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葉定偉主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 泌尿外科 什么是輸尿管癌和腎盂癌？輸尿管癌和腎盂癌位于尿路的上半程故稱為上尿路腫瘤，最常見的病理類型是尿路上皮癌，所以又稱為上尿路上皮癌（英文簡稱UTUC）。區(qū)別于膀胱癌尿路上皮癌高發(fā)病率，歐美地區(qū)輸尿管癌和腎盂癌加起來僅占尿路上皮癌發(fā)病率的5~10%。從2018年中國大型醫(yī)院統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，輸尿管癌和腎盂癌占尿路上皮癌的9.3~29.9%，平均17.9%，由此看來中國輸尿管癌和腎盂癌的發(fā)病率顯著高于全球平均水平。好發(fā)年齡在60-90歲，國外報道以男性為主，中國由于病因?qū)W差異，部分人群中女性高發(fā)，7-17%患者同時合并膀胱癌。?輸尿管癌和腎盂癌有哪些危險因素吸煙是輸尿管癌和腎盂癌的高危因素，研究表明吸煙者與非吸煙者危險度比是7:2.5，哪怕既往抽過煙已戒煙的患者，輸尿管癌和腎盂癌發(fā)生率也要高于不吸煙的人群。其次是職業(yè)暴露，理發(fā)師、石油工人、油漆工等長期接觸化工、重金屬污染的產(chǎn)業(yè)工人是高發(fā)人群。長期服用鎮(zhèn)痛藥，泌尿系統(tǒng)慢性炎癥和感染也是高危因素。遺傳性的Lynch綜合征患者腸道外腫瘤里面輸尿管癌和腎盂癌發(fā)病率最高可達21.3%。此外，富含馬兜鈴酸的中草藥也與輸尿管癌和腎盂癌有關(guān)。?輸尿管癌和腎盂癌有什么征兆？輸尿管和腎盂癌發(fā)病率雖然低，但是它們發(fā)病更加隱匿、且復(fù)發(fā)率更高、侵襲性更強、進展速度更快，得不到及時治療生存期非常短，晚期患者生存期僅為一年左右，名副其實的殺手級腫瘤。輸尿管和腎盂癌可能沒有任何癥狀，單純是體檢或者檢查時候發(fā)現(xiàn)。除此以外，最常見的癥狀是肉眼或鏡下血尿（70~80%），此外腰痛的患者約占20%~40%。還有少數(shù)患者腰部摸到腫塊，或者出現(xiàn)尿頻尿急尿痛等癥狀來看門診。怎么診斷輸尿管癌和腎盂癌？如果出現(xiàn)上述癥狀，盡早就醫(yī)，泌尿外科的醫(yī)生們會通過超聲、CT尿路造影，泌尿系統(tǒng)平片及造影或MRI等影像學(xué)檢查，配合尿細胞學(xué)（尿里面尋找腫瘤細胞），原位雜交技術(shù)，以及尿路上皮腫瘤標(biāo)記物NMP22等檢查尋找蛛絲馬跡。然后再通過膀胱鏡、輸尿管鏡進行膀胱、輸尿管和腎盂的形態(tài)檢查，有疑似腫瘤可以取活檢送病理切片檢查。?輸尿管癌和腎盂癌該如何治療？對于早期及局部晚期腫瘤，根治性腎輸尿管切除術(shù)是輸尿管癌和腎盂癌的金標(biāo)準(zhǔn)治療方式，很多患者會問，既然我的腫瘤長在腎盂里面為何要切輸尿管，這是由于尿路上皮癌的特點很容易多中心起病，而且容易沿著尿路播散，完整切除從腎盂到膀胱入口的尿路才能達到最佳控制腫瘤的效果，既切除了腫瘤本身也切除了腫瘤的好發(fā)部位。手術(shù)范圍包括：腎、輸尿管全長既輸尿管膀胱開口。對于年齡大，不能耐受長時間手術(shù)的患者，腫瘤范圍較小，可以姑息性節(jié)段切除手術(shù)+輸尿管吻合手術(shù)（姑息手術(shù)非根治手段），目的為了獲取病例，改善尿路梗阻癥狀。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉教授團隊長期深耕于輸尿管癌和腎盂癌手術(shù)技術(shù)和設(shè)備改進，依據(jù)患者的身體狀況、腫瘤的精準(zhǔn)分期，選用最合理的手術(shù)方式，包括腹腔鏡、3D腹腔鏡、機器人兩體位手術(shù)，完全腹腔鏡下根治手術(shù)、開放手術(shù)等，出血少，并發(fā)癥少。對于晚期腫瘤患者葉定偉教授的尿路上皮癌多學(xué)科團隊充分整合泌尿外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、核醫(yī)學(xué)科、病理科和影像科中泌尿腫瘤亞專業(yè)的頂尖專家，采取以規(guī)范手術(shù)為主、生物靶向、免疫治療、精準(zhǔn)放療、臨床新藥研究等多種手段，使輸尿管癌和腎盂癌患者的治愈率和生存率達到國內(nèi)國際領(lǐng)先。2022年07月11日
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王春陽主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 泌尿外科 近日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科二病房主任王春陽教授攜其團隊在達芬奇機器人輔助下成功為一名中晚期腎盂癌患者，實行高難度小切口腎盂腫瘤根治術(shù)。目前，泌尿外科已完成多例根治性腎輸尿管切除術(shù)。王某10天前因血尿就診，意外發(fā)現(xiàn)腎盂里長了一個3公分大小的腫瘤，住院腎臟增強CT提示左腎盂占位，大小約34公分，考慮惡性腫瘤可能性大。王春陽教授告訴患者家屬雖然患者目前沒有轉(zhuǎn)移，盡快手術(shù)是最好的治療方案，腹腔鏡或機器人都可以完整切除腎臟及輸尿管。經(jīng)過科室討論，在患者家屬的積極要求下，王春陽教授決定為患者行機器人輔助腹腔鏡手術(shù)治療。王春陽教授介紹，腎盂腫瘤手術(shù)是公認(rèn)的最佳治療方案，但是手術(shù)難度較普通腎腫瘤更高，多需要行根治性腎輸尿管全長及膀胱袖狀切除術(shù)，即半尿路切除術(shù)。目前機器人輔助腹腔鏡手術(shù)系統(tǒng)越來越多地被應(yīng)用于治療泌尿系統(tǒng)腫瘤，能夠在保證瘤控的情況下減少創(chuàng)傷、加快術(shù)后恢復(fù)。