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張李副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 胃部腫瘤科 1.服用伊馬替尼有哪些注意事項(xiàng)？通常每天口服1次，劑量為400mg，每天應(yīng)在固定的時(shí)間服藥，推薦餐中服藥，不要空腹服藥，肝功能或腎功能不全需要減量服用。如果由于病情需要，增加劑量至600mg或800mg的患者，應(yīng)該早晚分開(kāi)2次口服（每次300mg或400mg，每天2次）。治療期間應(yīng)避免進(jìn)食葡萄柚或飲葡萄柚汁。如果準(zhǔn)備生育，無(wú)論男方或女方，請(qǐng)務(wù)必咨詢主診醫(yī)生。2.伊馬替尼與哪些藥物同時(shí)服用時(shí)會(huì)相互影響？見(jiàn)表1，聯(lián)合服用時(shí)，應(yīng)咨詢主診醫(yī)生。表1影響伊馬替尼血液中藥物濃度的藥物3.服用伊馬替尼后通常會(huì)出現(xiàn)水腫反應(yīng)，該如何處理？水腫為服用伊馬替尼后最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為顏面浮腫，雙下肢水腫，胸腔、心包積液或腹水，以顏面浮腫最為常見(jiàn)，常位于眼眶周?chē)?，可出現(xiàn)眼結(jié)膜水腫，導(dǎo)致流淚和眼睛分泌物增加。單純的顏面部浮腫可以不做處理，如同時(shí)伴有雙下肢浮腫，則可考慮服用利尿藥物或降低伊馬替尼的劑量。出現(xiàn)體腔的積液，特別是心包積液、肺水腫的患者必須及時(shí)就醫(yī)，暫停伊馬替尼的服用，直至水腫消失，再視情況重新開(kāi)始。4.服用伊馬替尼后會(huì)出現(xiàn)哪些胃腸道反應(yīng)？如何處理？服用伊馬替尼后的胃腸道不良反應(yīng)包括食欲減退、惡心、腹部不適、腹瀉，少數(shù)患者可出現(xiàn)嘔吐。伊馬替尼應(yīng)在餐中或餐后馬上服用，以溫開(kāi)水送服，不能空腹口服，按照正確的方法服藥，一般胃腸道反應(yīng)都比較輕并呈現(xiàn)一過(guò)性（短暫出現(xiàn)）和自限性（自行消失）。服用一些中成藥或非處方藥物可能有助于減輕此類(lèi)癥狀，例如復(fù)合維生素B片，由于葡萄柚可增加伊馬替尼血液中的藥物濃度，治療期間應(yīng)避免引用葡萄柚。5.服用伊馬替尼后會(huì)出現(xiàn)哪些血液學(xué)不良反應(yīng)？如何處理？服用伊馬替尼后出現(xiàn)血液學(xué)常見(jiàn)的不良反應(yīng)為貧血和白細(xì)胞減低，兩者通常均為輕度異常，但都應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，平四進(jìn)食一些富含鐵質(zhì)的補(bǔ)血食物，例如動(dòng)物肝臟、阿膠、桂圓、紅棗等，定期復(fù)查血常規(guī)十分重要。治療期間若出現(xiàn)感冒發(fā)熱，必須及時(shí)就醫(yī)。6.服用伊馬替尼后是否會(huì)出現(xiàn)皮疹？如何處理？一般皮疹的發(fā)生率不高，以局部的紅疹、紅斑和瘙癢癥狀為主，皮屑常伴脫屑。若出現(xiàn)皮疹，應(yīng)避免日曬，使用防曬霜，并帶帽子遮陽(yáng)。同時(shí)避免使用刺激性的護(hù)膚品，及時(shí)就醫(yī)，口服抗過(guò)敏藥物和局部應(yīng)用抗過(guò)敏藥物能有效治療皮疹。7.伊馬替尼還有其他哪些不良反應(yīng)？如何處理？除了上述不良反應(yīng)外，小腿肌肉疼痛較常見(jiàn)，部分患者會(huì)出現(xiàn)夜間抽搐。肌肉疼痛一般可以忍受，注意適度鍛煉有助于疼痛的緩解，小腿抽搐是由于肌肉興奮性增高引起，補(bǔ)充鈣劑可有效減輕抽搐反應(yīng)，平常進(jìn)食含鈣豐富的食物，如牛奶、骨頭湯、豆腐等，且需適度曬太陽(yáng)，幫助鈣質(zhì)的吸收。8.服用伊馬替尼期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)如何緩解？何時(shí)減量服用或停藥？伊馬替尼是針對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向治療藥物，不同于傳統(tǒng)的化療藥物，因此不良反應(yīng)較傳統(tǒng)的化療藥物明顯減輕，多為輕、重度，呈一過(guò)性和自限性，多處情況下無(wú)需特別處理，隨著用藥的持續(xù)，多數(shù)癥狀可自行緩解，部分不良反應(yīng)經(jīng)過(guò)支持對(duì)癥治療也緩解，因此絕大部分患者都能耐受伊馬替尼的治療。反應(yīng)較嚴(yán)重者無(wú)法耐受者，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，減藥或停藥，切不可自行減量或停藥，以免中途發(fā)生腫瘤進(jìn)展，延誤治療時(shí)機(jī)。9.哪些患者需要舒尼替尼的治療？目前，舒尼替尼主要用于伊馬替尼治療失敗或不能耐受伊馬替尼治療的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性GIST，大型臨床研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于伊馬替尼治療無(wú)效的GIST患者，舒尼替尼的有效率仍可達(dá)到72%，而腫瘤得到控制的時(shí)間平均為27周，平均總生存時(shí)間為90周。10.舒尼替尼服用期間應(yīng)注意什么？由于舒尼替尼在體內(nèi)的代謝和肝內(nèi)的一個(gè)酶（CYP3A4）有關(guān)，而某些食物和藥物也通過(guò)該酶代謝，若同時(shí)服用會(huì)相互影響，建議治療期間不要使用下列食物：葡萄柚、茶水、葡萄酒。相互影響的藥物間下表2表2影響舒尼替尼血液中藥物濃度的藥物11.舒尼替尼有什么常見(jiàn)的不良反應(yīng)，如何處理？乏力為常見(jiàn)不良反應(yīng)之一，若感到疲勞或乏力，首先需要進(jìn)行相關(guān)檢查，排出是否由于貧血、抑郁、甲狀腺功能減退、低磷血癥等引起的，可相應(yīng)進(jìn)行治療。若無(wú)以上疾病，患者可白天小水或休息片刻，維持正常的睡眠時(shí)間，做一些輕體力活動(dòng)，攝入足夠營(yíng)養(yǎng)和足量液體，補(bǔ)充維生素片。12.如何處理舒尼替尼的消化道不良反應(yīng)？最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心和腹瀉，若出現(xiàn)惡心，可服用一些非處方藥，如符合維生素B，具體可咨詢醫(yī)生來(lái)達(dá)到患者癥狀的目的。不進(jìn)食反而會(huì)使惡心感加重，可試著吃一些小點(diǎn)心，如餅干等。避免進(jìn)食辛辣、刺激、甜膩、油炸或高脂食物，避免濃烈的氣味和烹飪時(shí)的氣味。若出現(xiàn)嘔吐，應(yīng)盡早使用止吐藥、抑酸藥?？勺襻t(yī)囑使用甲氧氯普胺，抑酸藥可使用質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑等。若出現(xiàn)腹瀉，每日盡量少量多餐，飲食中應(yīng)有足夠的液體，推薦的食物包括：香蕉、蘋(píng)果、吐司面包或土豆。不推薦食用辛辣、高脂肪、產(chǎn)氣或油炸的食物，不宜大量吃水果或飲大量果汁。對(duì)于輕度的腹瀉，補(bǔ)充電解質(zhì)即可，嚴(yán)重腹瀉時(shí)需及時(shí)就診。13.有些患者服用舒尼替尼后出現(xiàn)手足綜合征，如何應(yīng)對(duì)？若出現(xiàn)手足綜合征，應(yīng)避免壓迫、摩擦皮膚，穿柔軟舒適的鞋子或使用鞋墊保護(hù)腳，避免穿著過(guò)緊的鞋子和飾品，例如戒指。穿著較寬松的棉質(zhì)衣物、手套、襪子。手足應(yīng)避免接觸高熱物品及熱水，也不要在陽(yáng)光下長(zhǎng)時(shí)間暴露，冰袋可緩解腫脹及疼痛。建議使用保濕、含羊毛脂或尿素成分的護(hù)膚品來(lái)保護(hù)皮膚，過(guò)度角化的部位可進(jìn)行適當(dāng)修剪或進(jìn)行醫(yī)學(xué)護(hù)理，不要使用含有香精的保濕露，可以嘗試臨睡前涂抹一層厚厚的保濕露，然后代收松弛的棉手套或穿上棉襪，可以促進(jìn)護(hù)膚品的有效吸收。對(duì)情況較嚴(yán)重的患者必需對(duì)手足部位進(jìn)行冷卻，將手或足部用冰塊冷卻，每次15-20分鐘，切忌直接接觸冰塊，可以用毛巾把冰塊包裹起來(lái)。14.服用舒尼替尼后是否會(huì)出現(xiàn)皮疹？如何處理？可能會(huì)出現(xiàn)皮疹，若出現(xiàn)皮疹，應(yīng)避免日曬，建議使用具有防紫外線成分的防曬霜（防曬強(qiáng)度SPF在15-30），并戴帽子遮陽(yáng)。建議避免使用具有刺激性的護(hù)膚品，皮膚瘙癢時(shí)不應(yīng)搔抓，建議使用酯類(lèi)霜?jiǎng)┗蜍浉鄟?lái)防止預(yù)后皮膚干燥或脫屑。15.服用舒尼替尼后是否會(huì)出現(xiàn)口腔疼痛（黏膜炎、口腔炎）？如何處理？可能會(huì)出現(xiàn)口腔炎癥，若出現(xiàn)口腔疼痛，可用漱口水，止疼劑減輕炎癥，避免進(jìn)食酸性的果汁和辛辣的食物，進(jìn)食質(zhì)地較軟的食物，不要使用含有漂白（過(guò)氧化氫）的牙膏。16.舒尼替尼與伊馬替尼相比，還有什么其他不良反應(yīng)？如何處理？與伊馬替尼相比，舒尼替尼易出現(xiàn)高血壓和血小板下降，對(duì)于高血壓應(yīng)從服藥開(kāi)監(jiān)測(cè)測(cè)血壓，超出范圍時(shí)建議去心內(nèi)血管科就診，必要時(shí)服用降壓藥物，但應(yīng)避免使用地爾硫卓、維拉帕米等藥物。血小板計(jì)數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)值為100×109/L-300×109/L，超出范圍建議咨詢專(zhuān)科醫(yī)生。17.服用舒尼替尼期間飲食有何注意事項(xiàng)？宜經(jīng)常食用植物性蛋白含量高的食物，如各種豆類(lèi)、豆制品、菠菜、茄子、芝麻、木耳、紫菜等，可吃一些具有降壓作用和降血脂作用的食物，如芹菜、白菜、蘿卜、胡蘿卜、海蜇、海帶、牛肉、鱖魚(yú)、黑魚(yú)等。忌食易脹氣和口味濃重的食物，忌食飽和脂肪酸含量極高的肉類(lèi)及加工的肉類(lèi)，例如牛、豬、羊肉、五花肉、肥肉、香腸、臘腸、熏肉等；忌食咸菜、辣椒等，忌含酒精的飲料和咖啡、濃茶。本文系張李醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2017年09月07日
