一、???晚期ccRCC一線藥物治療方案目前ＮＣＣＮ、ＥＡＵ及CSCO等國際國內指南推薦的一線治療晚期ccRCC的方案主要有TKI類靶向單藥治療和免疫聯合治療二個大類：①TKIs靶向單藥治療，包括舒尼替尼、培唑帕尼、卡博替尼等。②免疫聯合治療，包括免疫聯合靶向治療，如帕博利珠單抗聯合阿昔替尼、納武利尤單抗聯合卡博替、帕博利珠單抗侖伐替尼；雙免疫聯合治療，如納武利尤單抗聯合伊匹單抗。?1.?????TKI單藥治療1.1舒尼替尼舒尼替尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點包括血管內皮生長因子受體（VEGFR-1、-2和-3）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR-a、－β）、干細胞因子受體（c-KIT）、ＦＭＳ樣酪氨酸激酶（FLT-3）、集落刺激因子（ＣＳＦ－１Ｒ）和神經營養(yǎng)因子受體（ＲＥＴ）。在一項國際多中心、隨機對照的Ⅲ期臨床研究中，舒尼替尼的ｍＰＦＳ及ｍＯＳ分別達到11.0個月和26.4個月，較對照組（ＩＦＮ－α）顯著延長（5.0個月和21.8個月），ORR也明顯得到提高（31%vs6%，P＜0.001）。舒尼替尼的標準4/2方案（50mg/d，用藥４周，停藥２周）發(fā)生嚴重不良反應（ＡＥｓ）比例較高，導致減量、停藥比例增加。改良的2/1方案（50mg/d，用藥２周，停藥１周），可以顯著降低ＡＥｓ的發(fā)生率，提高患者耐受性的同時，可以提高ORR、延長PFS.1.2培唑帕尼培唑帕尼是一種口服血管生成抑制劑，主要作用靶點是ＶＥＧＦＲ（－１、－２和－３）、ＰＤＧＦＲ（－α和－β）以及ｃ－ＫＩＴ。與安慰劑相比，培唑帕尼組ｍＰＦＳ顯著延長（9.2個月vs.4.2個月），ORR顯著提高（30%vs.3%）。一項Ⅲ期隨機對照、非劣效性研究（ＣＯＭＰＡＲＺ）首次證實一線培唑帕尼與舒尼替尼具有相似的療效，但安全性有差異。該項研究共入組1110例初治晚期ＲＣＣ患者，隨機接受舒尼替尼或培唑帕尼治療，兩組的ｍＰＦＳ和ｍＯＳ相近，分別為9.5個月VS8.4個月、29.1個月ｖｓ．28.3個月，而培唑帕尼組的ORR高于舒尼替尼組（３１％ｖｓ．２５％，Ｐ＝0.03）。安全性方面，培唑帕尼的轉氨酶升高和毛發(fā)改變的比例高于舒尼替尼，而疲勞、手足綜合征、味覺障礙、以及血小板減少等血液學ＡＥｓ的發(fā)生率遠低于舒尼替尼。1.3卡博替尼卡博替尼是一個口服、多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要作用靶點包括ＶＥＧＦＲ（－１、－２和－３）、間質－上皮轉化因子（ＭＥＴ）和ＡＸＬ。一項國際多中心、隨機對照的Ⅱ期研究（ＣＡＢＳＵＮ）驗證了卡博替尼一線的療效。研究共納入了１５７例ＩＭＤＣ評分為中／高危晚期ＲＣＣ患者，超過１／３患者伴有骨轉移，卡博替尼組的ｍＰＦＳ和ＯＲＲ均顯著高于舒尼替尼組（8.2個月ｖｓ．5.6個月、３３％ｖｓ．１２％），但兩組的OS相近（ｍＯＳ：26.6個月ｖｓ．21.2個月），３／４級ＡＥｓ發(fā)生率相似。?2.免疫聯合治療2.1免疫聯合靶向vs.TKI單藥KEYNOTE-426研究探索帕博利珠單抗聯合阿昔替尼在晚期ＲＣＣ一線的療效，結果顯示：與舒尼替尼單藥治療相比，帕博利珠單抗聯合阿昔替尼顯著改善了患者的ＯＳ、ＰＦＳ。