▲圖3為患者增強CT照片，圖中藍色箭頭為腎盂腫瘤圖4為患者術(shù)后恢復(fù)照片采用機器人輔助腹腔鏡半尿路切除手術(shù)，術(shù)中無需重新調(diào)整體位，大大縮短手術(shù)時間，同時精確完成腎輸尿管全長以及膀胱壁段的袖套狀切除并工整縫合膀胱切口。在麻醉科、手術(shù)室的通力協(xié)作下，泌尿外科二病房王春陽教授攜其團隊依靠成熟的技術(shù)經(jīng)驗，手術(shù)得以順利實施。腎臟及輸尿管被完整切除，保證根治性治療效果，并利用機器人工整的縫合了膀胱切口。術(shù)中創(chuàng)傷小，術(shù)后患者快速康復(fù)，切口小，愈合極佳，極大減輕患者術(shù)后的疼痛，保證微創(chuàng)的效果，并且病理回報切緣陰性，也保證了瘤控。哈醫(yī)大一院泌尿外科二病房已經(jīng)完成多例機器人單孔前列腺癌根治術(shù)、腎癌伴腎靜脈癌栓根治術(shù)，盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，膀胱肌瓣輸尿管成型術(shù)等在內(nèi)多項高精尖術(shù)式，針對前列腺癌，腎積水，腎癌，膀胱癌，巨大嗜鉻細胞瘤等疾病處于國內(nèi)先進水平。2022年06月02日499
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朱照偉副主任醫(yī)師 鄭大一附院 泌尿外科 平常我們說的泌尿系統(tǒng)主要包括雙腎、輸尿管和膀胱，而發(fā)生在腎盂和輸尿管的腫瘤分別被稱為腎盂癌和輸尿管癌，兩者合稱為上尿路尿路上皮癌（英文簡稱為UTUC）。對于UTUC，最主要的治療方式為腎盂癌或者輸尿管癌根治術(shù)，大部分采用腹腔鏡手術(shù)就可以完成。患者和家屬比較關(guān)心的問題是，做完手術(shù)，是否還需要化療？實際上，除了這個基本的問題，還有些更深層次的問題。比如說，術(shù)前是否要新輔助化療？術(shù)后是否要輔助免疫治療？化療和免疫治療對患者有什么好處？這篇文章通過最新的EAU2022指南，給大家普及這方面的知識。1.新輔助化療幾項回顧性研究顯示，新輔助化療有希望實現(xiàn)病理降期和完全緩解。這意味著原來分期較高的腫瘤，經(jīng)過新輔助化療后，可能腫瘤體積縮小和分期降低，甚至術(shù)后標(biāo)本里找不到腫瘤細胞。雖然目前還沒有隨機對照研究，但II期前瞻性研究顯示，即使針對高危的UTUC患者，新輔助化療仍然可能有14%的病理完全緩解率。一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析包含800多名接受新輔助化療的UTUC患者，其中43%的患者出現(xiàn)病理部分緩解，33%的患者出現(xiàn)病理降期；與單純手術(shù)相比，總生存率和腫瘤特異性生存率也有所提高。大部分患者對新輔助化療耐受良好，不會因為化療的副作用影響后續(xù)接受手術(shù)治療；而且，與單純手術(shù)治療相比，新輔助化療可降低疾病復(fù)發(fā)率和死亡率。2.輔助化療一項III期前瞻性隨機研究納入了臨床分期為pT2-pT4（任何N分期）或者淋巴結(jié)陽性（任何pT，N1-N3）無轉(zhuǎn)移的UTUC患者。在術(shù)后90天內(nèi)，一組患者接受吉西他濱-鉑聯(lián)合輔助化療，另一組患者僅接受密切監(jiān)測；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受輔助化療能顯著改善患者的無病生存率。對于晚期的UTUC患者，切除一側(cè)腎臟后，可能會出現(xiàn)總腎功能下降，表現(xiàn)為血肌酐、尿素氮等升高。如果出現(xiàn)這種情況，患者可能無法耐受正常劑量的化療，甚至無法耐受化療，這是限制術(shù)后輔助化療應(yīng)用的主要原因。在一項回顧性研究中，不同組織學(xué)類型的UTUC患者，輔助化療的效果也不相同，只有單純尿路上皮癌患者才會有總體生存獲益。3.輔助免疫治療納武單抗（nivolumab）是一種抗PD-1的單克隆抗體，也是我們常說的免疫治療藥物。它可阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，使得處于免疫耐受的T細胞重新激活并參與殺滅腫瘤細胞。一項3期、多中心、雙盲的隨機對照研究探討納武單抗作為UTUC術(shù)后輔助免疫治療的意義。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在意向治療人群而且PD-L1表達水平≥1%的患者，采用納武單抗治療的患者無病生存率為20.8個月，而未接受納武單抗治療的患者無病生存率為10.8個月。關(guān)于無尿路外復(fù)發(fā)情況，采用納武單抗治療的患者中位生存期為22.9個月，而未接受納武單抗治療的患者中位生存期為13.7個月。從藥物安全性來講,3級以上的不良事件發(fā)生率，納武單抗組為17.9%，對照組為7.2%。當(dāng)然，還需要進一步的深入研究，才能更好地了解輔助免疫治療對高危UTUC患者的效果。2022年05月17日2725
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鮑一副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 泌尿外科 因為腎盂癌生長的位置在腎癌的中心位置，而且處于尿液匯集的交通要道，一般而言很難只把腫瘤切掉而保留腎臟。另外，腎盂癌惡性程度相對較高，切除整個腎臟也是為了確保治療效果。而切除整條輸尿管和部分膀胱的原因是腎盂癌是源自尿路上皮，和輸尿管、膀胱是相同組織學(xué)類型，容易出現(xiàn)種植轉(zhuǎn)移。將這部分組織切除也是為了防止在術(shù)區(qū)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，二次手術(shù)難度就大了。當(dāng)然，如果只有一個腎臟，或者腎功能很差得了腎盂癌，又不愿意接受透析，也可以考慮保腎的手術(shù)治療。但是這種方式腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險更大，需要慎重選擇噢。2022年04月10日909
