中風(fēng)神經(jīng)疾病雜志?脫髓鞘及自免腦二三事?2023-05-2119:29?發(fā)表于浙江髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）是一種表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘表面的糖蛋白。近年，研究發(fā)現(xiàn)在水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗體陰性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD）患者中可檢測(cè)出血清MOG抗體陽性，并認(rèn)為該類患者的免疫和病理是不同于經(jīng)典的多發(fā)性硬化和AQP4抗體陽性NMOSD。2018年，國(guó)際上提出了MOG抗體相關(guān)性腦脊髓炎的診斷和抗體檢測(cè)專家共識(shí)，并建議把MOG抗體病定義為一種獨(dú)立疾病譜。MOG抗體病的臨床表型多樣且在不斷擴(kuò)大，其中以視神經(jīng)炎、橫貫性脊髓炎和急性播散性腦脊髓炎（acutedisseminatedencephalomyelitis，ADEM）多見。11歲以下兒童以ADEM樣臨床表型多見，而青少年和成人則以視神經(jīng)炎和長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎多見。其實(shí)，MOG抗體病還包括一些少見的臨床表型，如無菌性腦膜炎、皮質(zhì)腦炎等。本文對(duì)MOG抗體病的常見和少見臨床表型進(jìn)行綜述，以期加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。01?MOG抗體病的常見臨床表型1.1視神經(jīng)炎（optic?neuritis，ON）ON是青少年和成人MOG抗體病最常見的首發(fā)臨床表現(xiàn)，其在兒童MOG抗體病中也十分常見。對(duì)比其他臨床表型，ON患者復(fù)發(fā)率更高，近50%MOG抗體相關(guān)性O(shè)N患者會(huì)再發(fā)ON。起病階段視力下降通常嚴(yán)重，高達(dá)80%患者出現(xiàn)雙側(cè)視神經(jīng)受累。盡管急性期視力下降嚴(yán)重，但通?；謴?fù)較好，尤其是兒童患者。成人患者中有6%-14%患者遺留永久性視覺缺失。視盤水腫在多發(fā)性硬化和NMOSD中罕見，但在MOG抗體相關(guān)性O(shè)N中高達(dá)86%，嚴(yán)重者出現(xiàn)視乳頭周圍出血。由于嚴(yán)重視盤水腫，MOG陽性的雙側(cè)ON患者可因顱內(nèi)壓升高而被誤診為乳頭水腫。急性期眼眶MRI示縱向廣泛視神經(jīng)強(qiáng)化，易累及視神經(jīng)前部，而視交叉和視束較少受累。視神經(jīng)周圍炎MRI表現(xiàn)為視神經(jīng)鞘和周圍結(jié)構(gòu)炎癥，見于50%的MOG相關(guān)性O(shè)N患者。視神經(jīng)周圍強(qiáng)化有助于鑒別MOG抗體病與NMOSD和多發(fā)性硬化。除視神經(jīng)外，近50%的MOG抗體病患者可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他區(qū)域受累，可先于、繼發(fā)于ON或與ON同時(shí)發(fā)生。當(dāng)伴發(fā)腦干腦炎或ADEM樣表現(xiàn)時(shí)應(yīng)考慮MOG抗體病可能。1.2橫貫性脊髓炎（transverse?myelitis，TM）MOG抗體病常以脊髓炎為首發(fā)表現(xiàn)，可孤立發(fā)生或伴發(fā)視神經(jīng)炎及顱內(nèi)病灶。MOG抗體相關(guān)性TM（MOG-TM）在成人中相對(duì)常見，也可見于兒童。只有少數(shù)患者有前驅(qū)感染或疫苗接種史。MOG-TM可累及脊髓任何節(jié)段，但較其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病更易累及脊髓圓錐，其發(fā)生率為11%-14%。脊髓圓錐受累時(shí)易出現(xiàn)膀胱直腸功能障礙和勃起障礙。MOG-TM患者運(yùn)動(dòng)障礙也十分顯著，1/3患者在疾病嚴(yán)重階段依賴輪椅。MOG-TM影像學(xué)通常表現(xiàn)為長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎，長(zhǎng)度跨越3-4個(gè)椎體節(jié)段，可同時(shí)累及脊髓灰質(zhì)和白質(zhì)?；屹|(zhì)受累時(shí)脊髓MRI可表現(xiàn)為脊髓中央管線樣或H型T2加權(quán)像高信號(hào)。在這點(diǎn)上MOG-TM同AQP4抗體陽性脊髓炎類似。但相比AQP4抗體陽性脊髓炎而言，MOG-TM脊髓強(qiáng)化和水腫發(fā)生率低。此外，MOG-TM通常激素反應(yīng)良好，約9%患者預(yù)后不良，5%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性脊髓炎。1.3急性播散性腦脊髓炎（acute?disseminated?encephalomyelitis，ADEM）兒童MOG抗體病常表現(xiàn)為ADEM或ADEM樣綜合征（ADEM伴視神經(jīng)炎、多相性播散性腦脊髓炎），這類患者的MRI表現(xiàn)不同于MOG抗體陰性ADEM。典型MRI表現(xiàn)為大的、邊界不清的雙側(cè)病灶，易累及皮質(zhì)和深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)，亦可累及皮質(zhì)下白質(zhì)和胼胝體，常伴長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎。兒童MOG抗體陽性ADEM復(fù)發(fā)率高，持續(xù)存在的MOG抗體與疾病復(fù)發(fā)和不良預(yù)后相關(guān)，而短暫性MOG抗體往往表現(xiàn)為單相病程。