尤其是ＩＭＤＣ中／高危人群接受帕博利珠單抗聯合阿昔替尼治療的獲益優(yōu)勢更顯著.２０２１ＡＳＣＯ大會更新４２個月的隨訪數據：帕博利珠單抗聯合阿昔替尼顯著提高整體人群的ＯＲＲ（60.4％ｖｓ．39.6％）、ＰＦＳ（ｍＰＦＳ：15.7個月ｖｓ．11.1個月，P＜0.0001）和ＯＳ（ｍＯＳ：45.7個月ｖｓ．40.1個月，Ｐ＜0.001），尤其在ＩＭＤＣ中／高危人群中獲益更顯著；但在ＩＭＤＣ低危人群中的ＰＦＳ和ＯＳ獲益跟舒尼替尼單藥相當（ｍＰＦＳ：20.7個月ｖｓ．17.8個月；４２個月ＯＳ率：72.3％ｖｓ．73.0％）。ＪＡＶＥＬＩＮＲｅｎａｌ１０１研究探索阿維魯單抗聯合阿昔替尼用于晚期ＲＣＣ一線的療效，結果顯示：對于ＰＤ－Ｌ１陽性患者，阿維魯單抗聯合阿昔替尼治療較舒尼替尼明顯改善ｍＰＦＳ（13.8個月ｖｓ．7.2個月）和ＯＲＲ（55.2％vs25.5％），但只有ＩＭＤＣ高危人群接受聯合方案后能取得ＯＳ獲益。ＣＨＥＣＫＭＡＴＥ９ＥＲ研究探索納武利尤單抗聯合卡博替尼一線治療轉移性腎細胞癌的療效，主要終點為整體人群的ＰＦＳ。２０２１年ＡＳＣＯ－ＧＵ大會更新隨訪數據，再次證實納武利尤單抗聯合卡博替尼可以顯著提高整體人群的ＯＲＲ（54.8％ｖｓ．28.4％）、ＰＦＳ（ｍＰＦＳ：17.0個月ｖｓ．8.3個月）和ＯＳ（ｍＯＳ：ＮＲｖｓ．29.3個月）。ＣＬＥＡＲ研究探索侖伐替尼聯合帕博利珠單抗或依維莫司一線治療晚期ＲＣＣ的療效，結果顯示：與舒尼替尼單藥相比，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗／依維莫司均能顯著改善ＰＦＳ和ＯＲＲ，ｍＰＦＳ分別為23.9個月、14.7個月和9.2個月，ＯＲＲ分別為71.0％、53.5％和36.1％。中位隨訪２７個月的時間內，ｍＯＳ尚未達到，但已觀察到侖伐替尼聯合帕博利珠單抗的OS顯著優(yōu)于舒尼替尼。不論ＰＤ－Ｌ１表達水平和ＩＭＤＣ風險分層，聯合方案治療的ＰＦＳ均顯著獲益。2.2?雙免疫聯合ｖｓ．ＴＫＩ單藥納武單抗聯合伊匹單抗是國際上首個獲批一線治療晚期ｃｃＲＣＣ的免疫聯合方案。獲批證據主要基于ＣＨＥＣＫＭＡＴＥ２１４研究結果，與對照組（舒尼替尼）相比，納武單抗聯合伊匹單抗在ＩＭＤＣ中／高危人群治療顯著有效：ＯＲＲ分別為４２％和２７％（Ｐ＜0.0001），完全緩解（ＣＲ）分別為１１％和６％，ｍＰＦＳ分別為１１．６個月和８．４個月（Ｐ＝0.0031）。42個月隨訪更新數據證實納武單抗聯合伊匹單抗治療ＩＭＤＣ中／高危人群的ＯＳ顯著優(yōu)于舒尼替尼（ｍＯＳ：47個月ｖｓ．26.6個月，Ｐ＜0.0001）?共識推薦建議：１．晚期RCC患者推薦按照IMDC進行預后分層，指導一線方案治療選擇。２．IMDC低?；颊呤走x一線靶向單藥治療。雙免聯合治療和靶免聯合的療效不優(yōu)于靶向單藥治療，而藥物相關ＡＥｓ更重，不作為一線推薦。３．ＩＭＤＣ中?；颊咧挥校眰€危險因素的，仍推薦靶向單藥治療，因其療效不劣于聯合治療方案，而用藥管理更簡單便捷。４．ＩＭＤＣ中?；颊甙橛校矀€危險因素推薦靶向聯合免疫治療，可使患者有更好生存獲益；但由于免疫治療在國內尚未獲批晚期ＲＣＣ一線適應證，在臨床藥物可及性不能滿足或患者無法耐受聯合免疫治療毒副反應的情況下，仍可推薦靶向單藥作為一線治療。５．