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李鵬超主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 泌尿外科 腎盂腫瘤術(shù)前精準(zhǔn)分期是個難題，T3期以上的腫瘤需要行腎盂癌根治術(shù)，淋巴結(jié)清掃術(shù)和新輔助治療，可當(dāng)前的影像學(xué)診斷工具難以進行精準(zhǔn)術(shù)前分期，很多T1期患者被高估分期，不利于實施精準(zhǔn)治療。本中心采用多參數(shù)MRI，采用獨特的方法進行腎盂癌術(shù)前分期，極大的提高術(shù)前分期的準(zhǔn)確性，前期研究發(fā)現(xiàn)其準(zhǔn)確率高達100%。后續(xù)進行腫瘤分子分型，將腫瘤分為luminal、luminalinfiltrated、luminalpapillary、basal、nuronal型，預(yù)判腫瘤對放化療和免疫治療的敏感性，選擇最佳綜合治療方案，避免對患者無效的治療從而減少副作用，顯著提高治愈率。2022年04月03日546
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盛錫楠主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腎癌黑色素瘤內(nèi)科 2021ASCO晚期尿路上皮癌治療研究進展北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 周莉 盛錫楠2021ASCO會議關(guān)于尿路上皮癌領(lǐng)域，更多關(guān)注到保膀胱治療以及新輔助，而晚期尿路上皮癌的治療方面，仍然圍繞免疫治療、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等這些年的熱點領(lǐng)域，本文將2021年ASCO大會中關(guān)于晚期尿路上皮癌相關(guān)的治療進展進行梳理。晚期尿路上皮癌的免疫治療進展免疫檢查點抑制劑以PD-1/L1單抗為代表的免疫治療，是晚期尿路上皮癌的二線治療選擇，而對于鉑類不能耐受的晚期尿路上皮癌患者，免疫治療可以作為重要的治療選擇，本次大會更新了數(shù)項免疫治療用于晚期尿路上皮癌一、二線治療的長期隨訪結(jié)果。 KEYNOTE052研究為一項應(yīng)用帕博利珠單抗一線治療鉑類不耐受患者的單臂2期研究，此次ASCO會議報告了中位隨訪56.3個月的更新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示出與既往報道相當(dāng)?shù)目陀^緩解率和生存結(jié)局，其中客觀緩解率為28.9%，中位療效持續(xù)時間33.4月，中位總生存11.3月，其中PD-L1表達CPS≥10的患者療效更好，與CPS<10的患者相比，客觀緩解率分別為47.3% vs 20.7%，DOR為NR vs 21.2月，OS為18.5 vs 9.7月。因此鉑類不能耐受人群合并PD-L1陽性，單藥PD-1單抗可以獲得較好療效，這在IMvigor130研究的探索性分析中，PD-L1陽性患者中阿替利珠單抗單藥治療與吉西他濱聯(lián)合卡鉑比較能夠顯著改善總生存。目前NCCN指南對于一線免疫治療人群的推薦仍限定在不能耐受順鉑且PD-L1陽性，或不能耐受任何鉑類治療患者。本次會議報告了晚期尿路上皮癌二線免疫治療KEYNOTE045研究的五年隨訪更新，KEYNOTE-045研究是一項帕博利珠單抗與化療對照用于晚期尿路上皮癌二線治療的隨機對照III期臨床研究，這項臨床研究奠定了晚期尿路上皮癌二線免疫治療地位，今年ASCO會議報告了5年隨訪更新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示帕博利珠單抗治療組與化療對照組中位總生存時間分別為10.1與7.2個月，客觀有效率21.9%與11%，與既往結(jié)果類似，免疫治療有效的患者，其療效持續(xù)時間達到29.7個月，中位生存時間仍未達到，3年的OS率為72.9%，而免疫治療疾病穩(wěn)定的患者，中位總生存為16.4個月，但3年OS率僅為9.9%。此次5年隨訪再次證實了免疫治療獲益人群的生存優(yōu)勢。2.新型免疫治療本次大會涉及了多種新的治療方式，包括PD-1單抗聯(lián)合免疫受體激動劑，以及PD-1單抗聯(lián)合多肽疫苗等，為多線治療失敗后的晚期難治性尿路上皮癌患者爭取更多新的治療手段。INDUCE-1是一項探索feladilimab±帕博利珠單抗在實體瘤中的安全性和療效研究。Feladilimab是一種誘導(dǎo)性T細胞共刺激因子（ICOS）激動劑抗體，屬于CD28免疫球蛋白受體超家族，在T細胞增殖、生存和識別外來抗原功能方面有重要作用。既往在PD-(L)1治療失敗的黑色素瘤和頭頸部鱗癌中報道過抗腫瘤療效，可能幫助進一步激活T細胞的免疫反應(yīng)，提高免疫檢查點抑制劑的療效。研究表明ICOS在尿路上皮癌各期均有高表達，在CTLA-4治療后ICOShighCD4+T細胞比例增高，可能預(yù)測更好的療效。本次大會報道在在UC擴展隊列的療效數(shù)據(jù)。患者既往接受過不超過5線的系統(tǒng)治療，其中14例既往接受過免疫治療給予Fela單藥治療，32例免疫初治患者給予聯(lián)合治療。