因此，對(duì)于有可能復(fù)發(fā)的患者建議在發(fā)病后0.5y和1y復(fù)查MOG抗體。復(fù)發(fā)的ADEM或者ADEM伴再發(fā)視神經(jīng)炎提示MOG抗體病可能。1.4腦干炎腦干受累見于30%的MOG抗體病患者，并且是長(zhǎng)期隨訪中高度致殘的危險(xiǎn)因素之一。腦干病變常伴視神經(jīng)、脊髓和小腦受累，也有部分報(bào)道MOG抗體病表現(xiàn)為孤立性腦干炎。腦干任何部位均可受累，以腦橋最為常見，其次是延髓、小腦腳和中腦。腦干病灶臨床常表現(xiàn)為癱瘓、顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)、低通氣綜合征、意識(shí)障礙。極后區(qū)綜合征是NMOSD的核心臨床特征之一，也同樣見于MOG抗體病。MOG抗體病可以極后區(qū)綜合征為首發(fā)，臨床表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心和嘔吐。此外，MOG抗體病還可類似感染性菱腦炎，MRI表現(xiàn)為腦干病灶強(qiáng)化伴軟腦膜強(qiáng)化。當(dāng)出現(xiàn)腦干點(diǎn)狀、曲線樣強(qiáng)化時(shí)，影像上類似類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥（chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids，CLIPPERS）。02MOG抗體病的少見臨床表型2.1皮質(zhì)腦炎（cerebral?cortical?encephalitis，CCE）MOG抗體相關(guān)性CCE于2017年由Ogawa等首次描述，隨后報(bào)道逐漸增多。MOG抗體相關(guān)性腦炎常累及幕上白質(zhì)、皮質(zhì)灰質(zhì)旁白質(zhì)、小腦、中腦、延髓和胼胝體，而CCE確十分少見。Budhram等系統(tǒng)性回顧了20例MOG相關(guān)性CCE，最常見的癥狀是癲癇發(fā)作（85%），其次是頭痛（70%）、發(fā)熱（65%）和皮質(zhì)癥狀（55%）。絕大多數(shù)患者至少存在以上兩種癥狀。在這些患者中，CCE常局限于一側(cè)，而少見于雙側(cè)。此外，30%患者出現(xiàn)鄰近腦溝T2Flair高信號(hào)和軟腦膜強(qiáng)化。一側(cè)CCE伴癲癇發(fā)作被認(rèn)為是MOG抗體病的特異性臨床表型?？筂OG抗體在CCE中是致病抗體還是旁觀者一直存在爭(zhēng)議。以往，MOG抗體相關(guān)性CCE的病理活檢研究很少。腦活檢可見蛛網(wǎng)膜下腔和腦實(shí)質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和血管血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。然而，未見軸索、星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷及典型脫髓鞘病灶。此外，盡管廣泛皮質(zhì)受累但仍未見腦脊液髓鞘堿性蛋白增高。因此部分研究者認(rèn)為抗MOG抗體在CCE中只是旁觀者，而可能合并存在的針對(duì)神經(jīng)元的抗體才是真正的致病抗體。2.2無菌性腦膜炎（aseptic?meningitis）以往臨床和病理研究證實(shí)NMOSD患者可出現(xiàn)軟腦膜受累，部分伴有皮質(zhì)病灶，尤其見于MOG抗體陽性患者。此外，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)CD28缺陷小鼠注入MOG抗體后可誘發(fā)無菌性腦膜炎。因此，無菌性腦膜炎可能是MOG抗體病的直接表現(xiàn)。目前，MOG抗體陽性無菌性腦膜炎文獻(xiàn)報(bào)道少見，它可以是單相或者繼發(fā)于視神經(jīng)炎。無菌性腦膜炎患者臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛和頸強(qiáng)直，無直接感染證據(jù)且對(duì)免疫治療有效。MRI增強(qiáng)掃描可見局灶性或彌漫性軟腦膜強(qiáng)化，可伴多發(fā)結(jié)節(jié)樣、點(diǎn)狀或線樣腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化。軟腦膜強(qiáng)化預(yù)示血腦屏障破壞。有學(xué)者推測(cè)前驅(qū)感染在血腦屏障通透性和功能改變中發(fā)揮重要作用。在血腦屏障破壞前提下MOG抗體進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。2.3脫髓鞘假瘤（demyelinating?pseudotumor）脫髓鞘假瘤是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。MOG相關(guān)性脫髓鞘假瘤報(bào)道罕見。Shu等報(bào)道了2例右側(cè)額葉和基底節(jié)脫髓鞘假瘤的MOG抗體陽性患者。臨床表現(xiàn)顱高壓癥狀（頭痛、嘔吐）、認(rèn)知障礙和局灶性神經(jīng)功能缺損。腦組織活檢與多發(fā)性硬化樣病理類似，可見T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和補(bǔ)體介導(dǎo)的脫髓鞘等病理改變。2.4顱神經(jīng)炎目前國(guó)外報(bào)道了5例表現(xiàn)為顱神經(jīng)受累的MOG抗體病患者，包括前庭蝸神經(jīng)和三叉神經(jīng)。MOG抗體病顱神經(jīng)受累的病理生理機(jī)制目前仍不清楚，共存的腦干病灶可能提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的延伸。MRI增強(qiáng)掃描可見顱神經(jīng)根或腦池段強(qiáng)化。