS分別為70%(95%CI?55%~89%)和87%(95%CI?81%~93%)；log-rank檢驗(yàn)結(jié)果示兩組PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P?>0.05，圖1A)，兩組OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P?<0.01，圖1B)。腎嫌色細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌、Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌患者的5年P(guān)FS分別為88%(95%CI?67%~100%)、55%(95%CI?33%~91%)、38%(95%CI?9%~100%)，5年OS分別為86%(95%CI?63%~100%)、65%(95%CI?44%~97%)、43%(95%CI?10%~100%)。ccRCC、腎嫌色細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌、Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌4種病理類型患者PFS和OS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，圖1C、D)。三、nccRCC患者不同pT3a期病理特征與PFS的關(guān)系多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，侵犯腎靜脈而未侵犯靜脈壁是nccRCC患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=8.0,95%CI?1.8~36.2,P?<0.01)，而侵犯腎周脂肪(HR=1.6,95%CI?0.3~9.3,?P=0.585)和侵犯腎盂腎竇(HR=1.5,95%CI?0.3~8.9,?P=0.622)不是PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。討??論nccRCC是一類少見且異質(zhì)性明顯的腎細(xì)胞癌。本研究中，nccRCC組與ccRCC組的年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［(53.3±16.8)歲與(59.7±11.0)歲，P<0.01］，提示nccRCC的發(fā)病年齡可能更早。一項(xiàng)大型回顧性研究結(jié)果表明，亞裔人群中早發(fā)性腎癌(≤46歲)具有腎嫌色細(xì)胞癌比例高、Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌發(fā)病率高的特點(diǎn)［5］?？傮w而言，腎嫌色細(xì)胞癌、1型乳頭狀腎細(xì)胞癌的預(yù)后良好，而2型乳頭狀腎細(xì)胞癌、Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌、集合管癌、髓樣癌等nccRCC預(yù)后較ccRCC差［6-7］，本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致。本研究中，pT3a期nccRCC組與ccRCC組的OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與pT3a期nccRCC組中2型乳頭狀腎細(xì)胞癌(22.4%)、Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌(13.8%)比例較高有關(guān)，其中Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌預(yù)后最差。另一方面，本研究中nccRCC組與ccRCC組相比淋巴結(jié)陽性比例更高(15.5%與1.3%，P<0.01)，其中46%(6/13)的2型乳頭狀腎細(xì)胞癌和25%(2/8)的Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌合并淋巴結(jié)陽性。在nccRCC組術(shù)后進(jìn)展的患者中，我們觀察到術(shù)后局部復(fù)發(fā)的比例較低(3.4%)，與ccRCC相似，但術(shù)后發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例明顯高于ccRCC(10.3%與2.6%，P<0.05)，提示不同病理類型可能有不同的轉(zhuǎn)移傾向模式，如Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌似乎具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向。一項(xiàng)國內(nèi)研究報(bào)道了18例Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌患者的資料，其中5例在術(shù)后出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［8］。國外一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌中83%(5/6)合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而不合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌仍有14%(14/98)合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［9］。因此，nccRCC整體的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向和較差預(yù)后與特定的病理類型密切相關(guān)。根據(jù)2017年AJCC的TNM分期和基于TNM分期系統(tǒng)的腎癌臨床分期，pT3a期腎癌包括以下3種病理特征：腫瘤侵及腎段靜脈分支或腎靜脈，侵犯腎盂腎盞，侵犯腎周圍脂肪和(或)腎竇脂肪但未超過腎周筋膜。