研究結(jié)果表明，F(xiàn)ela單藥患者（PD-1單抗進展）ORR為7%，DCR 為22%，中位OS為14.5月，而Fela聯(lián)合帕博利珠單抗治療組（既往未接受免疫治療）ORR為22%，DCR為63%，中位OS為10.7月。其中PD-L1陽性及ICOS陽性人群中的總生存優(yōu)于陰性患者。 TAS0313為一種新的癌癥多肽疫苗，包含12種細胞毒T細胞表位。本次大會報道了TAS0313聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期尿路上皮癌的1b/II期研究。隊列1既往接受過鉑類治療失敗但未接受過免疫治療，36例患者ORR為33.3%，DCR為66.7%，中位PFS為5.0月，中位OS尚未達到，1年OS率74.3%。隊列2入組既往免疫治療進展后的10例患者，5例SD，沒有患者獲得CR或PR。聯(lián)合治療僅增加了局部注射反應(yīng)和發(fā)熱的發(fā)生率。該治療方案可考慮在既往未接受過免疫治療的患者中進行進一步研究。晚期尿路上皮癌抗體偶聯(lián)藥物治療進展抗體偶聯(lián)藥物是近年晚期尿路上皮癌藥物治療領(lǐng)域的突破，美國FDA先后批準(zhǔn)了EV與SG用于既往鉑類與免疫檢查點抑制劑免疫治療失敗后的治療，本次會議這方面仍然是熱點。1.抗體偶聯(lián)藥物單藥治療本屆大會公布了EV201研究隊列2最新更新了療效數(shù)據(jù)，該研究為EV用于鉑類不能耐受人群既往免疫治療失敗后的二線治療，2021年ASCO-GU會議已經(jīng)公布了初步結(jié)果，此次ASCO會議公布了最新隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示客觀有效率為51%，中位療效持續(xù)時間達13.8月，中位PFS和OS分別為6.7月（95%CI: 5.0-8.3）和16.1月（95%CI: 11.3-24.1），與今年ASCO-GU大會報道相一致。此外，本次大會還公布了RC48-C009研究的結(jié)果。由我國榮昌生物自主研發(fā)的抗HER2的抗體偶聯(lián)藥物RC48-ADC（維迪西妥單抗）既往2019ASCO大會已報道過在標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后晚期尿路上皮癌中的出色療效。RC48-C009研究入組既往常規(guī)化療藥物治療后均進展、且HER2陽性（ICH3+或2+）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授以及醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院周愛萍教授共同牽頭的全國多中心II期臨床研究。與既往的RC48-C005研究相比，本研究的入組更為嚴(yán)格，要求入組為全部接受過目前所有有效化療（包括吉西他濱、鉑類和紫杉醇類等）失敗的患者。64例患者中既往接受≥2線系統(tǒng)治療的患者比例達85.9%，接受RC48-ADC治療的ORR為50.0%，疾病控制率（DCR）為76.6%，中位PFS時間5.1月，中位DOR時間8.3月，大部分為三線治療情況下患者的中位OS達到14.2月，各亞組均有明顯獲益，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率僅為6.3%。2.抗體偶聯(lián)藥物聯(lián)合免疫治療EV103是一項在鉑類不能耐受人群中一線應(yīng)用EV聯(lián)合帕博利珠單抗單抗的1b期研究。在去年ASCO大會報道了顯著的療效，本次大會更新了隨訪24.9個月的研究結(jié)果。45例入組患者中最常見的治療相關(guān)副反應(yīng)為外周感覺神經(jīng)病變（56%，4%≥G3）、乏力（51%，11%≥G3）以及脫發(fā)（49%），SAE發(fā)生率15.6%，11例患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)停止治療（24.4%），1例治療相關(guān)死亡的病因為多器官功能衰竭。cORR為73.3%，其中CR率17.8%，DCR為93.3%，肝轉(zhuǎn)移患者ORR為57.1%，中位DOR為25.6月，中位PFS為12.3月，中位OS尚未達到，2年OS率為56.3%。該治療組合因為出色的療效數(shù)據(jù)獲得美國FDA突破性療法認(rèn)證，探索EV聯(lián)合帕博利珠單抗對照標(biāo)準(zhǔn)化療的一線全人群EV302研究正在進行中。RC48-C014研究為一項探索RC48-ADC聯(lián)合PD-1單抗在局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中療效和安全性的1b/II期臨床研究，此次ASCO會議首次報告了初步療效。該研究入組既往治療失敗或不愿意接受鉑類化療的一線治療人群，包含HER2低表達患者，且不論PD-L1表達狀態(tài)，在至少進行一次有效性評估的17例患者中，16例患者達到客觀緩解（94.1%，95%CI：71.31%，99.85%），3例患者達到CR，13例患者達到PR，其中既往未接受過任何治療的10例患者全部獲得CR或PR，ORR達到100%，在另外7例既往接受過鉑類治療進展的患者中，6例達到CR或PR，ORR達到85.7%，同樣展示出優(yōu)異療效?？傮w不良反應(yīng)相對可控，3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率31.6%，包括乏力、轉(zhuǎn)氨酶升高等，目前該臨床研究仍在繼續(xù)開展中。