其中有2例患者并發(fā)腦干病灶，2例患者出現(xiàn)幕上和近皮質(zhì)白質(zhì)、小腦腳和脊髓病灶，另1例患者表現(xiàn)為孤立性動(dòng)眼神經(jīng)受累。03小結(jié)與展望隨著MOG抗體病的報(bào)道增多，其臨床表型也在不斷拓寬。常見臨床表型如ON、TM、ADEM、腦干炎等已受到廣泛關(guān)注。然而，少見臨床表型也在不斷增多，其中以皮質(zhì)腦炎和無菌性腦膜炎多見。認(rèn)識(shí)MOG抗體病的不同臨床表型及總結(jié)其臨床特征有助于加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和理解。同時(shí)，期望有更多的基礎(chǔ)研究致力于MOG抗體病的病理生理機(jī)制。中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志??2021年9月第38卷第9期作者：沈遙遙聶紅兵（江西省人民醫(yī)院）

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）主要表現(xiàn)為視神經(jīng)炎、長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎、頑固性呃逆等癥候。血水通道蛋白4抗體陽性可明確診斷。其治療主要為急性期治療及預(yù)防復(fù)發(fā)治療?？偨Y(jié)如下；1.急性期：（1）靜脈甲強(qiáng)龍1.0g3-5天沖擊，序貫減量，口服維持；（2）靜脈免疫球蛋白0.4g/kg5天；（3）血漿置換/免疫吸附。2.預(yù)防復(fù)發(fā)：（1）口服硫唑嘌呤；（2）口服嗎替麥考酚酯；（3）靜脈利妥昔單抗，半年一次，須激素、苯海拉明、對(duì)乙酰氨基酚預(yù)處理。注：效果RTX>MMF>AZA3.循證新藥：（1）薩特利珠單抗，IL-6受體拮抗劑；（2）伊奈利珠單抗，CD19單抗，B細(xì)胞耗竭劑；（3）依庫(kù)珠單抗，補(bǔ)體抑制劑。

天津醫(yī)藥?脫髓鞘及自免腦二三事?2023-03-1019:29?發(fā)表于浙江視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD）是一種體液免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，多累及視神經(jīng)和脊髓，具有高復(fù)發(fā)、高致殘的特點(diǎn)，主要的致病抗體為抗水通道蛋白4（AQP4）抗體。約70%的NMOSD患者AQP4抗體陽性，女性較男性高發(fā)（9∶1），平均發(fā)病年齡為40歲。NMOSD急性期的治療方法包括大劑量糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白沖擊治療和血漿置換等。經(jīng)典的緩解期預(yù)防復(fù)發(fā)藥物包括口服糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、他克莫司、環(huán)孢素等免疫抑制劑。雖然這些藥物仍是當(dāng)前不可替代的治療NMOSD的常用藥物，但部分患者難以忍受其帶來的廣泛的免疫抑制、骨髓抑制等不良反應(yīng)，因此開發(fā)安全有效的藥物，對(duì)早期治療、預(yù)防復(fù)發(fā)以及提高NMOSD患者的生活質(zhì)量尤為重要。近年來，已有多種單克隆抗體藥物用于治療NMOSD，因其靶點(diǎn)相對(duì)明確，作用效應(yīng)較集中，不良反應(yīng)相對(duì)較少，為該疾病的治療帶來新希望。為確定這些藥物的中遠(yuǎn)期療效、安全性和不良反應(yīng)等，已開展了一系列臨床試驗(yàn)。本文就單克隆抗體藥物治療NMOSD的作用機(jī)制和臨床試驗(yàn)的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。01?NMOSD的發(fā)病機(jī)制AQP4抗體在NMOSD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。AQP4是一種位于細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可根據(jù)滲透壓的變化控制水分子進(jìn)出細(xì)胞，在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（包括脊髓、視神經(jīng)和腦）的星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。AQP4抗體主要由外周的B細(xì)胞產(chǎn)生。其在一定的條件下可通過血腦屏障（BBB）并與血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突表面的AQP4抗原結(jié)合，來誘導(dǎo)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）和抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）；前者指AQP4抗體和抗原結(jié)合后激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，形成膜攻擊復(fù)合物，對(duì)星型膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮裂解效應(yīng)；ADCC是指AQP4抗體和抗原結(jié)合后，抗體的Fc段與殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）表面的Fc受體結(jié)合，殺傷細(xì)胞通過釋放穿孔素、顆粒酶等細(xì)胞毒物質(zhì)直接殺傷星型膠質(zhì)細(xì)胞。以上均可導(dǎo)致原發(fā)性星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)。