然而，上述pT3a期病理特征的預(yù)后意義具有明顯差異。既往研究結(jié)果表明，侵犯腎周脂肪與較低的腫瘤特異性生存率相關(guān)(HR?=2.82,95%CI?1.19~6.69,?P?=0.02)［2］。此外，部分患者同時(shí)合并多種上述病理特征。多項(xiàng)研究結(jié)果提示，與上述一種pT3a期特征相比，同時(shí)存在多種pT3a期特征的患者預(yù)后更差［2-3］。然而，上述研究缺乏對nccRCC患者群體進(jìn)行評估。本研究結(jié)果顯示，侵犯腎靜脈而未侵犯靜脈壁是nccRCC患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR?=8.0,95%CI?1.8~36.2,P<0.01)。一項(xiàng)大型回顧性研究結(jié)果顯示，在病理亞型為乳頭狀腎細(xì)胞癌和腎嫌色細(xì)胞癌的pT3a期nccRCC患者中，單純腎靜脈受累的患者腫瘤特異性生存率明顯較差，但在其他病理亞型的pT3a?期nccRCC患者中未觀察到不同pT3a期病理特征存在顯著的預(yù)后差異［10］。未來需要進(jìn)一步研究來驗(yàn)證不同pT3a期特征在nccRCC患者中的預(yù)后差異。在治療方面，nccRCC的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。對于早期nccRCC，手術(shù)治療是首選的治療方式。對于T1a期腎癌(≤4cm)，通常推薦行保留腎單位手術(shù)。但對于部分經(jīng)過選擇的pT3a期患者，行保留腎單位手術(shù)可能有潛在獲益。多項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，對pT3aN0M0期腎癌患者行保留腎單位手術(shù)的腫瘤學(xué)結(jié)局與根治性腎切除術(shù)相似，同時(shí)能保留更多的腎功能［11-13］，而這些患者多具有腫瘤直徑小、cT1期術(shù)后升級為pT3a期等特征。對于腫瘤直徑≤4cm的pT3aN0M0期腎癌患者，保留腎單位手術(shù)似乎與更好的預(yù)后相關(guān)(P?<0.05)。然而，對于pT3a?期nccRCC尤其是惡性程度較高的Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌，部分學(xué)者建議盡可能行根治性腎切除術(shù)［14］。因此保留腎單位手術(shù)對nccRCC預(yù)后的影響還需要更多高質(zhì)量的研究進(jìn)一步探索。對于輔助治療的效果，目前一項(xiàng)多中心臨床研究結(jié)果顯示術(shù)后使用舒尼替尼可以改善高危ccRCC患者的PFS，但對nccRCC患者尚無獲益證據(jù)［15］。在國內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究中，合并靜脈癌栓的ccRCC患者術(shù)后使用靶向藥物輔助治療未顯示出生存獲益［16］。因此，對于pT3a期nccRCC患者術(shù)后加用輔助治療仍缺乏高質(zhì)量證據(jù)支持。對于進(jìn)展為晚期nccRCC的患者，目前系統(tǒng)治療方案主要參考ccRCC。本研究中nccRCC組與ccRCC組患者的PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但nccRCC組患者的OS較ccRCC組差，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示nccRCC患者進(jìn)展后預(yù)后更差，可能與缺少有效的系統(tǒng)治療方案有關(guān)。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，抗血管生成靶向藥物或mTOR抑制劑可改善晚期nccRCC患者生存結(jié)局，但整體療效劣于ccRCC［17-18］。近年來，免疫治療在晚期nccRCC系統(tǒng)治療中顯示了一定的潛力。KEYNOTE427研究(nccRCC隊(duì)列)中，一線使用帕博利珠單抗客觀緩解率可達(dá)26.7%，中位OS28.9個(gè)月，2年生存率為58.4%［19］。真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，與VEGR或mTOR靶向藥物相比，一線使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以顯著改善nccRCC患者的總生存期(均P<0.01)［20］。未來還需要多中心、大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步明確晚期nccRCC的治療方案，對于不同病理類型的nccRCC還需要從基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究中發(fā)掘針對性的治療靶點(diǎn)。本研究為單中心回顧性研究，存在選擇偏倚；研究時(shí)間跨度長，治療策略和病理分型的更新可能會(huì)對本研究產(chǎn)生影響。此外，nccRCC組病例數(shù)較少，病理類型組成較為復(fù)雜。因此，本研究的結(jié)論尚待多中心、大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。綜上所述，pT3a期nccRCC相較于ccRCC更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中乳頭狀腎細(xì)胞癌、Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌預(yù)后差，且輔助治療和進(jìn)展后的系統(tǒng)治療方案尚不成熟，因此pT3a期nccRCC患者整體生存期較差。在不同pT3a期病理特征中，侵犯腎靜脈而未侵犯靜脈壁是nccRCC患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。原文刊發(fā)于《中華泌尿外科雜志》，2023，44（11）：830-835