除ＩＭＤＣ風險分層外，對于低腫瘤負荷、肺轉移的患者，推薦靶向單藥進行全身系統(tǒng)性治療；對于肉瘤樣變、高腫瘤負荷、肝／骨／腦轉移的患者，推薦免疫聯合治療。６．晚期ＲＣＣ一線靶向單藥治療推薦為培唑帕尼和舒尼替尼，兩者長期療效相當，ＡＥｓ不同，基礎骨髓儲備功能差患者推薦培唑帕尼，基礎肝功能差以及肝病患者推薦選擇舒尼替尼。IMDC晚期腎癌預后模型參考文獻：晚期腎透明細胞癌一線靶向治療的優(yōu)化選擇中國專家共識（２０２２）

腎細胞癌，簡稱腎癌，是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，透明細胞癌（Clearcellrenalcellcarcinoma,ccRCC）是最常見的病理亞型。2022年美國新增腎癌病人79000例，13920人死于腎癌。既往腎癌一旦發(fā)生轉移，治療手段匱乏，患者預后差、生存期短。近年來，以血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFRTKI）為代表的分子靶向藥物和以免疫檢查點抑制劑（ICI）為代表的新型免疫藥物，極大地改善了轉移性腎癌的治療困境。但是，如何將不同藥物進行有效地“排兵布陣”，對轉移性腎癌患者進行系統(tǒng)的管理一直是臨床難題，也是研究熱點。近期美國臨床腫瘤學會（ASCO）發(fā)布了轉移性腎透明細胞癌的治療指南，重點就1）轉移性ccRCC如何診斷；2）減瘤手術的作用；3）一線系統(tǒng)治療方案；4）二線與替代方案；5）轉移灶治療及骨轉移、腦轉移等特殊人群的治療這五大關鍵臨床問題進行了系統(tǒng)梳理。本文結合臨床實際，對該指南要點和診療指導價值總結分析如下：問題1轉移性ccRCC該如何診斷？對于轉移性ccRCC的診斷，推薦將原發(fā)部位以外的轉移灶與原發(fā)灶進行組織學比較（推薦等級：強）。組織學評估應包括常見的ccRCC標記物，如配對盒基因（PAX8）和碳酸酐酶IX（CAIX）。對于部分患者（如轉移灶組織不易獲取，或腎癌確診一年內，影像學上發(fā)現可測量的實體轉移灶（參照RECIST標準）），也可通過影像學方法獲得診斷。（對于轉移性腎癌患者的診斷應該包括風險分層，整個ASCO指南的推薦是基于晚期腎癌的IMDC預后模型分層。）問題2轉移性ccRCC行減瘤性腎切除術地位如何？對于僅具有1項IMDC危險因素，且手術后可明顯降低腫瘤負荷的患者，推薦行減瘤性腎切除術（推薦等級：強）問題3轉移性ccRCC的一線系統(tǒng)治療方案應如何選擇？IMDC危險分層不同的腎癌患者，一線用藥有不同的推薦。高危、中?；颊咄扑]2種ICI聯合應用，如納武單抗（Nivolumab）+伊匹單抗（Ipilimumab）或1種ICI和VEGFRTKI聯合應用。低?；颊呖蛇x擇1種ICI和1種VEGFRTKI聯用。對于部分低?；蚝喜⑵渌R床問題的患者可采用VEGFRTKI或ICI單藥治療。（推薦等級：強）?有經驗的醫(yī)學中心可以應用大劑量的IL-2（推薦強度：弱）問題4轉移性ccRCC的二線及后續(xù)系統(tǒng)治療方案該如何選擇？VEGFRTKI單藥治療后出現疾病進展時，二線可選用納武單抗（Nivolumab）或卡博替尼（Cabozantinib）。免疫藥物聯合用藥的患者可以更換為一種VEGFRTKI。