此外，AQP4抗體激活經(jīng)典的補(bǔ)體途徑后，還導(dǎo)致大量的炎性細(xì)胞通過BBB進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)一步引起少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷、脫髓鞘和神經(jīng)元損傷。白細(xì)胞介素（IL）-6既可以直接促進(jìn)B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化，誘導(dǎo)產(chǎn)生致病性AQP4抗體；也可以誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化，進(jìn)而為B細(xì)胞的活化提供支持。NMOSD患者的血液和腦脊液中IL-6含量升高，且IL-6含量與AQP4抗體滴度及疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)顯示IL-6可以促進(jìn)AQP4抗體的分泌。IL-6還通過增加BBB的通透性，促進(jìn)抗體和促炎細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)，加重病變，以及調(diào)節(jié)炎癥、免疫反應(yīng)中相關(guān)蛋白的表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞分化以及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。因此，NMOSD患者IL-6含量的升高可以促進(jìn)脫髓鞘，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞和軸突損傷。02?新型NMOSD治療藥物的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展????從NMOSD發(fā)病機(jī)制來看，減少AQP4抗體的生成或者抑制AQP4抗體和抗原結(jié)合后的下游反應(yīng)是臨床常用的2種治療思路。前者有B細(xì)胞靶向治療和阻斷IL-6通路2種策略，后者可以通過抑制補(bǔ)體激活、抑制粒細(xì)胞活性等實(shí)現(xiàn)。目前，NMOSD的治療大多以病例報(bào)道或指南共識(shí)為參考。2.1B細(xì)胞靶向治療?????B細(xì)胞不僅能生成自身抗體，還參與調(diào)節(jié)體液免疫應(yīng)答，在調(diào)控T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生方面具有重要作用。因此刪除B細(xì)胞可以減少AQP4抗體的分泌?，F(xiàn)已將其作為靶標(biāo)開發(fā)出多個(gè)藥物，典型代表為靶向B細(xì)胞表面抗原CD19或CD20的單克隆抗體。2.1.1利妥昔單抗????利妥昔單抗是抗CD20單克隆抗體，可清除NMOSD患者外周血的部分B細(xì)胞（從晚期前B細(xì)胞到早期的漿母細(xì)胞的B細(xì)胞譜系）以及一些T細(xì)胞。已有一些回顧性研究肯定了利妥昔單抗治療NMOSD的療效。利妥昔單抗還被推薦納入NMOSD的治療指南。一項(xiàng)為期1年的開放性對(duì)照試驗(yàn)比較了利妥昔單抗和硫唑嘌呤對(duì)NMOSD的療效，結(jié)果顯示利妥昔單抗的療效明顯優(yōu)于硫唑嘌呤，硫唑嘌呤組19例（54%）患者無復(fù)發(fā)，利妥昔單抗組26例（79%）患者無復(fù)發(fā)，且患者的年復(fù)發(fā)率和擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評(píng)分顯著下降。RIN-1（rituximabinneuromyelitisopticaspectrumdisorders）是2014-2017年在日本8家醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)（UMIN000013453），觀察周期為72周，該研究招募了38例既往AQP4抗體陽性NMOSD成人患者，EDSS得分≤7.0分，參與者被隨機(jī)1∶1分配到利妥昔單抗組或安慰劑組，利妥昔單抗組患者每周接受靜脈注射利妥昔單抗（375mg/m2），連續(xù)治療4周；之后的給藥間隔為6個(gè)月，給藥時(shí)間點(diǎn)為隨機(jī)分組后24周和48周，給藥劑量為2周內(nèi)共注射1000mg，安慰劑組患者按同樣的給藥劑量靜脈注射安慰劑，所有患者在該試驗(yàn)起始期可以口服類固醇（5-30mg/d），試驗(yàn)前2個(gè)月內(nèi)類固醇劑量固定，之后類固醇劑量逐步減少（每次減少1-3mg，每4周減少10%）至2-5mg/d結(jié)束，該研究結(jié)果顯示，安慰劑組有7例復(fù)發(fā)，而利妥昔單抗組無復(fù)發(fā)，2組間EDSS評(píng)分變化無差異，利妥昔單抗組有6例患者AQP4抗體滴度降低，安慰劑組抗體滴度均未下降。????RIN-1研究尚有局限性：首先，樣本量小。第二，所有患者均為日本成年人，故結(jié)果不具有普遍性。第三，因入選的NMOSD患者AQP4抗體均為陽性，因此結(jié)果不能推廣到所有的NMOSD患者。利妥昔單抗治療后最常見的不良反應(yīng)是輸注相關(guān)反應(yīng)。此外，由于B細(xì)胞在機(jī)體抵御外來病原體時(shí)起重要作用，所以利妥昔單抗刪除B細(xì)胞會(huì)增加機(jī)體感染的風(fēng)險(xiǎn)。利妥昔單抗治療NMOSD的最佳劑量尚未確定，各臨床試驗(yàn)應(yīng)用的治療劑量仍各有不同，今后的研究需進(jìn)一步探討其最佳有效劑量。2.1.2伊比利珠單抗?????比利珠單抗是一種人源化的靶向CD19的新型單克隆抗體。CD19是一種廣泛表達(dá)于B細(xì)胞上的蛋白。與CD20不同的是，CD19在前B細(xì)胞、漿細(xì)胞和漿母細(xì)胞上均表達(dá)，但不在任何T細(xì)胞上表達(dá)。伊比利珠單抗的安全性已在多發(fā)性硬化（MS）的I期臨床研究中被證實(shí)。