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張李副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 胃部腫瘤科 1. 胃腸間質(zhì)瘤患者手術(shù)后是否需要復(fù)查？多久復(fù)查一次？檢查哪些內(nèi)容？如果患者已經(jīng)接受根治性的手術(shù)，不管術(shù)后是否接受伊馬替尼的輔助治療，都應(yīng)定期進(jìn)行復(fù)查，以便隨時(shí)了解腫瘤有無(wú)復(fù)發(fā)。一旦腫瘤復(fù)發(fā)，可及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的治療，越早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，治療的效果相對(duì)較好，因此定期復(fù)查非常重要。一般推薦術(shù)后每3個(gè)月復(fù)查一次，可進(jìn)行相關(guān)血液學(xué)檢查、B超檢查，必要時(shí)行強(qiáng)化CT進(jìn)一步確認(rèn)腫瘤有無(wú)復(fù)發(fā)。隨著手術(shù)時(shí)間的延長(zhǎng)，復(fù)查的間隔可適當(dāng)增加，如術(shù)后3年后，可每6個(gè)月復(fù)查一次，并堅(jiān)持定期復(fù)查。2. 不能手術(shù)患者用藥期間如何復(fù)查？如果患者的腫瘤不適合做手術(shù)切除，一直接受伊馬替尼等靶向藥物治療，那么需定期進(jìn)行嚴(yán)格檢查，目的在于評(píng)估腫瘤是否抑制處于藥物控制之中，如有效，應(yīng)繼續(xù)藥物治療，一旦發(fā)現(xiàn)無(wú)效，醫(yī)生會(huì)及時(shí)調(diào)整或更換治療方案。一般情況下，建議每3個(gè)月進(jìn)行1次復(fù)查，檢查項(xiàng)目以增強(qiáng)CT為主，因B超不如強(qiáng)化CT能準(zhǔn)確反映腫瘤的變化，因此采用B超復(fù)查時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎。除此之外，還應(yīng)定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等，服用舒尼替尼的患者還要定期檢查尿常規(guī)、甲狀腺功能、心電圖等，這些檢查的目的在于觀察藥物產(chǎn)生的副作用，以便及時(shí)處理，不耽誤繼續(xù)藥物治療，每項(xiàng)檢查的間隔時(shí)間應(yīng)根據(jù)患者體質(zhì)的不同與服用藥物的不同來(lái)決定。本文系張李醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2017年09月07日4697
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張李副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 胃部腫瘤科 1.胃腸間質(zhì)瘤有哪些治療手段？胃腸間質(zhì)瘤的治療方法包括手術(shù)切除和伊馬替尼、舒尼替尼兩種靶向藥物治療，其他一些局部治療的手段也可用于特定的患者，例如介入治療、射頻消融治療等，還包括尼洛替尼、索拉菲尼等其他分子靶向治療。放療和化療對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤治療幾乎無(wú)效果。2.哪些患者需要手術(shù)治療？對(duì)于胃腸間質(zhì)瘤而言，手術(shù)切除是唯一能治愈的手段，因此一旦確診，應(yīng)盡早行手術(shù)治療，已達(dá)到完整切除腫瘤，根治疾病的目的。對(duì)于腫瘤直徑＜2cm，沒(méi)有任何癥狀的GIST的患者也可觀察一段時(shí)間、定期復(fù)查，根據(jù)腫瘤的變化觀察手術(shù)的時(shí)機(jī)。3.微創(chuàng)手術(shù)治療GIST是否安全？近年來(lái)，隨著科技創(chuàng)新和微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，以及人們認(rèn)識(shí)水平的不斷提高，微創(chuàng)手術(shù)在腫瘤治療領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。在胃腸間質(zhì)瘤的治療上，微創(chuàng)手術(shù)以其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、腫瘤根治度好，患者滿意度高等特點(diǎn)越來(lái)越被患者接受。無(wú)痛內(nèi)鏡、腹腔鏡、機(jī)器人等手段使更多的患者獲益。因此，微創(chuàng)手術(shù)治療GIST安全有效。4．所有GIST患者都需要手術(shù)治療嗎？當(dāng)然，也不是任何患者一旦確診即可進(jìn)行手術(shù)治療，醫(yī)生會(huì)根據(jù)檢查的結(jié)果，患者自身的情況，腫瘤的情況，評(píng)估手術(shù)的價(jià)值及風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大、意義小的患者，不建議行手術(shù)治療，可考慮服用靶向藥物治療，控制腫瘤的進(jìn)展。5.GIST手術(shù)治療后還需要治療嗎？一般認(rèn)為，GIST為潛在惡性的腫瘤，在靶向藥物未進(jìn)入臨床前，GIST病灶完整切除的患者5年生存率僅為50%左右，未完整切除的患者5年生存率僅為10%。因此，根據(jù)現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果，推薦中、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者手術(shù)治療后還應(yīng)接受靶向藥物伊馬替尼的輔助治療。在治療時(shí)間方面，推薦中?；颊咝g(shù)后輔助伊馬替尼治療至少1年，高?；颊咻o助治療至少3年。6.什么是伊馬替尼新輔助治療？伊馬替尼新輔助治療又叫術(shù)前治療，即在確診GIST之后先進(jìn)行伊馬替尼治療3個(gè)月至1年左右，再行根治手術(shù)治療，手術(shù)治療后繼續(xù)行伊馬替尼治療，此種方法適用于因?yàn)樽陨碓蚧蚰[瘤原因無(wú)法直接行根治手術(shù)的患者，通常需要胃腸間質(zhì)瘤專(zhuān)科醫(yī)生的評(píng)定。本文系張李醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2017年09月07日6018
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錢(qián)海龍副主任醫(yī)師 李惠利東部院區(qū) 胃腸外科 首先祝愿大家健健康康，最好不要有什么疾病。但話說(shuō)回來(lái)，人吃五谷雜糧，細(xì)胞每天不斷增生、消亡；生老病死，人生循環(huán)，亦在所難免。如果醫(yī)生已告知：間質(zhì)瘤三字，很多朋友往往迷茫困惑，不知所以然。本人以多年臨床經(jīng)驗(yàn)，試著闡述大家關(guān)心的幾個(gè)問(wèn)題，聊以解惑。首先，朋友們先會(huì)問(wèn)一個(gè)問(wèn)題：這瘤是惡性還是良性的？其實(shí)，這也是胃腸道間質(zhì)瘤自疾病發(fā)現(xiàn)（診斷標(biāo)準(zhǔn)在我國(guó)大約自2000年左右明確）以來(lái)，病理學(xué)家及臨床醫(yī)師一直糾結(jié)的一個(gè)問(wèn)題。對(duì)于病友們來(lái)講，可以理解為這是一個(gè)低度惡性的疾病，目前醫(yī)生已基本拋棄了良惡性的說(shuō)法，而改用極低度、低度危險(xiǎn)、中度危險(xiǎn)、高度危險(xiǎn)來(lái)描述這一疾病。這里的危險(xiǎn)主要是指復(fù)發(fā)危險(xiǎn)。第二個(gè)通常會(huì)問(wèn)的是：我要不要吃藥？一般來(lái)說(shuō)，目前國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)是手術(shù)以后，病理分級(jí)為中危及高危的患者，建議手術(shù)后服藥。服藥最優(yōu)方案無(wú)疑是格列衛(wèi)治療，如經(jīng)濟(jì)困難，相比放棄治療而言，建議服用國(guó)內(nèi)上市的仿制藥。但具體問(wèn)題具體分析，對(duì)于個(gè)別腫瘤小、核分裂像高的患者，個(gè)人認(rèn)為，應(yīng)加以重視，必要時(shí)適當(dāng)延長(zhǎng)服藥時(shí)間。第三個(gè)常問(wèn)的問(wèn)題是：我要吃多長(zhǎng)時(shí)間的藥？這里要看是什么樣的病情。如系手術(shù)以后預(yù)防性用藥，一般是中危的病人服1年，高危的服3年以上。如果是治療性用藥（體內(nèi)仍有腫瘤存在的可能），建議長(zhǎng)期用藥，同時(shí)加強(qiáng)復(fù)查頻率。最后，哪些病人需要基因檢測(cè)？其實(shí)，目前普遍認(rèn)為，只要是有服用靶向藥物需求的病人，都應(yīng)該且有必要行病理標(biāo)本的基因檢測(cè)，至于那些復(fù)發(fā)或者系術(shù)前輔助治療的病人，更應(yīng)該行基因檢測(cè)。我的體會(huì)是，基因檢測(cè)是個(gè)體化治療的基礎(chǔ)，只有在基因?qū)用媪私饬瞬∪说陌l(fā)病，靶向治療才能有的放矢，具有更強(qiáng)的針對(duì)性。本文系錢(qián)海龍醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2016年03月20日12815