ICI聯合VEGFRTKI治療失敗可改為另一種VEGFRTKI單藥治療。（推薦等級：強）?對于應用免疫藥物后出現局限性病情進展（如僅出現單一轉移灶）的患者，可以在不停藥的情況下局部應用手術、放療、消融等治療。（推薦等級：弱）問題5哪些情況下可以對ccRCC的轉移灶進行局部治療？骨轉移、腦轉移等特定人群有哪些治療推薦？對于腫瘤負荷低的轉移性ccRCC患者推薦應用轉移灶手術切除、消融、放療等局部治療。若手術可完整切除轉移灶，后續(xù)并不需要常規(guī)應用TKIs。（推薦等級：強）有癥狀的骨轉移患者推薦針對骨轉移病灶進行放療。骨轉移患者若存在骨折或骨相關事件發(fā)生風險，推薦聯合應用骨吸收抑制劑類藥物，包括雙膦酸鹽或NF-KB配體抑制劑的受體激動劑（RANKL）。（推薦等級：強）?腦轉移患者應針對腦轉移灶進行局部治療，包括手術切除和放療。（推薦等級：強）?骨、腦轉移的患者并無優(yōu)選的分子靶向藥物或新型免疫藥物推薦。（推薦等級：弱）

大量的臨床及流行病學研究表明，具有高體重指數（body mass index, BMI）的人患多種癌癥的風險均增大，而腎透明細胞癌亦是其中之一。另一方面，患者在被診斷為癌癥之后，如果同時存在肥胖或者超重，那么肥胖會導致癌癥患者的不良預后，即肥胖腫瘤患者總體生存時間更短。但是這樣的結論在腎癌中可能是相反的。 2016年的一項研究[ALBIGES L, HAKIMI AA, XIE W, et al. Body mass index and metastatic renal cell carcinoma: clinical and biological correlations. J Clin Oncol. 2016, 34(30):3655-3663.]，分析了包括癌癥基因組項目（TCGA）以及國際轉移性腎細胞癌的數據庫聯盟（IMDC）在內的4個醫(yī)學數據庫中的數據，分析體重與腎癌生存之間的聯系。IMDC的數據共提供了1 975例接受靶向治療的腎癌患者的信息，與低BMI的患者相比，高BMI患者的生存時間更長。低BMI患者的平均生存時間只有17.1個月，而高BMI患者平均生存時間則達到25.6個月。TCGA提供了324例腎癌患者的臨床和基因組信息，而另一個數據庫提供了146例腎癌患者的組織樣本信息。但是TCGA的數據并沒有得出兩者預后有差異的線索，組織樣本數據庫顯示出了一些基因表達的變化。研究者發(fā)現，高BMI患者與正常BMI患者相比，脂肪酸合成酶（FASN）的基因表達降低。FASN催化乙酰輔酶A和丙二酸單酰輔酶A合成脂肪酸，其在細胞脂肪合成（lipogenesis）的過程中發(fā)揮了重要的作用。該基因的過度表達已在多種腫瘤中被發(fā)現，它與包括腎癌在內的多種腫瘤的不良預后相關?；谶@些發(fā)現，研究者推測，在腎癌患者中FASN表達降低，可能從分子層面上部分解釋了超重或肥胖的腎癌患者的生存期比正常體重或體重過輕的患者長的原因。 最新的一項研究[SANCHEZ A, FURBERG H, KUO F, et al. Transcriptomic signatures related to the obesity paradox in patients with clear cell renal cell carcinoma: a cohort study[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(2):283-293]進一步證實了肥胖與腎癌預后的關系。