NMomentum（Inebilizumabforthetreatmentofneuromyelitisopticaspectrumdisorder）是2015-2018年進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照II/III期臨床試驗(yàn)（NCT02200770），觀察周期為197d，該研究從25個(gè)國(guó)家的99個(gè)診所或醫(yī)院招募了230例成年NMOSD患者，EDSS得分≤8.0分，參與者被隨機(jī)分配（3∶1）到伊比利珠單抗組或安慰劑組中，伊比利珠單抗組的174例受試者在第1天和第15天靜脈注射伊比利珠單抗（總劑量600mg），安慰劑組的56例受試者按同樣的給藥時(shí)間注射安慰劑，到觀察期結(jié)束，2組均不再用藥，所有患者在該試驗(yàn)起始期（第1-14天）可以口服類固醇（20mg/d），之后逐漸減量，到第21天停用，以降低B細(xì)胞刪除后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，研究結(jié)果顯示，伊比利珠單抗組有21例（12%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而安慰劑組中22例（39%）復(fù)發(fā)；與安慰劑相比，伊比利珠單抗顯著降低了NMOSD復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，該臨床試驗(yàn)中，伊比利珠單抗組有8例（5%）發(fā)生嚴(yán)重不良事件，而安慰劑組有5例（9%）發(fā)生嚴(yán)重不良事件，這些嚴(yán)重事件是否為藥物不良反應(yīng)有待進(jìn)一步評(píng)估。????基于該臨床研究的結(jié)果，2020年6月美國(guó)首次批準(zhǔn)伊比利珠單抗用于治療AQP4抗體血清陽性NMOSD成人患者。該研究亦存在局限性：首先，沒有達(dá)到與視力相關(guān)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。第二，所包含的AQP4抗體血清陰性的NMOSD患者較少（7%），因此結(jié)果不具有普遍性。第三，樣本量相對(duì)較小，觀察期較短。????以上為靶向B細(xì)胞的療法，其中利妥昔單抗應(yīng)用最為廣泛，伊比利珠單抗為新出現(xiàn)的CD19單克隆抗體。鑒于CD20表達(dá)譜的局限性，利妥昔單抗并不能直接殺傷不表達(dá)CD20的漿細(xì)胞和漿母細(xì)胞，抑制抗體生成能力有限，靶向CD19的伊比利珠單抗可直接殺傷產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞和漿母細(xì)胞，其抑制抗體的能力比利妥昔單抗更為全面。2.2IL-6受體（IL-6R）?????靶向治療IL-6由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生。IL-6R既可以在肝細(xì)胞和白細(xì)胞膜上表達(dá)，又可以在循環(huán)中以可溶性形式表達(dá)；而IL-6是引起NMOSD復(fù)發(fā)的重要細(xì)胞因子，阻斷該通路能減少AQP4抗體的分泌，降低BBB的通透性和減輕病變部分的炎癥反應(yīng)，目前已經(jīng)將其作為靶標(biāo)開發(fā)出多種單抗。2.2.1托珠單抗????托珠單抗是人源化IL-6R的單克隆抗體，可抑制促炎性IL-6信號(hào)通路，阻止外周B細(xì)胞異常活化。一些研究顯示該藥可以減少NMOSD患者的復(fù)發(fā)次數(shù)、延緩殘疾進(jìn)展、緩解疼痛和疲勞。一項(xiàng)納入7例NMOSD患者的試驗(yàn)性研究證實(shí)，靜脈注射托珠單抗后的平均年復(fù)發(fā)率（ARR）從2.9下降到0.4。另一項(xiàng)納入12例NMOSD患者的研究也報(bào)道了類似的結(jié)果。TANGO（tocilizumabversusazathioprineinhighlyrelapsingneuromyelitisopticaspectrumdisorder）是2017-2019年在我國(guó)6家醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)開放、多中心、隨機(jī)、Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03350633），觀察周期為60周，該研究比較了托珠單抗和硫唑嘌呤對(duì)NMOSD的治療效果，共招募118例成年NMOSD患者，EDSS得分≤7.5分，患者被隨機(jī)（1∶1）分配靜脈注射托珠單抗（每4周8mg/kg）或口服硫唑嘌呤（每日2-3mg/kg）；托珠單抗組患者在試驗(yàn)開始的前12周內(nèi)允許接受聯(lián)合免疫抑制劑治療，此后接受托珠單抗單藥治療，該試驗(yàn)結(jié)果顯示，托珠單抗組首次復(fù)發(fā)的中位時(shí)間較硫唑嘌呤組長(zhǎng)，分別為78.9（58.3-90.6）周和56.7（32.9，81.7）周（P=0.0026）；在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，59例托珠單抗組中8例（14%）復(fù)發(fā)，而59例硫唑嘌呤組有28例（47%）復(fù)發(fā)，該研究表明，與硫唑嘌呤相比，托珠單抗單藥治療顯著延長(zhǎng)了從隨機(jī)分組開始到疾病復(fù)發(fā)之間的時(shí)間間隔，降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；但該試驗(yàn)不是雙盲且數(shù)據(jù)僅來源于國(guó)人，其中大多數(shù)NMOSD患者為AQP4抗體血清陽性，故該結(jié)果不具有普遍性。????托珠單抗已經(jīng)在臨床實(shí)踐中應(yīng)用較長(zhǎng)時(shí)間，多聯(lián)合甲氨蝶呤用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的治療，因此在RA中安全性研究比較成熟。