三、晚期尿路上皮癌的靶向治療進展1.ATR抑制劑Berzosertib是一種毛細血管擴張性共濟失調(diào)和Rad3相關(guān)蛋白（ATR）抑制劑。吉西他濱和順鉑的作用機制是誘導(dǎo)DNA損傷，而ATR干擾DNA修復(fù)，在臨床前研究中觀察到聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同抗腫瘤作用，并且在高級別漿液性卵巢癌、小細胞肺癌中已報道過療效。本次ASCO大會報告一項Berzosertib聯(lián)合GC方案與單純GC方案對照用于晚期尿路上皮癌一線治療的II期臨床研究，結(jié)果顯示兩組PFS接近，均為8.0月，但聯(lián)合組反應(yīng)率RR（54% vs 63%）、OS（14.4 vs 19.8月）對比標(biāo)準(zhǔn)治療組更差，研究提示，GC方案化療聯(lián)合ATR抑制劑berzosertib未能優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)GC化療。2.FGFR抑制劑FORT-2研究是一項應(yīng)用Rogaratinib聯(lián)合阿替利珠單抗一線治療順鉑不耐受、FGFR1/3 mRNA過表達的局部晚期或轉(zhuǎn)移尿路上皮癌患者的Ib/II期研究。去年ASCO大會報道了最大耐受劑量MTD為rogaratinib 600mg Bid聯(lián)合阿替利珠單抗1200mg，此次大會更新了該劑量組的療效數(shù)據(jù)和安全信息。24例可評價療效患者ORR 58%，DCR 83%，其中13%患者達到CR；在PD-L1陰性或低表達且FGFR3無突變的16例患者中ORR仍有56%。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉（65%），高磷血癥（58%），乏力（42%），泌尿系感染（38%），轉(zhuǎn)氨酶升高和厭食（31%）等，23%患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)停藥，與rogaratinib相關(guān)的不良反應(yīng)為高磷血癥（58%）和視網(wǎng)膜色素層脫離（4%）。該研究為合并FGFR基因改變的患者提供了新的治療策略，并且提出了以mRNA作為篩選治療人群的新方式。 3.抗血管靶向治療此外，免疫聯(lián)合抗血管靶向治療近年也在尿路上皮癌中進行了很多探索，包括既往ASCO大會報道過的阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼（ORR 27%），以及納武利尤單抗±伊匹木單抗聯(lián)合卡博替尼（ORR 42.4%），均顯示出有前景的抗腫瘤活性。本次大會報道了恒瑞公司的卡瑞利珠單抗聯(lián)合法米替尼在進展期腎細胞癌和不可切除的尿路上皮癌II期研究結(jié)果。該研究入組了33例既往不超過兩線治療的晚期尿路上皮癌患者，ORR為33.3%，DCR為60.6%，中位PFS為6.4個月。亞組分析顯示，膀胱癌與上尿路上皮癌相比獲益更明顯，有更高的ORR（43.8% vs 25%）和更長的PFS（8.1 vs 2.2月）。不良反應(yīng)相對可控，3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率為63.5%，主要包括高血壓、血小板減少、蛋白尿、貧血和手足綜合征。該研究為國內(nèi)尿路上皮癌患者選擇免疫聯(lián)合抗血管靶向治療方式提供了依據(jù)。四、總結(jié)以上為大家梳理2021年ASCO大會晚期尿路上皮癌相關(guān)治療的最新進展，涉及免疫治療、抗體偶聯(lián)藥物以及多種聯(lián)合治療方式。晚期尿路上皮癌的治療不斷取得突破，國內(nèi)多項研究入選，特別是在尿路上皮癌的抗HER2治療方面走在了世界前列。國內(nèi)針對HER2的抗體偶聯(lián)藥物即將上市，為這部分患者帶來新的治療選擇?？贵w偶聯(lián)藥物聯(lián)合免疫治療的臨床研究正在進行中，初步已顯示出優(yōu)異的抗腫瘤活性，未來可能改變晚期尿路上皮癌的治療格局。2021年06月21日3313
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徐峰副主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 泌尿科 廣義上：腎臟出現(xiàn)異常的病灶都叫占位。具體可以分為集中類型：1）良性病變囊性占位：如腎囊腫高密度囊腫腎盞憩室腎膿腫等。實性占位：如錯構(gòu)瘤、結(jié)節(jié)性硬化（發(fā)表論文）、嗜酸性細胞瘤、黃色肉芽腫性腎盂腎炎、結(jié)核肉芽腫等。2）惡性病變2.1）最常見類型就是腎癌、腎盂癌，比較少見類型有囊性腎癌、鱗癌、腺鱗癌等。腎癌是腎臟最常見的實性占位，腎癌分幾種類型，如透明細胞癌、乳頭狀癌（I型和II型）、嫌色細胞、集合管癌、鱗癌、未分化癌，少見類型有遺傳性腎癌等。有些腫瘤很大雙腎可以同時出現(xiàn)腫瘤，有些腫瘤很隱匿，過小的腫瘤不太容易發(fā)現(xiàn)，也容易忽略。2.2）腎盂癌屬于尿路上皮癌，相對少見。腎癌或腎盂癌都屬于腎惡性腫瘤，手術(shù)治療無可非議。最重要是早發(fā)現(xiàn)、早治療，局部進展性或轉(zhuǎn)移性腎癌預(yù)后相對較差，需新輔助+手術(shù)，有些術(shù)后需輔助靶向或免疫治療（目前主要是PD1或PDL-1制劑）。先談?wù)勈中g(shù)方案：主流的手術(shù)方案：腎部分切除或根治性腎切除術(shù)，可以通過腹腔鏡、達芬奇機器人或開放手術(shù)來操作。相對而言，腹腔鏡解剖層次更清晰、費用明顯低于達芬奇機器人，性價比最高，開放手術(shù)適合復(fù)雜病例或腫瘤較大者，以及身體狀況較差，需快速結(jié)束手術(shù)者或術(shù)中遇到并發(fā)癥時。