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喬慶副主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 普通外科 前段時(shí)間，在網(wǎng)絡(luò)上掀起熱議的藥品代購(gòu)是否合法的討論牽扯出了格列衛(wèi)這種藥，繼而讓大家了解到了這種藥所治療的疾病，那就是胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和慢性粒細(xì)胞性白血病。 好吧，本文的主角登場(chǎng)了。胃腸道間質(zhì)瘤，這是個(gè)什么東東？ 顧名思義，胃腸道間質(zhì)瘤是在胃和腸上長(zhǎng)出來(lái)的腫瘤，其實(shí)，不光是胃和腸，在人體的其他部位如肝臟，腹腔，網(wǎng)膜等地方，它也可以生長(zhǎng)，只不過(guò)發(fā)生的幾率比較低罷了。 間質(zhì)瘤是癌嗎？它和癌一樣嗎？其實(shí)，癌和瘤都是人們不希望有但偏偏它要在人身上長(zhǎng)出來(lái)的東西，只是因?yàn)樗鼈兩L(zhǎng)的土壤（組織類(lèi)型）不同，科學(xué)家為了區(qū)別它們，就把它們分別叫做癌和瘤了。癌長(zhǎng)出來(lái)就是惡性的，它最大的特點(diǎn)就是復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，就像野草一樣，不停的長(zhǎng)，不停的蔓延。現(xiàn)在的各種治療也都是圍繞著癌的這個(gè)特點(diǎn)展開(kāi)的。間質(zhì)瘤呢？它的身份有點(diǎn)特別，既可以是良性的，也可以是惡性的。決定間質(zhì)瘤本性（良惡性）的因素有這么幾個(gè)方面：外表、大小和內(nèi)心。越是外表光滑，身材嬌小，內(nèi)心平靜（細(xì)胞增生不活躍，細(xì)胞核變異少）的胃腸道間質(zhì)瘤，就越偏向良性，反之，表面有破潰，身材粗壯，內(nèi)心騷動(dòng)（細(xì)胞增生活躍，細(xì)胞核變異多）的胃腸道間質(zhì)瘤，其惡性程度就越高，那么，它的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)就更大。說(shuō)了那么多，怎么治療呢？ 手術(shù)，凡是可以切除的胃腸道間質(zhì)瘤都要手術(shù)切除！ 對(duì)于良性的胃腸道間質(zhì)瘤，切除后每半年左右定期復(fù)查即可，對(duì)于惡性的胃腸道間質(zhì)瘤，術(shù)后仍需要進(jìn)行藥物治療，治療的方案及時(shí)間需要由專(zhuān)業(yè)醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估和制定。治療最常用的藥物就是本文開(kāi)頭提到的格列衛(wèi)了，除此之外，還有索坦可以選擇。當(dāng)前，還有一些新藥也在研發(fā)和試驗(yàn)當(dāng)中，也許以后患者的選擇可以更多。至于具體的治療方案和費(fèi)用，因?yàn)樯婕暗酱壬圃?，最好?dāng)面咨詢有資質(zhì)的援助計(jì)劃指定醫(yī)生。具體內(nèi)容，以后有機(jī)會(huì)我再給大家介紹吧。本文系喬慶醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載2016年02月16日6724
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錢(qián)海龍副主任醫(yī)師 李惠利東部院區(qū) 胃腸外科 胃腸道間質(zhì)瘤是指來(lái)源于胃腸道具有惡性潛能的一組疾病。在腫瘤早期時(shí)可呈良性表現(xiàn)，此時(shí)如能切除，手術(shù)效果好，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低。當(dāng)腫瘤逐漸長(zhǎng)大，增大至一定體積，即表現(xiàn)出惡性趨勢(shì)，常出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，此時(shí)手術(shù)切除，易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或肝臟轉(zhuǎn)移。胃腸道間質(zhì)瘤多為胃間質(zhì)瘤、小腸間質(zhì)瘤、直腸間質(zhì)瘤，部分為后腹膜間質(zhì)瘤，其預(yù)后與腫瘤大小、高倍鏡視野下核分裂像數(shù)目、手術(shù)切除完整性、術(shù)后是否預(yù)防性應(yīng)用靶向治療等因素密切相關(guān)。由于胃腸道間質(zhì)瘤多呈c-kit基因突變的特殊性，胃腸道間質(zhì)瘤的基因靶向治療效果良好，目前國(guó)內(nèi)常用的藥物為伊馬替尼（格列衛(wèi)）、舒尼替尼（索坦），但此類(lèi)藥物副作用亦較大，需在醫(yī)師密切隨訪下監(jiān)測(cè)使用。本文系錢(qián)海龍醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2016年01月07日3697
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汪明主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 胃腸外科 什么是胃腸道間質(zhì)瘤？發(fā)病率如何？高發(fā)人群？在胃腸道腫瘤家族中處于什么位置？有什么發(fā)展趨勢(shì)？ 近十余年來(lái)，一種新的胃腸道腫瘤——胃腸道間質(zhì)瘤逐步進(jìn)入大眾的視線并被重視。目前已發(fā)現(xiàn)，過(guò)去診斷的絕大多數(shù)胃腸道平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神經(jīng)鞘膜瘤等多種腫瘤其實(shí)都屬于胃腸道間質(zhì)瘤的范疇。與常見(jiàn)的胃癌、腸癌等不同，胃腸道間質(zhì)瘤并非起源于胃腸道的粘膜上皮，而是起源于粘膜肌層或固有肌層，是胃腸道最常見(jiàn)的間葉來(lái)源腫瘤，占所有消化道腫瘤的1%-2%。而且，在發(fā)病機(jī)制上，胃腸道間質(zhì)瘤也與其他消化道腫瘤存在本質(zhì)不同——大部分的胃腸道間質(zhì)瘤存在特征性的特定基因突變。該病好發(fā)于50歲以上的中老年，男女發(fā)病率差異不大。雖然與胃癌、腸癌相比，胃腸道間質(zhì)瘤的發(fā)病率并不高，約在10-20/百萬(wàn)人/年，但是其發(fā)病率近年來(lái)呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)。我國(guó)華東地區(qū)的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，該地區(qū)的胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)處于較高水平。與胃癌、腸癌相比，胃腸道間質(zhì)瘤有哪些癥狀？對(duì)人體的破壞性如何？ 癌是指發(fā)生于上皮的惡性腫瘤，具有浸潤(rùn)性生長(zhǎng)和容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)生于胃腸道間葉組織，局部侵襲性不如癌腫，較少通過(guò)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。以前認(rèn)為GIST有良惡性之分，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)即使很小的GIST也可能發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的主要部位是肝臟和腹膜），故目前普遍認(rèn)為它是一種具有潛在惡性的疾病。根據(jù)腫瘤大小、腫瘤部位和細(xì)胞分裂活性等指標(biāo)，可以將胃腸道間質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分為極低、低度、中度和高度四級(jí)。其中極低及低度風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤極少發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，幾乎可以考慮為良性。但是高度風(fēng)險(xiǎn)的胃腸道間質(zhì)瘤術(shù)后極易發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，在靶向藥物格列衛(wèi)問(wèn)世之前，該發(fā)生率可高達(dá)40%-90%，一旦復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存時(shí)間僅為10-20個(gè)月。絕大部分的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生于首次切除后的2年內(nèi)。治療胃腸道間質(zhì)瘤有哪些方法？效果如何？預(yù)后如何？將科室在胃腸道間質(zhì)瘤的診治、指南的制定等方面的特色、優(yōu)勢(shì)和地位融入其中。 鑒于腫瘤存在異質(zhì)性，尤其是對(duì)于胃腸道間質(zhì)瘤，不同復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤手術(shù)切除后的轉(zhuǎn)歸完全不同，因此需要對(duì)不同的患者個(gè)案制訂個(gè)體化的治療方案。通過(guò)回顧總結(jié)了過(guò)去十余年來(lái)診療近千例胃腸道間質(zhì)瘤的經(jīng)驗(yàn)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胃腸外科近年來(lái)建立了一支專(zhuān)業(yè)從事胃腸道間質(zhì)瘤診療的團(tuán)隊(duì)，對(duì)所有收治的胃腸道間質(zhì)瘤患者進(jìn)行規(guī)范化、個(gè)體化的診療決策。除了部分無(wú)癥狀的極?。?50px）的腫瘤，手術(shù)切除是大部分胃腸道間質(zhì)瘤的首選治療方案。根據(jù)腫瘤的大小、部位、與鄰近臟器關(guān)系等因素，并綜合考慮患者年齡、全身狀態(tài)等因素，對(duì)不同的患者可采取的手術(shù)方案包括傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)、腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)、內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)和內(nèi)鏡聯(lián)合腹腔鏡的微創(chuàng)手術(shù)。通過(guò)完善的術(shù)前評(píng)估和周密的術(shù)前準(zhǔn)備，絕大多數(shù)（>95%）的胃腸道間質(zhì)瘤可以獲得根治性切除。