托珠單抗有輕度升高脂蛋白、降低中性粒細(xì)胞和增加細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，與甲氨蝶呤聯(lián)合使用時(shí)最為明顯。英國(guó)RA注冊(cè)中心的結(jié)果顯示托珠單抗的嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)往往高于利妥昔單抗；而丹麥和瑞典RA注冊(cè)中心的結(jié)果則相反。2.2.2沙妥珠單抗????沙妥珠單抗也是一種針對(duì)IL-6R的人源化IgG2單克隆抗體，它是在托珠單抗的基礎(chǔ)上進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾和改造，具體來說，是在CDR結(jié)構(gòu)域、可變區(qū)域和恒定區(qū)用氨基酸序列進(jìn)行了修飾。這種改變降低了其與IL-6R在低pH值環(huán)境下的結(jié)合親和力，因此可使該單抗循環(huán)時(shí)間更長(zhǎng)，延長(zhǎng)了給藥間隔時(shí)間。與托珠單抗需要靜脈給藥不同，沙妥珠單抗可以皮下注射給藥，給藥途徑方便。SAkuraSky（NCT02028884）和SAkuraStar（NCT02073279）是沙妥珠單抗用于治療NMOSD的2個(gè)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心、雙盲III期臨床試驗(yàn)????SAkuraSky試驗(yàn)納入了來自11個(gè)國(guó)家的83例成年NMOSD患者，EDSS得分≤6.5分，其中55例患者的AQP4抗體陽性，將患者按1∶1的比例隨機(jī)分為2組，分別接受120mg沙妥珠單抗或安慰劑治療，2組均同時(shí)維持硫唑嘌呤、霉酚酸酯或皮質(zhì)類固醇藥物等基線治療，沙妥珠單抗組在第0周、第2周和第4周接受皮下注射沙妥珠單抗，之后每4周注射1次，同時(shí)繼續(xù)維持基線治療，觀察期為96周，該研究結(jié)果顯示，41例沙妥珠單抗組患者中8例（20%）復(fù)發(fā)，42例安慰劑組患者中18例（43%）復(fù)發(fā)。由此可見，與安慰劑組相比，沙妥珠單抗聯(lián)合免疫抑制劑治療NMOSD可降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但該研究樣本量比較小且無活性藥物作為對(duì)照組。????SAkuraStar是一項(xiàng)以沙妥珠單抗為單一療法的臨床試驗(yàn)，觀察期為96周，該研究共納入來自13個(gè)國(guó)家的95例NMOSD患者，EDSS得分≤6.5分，其中64例患者AQP4抗體為陽性；將患者按2∶1的比例隨機(jī)分為2組，分別接受120mg沙妥珠單抗（63例或安慰劑（32例）治療，在第0周、第2周和第4周進(jìn)行皮下注射，之后每4周注射1次，結(jié)果顯示，僅以沙妥珠單治療的患者中，有19例（30%）復(fù)發(fā)；而安慰劑組中有16例（50%）復(fù)發(fā)，2組之間嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率相似。可見沙妥珠單抗單藥治療也降低了NMOSD復(fù)發(fā)率，且具有良好的安全性。該研究的局限性包括樣本量相對(duì)較小，且招募的患者病情比較輕，其復(fù)發(fā)率原本就較低?？梢?，沙妥珠單抗無論是單藥治療還是與基線免疫抑制劑治療聯(lián)用，均顯著降低了NMOSD患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。????上述臨床試驗(yàn)為抗IL-6R抗體治療AQP4抗體血清陽性的NMOSD患者的有效性和安全性提供了證據(jù)。2020年8月15日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)沙妥珠單抗作為首個(gè)和唯一的皮下治療AQP4抗體陽性的NMOSD成人患者的藥物。與托珠單抗靜脈給藥相比，沙妥珠單抗采取每4周皮下注射1次的治療方式，極大地提高了用藥的依從性和便捷性，患者可以居家自行注射，但治療費(fèi)用較托珠單抗要高。2.3補(bǔ)體靶向治療????AQP4抗體和抗原結(jié)合后激活補(bǔ)體，該過程不僅能引起原發(fā)性星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)，還能進(jìn)一步造成少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷、脫髓鞘和神經(jīng)元損傷，所以抑制補(bǔ)體激活可以減輕AQP4抗體和抗原結(jié)合后的下游反應(yīng)。依庫(kù)珠單抗是末端補(bǔ)體成分5（C5）的單克隆抗體，可以結(jié)合C5并抑制其裂解成C5a和C5b，其中C5a既是一種促炎因子又是趨化因子，C5b參與組成膜攻擊復(fù)合物。因此，依庫(kù)珠單抗既可通過減少C5a來減輕病灶區(qū)域的免疫炎性損傷，又可通過下調(diào)C5b減少對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的攻擊。????在一項(xiàng)使用依庫(kù)珠單抗治療NMOSD的開放性II期試驗(yàn)中，14例AQP4抗體陽性的NMOSD患者中12例在12個(gè)月的治療過程中無復(fù)發(fā)，5例在停藥后5個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，1例患者在治療期間發(fā)生腦膜炎球菌敗血癥和無菌性腦膜炎。PREVENT（PreventionofRelapsesinNeuromyelitisOptica）是一項(xiàng)關(guān)于依庫(kù)珠單抗的隨機(jī)雙盲III期臨床試驗(yàn)（NCT01892345），觀察期為91周，該研究納入來自18個(gè)國(guó)家的143例AQP4抗體陽性的NMOSD患者，均為成年人，隨機(jī)（2∶1）分入依庫(kù)珠單抗組或安慰劑組，依庫(kù)珠單抗組的患者在前4周按每周900mg的劑量服用，此后每2周服用1200mg，結(jié)果顯示，96例依庫(kù)珠單抗組患者中3例（3%）復(fù)發(fā)，而47例安慰劑組的患者中20例復(fù)發(fā)（43%），2組間EDSS評(píng)分沒有顯著差異?？