機器人輔助腹腔鏡在經(jīng)腹膜后腎臟手術(shù)時并不占優(yōu)勢，特別是瘤體較大時。那如何選擇手術(shù)方案呢？這需要結(jié)合患者腫瘤大小、部位、與集合系統(tǒng)的關(guān)系、患者本身狀況（身體狀況、腎功能狀況、有無合并癥、遺傳性疾病等）、血管分布、術(shù)者水平來綜合決策。總的原則：1）能保腎的良性腫瘤，腫瘤較大時、血管結(jié)構(gòu)復(fù)雜、離集合系統(tǒng)較近時，需權(quán)衡手術(shù)風(fēng)險、并發(fā)癥概率來綜合決策。2）腫瘤較小（T1期）、位置好、包膜相對完整可首先考慮腎部分切。3）對側(cè)腎功能不好（對側(cè)腎存在潛在疾病，如結(jié)石、腎炎或全身性可能累及到腎臟的疾病，如高血壓病、糖尿病等）或已做腎切除，孤立腎患者，能選擇部分切盡量選擇腎部分切，如果懷疑腫瘤惡性度高，可以術(shù)中送冰凍和切緣，再決定是否進一步行根治性腎切除術(shù)。4）遺傳性腎癌存在多發(fā)性、復(fù)發(fā)性，盡可能選擇腎部分切。除此之外，需要選擇根治性腎切除或腎癌根治術(shù)。腎盂癌除了切除患側(cè)腎臟之外，還需要切除全長輸尿管以及輸尿管與膀胱交界處的部分膀胱壁，即腎輸尿管全長切除術(shù)。需要指出的是，術(shù)前影像學(xué)鑒別腎臟占位性質(zhì)一定的困難，并不能完全預(yù)測腎臟占位性質(zhì)，特別是復(fù)雜的占位，存在偏移的可能性大。最終需要術(shù)中冰凍或術(shù)后病理來協(xié)助鑒別。腎穿刺活檢也是一種協(xié)助腎占位定性方法，但腎穿刺活檢存在一定種植轉(zhuǎn)移風(fēng)險，會破壞腫瘤的完整性，不符合無瘤原則，更多應(yīng)用于晚期腫瘤或無法手術(shù)者，接受其它抗腫瘤或基因檢測時采取的手段。最后補充一句，醫(yī)學(xué)只是一門相對科學(xué)，永遠沒有那么絕對。以客觀為準(zhǔn)，具體問題具體分析。周二下午、周四上午、周六上午節(jié)假日或外出會議時除外，請參照醫(yī)院微信小程序官網(wǎng)信息。2021年05月09日3079
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劉佳副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 泌尿外科 “頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”是絕大部分缺乏醫(yī)學(xué)知識的普通患者腦中固定的思維模式，也很容易被理解。但是，現(xiàn)代西醫(yī)講究從根源上治療疾病，尤其是腫瘤外科方面，存在著一些特殊的疾病，“腳痛不僅要醫(yī)腳，還需要醫(yī)頭”。腎盂癌和輸尿管癌就是其中的代表。腎盂、輸尿管和膀胱內(nèi)表面都有尿路上皮細胞覆蓋，均起源于胚胎發(fā)育階段的輸尿管芽，因此腎盂癌、輸尿管癌以及膀胱癌最常見的癌細胞類型都是尿路上皮癌（移行細胞癌）。其中腎盂癌和輸尿管癌合稱上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC），約占全部尿路上皮癌的5％~10％（國外數(shù)據(jù)），我國的腎盂癌和輸尿管癌的發(fā)病率明顯高于國外。目前這類癌癥的病因與遺傳因素、鎮(zhèn)痛藥物的濫用、職業(yè)暴露、吸煙以及一些特殊類型的腎病相關(guān)。腎盂癌和輸尿管癌最常見的癥狀為血尿，多由腫瘤表面出血引起。其次是腰痛，原因多為腫瘤本身或血塊引起尿路梗阻，造成痙攣性鈍痛，輸尿管癌更容易出現(xiàn)。還可見惡心、嘔吐、腎積水以及尿路感染等其他一些表現(xiàn)，易被誤診為腎結(jié)石或輸尿管結(jié)石。如前所述，腎盂、輸尿管以及膀胱尿路上皮癌因具有同源性，除了其他腫瘤常見的血行和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑之外，還有其獨特的“上皮擴散”方式。具體表現(xiàn)為：腎盂癌細胞可經(jīng)尿液順行種植于輸尿管各段和膀胱壁，而輸尿管癌和膀胱癌也可經(jīng)尿液逆行種植于腎盂內(nèi)表面。此外，有研究顯示，尿路上皮腫瘤發(fā)生具有多中心性發(fā)病的特點，一些微小病灶在肉眼和常規(guī)影像學(xué)檢查中往往很難被發(fā)現(xiàn)，而只能在顯微鏡下觀察病理切片時確診。如果手術(shù)僅僅局部切除可見的大病灶，而將這些微小病灶殘留體內(nèi)，就可能會造成腫瘤的復(fù)發(fā)和進展。另外，相較于腎盂癌，輸尿管癌更易在早期發(fā)生淋巴結(jié)和血行轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差。綜上所述，目前對早期腎盂癌和輸尿管癌的手術(shù)治療，專家共識普遍認(rèn)為應(yīng)該做患側(cè)的腎、輸尿管全長切除以及輸尿管入口部位的膀胱袖狀切除術(shù)。當(dāng)然，對于孤立腎、雙側(cè)UTUC、腎功能不全以及其他一些特殊情況必須保留腎臟的患者，也可以采用輸尿管節(jié)段切除+吻合或內(nèi)鏡下單純切除腫瘤的方式，但是其復(fù)發(fā)率高，不作為常規(guī)推薦。2021年03月28日2273