該研究評估了5組腎透明細胞癌患者的臨床資料， 將COMPARZ三期臨床研究、TCGA隊列和MSK觀察性免疫治療隊列的患者納入到該研究中。研究評估了肥胖腎透明細胞癌患者（BMI≥30）和正常體重腎透明細胞癌患者（BMI=18.5~24.9）的總生存期；評估了肥胖腎透明細胞癌患者和正常體重腎透明細胞癌患者之間的轉錄組差異。而MSK瘤周脂肪組織隊列中收集了非轉移性透明細胞癌患者，對比了瘤周脂肪組織和腫瘤組織的轉錄組差異；進一步分析了COMPARZ三期臨床研究、TCGA隊列和MSK隊列中肥胖腎透明細胞癌患者和正常體重腎透明細胞癌患者的基因表達差異。 研究發(fā)現，在TCGA隊列中，在調整了病理分期或者等級后，肥胖腎癌患者總生存時間要比正常體重的患者更長（調整HR=0.41，95% CI：0.22~0.75）；在COMPARZ臨床研究中，經過IMDC風險評分的矯正，肥胖的腎癌患者相對于正常體重的腎癌患者總生存期更長；在MSK免疫治療隊列中，BMI與死亡率的負相關關系（HR=0.54， 95% CI：0.31~0.95）在調整了IMDC風險評分后并不顯著（調整HR=0.72， 95% CI：0.40~1.30）。肥胖患者表現出了比正常體重患者更高的血管生成評分，而免疫細胞浸潤不受BMI影響。研究人員還發(fā)現，相對于正常體重的腎透明細胞癌患者，肥胖的患者瘤周脂肪尤其是腫瘤附近的瘤周脂肪組織炎癥增加。最后，研究者指出，在腫瘤和瘤旁脂肪組織中發(fā)現了受BMI影響的腫瘤微環(huán)境因素，并可能導致肥胖腎透明細胞癌患者比正常體重患者更具有生存優(yōu)勢。 點評：該研究不僅從臨床角度剖析了肥胖腎癌患者與正常體重腎癌患者的不同預后，更從轉錄組層面揭示了肥胖腎癌患者與正常體重腎癌患者的差異基因及相關分子，對于腎癌的預后判斷以及新型分子標志物的開發(fā)均具有極其顯著的意義。對此，Nature Review Urology雜志對該研究進行了專欄評述[STONE L. Improving understanding of the obesity paradox in ccRCC. Nat Rev Urol, 2020, 17(2):63.]。在該評述中，作者進一步凝練了肥胖腎癌患者與正常體重腎癌患者的差異基因及相關信號通路，其中，轉化生長因子β(TGF-β)、缺氧、上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）以及血管生成等信號通路在肥胖腎癌患者中顯著激活。這也從另一方面提示腎周脂肪組織與腫瘤周圍脂肪組織微環(huán)境可能存在交叉對話（crosstalk），且這種交叉對話可能具有臨床相關性，并且值得進一步的深入研究。

晚期腎透明細胞癌的一線用藥：1.靶向治療藥物（索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、卡博替尼）2.免疫治療藥物（帊博利珠單抗、納武利尤單抗+伊匹木馬單抗、Avelumab+阿昔替尼）二線用藥：阿昔替尼、依維莫司、卡博替尼、納武利尤單抗、樂法替尼+依維莫司。上述藥物應用需要專業(yè)醫(yī)生給予指導，切勿自己盲目選擇。