梢姡贏QP4抗體陽性的NMOSD患者中，接受依庫(kù)珠單抗治療的患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于接受安慰劑治療的患者。2019年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)依庫(kù)珠單抗治療成人AQP4抗體陽性的NMOSD，這是FDA批準(zhǔn)的第一種治療NMOSD的單克隆抗體藥物。由于補(bǔ)體系統(tǒng)在對(duì)抗感染性疾病時(shí)起重要作用，依庫(kù)珠單抗會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，如常見的上呼吸道感染、腹瀉，甚至腦膜炎球菌感染。此外，依庫(kù)珠單抗價(jià)格昂貴，定期用藥給患者帶來了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，針對(duì)補(bǔ)體途徑的不同組成部分的藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，期待未來會(huì)有更多有效的藥物投入臨床治療中。03?結(jié)論?????目前單克隆抗體藥物多針對(duì)AQP4抗體陽性的NMOSD開發(fā)。但是，由于AQP4抗體陰性與AQP4抗體陽性的NMOSD有不同的臨床與免疫學(xué)特征，因此針對(duì)AQP4抗體陰性患者還需要重新開發(fā)、設(shè)計(jì)、試驗(yàn)新型免疫靶向藥物。????盡管單克隆抗體藥物治療NMOSD的臨床試驗(yàn)已取得較大進(jìn)展，有望成為治療該疾病的潛力藥物，但是單抗藥物價(jià)格昂貴，且安全性仍需進(jìn)一步考察。隨著對(duì)NMOSD發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，潛在的治療靶點(diǎn)和候選藥物的數(shù)量也在不斷增加，包括分泌致病性AQP4抗體的免疫細(xì)胞、AQP4抗體本身、調(diào)控補(bǔ)體和細(xì)胞毒性相關(guān)成分、免疫效應(yīng)分子等的調(diào)節(jié)劑，以及下游的髓鞘再生和神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。未來的目標(biāo)是結(jié)合臨床研究基礎(chǔ)理論，探索合適的治療靶點(diǎn)，通過臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將目前的經(jīng)驗(yàn)性治療建議轉(zhuǎn)化為基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化治療。天津醫(yī)藥??2021年11月第49卷第11期作者：劉曄?楊貴莉?qū)O莉（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科天津市神經(jīng)病學(xué)研究所教育部“中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷修復(fù)與再生”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室天津市“神經(jīng)損傷變異與再生”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）孟德旺（天津市胸科醫(yī)院病案質(zhì)檢科）

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）曾用名稱為視神經(jīng)脊髓炎（NMO），屬于神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，以視神經(jīng)和脊髓受累為主，表現(xiàn)為反復(fù)復(fù)發(fā)的視力下降和不同程度的截癱，具有高復(fù)發(fā)、高致殘性特征。中國(guó)是目前全球NMOSD患者基數(shù)較大的國(guó)家。NMOSD是一種罕見病，在2018年5月11日國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》，NMOSD就位列其中。血清NMO-IgG（NMO抗體）是NMO的特異性自身抗體標(biāo)記物，目前認(rèn)為就是AQP-4蛋白的自身抗體，稱為AQP4抗體（化驗(yàn)單中常寫為AQP4-IgG）。這種罕見的疾病有復(fù)發(fā)、緩解、再?gòu)?fù)發(fā)的特點(diǎn)，而且NMOSD的復(fù)發(fā)有很高的發(fā)生率和致殘率，雖然對(duì)于NMO患者的復(fù)發(fā)通常采用大劑量激素沖擊或血漿置換治療可以使病人部分好轉(zhuǎn)，但治療的副作用大，而且療效有限，因而預(yù)防復(fù)發(fā)對(duì)于該病的治療極其重要。目前臨床上尚沒有能夠完全治愈NMOSD的方法，因此，無論是患者還是醫(yī)生對(duì)新的治療藥物都十分關(guān)注，我們就向患者介紹一下近幾年被各國(guó)藥監(jiān)部門正式批準(zhǔn)可用于NMOSD的治療藥物。1.Soliris（eculizumab，依庫(kù)珠單抗），屬于補(bǔ)體抑制劑2019年6月獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于抗AQP4抗體陽性視神經(jīng)脊髓炎成人患者。2019年8月底獲得歐盟批準(zhǔn)，目前也已經(jīng)在日本成功上市可用于治療視神經(jīng)脊髓炎。但目前該藥物雖然還未在國(guó)內(nèi)上市。