對(duì)于一部分評(píng)估后判斷為無(wú)法根治性切除或手術(shù)創(chuàng)傷及風(fēng)險(xiǎn)過(guò)大的患者，通過(guò)靶向藥物格列衛(wèi)的術(shù)前治療，可以達(dá)到腫瘤縮減，從而重新獲得根治性手術(shù)條件。已經(jīng)發(fā)生或有術(shù)后較高可能（中度及高度風(fēng)險(xiǎn)）發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的胃腸道間質(zhì)瘤患者，需要接受靶向藥物格列衛(wèi)的治療。作為腫瘤靶向藥物的經(jīng)典代表，格列衛(wèi)治療胃腸道間質(zhì)瘤已經(jīng)取得了近乎奇跡般的療效，相對(duì)低的毒副作用和有效的抗腫瘤活性已經(jīng)使全世界數(shù)以萬(wàn)計(jì)的胃腸道間質(zhì)瘤患者獲益。作為中華慈善總會(huì)胃腸道間質(zhì)瘤患者援助計(jì)劃的授權(quán)評(píng)估點(diǎn)之一，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院在過(guò)去近十年中已經(jīng)幫助一百多名胃腸道間質(zhì)瘤患者通過(guò)慈善援助計(jì)劃接受格列衛(wèi)治療。怎樣預(yù)防胃腸道間質(zhì)瘤？什么情況下要懷疑胃腸道間質(zhì)瘤？ 由于胃腸道間質(zhì)瘤起病部位較為隱蔽，臨床表現(xiàn)又沒(méi)有特異性，所以早期發(fā)現(xiàn)診斷還有一定的困難。消化道出血是一個(gè)有價(jià)值的提示信號(hào)，所有不明原因的消化道出血（如黑便、嘔血等）均需要盡快到正規(guī)醫(yī)院接受檢查，排除胃腸道腫瘤（包括胃腸道間質(zhì)瘤和胃癌腸癌）的可能?，F(xiàn)在臨床上遇到越來(lái)越多的通過(guò)體檢偶然發(fā)現(xiàn)胃微小間質(zhì)瘤（<50px）的病例，目前認(rèn)為微小間質(zhì)瘤的發(fā)病率要遠(yuǎn)超過(guò)預(yù)期，其中一部分可能終身穩(wěn)定而不進(jìn)展。因此，對(duì)于這部分患者來(lái)說(shuō)，過(guò)度的焦慮是不必要的，應(yīng)當(dāng)在專(zhuān)業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)下進(jìn)行定期的隨訪或內(nèi)鏡/腹腔鏡下的微創(chuàng)手術(shù)切除。本文系汪明醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2016年01月06日6638
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錢(qián)浩然主任醫(yī)師 邵逸夫醫(yī)院 普外科 所謂預(yù)后是專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)，也就是指治療的結(jié)果，是廣大患者最為關(guān)心的問(wèn)題，簡(jiǎn)單一點(diǎn)說(shuō)是能活多長(zhǎng)時(shí)間，會(huì)不會(huì)復(fù)發(fā)，會(huì)不會(huì)治愈等相關(guān)問(wèn)題。1晚期胃腸間質(zhì)瘤的預(yù)后所謂晚期胃腸間質(zhì)瘤，包括兩類(lèi)：1是首次診斷就被醫(yī)生判定無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除或已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，2是已經(jīng)切除了腫瘤的患者再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者。對(duì)于一個(gè)晚期腫瘤的患者，一般情況下治療結(jié)果是令人失望的。比如說(shuō)胃癌患者，如果是晚期胃癌的患者即使在進(jìn)行包括化療、放療、中醫(yī)中藥治療，生物治療的情況下，一般平均（中位）生存時(shí)間很難超過(guò)1年，而就個(gè)體而言則很難超過(guò)3年。但是根據(jù)美國(guó)和芬蘭的一項(xiàng)隨機(jī)、多中心的臨床研究（B2222）表明晚期胃腸間質(zhì)瘤的平均（中位）生存時(shí)間為57個(gè)月，9年生存率達(dá)到35%。所以對(duì)于胃腸間質(zhì)瘤的患者來(lái)講，即使是晚期患者也應(yīng)抱有足夠的自信心，積極配合治療，這點(diǎn)對(duì)于取得良好的治療結(jié)果至關(guān)重要！2可切除胃腸間質(zhì)瘤的預(yù)后如果首次診斷胃腸間質(zhì)瘤時(shí)醫(yī)生判斷可切除，那么預(yù)后一定會(huì)比上述晚期胃腸間質(zhì)瘤要好。在伊馬替尼這個(gè)靶向藥物用于治療間質(zhì)瘤之前，所有的可切除胃腸間質(zhì)瘤患者的平均（中位）生存時(shí)間為66個(gè)月（注意：僅僅比上述晚期患者服用伊馬替尼的治療結(jié)果多9個(gè)月），5年生存率為54%，所以醫(yī)生發(fā)現(xiàn)單單依靠手術(shù)并不能把所有的患者治愈。在伊馬替尼治療晚期胃腸間質(zhì)瘤獲得良好療效的基礎(chǔ)上，這個(gè)藥物再次被應(yīng)用于一部分手術(shù)切除后的胃腸間質(zhì)瘤患者，其目的是為了降低復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。根據(jù)一項(xiàng)包括歐洲4個(gè)國(guó)家24家醫(yī)院近400位接受手術(shù)切除的胃腸間質(zhì)瘤患者的隨機(jī)多中心臨床研究（SSGVXIII/AIO）表明，總體5年生存率為92%（術(shù)后服用伊馬替尼3年）和81.7%（術(shù)后服用伊馬替尼1年）。而且需要指出的是上述患者是腫瘤比較大，核分裂相比較多，術(shù)中腫瘤破裂的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，而如果可切除的胃腸間質(zhì)瘤患者根據(jù)病理結(jié)果被判斷為術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極低、低或中等，則預(yù)后更好，可以認(rèn)為將被治愈（如果運(yùn)氣不是那么差的話）。所以還是我前篇文章中所述：“請(qǐng)記?。何改c間質(zhì)瘤是目前治療效果最好的實(shí)體性腫瘤之一。 認(rèn)真的患者+認(rèn)真的醫(yī)生+您的運(yùn)氣=最好的結(jié)果”本文系錢(qián)浩然醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2015年06月06日10490
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鄧艷紅主任醫(yī)師 中山六院 腫瘤內(nèi)科 消化道是食物消化與吸收的通道,可是隨著生活節(jié)奏的加快,消化道腫瘤的發(fā)病率越來(lái)越高，不過(guò)大多數(shù)人對(duì)消化道腫瘤中的胃腸間質(zhì)瘤仍很陌生。胃腸間質(zhì)瘤占消化道腫瘤的1-5%，往往難以早期發(fā)現(xiàn)，易被誤診，如果長(zhǎng)期出現(xiàn)胃部不適，或查不出原因的胃痛，應(yīng)警惕是否患上了胃腸間質(zhì)瘤。[最年輕的惡性腫瘤]胃腸間質(zhì)瘤（GIST）可以說(shuō)是最年輕的惡性腫瘤，它是1998年才被日本一位學(xué)者發(fā)現(xiàn)它的驅(qū)動(dòng)基因才命名的。我們的消化道有粘膜、粘膜下、肌層和漿膜四層結(jié)構(gòu)，胃腸間質(zhì)瘤就是在“粘膜下”與“肌層”之間的間質(zhì)細(xì)胞發(fā)生異常增生，盡管取名間質(zhì)瘤，實(shí)際上GIST也是惡性腫瘤，會(huì)破壞正常的組織結(jié)構(gòu)，也有轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。作為一種胃腸道間質(zhì)來(lái)源的腫瘤，過(guò)去的大半個(gè)世紀(jì)，長(zhǎng)期被誤認(rèn)為是來(lái)源于平滑肌的腫瘤其，可發(fā)生在消化道的任何部位，以胃最為常見(jiàn)。。亦別于來(lái)源于上皮的“胃癌”或“腸癌”，治療模式也大相庭徑。[癥狀隱蔽、大眾化]胃腸間質(zhì)瘤易被誤診，原因在于胃腸間質(zhì)瘤不僅病程早期癥狀隱蔽，其臨床癥狀也無(wú)特異性可言。如果病灶在胃部，可能會(huì)表現(xiàn)為消化不良、胃痛、上腹不適；如果病灶在小腸，則可能表現(xiàn)為腹痛、消化不良；如果病灶在直腸，則可能引起大便困難、異物感、里急后重等。和其他消化道腫瘤不同，用胃腸鏡檢查很難發(fā)現(xiàn)胃腸間質(zhì)瘤，這是因?yàn)?，胃腸間質(zhì)瘤多“向內(nèi)”，即向漿膜發(fā)展。在臨床中，他們經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，有的病人病灶已經(jīng)轉(zhuǎn)移了，可胃腸鏡檢查粘膜仍是完好沒(méi)有破壞的。雖然胃腸鏡檢查難以“揪出”胃腸間質(zhì)瘤，不過(guò)它們?nèi)噪y逃出CT的“法眼”。所以建議，如果長(zhǎng)期出現(xiàn)胃部不適，或查不出原因的胃痛、排便異物感等，腸鏡檢查正常的，不妨在做個(gè)CT檢查。[別輕言放棄]不過(guò)，幸運(yùn)的是，胃腸間質(zhì)瘤雖然發(fā)現(xiàn)難，但治療效果還是不錯(cuò)的，被診斷為胃腸間質(zhì)瘤的患者別輕言放棄。鄧艷紅副教授介紹說(shuō)，對(duì)于沒(méi)有轉(zhuǎn)移的胃腸間質(zhì)瘤，手術(shù)是首選的治療方法，術(shù)后5年生存率90%，手術(shù)后醫(yī)生在根據(jù)腫瘤細(xì)胞是否有轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，來(lái)決定是否需要后續(xù)藥物治療。而對(duì)于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的胃腸間質(zhì)瘤，因其驅(qū)動(dòng)基因c-kit已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，且有針對(duì)該驅(qū)動(dòng)基因的的靶向藥物，治療后5年的生存率仍有50%。由于該病的治療效果好，在發(fā)現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移性腫瘤的時(shí)候，一定要注意鑒別排除這個(gè)疾病，避免誤診及錯(cuò)失治療機(jī)會(huì)。2015年01月21日7951