腎透明細胞癌存活時間是無法確定的，因為每個人的體質不一樣，發(fā)現的早晚程度不一樣，腎透明細胞癌是否遠處轉移，局部浸潤及治療情況等都是息息相關的，根據自身情況而決定的。 腎小管上皮細胞腺癌85%為腎透明細胞癌，它的惡性程度較高，往往與顆粒細胞癌和梭形細胞癌相混合，鑒別較困難。早期患者大多健康，往往以體檢或其他病檢查時發(fā)現。肉眼血尿腰痛和腹部腫塊被稱為臨床腎癌三聯征，往往發(fā)現時，患者以為晚期。早期超聲，可發(fā)現臨床無癥狀性腎癌，這是以根治性腎切除術為主，淋巴結清掃，腎周筋膜及髂血管分叉上輸尿管切除等措施，定期復查，兩年內沒有發(fā)現新的轉移灶，可考慮痊愈。 腎透明細胞癌晚期可行分子靶向藥物物酪氨酸激酶抑制劑治療可提高晚期腎癌的有效率，增加存活時間。 腎透明細胞癌晚期，可用中藥治療增加機體免疫能力，改善臨床癥狀。 當然放松心情，飲食清淡，避免勞累，積極配合醫(yī)生治療，也能增加腎透明細胞癌的存活時間。

腎癌患者需要根據疾病進展情況選擇合適的治療方式，早期以及大部分中晚期腎癌可以通過手術切除，如果診斷時腎癌已經發(fā)生遠處轉移（肺、骨、腦），或者患者不適于做手術，靶向藥物治療也是常用的治療方案。腎癌術后患者復診有哪些注意事項？靶向藥物治療的患者復診有哪些內容？好大夫在線請教了北京大學人民醫(yī)院的葉雄俊副主任醫(yī)師。葉大夫指出，腎癌術后患者應在術后一個月復查，3-6個月后再復查一次，之后每年復診一次即可。每次復查，患者需做血常規(guī)、尿常規(guī)、生化全項，以及影像學檢查等。查血常規(guī)，可了解患者術后是否貧血；關注尿常規(guī)及生化檢查中的肌酐、尿素氮，可以幫助了解術后腎功能恢復情況，如果數值偏高，需到腎內科就診，通過藥物治療改善腎功能；通過腎臟超聲，可評估腫瘤是否有局部復發(fā)，同時了解對側腎臟狀態(tài)。腎癌患者最為常見的遠處轉移為肺轉移，因此復診時患者還需拍胸片，必要時做肺部CT；此外，術后發(fā)生骨痛患者還需通過骨掃描評估是否發(fā)生骨轉移。對于靶向藥物治療的患者，葉大夫指出，應在服藥期間（一般吃藥四周停藥兩周為一個療程）每兩周復診一次，監(jiān)測藥物的治療效果以及是否出現嚴重不良反應，注意事項如下：1. 靶向治療患者建議每兩周進行血常規(guī)和生化檢查，醫(yī)生可以評估患者骨髓抑制情況以及肝功能是否受損；2. 甲狀腺功能檢查，部分患者會出現甲狀腺機能減退，有些患者癥狀會更重一些，建議到內分泌科就診治療；3. 服用靶向藥物后高血壓癥狀很常見，應在心內科幫助下將血壓控制在140/90mmHg以下，最常用的藥物是ACEI/ARB類降壓藥（即普利類和沙坦類）；4. 手足綜合癥，這也是服藥最常見的副作用之一。這類患者手腳嚴重脫皮，走路、拿東西就會手腳疼痛等癥狀。葉大夫建議，患者平時可以穿厚一些的襪子、帶手套，涂抹尿素霜或無刺激性的潤膚霜保護皮膚，必要時可在皮膚科就診。葉雄俊大夫目前于每周四、周五上午在北京大學人民醫(yī)院泌尿外科（新院二層）出門診，其中周五上午是腎腫瘤門診，疑似腎腫瘤或腎癌復診患者可登錄好大夫在線網站預約。就診后，患者也可以通過掃描門診二維碼進行診后報到，報到時請上傳檢查報告單及相關影像學資料，并詳細描述疾病癥狀，以便葉雄俊大夫與您進一步溝通病情。