2.Uplizna（inebilizumab，伊奈利珠單抗），屬于B細(xì)胞耗竭劑2020年6月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療抗AQP4抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎成人患者。值得一提的是，Uplizna是第一個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療AQP4抗體陽性視神經(jīng)脊髓炎成人患者的B細(xì)胞消耗劑。伊奈利珠單抗于2021年12月被《中國(guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)》列為A級(jí)推薦藥物，2022年3月獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市，2023年1月18日被納入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄(2022年)》?！具€可關(guān)注我的好大夫在線另外一篇介紹，題目是：“好消息：治療視神經(jīng)脊髓炎的藥物進(jìn)入醫(yī)保了”】3.Enspryng（satralizumab，薩特利珠單抗），屬于白細(xì)胞介素-6受體（IL-6R）抑制劑2020年08月14日，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療抗水通道蛋白-4（AQP4）抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎成人患者。Enspryng是第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)治療AQP4抗體陽性視神經(jīng)脊髓炎的皮下治療方案，可由患者自己或護(hù)理人員，每4周皮下注射一次。截至目前，Enspryng也在日本、加拿大、瑞士獲得了批準(zhǔn)。但目前該藥物雖然還未在國(guó)內(nèi)上市。?清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院（北京華信醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科矯毓娟醫(yī)生本文系矯毓娟醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。本文是矯毓娟醫(yī)生版權(quán)所有，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

伊奈利珠單抗于2021年12月被《中國(guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)》列為A級(jí)推薦藥物，2022年3月獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市，2023年1月18日被納入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄(2022年)》。而且，對(duì)于抗水通道蛋白-4（AQP4）抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎成人患者，從2023年3月1日起即可享受國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷了！伊奈利珠單抗注射液是一種靶向B細(xì)胞表面CD19的人源化單克隆抗體，是一種CD19單抗。與B細(xì)胞、漿母細(xì)胞和部分漿細(xì)胞表面的CD19結(jié)合后，伊奈利珠單抗可引起抗體依賴的細(xì)胞溶解、使這些細(xì)胞被破壞消亡，從而大大減少致病性AQP4抗體的生成和釋放，進(jìn)而控制疾病的復(fù)發(fā)。視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）曾用名或簡(jiǎn)稱為視神經(jīng)脊髓炎，是一種罕見病，屬于神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，以視神經(jīng)和脊髓受累為主，表現(xiàn)為反復(fù)復(fù)發(fā)的視力下降和不同程度的截癱，具有高復(fù)發(fā)、高致殘性特征。中國(guó)是目前全球NMOSD患者基數(shù)較大的國(guó)家。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，伊奈利珠單抗能更持久地耗竭B細(xì)胞和能夠分泌AQP4抗體的漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)提示，伊奈利珠單抗治療組對(duì)比安慰劑組NMOSD發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)降低77%，長(zhǎng)期治療可有效預(yù)防NMOSD的復(fù)發(fā)（四年無復(fù)發(fā)率高達(dá)83%，第四年的年化復(fù)發(fā)率為1%），可顯著延緩患者的殘疾進(jìn)展。副作用方面，臨床試驗(yàn)中伊奈利珠單抗治療組不良事件的發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，伊奈利珠單抗組常見的不良事件為尿路感染、關(guān)節(jié)痛、背痛、頭痛等?？傮w上安全可靠，為視神經(jīng)脊髓炎患者帶來新的希望。清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院（北京華信醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科矯毓娟醫(yī)生本文系矯毓娟醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。本文是矯毓娟醫(yī)生版權(quán)所有，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。