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是一組獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤，實(shí)質(zhì)上由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成，免疫組化過(guò)表達(dá)c-KIT（CD117）和CD34；屬于消化道間葉性腫瘤。對(duì)放療和化療均不敏感，主要依賴(lài)手術(shù)治療，術(shù)后85%的患者最終會(huì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，5年生存率為50%-65%。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，酪氨酸激酶與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)直接相關(guān)，參與腫瘤生長(zhǎng)的酪氨酸激酶有KIT、PDGF-R以及BCR-ABL融合蛋白等[1]。由于絕大多數(shù)GIST是c-kit原癌基因突變導(dǎo)致KIT酪氨酸激酶持續(xù)活化，致使突變的細(xì)胞增殖失控所形成的。針對(duì)酪氨酸激酶研制的分子靶向藥物—格列衛(wèi)是一個(gè)口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，正是該新型藥物的出現(xiàn)使得GIST的治療和預(yù)后明顯改觀?，F(xiàn)就其概況和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。1.胃腸間質(zhì)瘤概況 消化道間葉細(xì)胞又稱(chēng)間充質(zhì)細(xì)胞，來(lái)源于中胚層，形態(tài)學(xué)較幼稚，無(wú)明顯分化特征，廣泛存在于消化道管壁的各層組織中，包括粘膜層、粘膜下層、肌層、漿膜層及其系膜。間葉細(xì)胞有多項(xiàng)分化潛能，可以進(jìn)一步分化為纖維母細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和滑膜細(xì)胞等。與消化道上皮性腫瘤相比，消化道間葉腫瘤占的比例很少，但是，在消化道間葉性腫瘤中，GIST占有重要的位置[2]。盡管消化道間葉腫瘤少見(jiàn)，但種類(lèi)繁多，形態(tài)復(fù)雜，以前由于醫(yī)學(xué)發(fā)展的局限性，許多混雜有平滑肌纖維或神經(jīng)束的上皮樣腫瘤被誤認(rèn)為平滑肌瘤或神經(jīng)源性腫瘤。1962年Stout報(bào)道了一組“胃的奇異型平滑肌瘤”，首先對(duì)胃的平滑肌瘤提出了疑問(wèn)；1969年WHO將其歸為上皮樣平滑肌瘤。由于免疫組化、電鏡及分子生物學(xué)的進(jìn)步，1983年Mazur和Clark[3]通過(guò)對(duì)以往的消化道間葉腫瘤進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)這組腫瘤既無(wú)平滑肌分化又無(wú)神經(jīng)源性分化的抗原表達(dá)和超微結(jié)構(gòu)，而是一種非定向分化的間質(zhì)瘤，于是首先將其命名為“胃腸間質(zhì)瘤”。在以前診斷為胃腸道平滑肌瘤中的大多數(shù)是胃腸間質(zhì)瘤。在消化道間葉腫瘤中，胃腸間質(zhì)瘤多于平滑肌瘤，后者又多于雪旺細(xì)胞瘤[2，4]。 目前認(rèn)為GIST起源于胃腸道的間質(zhì)干細(xì)胞—Cajal細(xì)胞（Intestinal cell of Cajal, ICC），它不屬于神經(jīng)細(xì)胞卻與神經(jīng)功能密切相關(guān)，以西班牙解剖學(xué)家Santiago Ramony Cajal的名字而命名。該細(xì)胞呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)分布于胃腸道的肌層之間，是胃腸道慢波活動(dòng)（基本電節(jié)律）的起搏點(diǎn)，類(lèi)似于心臟的竇房結(jié)區(qū)的起搏細(xì)胞，調(diào)節(jié)內(nèi)臟的運(yùn)動(dòng)，參與胃腸道的運(yùn)動(dòng)性疾病（如巨結(jié)腸病變和胃腸道動(dòng)力障礙）和胃腸道腫瘤的發(fā)病機(jī)制。該細(xì)胞是胃腸道中唯一表達(dá)c-KIT和CD34的細(xì)胞，而胃腸道間質(zhì)瘤也同時(shí)表達(dá)上述表型[5]。GIST的免疫表型不同于典型的平滑肌瘤和神經(jīng)鞘瘤，各種肌源性或神經(jīng)源性免疫標(biāo)記如SMA、Desmin、NSE及S-100等表達(dá)均很低，僅30-40%表達(dá)SMA，Desmin和S-100表達(dá)均< 5%。而干細(xì)胞的特征性表達(dá)則很高，如CD34在70%-80%的GIST中呈陽(yáng)性表達(dá)，c-KIT在GIST細(xì)胞中的陽(yáng)性率達(dá)85%-94%，也就是說(shuō)幾乎所有的GIST均有c-KIT表達(dá)。因此認(rèn)為c-KIT是GIST的特征性標(biāo)記物，比CD34更具特異性，如果將二者聯(lián)合檢測(cè)，并聯(lián)系病理形態(tài)學(xué)即可確診GIST [6]。GIST占消化道惡性腫瘤的2.2%，每年發(fā)病率為2/10萬(wàn)，按此計(jì)算，預(yù)計(jì)中國(guó)每年的發(fā)病人數(shù)在20000-30000例之間。美國(guó)每年新發(fā)3000-6000例，平均5000例，主要的發(fā)病人群在60-80歲，無(wú)性別差異。60-70%的GIST發(fā)生在胃部，小腸占20-30%，大腸<5%，胃腸道其它部位（食管、網(wǎng)膜、腸系膜）不足5%[6、7]。GIST的癥狀與腫瘤的部位、大小和生長(zhǎng)方式有關(guān)。最常見(jiàn)的癥狀是腹部隱痛不適。浸潤(rùn)到消化腔道內(nèi)表現(xiàn)為潰瘍或出血，大約1/3的患者可出現(xiàn)胃腸道出血，其它少見(jiàn)癥狀有食欲不振、體重下降、惡心、腸梗阻及阻塞性黃疸等。50%-70%的患者腹部可觸及包塊[8]。大體標(biāo)本上，胃部小的病灶表現(xiàn)為粘膜下、胃壁內(nèi)和漿膜小結(jié)節(jié)；部分表現(xiàn)為胃潰瘍。稍大的腫瘤可突出于胃腔內(nèi)，20-30%出現(xiàn)胃潰瘍，胃粘膜多完整；位于漿膜外的大腫塊直接浸潤(rùn)胰腺或肝臟。切面質(zhì)地從稍硬到柔軟，伴出血時(shí)病變中心呈褐色。大腫塊伴有出血性壞死和囊性改變，外周有一薄邊；惡性GIST常呈囊性腫塊[6]。組織學(xué)上GIST的腫瘤細(xì)胞主要有兩種形態(tài)，梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞。腫瘤組織可由梭形細(xì)胞或上皮樣細(xì)胞為主或由兩種細(xì)胞共同組成。梭形瘤細(xì)胞呈交叉束狀、柵欄狀、漩渦狀和假菊花團(tuán)樣排列；上皮樣瘤細(xì)胞呈彌漫片狀、小巢狀排列，二者可圍繞血管呈簇狀分布。其它還有印戒瘤細(xì)胞和核端空泡瘤細(xì)胞[9]。GIST的組織細(xì)胞構(gòu)成因腫瘤部位不同而不同。發(fā)生在胃部的GIST，70-80%由梭形細(xì)胞構(gòu)成，20%-30%以上皮樣細(xì)胞為主。而小腸的GIST多由梭形細(xì)胞構(gòu)成，如果以上皮樣細(xì)胞為主，提示為惡性可能。發(fā)生于網(wǎng)膜、腸系膜和食管等處的GIST，兩種細(xì)胞成分均可見(jiàn)到。闌尾的GIST均為梭形細(xì)胞[10]。 分化程度的判別：分裂活躍是主要的標(biāo)準(zhǔn)，大于10/10HPF被認(rèn)為是低分化，1-5/10HPF是高分化，介于其間的屬于中分化。非整倍體DNA和增殖活躍的參數(shù)如高分裂指數(shù)、Ki67及其類(lèi)似物如MIB1則提示高度潛在惡性[6]。按Lewin等[11]的標(biāo)準(zhǔn)GIST的良惡性可分為三類(lèi)：（1）惡性，組織學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移，或浸潤(rùn)到鄰近臟器；（2）潛在惡性，具備以下任一指標(biāo)者：胃部腫瘤？ 5.5 cm，腸道腫瘤？4 cm；核分裂象胃部腫瘤？ 5/50 HPF，腸道腫瘤？1/50 HPF；有腫瘤壞死；核異型性明顯；細(xì)胞豐富；上皮樣細(xì)胞呈巢狀或腺泡狀。（3）不具備上述指標(biāo)者為良性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，確診時(shí)GIST中10%-30%屬于惡性，潛在惡性占70%-90%。GIST的預(yù)后依賴(lài)于腫瘤的大小、細(xì)胞有絲分裂指數(shù)、腫瘤浸潤(rùn)深度和有無(wú)轉(zhuǎn)移。手術(shù)切除的5年生存率為50%-65%，在男性患者為49%，女性為74%；黑人37%，白人為66%[6]。術(shù)后85%的患者最終會(huì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。15%-50%患者就醫(yī)時(shí)已有轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移以肝臟最常見(jiàn)，其次為肺、骨。已有轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)的患者，中位生存期僅有10-20月，5年生存率<35%。2. c-KIT與胃腸間質(zhì)瘤c-kit基因是HZ4貓科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，位于人染色體4q12-13。