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張仲富副主任醫(yī)師 深圳市第二人民醫(yī)院 泌尿外科 1、什么是膀胱灌注治療。膀胱灌注治療是非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后重要的輔助治療手段，同時也是上尿路尿路上皮癌（腎盂癌及輸尿管癌）術(shù)后進行預(yù)防性膀胱灌注化療降低術(shù)后膀胱癌復(fù)發(fā)率的重要手段，當(dāng)然，有研究顯示往往腺性膀胱炎或膀胱黏膜白斑術(shù)后膀胱灌注也可降低復(fù)發(fā)率可能。膀胱灌注治療也就是醫(yī)生利用導(dǎo)管將化療藥物或免疫抑制制劑注入膀胱內(nèi)，保留一段時間后自行排盡尿液即完成。2、為什么要進行膀胱灌注治療？因膀胱腫瘤（包括上尿路尿路上皮癌）具有多中心性，可表現(xiàn)為空間上的多中心性（同一時間內(nèi)膀胱內(nèi)可長多發(fā)腫瘤）和時間上的多中心性（有臨床研究表明，非肌層浸潤性膀胱癌采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后若不進行后續(xù)膀胱灌注治療，5年內(nèi)復(fù)發(fā)率約70-80%）。復(fù)發(fā)的主要原因有：（1）腫瘤殘留；（2）術(shù)中腫瘤細胞脫落種植；（3）來源于原已存在的移行上皮非典型病變等。術(shù)后定期膀胱灌注治療可有效降低腫瘤的復(fù)發(fā)率（但不能杜絕復(fù)發(fā)，即使灌注了仍有復(fù)發(fā)的可能！）而且操作簡單，不良反應(yīng)少，是非肌層浸潤性膀胱癌治療的一個重要組成部分。3、膀胱灌注方案是怎么樣的？ 膀胱灌注治療分為膀胱灌注化療和膀胱灌注免疫治療兩種。（一）膀胱灌注化療：也分兩種：術(shù)后即刻膀胱灌注和術(shù)后早期和維持膀胱灌注化療。（1）膀胱灌注化療指經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后即刻（指24小時內(nèi)）膀胱灌注化療，能夠殺死術(shù)中可能播散的腫瘤細胞及手術(shù)創(chuàng)面或膀胱其余粘膜可能殘留的腫瘤細胞，能顯著除低非肌層浸潤性膀胱癌的復(fù)發(fā)率，術(shù)后即刻灌注使5年復(fù)發(fā)率降低35%，但不能降低腫瘤進展風(fēng)險和死亡風(fēng)險。只有當(dāng)術(shù)中或術(shù)后嚴(yán)重肉眼血尿時不建議術(shù)后即刻膀胱灌注化療。（2）術(shù)后早期和維持膀胱灌注化療：中危和高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后均應(yīng)當(dāng)接受后續(xù)膀胱灌注化療以降低腫瘤復(fù)發(fā)率。（二）輔助膀胱灌注免疫治療：通過膀胱內(nèi)灌注免疫制劑，直接殺傷腫瘤細胞或誘導(dǎo)機體局部免疫反應(yīng)以達到預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、控制腫瘤進展的目的?？ń槊纾˙CG）是膀胱內(nèi)灌注免疫治療的主要藥物，主要針對中高危非肌層侵潤性膀胱癌和膀胱原位癌。一般會在膀胱腫瘤電切術(shù)后2周后開始，每周1次共6次（誘導(dǎo)灌注），然后每2周一次共3次，以后每月1次（維持灌注）共10次（1年共19次)。副作用主要是流感樣癥狀、發(fā)熱、乏力和血尿等。4、膀胱灌注化療的周期要多長？（同時需要多久復(fù)查一次膀胱鏡？）中高危非肌層浸潤性膀胱癌建議灌注化療方案和周期是：除術(shù)后即刻灌注那1次外，早期灌注（屬誘導(dǎo)灌注）：術(shù)后4-8周，每周一次膀胱灌注；之后維持灌注：每月1次，維持6-12個月。一般術(shù)后早期和維持膀胱灌注化療共持續(xù)1年，目前不推薦持續(xù)1年以上的膀胱灌注化療。而對于低危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后即刻灌注化療后，復(fù)發(fā)概率很低，不推薦維持膀胱灌注化療。同時，膀胱鏡檢查目前仍然是非肌層浸潤性膀胱癌隨訪的金標(biāo)準(zhǔn)，檢查過程中一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)活檢及病理檢查，超聲、CT、脫落細胞學(xué)、尿膀胱癌標(biāo)志物等檢查有一定價值但均不能完全替代膀胱鏡檢查的地位和作用。高危非肌層侵潤性膀胱癌患者建議：術(shù)后前2年每3個月行1次膀胱鏡檢查，第3-4年每6個月檢查1次，第5年開始每年1次直至終身。復(fù)查隨訪過程中一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)，治療后的膀胱灌注和膀胱鏡檢查方案按上述方案重新開始。另外，在6個月或每年檢查一次膀胱鏡檢期間可酌情每3-6月增加一次泌尿系彩超等檢查。5、什么情況不能進行膀胱灌注：(1)尿路感染；(2)嚴(yán)重膀胱炎癥狀；(3)明顯肉眼血尿。出現(xiàn)上述癥狀時需暫緩或停止膀胱灌注，需進行抗感染及對癥處理后上述癥狀明顯改善或消失后再膀胱灌注。同時不建議膀胱鏡檢查和膀胱灌注同一天進行，可分開進行。6、常用膀胱灌注化療藥物有哪些？ 常用膀胱灌注化療藥物有：（1））吡柔比星（最常用）：常用劑量為每次30-50mg(按體表面積15-30mg/m2，稀釋為500～1000μg/ml濃度)，以5%葡萄糖注射液溶解注入膀胱腔內(nèi)保留0.5小時。（2）表柔比星：常用劑量為每次50-80ml，將其溶于25-50ml生理鹽水中膀胱內(nèi)灌注，在膀胱內(nèi)保留1小時。（3）絲裂霉素：常用劑量為每次20-60mg（治療10-40mg，預(yù)防復(fù)發(fā)4-10mg以氯化鈉注射液溶解溶解注入膀胱腔內(nèi)。（4）吉西他濱：常用劑量為每次100mg。7、膀胱灌注時間：每周二下午2:00-3:30和每周五上午8:00-10:30（國家法定節(jié)假日除外）。灌注當(dāng)天提前掛號到門診409室門診手術(shù)室開單并取藥。除了膀胱灌注外，尿道擴張、拔造瘺管、拔尿管、更換引流管等泌尿外科專科操作也集中在上述兩個時間段，其他時間一般不安排上述專科操作。8、膀胱灌注常見有什么不良反應(yīng)？