c-kit是白色斑點(diǎn)顯性基因的等位基因，屬于原癌基因，其產(chǎn)物是III型酪氨酸激酶，編碼145 kD的跨膜糖蛋白—酪氨酸激酶受體[12]，后者即c-KIT受體。研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有的Cajal細(xì)胞都表達(dá)c-kit，黑色素細(xì)胞、生殖細(xì)胞及造血細(xì)胞也有表達(dá)[4]。c-KIT受體分布于細(xì)胞表面，可用CD117單克隆抗體檢測(cè)，結(jié)構(gòu)類(lèi)似于粒-巨核細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和血小板源生長(zhǎng)因子受體（PDGF-R），是干細(xì)胞因子（Stem cell factor，SCF）受體。SCF含有979個(gè)氨基酸，其中細(xì)胞外是配體結(jié)合區(qū)，由518個(gè)氨基酸構(gòu)成，大小為74 kD；細(xì)胞內(nèi)為70 kD的酪氨酸激酶功能區(qū)，含有461個(gè)氨基酸。正常情況下c-KIT的活化需要SCF參與，c-KIT與其配體SCF結(jié)合后，誘導(dǎo)其胞外區(qū)的構(gòu)象發(fā)生變化，使受體在細(xì)胞膜上遷移、聚集，形成二聚體，使得酪氨酸激酶磷酸化。這些磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)為胞內(nèi)底物提供識(shí)別、錨靠和結(jié)合的部位，使這些底物進(jìn)一步依次磷酸化，這些效應(yīng)分子的磷酸化促發(fā)細(xì)胞間信號(hào)的瀑布級(jí)鏈反應(yīng)，調(diào)控c-KIT的下游底物，包括MAPK和磷酸肌醇-3激酶（PI3-K）等多條信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終活化胞漿內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)、控制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化。c-kit基因的突變刺激腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖和抗凋亡信號(hào)的失控，有利于腫瘤的惡性克隆[13]。GIST無(wú)論良性或惡性?？梢?jiàn)到14、22號(hào)染色體的丟失。1p和15號(hào)染色體的丟失不常見(jiàn)，在惡性的胃腸間質(zhì)瘤中常見(jiàn)到3q、8q、5p和Xp的獲得或高水平表達(dá)[6]。研究表明，GIST的c-kit基因突變率>85%[14] ，突變主要見(jiàn)于惡性GIST。c-kit突變有多種形式，常見(jiàn)的有3-21堿基對(duì)丟失、點(diǎn)突變，偶見(jiàn)插入性突變。突變可以發(fā)生在胞外區(qū)（外顯子9突變約5%-10%）、激酶區(qū)（外顯子13突變約5%；外顯子17突變占5%），胞膜區(qū)的外顯子11大約57%-71%突變，常見(jiàn)于惡性的GIST，且預(yù)后更差。另外還有報(bào)道外顯子14和15突變的 [15]。Hirota等[16]報(bào)道GIST這些外顯子突變時(shí)無(wú)需SCF配體參與，也能活化酪氨酸激酶，持續(xù)激活酪氨酸激酶信號(hào)通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不斷增殖。 3.胃腸間質(zhì)瘤的常規(guī)治療手術(shù)切除是GIST的主要治療手段，由于GIST鮮有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可以不作淋巴結(jié)清掃。GIST的生長(zhǎng)特點(diǎn)是懸垂式，非浸潤(rùn)性，所以擴(kuò)大性切除病灶并無(wú)裨益。在Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心，200例GIST患者中， 83%的患者（80/93例）可行根治性切除，術(shù)后5年生存率為54%。在多參數(shù)分析中發(fā)現(xiàn)只有腫瘤大小是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)，腫瘤>10cm的患者5年生存率僅20%[17]。M.D. Anderson癌癥中心的學(xué)者隨訪了201例經(jīng)過(guò)手術(shù)、術(shù)后輔助治療及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的GIST患者，結(jié)果中位生存期為29個(gè)月，多因素分析發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除不徹底和腫瘤浸潤(rùn)周?chē)鞴倜黠@不利于生存。即使再次手術(shù)完全切除病灶，只有10%的患者能無(wú)病生存[18]。 輔助性放療在GIST收效甚微，只對(duì)胃或直腸GIST手術(shù)切緣陽(yáng)性者進(jìn)行放療，照射劑量5040-5100cGy[19、20]。Crosby等[21]對(duì)10例轉(zhuǎn)移的小腸GIST進(jìn)行放療，結(jié)果所有的患者均復(fù)發(fā)，但其中6例在放射區(qū)域以外復(fù)發(fā)，因此作者認(rèn)為該6例通過(guò)放療得到了局部控制。姑息性放療有時(shí)用于肝臟、盆腔或腹壁轉(zhuǎn)移的止痛性照射。從目前結(jié)果看，無(wú)論輔助放療或姑息性放療，具有說(shuō)服力的證據(jù)都不充足。Edmondson等[22]對(duì)21例GIST和18例平滑肌肉瘤進(jìn)行化療，結(jié)果前者的療效為33%，后者療效達(dá)到驚人的61%，因此認(rèn)為軟組織腫瘤對(duì)化療敏感，GIST對(duì)化療不敏感。 當(dāng)前化療藥物的單藥有效率都<10%，包括阿霉素類(lèi)、紫杉類(lèi)、異環(huán)磷酰胺、足葉乙甙、健擇、絲裂霉素及氮烯瞇胺等。在10組化療臨床研究中（藥物包括阿霉素類(lèi)、紫杉類(lèi)、烷化劑類(lèi)、鉑類(lèi)及足葉乙甙類(lèi)，單藥或聯(lián)合化療），僅有一組報(bào)道提示化療有效率在27%，4組有效率在5%-7%，其余5組均無(wú)效，化療的中位生存期14個(gè)月，常規(guī)化療的效果之差由此可見(jiàn)[23]。但是Mayo醫(yī)院個(gè)別報(bào)告, DTIC +MMC +ADM +PDD化療，同時(shí)用集落刺激因子支持，客觀有效率達(dá)67%[24]。 對(duì)已有轉(zhuǎn)移或腹膜有多個(gè)小結(jié)節(jié)病灶術(shù)后進(jìn)行化療并未顯示患者受益，由于尚無(wú)大宗研究提示輔助化療有益，除非探索性研究，GIST進(jìn)行輔助化療是不合適的[23]。 肝臟和腹膜是GIST最常見(jiàn)的兩個(gè)轉(zhuǎn)移部位,死亡前患者90%有腹膜浸潤(rùn)。 腹腔灌注化療有一定療效，尤其是腹膜有病灶的患者在姑息性切除術(shù)后或腹膜有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。該方法易于操作、安全性好，偶有腸道粘連引起腸梗阻。Eilber等[25]曾報(bào)告米托蒽醌單藥腹腔灌注治療54例腹部間質(zhì)瘤術(shù)后患者，20mg/m2，2-3周一次，共進(jìn)行4-6個(gè)療程; 中位隨訪37個(gè)月，有17%（9/54例）死亡，69%發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，48%腹膜復(fù)發(fā)，腹膜復(fù)發(fā)率明顯降低了（既往的術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)率在70%-90%），患者的生存期由8個(gè)月延長(zhǎng)到21個(gè)月。在M.D.Anderson癌癥中心和Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心，對(duì)于格列衛(wèi)耐藥的腹膜轉(zhuǎn)移患者，仍使用灌注化療，化療藥物可選用阿霉素和順鉑。 由于GIST是富血管腫瘤，GIST肝轉(zhuǎn)移患者可進(jìn)行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)或肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)（TACE）。有報(bào)告對(duì)14例GIST肝轉(zhuǎn)移患者, 用明膠海綿與順鉑粉劑混勻后栓塞肝動(dòng)脈，之后灌注長(zhǎng)春瑞濱，平均介入治療2次，結(jié)果10/14例（70%）獲得PR，療效持續(xù)10個(gè)月，介入治療效果明顯優(yōu)于全身化療[26]。對(duì)于肝病灶復(fù)發(fā)再次治療則未見(jiàn)療效，提示栓塞化療的療效主要可能是由于梗死效應(yīng)，而非化療的作用，單純肝動(dòng)脈介入化療亦無(wú)效。另有一組16例，用順鉑、阿霉素、絲裂霉素、液碘油和聚乙烯乙醇顆粒進(jìn)行TACE，每個(gè)月1次，進(jìn)行1-5次，結(jié)果有效率13%，穩(wěn)定69%，疾病中位進(jìn)展時(shí)間8個(gè)月 [27]。 對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者仍推薦進(jìn)行再手術(shù)治療，但手術(shù)只限于解除癥狀，價(jià)值有限。Dematteo等[28]對(duì)113例GIST肝轉(zhuǎn)移中的34例患者進(jìn)行手術(shù)，結(jié)果1年、3年生存率分別為90%和58%。M.D.Anderson癌癥中心對(duì)122例患者術(shù)后隨訪兩年，結(jié)果60%復(fù)發(fā)，再手術(shù)后的中位生存期僅15個(gè)月[29]。Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心報(bào)道[18]，對(duì)于80例患者中位隨訪24個(gè)月，40%（32/80例）術(shù)后復(fù)發(fā)，最先復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位肝臟占2/3，腹膜占1/2；又對(duì)60例復(fù)發(fā)患者研究，發(fā)現(xiàn)中位生存時(shí)間為20個(gè)月，33%（20/60例）的患者再次術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，中位隨訪13個(gè)月，只有5%（3/60例）的患者無(wú)病生存；然而預(yù)后單因素分析，手術(shù)徹底與否同患者生存時(shí)間無(wú)關(guān) [29]?？傊?，在格列衛(wèi)出現(xiàn)之前轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的GIST的療效非常有限，其治療模式主要是手術(shù)，化療和放療效果均不理想，常規(guī)化療的有效率僅有4.4%（12/270例），放療的緩解率< 5%；大多數(shù)（85%）GIST術(shù)后復(fù)發(fā)在所難免。GIST復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移以腹腔和肝臟多見(jiàn)，治療也以局部治療為主，如腹腔灌注化療或肝動(dòng)脈介入栓塞化療。即使聯(lián)合使用所有的治療手段，諸如手術(shù)、化療、介入栓塞及放療，GIST的預(yù)后仍不盡人意。在格列衛(wèi)出現(xiàn)后，情況就根本不一樣，尤其對(duì)于轉(zhuǎn)移性GIST，已有人主張將格列衛(wèi)用于輔助治療。4.格列衛(wèi)概況 格列衛(wèi)（Gleevec or Glivec）系商品名,其通用名為甲磺酸伊馬替尼（Imatinib），代號(hào)為STI571，化學(xué)名為：4-[（4-甲基-4-哌嗪）甲基]-N-[4-甲基-3-{[4-（吡啶）-2-嘧啶]氨基}苯基]-苯胺甲磺酸鹽；屬于2-苯氨基嘧啶的衍生物，分子式為C29H31N7OCH4SO3，分子量為589.7。由于最初格列衛(wèi)是針對(duì)慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）的分子起因設(shè)計(jì)的，是第一個(gè)用于臨床治療惡性腫瘤的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑。格列衛(wèi)的問(wèn)世使得腫瘤治療進(jìn)入了分子靶向的時(shí)代，建立了未來(lái)藥物治療的一種發(fā)展模式，所以說(shuō)具有劃時(shí)代的重大意義。早在1988年，人們就開(kāi)始了酪氨酸激酶抑制劑的合成。當(dāng)時(shí)有學(xué)者已經(jīng)注意到BCR-ABL蛋白激酶的持續(xù)激活在CML的發(fā)病中起重要作用。在Druker的提議下，瑞士汽巴-嘉基藥廠的一個(gè)研究小組開(kāi)始尋找BCR-ABL蛋白激酶的小分子化合物。通過(guò)篩選，確定了2-苯氨基嘧啶為先導(dǎo)化合物，通過(guò)構(gòu)效關(guān)系分析，以酪氨酸激酶的ATP位點(diǎn)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)合成了CGP5714B，也就是STI571。并首先證明該藥是PDGFR酪氨酸激酶的抑制劑，后來(lái)證明能特異性抑制BCR-ABL酪氨酸蛋白激酶的活性[30]。研究發(fā)現(xiàn)，格列衛(wèi)通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸結(jié)合位點(diǎn)，使得激酶不能發(fā)揮催化活性，底物的酪氨酸殘基不能被磷酸化，使其不能與下游的效應(yīng)分子進(jìn)一步作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖受抑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[31]。1992年汽巴-嘉基藥廠實(shí)驗(yàn)室合成格列衛(wèi)，1994年9月車(chē)間合成，1997年11月首次用于人體研究。1998年7月、1999年12月和2000年6月先后進(jìn)行了格列衛(wèi)治療CML 的I、II和III期臨床試驗(yàn)。2001年5月10日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療CML，2002年2月1日被FDA批準(zhǔn)增加GIST適應(yīng)癥?？诜窳行l(wèi)的生物利用度為98%，95%與血漿蛋白結(jié)合，代謝產(chǎn)物為N-去甲基哌嗪衍生物。該藥的清除半衰期為18小時(shí)，活性產(chǎn)物半衰期為40小時(shí)，一周內(nèi)可以排瀉81%，其中大便排出68%，小便13%，約25%為原藥排出，其余為代謝產(chǎn)物。常見(jiàn)的副作用有輕度消化系統(tǒng)反應(yīng)、肌痛、肌肉痙攣、眶周及下肢浮腫、水潴留及骨髓抑制，均可以耐受。劑量>600 mg/日時(shí)，副作用增加。5.格列衛(wèi)治療胃腸間質(zhì)瘤格列衛(wèi)是針對(duì)CML的分子起因—BCR/ABL設(shè)計(jì)的藥物，在CML慢性期可以使得98%的患者血液學(xué)完全緩解，使得96%的患者療效持續(xù)一年以上，單藥治療明顯優(yōu)于干擾素+阿糖胞苷。首先是Hirota等[16]觀察到5例GIST患者有c-kit基因突變，導(dǎo)致了KIT酪氨酸激酶的活化。該機(jī)制如同BCR-ABL在CML上的作用一樣，假定c-kit突變是GIST形成的關(guān)鍵步驟，這一大膽的假設(shè)，帶來(lái)了一種新治療模式的誕生。這時(shí)發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)可以抑制酪氨酸激酶活性。Tuveson等[32]使用c-kit突變的兩種GIST細(xì)胞，一種細(xì)胞系GIST882，一種GIST原代細(xì)胞，分別與格列衛(wèi)共同培養(yǎng)，結(jié)果格列衛(wèi)迅速消除了c-Kit酪氨酸磷酸化，繼續(xù)培養(yǎng)出現(xiàn)細(xì)胞增殖減慢，誘發(fā)凋亡；很快這一實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)就被用于臨床。格列衛(wèi)治療GIST首先由Joensuu 等[33]報(bào)道?；颊呤俏?0歲的中年女性，因腹部發(fā)現(xiàn)兩個(gè)6.0 cm和10.0 cm大小的包塊，行手術(shù)切除，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹腔多個(gè)小結(jié)節(jié)。術(shù)后病理證實(shí)為GIST，CD117+。術(shù)后一年半發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，先后給予含有阿霉素的方案化療7周期、反應(yīng)停（Thalidomide）加干擾素治療近一年，復(fù)查肝臟病灶進(jìn)展，多達(dá)28個(gè)病灶。從2000年3月開(kāi)始用格列衛(wèi)，參照CML用藥給予400 mg/日。用MRI和PET來(lái)評(píng)價(jià)客觀病灶，用藥2周后病灶縮小52%（達(dá)到PR），治療一年病灶繼續(xù)縮小，肝臟病灶中6個(gè)完全消失；治療后一個(gè)月PET檢查，全部病灶為“冷區(qū)”。治療期間患者對(duì)格列衛(wèi)的副作用均可以耐受，全身狀況明顯改善。如此突出的療效，開(kāi)創(chuàng)了格列衛(wèi)治療GIST的新局面,促進(jìn)了進(jìn)一步的臨床研究。Van Oosterom 等[1]以格列衛(wèi)治療36例GIST I期臨床研究，其中23例既往有過(guò)化療史，30例發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移；劑量從400 mg/日、600 mg/日、800 mg/日到1000 mg/日。在客觀療效上，36例中25例有效，7例穩(wěn)定，4例進(jìn)展（其中2例在入組3周內(nèi)出現(xiàn)快速進(jìn)展；2例在治療16周后進(jìn)展，1例在提高劑量后出現(xiàn)微效，另1例在停藥后出現(xiàn)進(jìn)展）。通過(guò)最短隨訪9-13個(gè)月，仍然有29例在繼續(xù)接受該藥的治療。常見(jiàn)的副作用有皮疹（22例），水腫（30例），眼眶周?chē)[（12例），腹瀉（14例），惡心（17例），嘔吐（11例）；骨髓抑制現(xiàn)象比治療CML明顯少見(jiàn)。作者認(rèn)為，該劑量格列衛(wèi)治療GIST毒副反應(yīng)可以耐受和易于處理。盡管可評(píng)價(jià)的客觀有效出現(xiàn)較晚，但是臨床癥狀的緩解出現(xiàn)早（27例入組有癥狀的患者24例在治療一周內(nèi)癥狀緩解。）。作者還推薦該藥用于其它軟組織腫瘤的劑量為400 mg，2次/日，但是治療持續(xù)時(shí)間尚無(wú)定論。結(jié)果在治療開(kāi)始4個(gè)月中發(fā)現(xiàn)69%客觀有效，隨訪18個(gè)月中仍有77%的患者在繼續(xù)口服格列衛(wèi)，66%疾病無(wú)進(jìn)展。Blanks 等[34]進(jìn)行了格列衛(wèi)治療GISTII期臨床研究,共36例患者，年齡平均為50歲，其中23例曾經(jīng)化療。隨機(jī)分為400 mg/日、600 mg/日兩組，如果口服400 mg/日病情進(jìn)展則增加劑量為600 mg/日。35例可以評(píng)價(jià)，在治療后1-3個(gè)月部分有效達(dá)19例（占54%），高劑量組與低劑量組之間無(wú)顯著性差異。病情穩(wěn)定者12例（占34%），僅4例（11%）患者進(jìn)展。89%的患者臨床癥狀改善且PET吸收值降低50%以上。3-4度毒副反應(yīng)者9例（占26%），主要表現(xiàn)為出血、腹痛、電解質(zhì)紊亂等。這一結(jié)果十分令人鼓舞，高度支持格列衛(wèi)對(duì)于進(jìn)展期的GIST這一分子靶向治療理念的合理性、有效性。Demetri等[35]進(jìn)行的隨機(jī)、多中心臨床研究表明，在147例進(jìn)展期GIST中，隨機(jī)接受400 mg/日或600 mg/日的格列衛(wèi)治療。在138例可以評(píng)價(jià)的患者中，59例（40%）部分緩解，61例（41%）病情穩(wěn)定，療效持續(xù)6個(gè)月以上。