膀胱內(nèi)灌注化療最大的優(yōu)勢在于不需要化療藥物注入血管，而是直接殺傷膀胱內(nèi)表面的癌細胞，減少靜脈化療相關(guān)副作用。由于藥物只與膀胱內(nèi)壁接觸，因此不會造成靜脈化療常見的嘔吐脫發(fā)、白細胞下降等副作用。當(dāng)然，膀胱內(nèi)灌注化療也是有一定的副作用，大約10%－25%患者在膀胱灌注期間會出現(xiàn)不良反應(yīng)。膀胱灌注的不良反應(yīng)主要是化學(xué)性膀胱炎，主要表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀和血尿癥狀。上述癥狀嚴(yán)重程度與灌注劑量和頻率相關(guān)，若在膀胱灌注期間出現(xiàn)灌注藥物引起的膀胱刺激癥狀非常嚴(yán)重，可適當(dāng)延遲或停止灌注，以避免繼發(fā)性膀胱攣縮，多數(shù)不良反應(yīng)在停止灌注后可自行緩解。9.膀胱灌注注意事項：灌注前：不必禁食，但為了避免藥物被尿液稀釋灌注前2小時禁水，灌注前必須排尿（切記）使灌注藥物能達到有效治療濃度，避免膀胱內(nèi)殘余尿或過快產(chǎn)生尿液對藥物產(chǎn)生稀釋而影響治療效果。灌注中：在插入導(dǎo)管注藥時保持放松，如有尿道狹窄或排尿困難情況可提前向醫(yī)生說明，以便更換合適的導(dǎo)管注藥。灌注后：灌注后半小時不喝水或少飲水且不排尿，以利于藥物與膀胱粘膜充分接觸，達到膀胱藥物保留時間后排空膀胱，建議多飲水增加尿量，將殘余藥物盡快排出體外。灌藥后如出現(xiàn)輕微的尿頻、尿痛等膀胱刺激癥狀，是由藥物刺激膀胱粘膜所致，不需緊張，多飲水勤排尿，清淡飲食后一般能自解緩解。若出現(xiàn)嚴(yán)重的肉眼血尿或尿頻，可適當(dāng)暫停或改用灌注藥物并接受對癥治療，癥狀好轉(zhuǎn)后繼續(xù)膀胱灌注。2021年02月06日4961
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張仲富副主任醫(yī)師 深圳市第二人民醫(yī)院 泌尿外科 上尿路尿路上皮癌（腎盂癌和輸尿管癌）術(shù)后需要膀胱灌注化療嗎？上尿路尿路上皮癌包括腎盂癌和輸尿管癌，最常見病理類型為尿路上皮癌（即移行細胞癌），占所有尿路上皮癌的5－10%，其中腎盂癌約為輸尿管癌的2倍。初診時約有4－17%即合并膀胱癌，術(shù)后20-50%患者繼發(fā)膀胱癌，2-6%出現(xiàn)對側(cè)上尿路復(fù)發(fā)。上尿路尿路上皮癌最常見癥狀為肉眼或鏡下血尿（70-80%），初診時約60%已進展為肌層浸潤性腫瘤，遠高于膀胱癌的15-25%。其高發(fā)于70-90歲人群，男性發(fā)病率為女性3倍。 因尿路上皮癌具有多中心性的特點，根治術(shù)后約20-50%患者會繼發(fā)膀胱癌，因此術(shù)后行預(yù)防性膀胱灌注化療通過滅殺原發(fā)性尿路上皮癌潛在種植于膀胱的癌細胞，可有效降低膀胱癌發(fā)生率（1）灌注藥物可優(yōu)先選擇吡柔比星或絲裂霉素C等，其用量和方案可參考非肌層浸潤膀胱癌的術(shù)后灌注化療；有研究顯示吡柔比星是預(yù)防上尿路上皮癌患者術(shù)后膀胱癌復(fù)發(fā)最有前途的藥物。（2）灌注時間：一般可在術(shù)后1周左右（多在尿管拔管之前）進行，如無盆腔滲漏風(fēng)險可考慮早期灌注。（3）灌注次數(shù)：推薦在根治性腎輸尿管全長切除術(shù)后行單次膀胱灌注化療，膀胱癌復(fù)發(fā)絕對風(fēng)險降低11％，相對風(fēng)險降低40％。也有研究發(fā)現(xiàn)6-8次預(yù)防性膀胱灌注可進一步降低高級別及高分期膀胱癌復(fù)發(fā)風(fēng)險，但是多次灌注的消化道反應(yīng)、膀胱痙攣和膀胱炎發(fā)生率明顯高于單次灌注。如何隨訪？ 在上尿路尿路上皮癌手術(shù)治療后需要進行密切隨訪來監(jiān)測可能發(fā)生的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)、局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移可能，需要膀胱鏡檢查檢測有無膀胱腫瘤復(fù)發(fā)，需要彩超、CT或MRI評估有無局部復(fù)發(fā)或?qū)?cè)復(fù)發(fā)，需要胸部X線（必要時CT、骨掃描等）評估遠處有無轉(zhuǎn)移。推薦至少進行5年的隨訪。 因術(shù)后2年內(nèi)為腫瘤復(fù)發(fā)的高危時期，因此推薦在根治術(shù)后2年內(nèi)，每3個月復(fù)查1次，每半年復(fù)查腹部CT或MRI（可行CTU），此后為每年1次。具體隨訪方案為：（1）尿脫落細胞學(xué)及膀胱鏡檢查：術(shù)后第1年：每3個月1次；術(shù)后2-3年：每6個月1次，此后每年1次。（2）對側(cè)上尿路：靜脈腎盂造影或逆行造影：每年1次。（3）遠處轉(zhuǎn)移檢查：體檢、胸片及生化檢查：每3個月1次（術(shù)后第1年），每6個月1次（術(shù)后第2-3年），每年1次（術(shù)后第4-5年），術(shù)后5年以后僅檢查泌尿系統(tǒng)。（4）腹部和盆腔CTU或MRI檢查：每6個月檢查1次（術(shù)后1-2年），每年1次（術(shù)后3-5年）。若堿性磷酸酶升高或有骨痛癥狀行全身骨ECT檢查。匯總：術(shù)后第1年內(nèi)每3個月要檢查1次尿脫落細胞、膀胱鏡、體檢、胸片及生化等；術(shù)后第2-3年內(nèi)每6個月除了做上述檢查外，需加做泌尿系CTU一次，術(shù)后第3年后每年重復(fù)此檢查項目。根據(jù)病情變化隨時調(diào)整隨訪檢查項目。2021年02月06日4687
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