盡管中位生存期尚未有結(jié)果，但是已有88%的患者生存一年以上。治療期間僅有輕度~中度的毒副反應(yīng)，如水腫、腹瀉、乏力，均可以耐受。III度以上的毒副作用占21.1%，包括水腫、惡心、皮炎、消化道出血、粒細(xì)胞減少及肝炎。有5%的患者出現(xiàn)消化道腫瘤或胃腸外出血。兩個(gè)劑量組治療的患者在療效、毒副反應(yīng)上均無(wú)差異。盡管尚無(wú)完全緩解的病例，并有18例（12%）患者表現(xiàn)出對(duì)格列衛(wèi)耐藥，其中有5%的患者在治療的最初兩個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)了原發(fā)性耐藥。這不同于格列衛(wèi)治療CML急變期，后者中許多病例表現(xiàn)為有效后4個(gè)月內(nèi)產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥，可能的機(jī)制是：異常的激酶表達(dá)或藥物結(jié)合位點(diǎn)的突變，可能與編碼激酶KIT受體的外顯子發(fā)生突變或存在檢測(cè)不到的KIT亞型存在。至此，大量的臨床病例研究表明格列衛(wèi)治療GIST有效安全。86%的GIST患者有kit基因突變，該基因的突變不僅與預(yù)后有關(guān)，而且與格列衛(wèi)治療效果也有關(guān)。外顯子11突變的格列衛(wèi)治療有效率為78.5%；外顯子9突變的有效率為45%，未檢測(cè)到突變的有效率僅有9%。外顯子11突變、外顯子9突變和無(wú)突變的患者的生存期分別為687天、187天和82天[36]。6.問(wèn)題與展望自從生物靶向治療這一新模式的誕生，使得腫瘤的治療由過(guò)去的摧毀腫瘤變?yōu)榭刂颇[瘤，由細(xì)胞毒性趨于細(xì)胞穩(wěn)定。目前已經(jīng)用于臨床的生物靶向治療藥物有：針對(duì)CD20+淋巴瘤的美羅華、針對(duì)Her-2+乳腺癌的赫賽汀、針對(duì)CD33+白血病的Mylotarg等。格列衛(wèi)這一靶向藥物當(dāng)初是針對(duì)BCR/ABL+的CML研制的；但它可以阻斷c-kit基因產(chǎn)物—抑制酪氨酸激酶活化，給GIST的治療帶來(lái)了革命性的變化，成為公認(rèn)的GIST一線治療藥物。格列衛(wèi)有效的患者可能再次手術(shù)，用藥后病情穩(wěn)定就應(yīng)繼續(xù)服藥，直到病情進(jìn)展。如果出現(xiàn)對(duì)格列衛(wèi)耐藥，則選擇其它的傳統(tǒng)治療措施如減瘤手術(shù)、放療、肝動(dòng)脈栓塞化療、腹腔化療。對(duì)于復(fù)發(fā)的GIST可以采用格列衛(wèi)聯(lián)合常規(guī)的治療手段[37]。目前對(duì)GIST遺傳分子變異的研究方興未艾，格列衛(wèi)治療GIST的給藥方法，是參照該藥治療CML的經(jīng)驗(yàn)。而且，格列衛(wèi)治療GIST罕有達(dá)到完全緩解的病例。最新資料報(bào)道：2000年3月第一例使用格列衛(wèi)治療的GIST患者，兩年后病情進(jìn)展，采取抬高格列衛(wèi)劑量及再次手術(shù)等措施后，隨訪到2003年1月該患者仍然存活。格列衛(wèi)只能控制而不能完全治愈GIST，這已是不爭(zhēng)之事實(shí)。故有學(xué)者建議在使用最大劑量的格列衛(wèi)治療后，如果仍然有影像學(xué)可以檢測(cè)到的病灶，應(yīng)該采用切除手術(shù)或減瘤術(shù)[23]。外科手術(shù)目前仍是治療GIST的主要手段，是否可用格列衛(wèi)作為術(shù)前或術(shù)后輔助治療來(lái)進(jìn)一步提高療效？目前關(guān)于格列衛(wèi)作為輔助用藥有三組試驗(yàn)研究正在進(jìn)行：一組在高?；颊咝g(shù)后用格列衛(wèi)400mg/日，治療1年，預(yù)計(jì)5年生存率提高到50%以上；另一組在高危人群中用同樣劑量，結(jié)果降低1年死亡危險(xiǎn)率達(dá)到35%以上；還有一組在術(shù)前用4周格列衛(wèi)，如果影像學(xué)復(fù)查無(wú)效，則進(jìn)行手術(shù)治療；如果有效繼續(xù)口服4周，然后手術(shù)切除，術(shù)后2-4周再口服格列衛(wèi)治療2年。有關(guān)研究尚待揭曉[23]。在格列衛(wèi)治療中發(fā)現(xiàn)耐藥問(wèn)題日益突出，一般認(rèn)為主要有兩個(gè)方面的因素：（1）宿主通過(guò)肝臟P450酶對(duì)藥物進(jìn)行了化學(xué)修飾使其失效或減效；或者血漿中產(chǎn)生了急性反應(yīng)蛋白的?酸性糖蛋白，與格列衛(wèi)結(jié)合，抑制了格列衛(wèi)與酪氨酸ATP位點(diǎn)的結(jié)合。（2）酪氨酸ATP位點(diǎn)的突變，使其不能與格列衛(wèi)結(jié)合；或者酪氨酸基因擴(kuò)增，結(jié)果酪氨酸激酶產(chǎn)物增加，此時(shí)需要增加格列衛(wèi)的用量；細(xì)胞內(nèi)的多藥耐藥P-糖蛋白表達(dá)增加，結(jié)果藥物泵出增加，降低了細(xì)胞內(nèi)的格列衛(wèi)作用濃度[38]。在CML中，部分患者使用600mg/日，甚至用到800mg/日，確實(shí)可以增加療效或使部分無(wú)效（耐藥）的患者再度有效。未來(lái)的研究應(yīng)該搞清楚GIST對(duì)格列衛(wèi)不同效應(yīng)的機(jī)制：為什么有的腫瘤細(xì)胞死亡而有的腫瘤細(xì)胞仍十分活躍？確定最佳用藥方案（最適劑量、時(shí)機(jī)以及如何與手術(shù)最佳聯(lián)合使用等），搞清楚耐藥機(jī)制，設(shè)計(jì)新的藥物來(lái)防止和克服格列衛(wèi)耐藥，這些都是未來(lái)的科研的方向和機(jī)會(huì)。無(wú)論在時(shí)間上還是在治療規(guī)模上，格列衛(wèi)在CML中的應(yīng)用更加成熟。除了格列衛(wèi)單藥用于CML外，與化療藥物聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗白血病效應(yīng)，如與干擾素、阿糖胞苷、糖皮質(zhì)激素、卡鉑、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、長(zhǎng)春新堿或鬼臼毒素類(lèi)聯(lián)合有明顯協(xié)同作用；與柔紅霉素、阿霉素、馬利蘭、異環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉賓等使用有相加效應(yīng)；與高三尖杉酯堿、三氧化二砷、血管生成抑制劑等也有增強(qiáng)活性。但是也應(yīng)看到，與有的化療藥物有拮抗作用，如羥基脲、羥基喜樹(shù)堿、氨甲喋呤等[39]。三氧化二砷用于CML由來(lái)已久，已有的研究提示三氧化二砷可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，它通過(guò)減少BCR/ABL蛋白的表達(dá)，而不是干預(yù)BCR/ABL酪氨酸激酶活性起作用。格列衛(wèi)在CML的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)是否值得在GIST治療上借鑒？是否可以將化療藥物、三氧化二砷及腫瘤血管生成抑制劑等與格列衛(wèi)聯(lián)合用于GIST？新的藥物如法尼基蛋白抑制劑（FTI）—SCH66336，可以抑制細(xì)胞的集落形成和抑制增殖；VEGF單抗—Bevacizumab；泛素-蛋白體通路抑制劑（caspase抑制劑）—PS-341；新型激酶抑制劑—AG957、AG490、Adaphostin等是否可以與格列衛(wèi)聯(lián)合或用于格列衛(wèi)耐藥的患者中也是今后值得臨床觀察和研究的課題[40]。格列衛(wèi)除了抑制ABL、BCR/ABL和KIT之外，還抑制PDGF受體。有資料表明，格列衛(wèi)介導(dǎo)的抑制PDGF異?；罨?，還可用于治療隆凸性纖維皮膚肉瘤，目前正組織國(guó)際多中心研究來(lái)驗(yàn)證這一設(shè)想[41]。研究還發(fā)現(xiàn)c-KIT在小細(xì)胞肺癌中也有表達(dá)；而PDGF-R在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌及腦瘤中都有異常表達(dá)。格列衛(wèi)的抗瘤譜還將繼續(xù)深入研究，有望用于治療表達(dá)c-KIT和PDGF-R的其它腫瘤，有作者[1]報(bào)道該藥治療4例其它腫瘤（包括膠質(zhì)瘤、小細(xì)胞肺癌、前列腺癌和乳腺癌），其中1例治療8周病情穩(wěn)定，但是之后出現(xiàn)進(jìn)展。當(dāng)然，由于正常的干、祖細(xì)胞、肥大細(xì)胞和生殖細(xì)胞也表達(dá)CD117，長(zhǎng)期使用格列衛(wèi)是否有遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)也值得進(jìn)一步觀察。格列衛(wèi)的研制為合理設(shè)計(jì)未來(lái)的分子靶向藥物提供了成功的經(jīng)驗(yàn)。盡管c-KIT異常表達(dá)的腫瘤在人類(lèi)所有腫瘤中所占比例很少，但是其它分子的異常表達(dá)與阻遏可能是開(kāi)發(fā)靶向新藥治療其它腫瘤的途徑。常見(jiàn)的實(shí)體瘤中，并不象CML或GIST那樣是單一的分子機(jī)制導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生，可能在疾病的分子機(jī)制上是多基因、多步驟作用的結(jié)果，多種途徑都可以導(dǎo)致腫瘤同樣的組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，這也給治療帶來(lái)更大的困難。但是，在每一個(gè)個(gè)體中可能又有占主導(dǎo)作用的分子機(jī)制，對(duì)于人類(lèi)復(fù)雜的腫瘤的個(gè)體治療將有很大的意義。由簡(jiǎn)單到復(fù)雜，由個(gè)體到群體，由不治到可治，最終到根治，正是人類(lèi)認(rèn)識(shí)自然和醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然規(guī)律。2013年08月28日3818
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