-
高欣主任醫(yī)師 開(kāi)封市中心醫(yī)院 腫瘤科 胃腸間質(zhì)瘤術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)及格列衛(wèi)用藥原則本病的診斷主要依靠組織學(xué)及特異標(biāo)志物的表達(dá)，術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如下，根據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)度推薦史用格列衛(wèi)時(shí)間。序號(hào) 風(fēng)險(xiǎn)度 腫瘤(T) 大小 核分裂相/HPF 格列衛(wèi)治療A 極低危 T<2cm <5/50HPF 不治療B 低 危 T2-5cm<5/50HPF 服藥4個(gè)月C 中 危 T5-10cm<5/50HPF 最少1年 T<5cm6-10/50HPF 最少1年D 高 危 T>5cm >5/50HPF 最少2年T>10cm >10/50HPF 最少2年2013年06月23日
3613
0
0
-
吳淼主任醫(yī)師 宜賓市第二人民醫(yī)院 胃腸疝與減重代謝外科 胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是近年來(lái)新提出的概念，因?yàn)槟[瘤起源不清，位置多在胃腸之間而定為間質(zhì).臨床表現(xiàn)跟胃潰瘍差不多,不太典型,有一些黑便之類的.往往伴有腹部疼痛和壓迫感。是一種獨(dú)立腫瘤，臨床上并非十分罕見(jiàn)。 胃腸間質(zhì)瘤近年來(lái)發(fā)病幾率為1-2/10萬(wàn)人口，美國(guó)年新發(fā)6500例，中國(guó)至少應(yīng)超過(guò)此數(shù)目。不同民族，地域，國(guó)度有無(wú)發(fā)病差異尚不清楚。GIST在惡性胃腸道腫瘤占1%，惡性為腫瘤中占到2.2%，小腸惡性腫瘤中占13.9%，結(jié)直腸惡性腫瘤中占0.1%。 GIST男性稍多于女性，或兩者相等。GIST的癥狀依賴于腫瘤的大小和位置，通常無(wú)特異性。胃腸道出血是最常見(jiàn)癥狀。而在食管，吞咽困難癥狀往往也常見(jiàn)。部分病人因腸穿孔就診，可增加腹腔種植和局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。GIST病人第一次就診時(shí)約有11～47%已有轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移主要在肝和腹腔，淋巴結(jié)和腹外轉(zhuǎn)移即使在較為晚期的病人也較為罕見(jiàn)。嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，GIST無(wú)良性可言，或至少為一類包括潛在惡性在內(nèi)的惡性腫瘤。 CT、超聲內(nèi)鏡、消化道造影可協(xié)助GIST大小、局部浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、位置等的判斷。根據(jù)病人消化道出血或不時(shí)的臨床表現(xiàn)，結(jié)合內(nèi)鏡檢查如胃鏡、腸鏡檢查的非粘膜發(fā)生腫瘤結(jié)果，CT或內(nèi)鏡超聲顯示的發(fā)生于胃腸道壁的腫瘤，可作出初步的診斷。消化道造影可幫助診斷腫瘤在胃腸道的確切位置及大致范圍。但臨床診斷不足以確診GIST。GIST的確診最終需病理切片及免疫組化的結(jié)果。GIST的治療：爭(zhēng)取手術(shù)徹底切除，或姑息切除原發(fā)灶。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不能切除采取Imatinib（伊馬替尼）治療。放化療幾乎無(wú)效。術(shù)后輔助Imatinib（伊馬替尼）治療尚在臨床試驗(yàn)中。Imatinib（伊馬替尼）非常昂貴。2013年02月17日4308
0
0
-
2013年02月16日7374
1
1
-
趙曙主任醫(yī)師 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 胃腸道惡性間質(zhì)瘤胃腸道惡性間質(zhì)瘤是一種少見(jiàn)的消化道腫瘤，是胃腸道間質(zhì)瘤的主要組成部分，是獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤，由未分化或多分化的梭形或上皮樣細(xì)胞組成 胃腸惡性間質(zhì)瘤的臨床癥狀惡性間質(zhì)瘤好發(fā)于40歲以上的人群，其中位年齡段位55～65歲，一般認(rèn)為男性較多，也有報(bào)道認(rèn)為性別在發(fā)病率上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兒童少見(jiàn)，發(fā)病率為2/10萬(wàn)人。間質(zhì)瘤可發(fā)生于全消化道，好發(fā)于胃（60％～70％），其次小腸（30％），結(jié)腸和直腸較少（5％），食管更少見(jiàn)（＜2％）。偶見(jiàn)發(fā)生于網(wǎng)膜和腸系膜。腸間質(zhì)瘤腫瘤大小不一，直徑在0.5～21cm，其臨床表現(xiàn)變化多端，與腫瘤大小，部位有關(guān)。小腫瘤往往無(wú)臨床表現(xiàn)，多在體檢或腹腔手術(shù)中被發(fā)現(xiàn)，在影像學(xué)檢查與手術(shù)中發(fā)現(xiàn)的GIST占21.7％，最常見(jiàn)的臨床癥狀為胃腸道出血（65％），這是由于腫瘤黏膜面潰瘍所致，患者表現(xiàn)為嘔血、黑便以及因隱匿失血導(dǎo)致的貧血。其他還有腹痛（45％）、腹部腫塊（15％）和衰弱（5％）?？砂橛惺秤麥p退、發(fā)熱和體重減輕。個(gè)別直腸GIST患者可見(jiàn)尿頻、尿少。有報(bào)道稱個(gè)別病例以腫瘤自發(fā)性破裂并彌漫性腹膜炎為首發(fā)表現(xiàn)。間質(zhì)瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多見(jiàn)于肝臟、骨和肺. 胃腸間質(zhì)瘤（GLST）的定義為主要發(fā)生于消化管道含有梭形細(xì)胞、非普通型上皮樣細(xì)胞或含有兩種細(xì)胞并顯示CD117活性的間葉細(xì)胞瘤。最新研究顯示，GIST有其獨(dú)特的影像學(xué)表現(xiàn)、病理學(xué)特征、免疫組化和分子生物學(xué)特征，使其在診斷、治療等方面有了較大的進(jìn)展，并逐漸達(dá)成共識(shí)。胃腸間質(zhì)瘤的發(fā)展史1960年Martin首先報(bào)道一種胃壁的胞質(zhì)豐富的圓形或多角形細(xì)胞腫瘤，隨后出現(xiàn)了胃奇異型平滑肌瘤、平滑肌母細(xì)胞瘤、上皮樣平滑肌瘤以及胃腸道自主細(xì)胞瘤等的陸續(xù)報(bào)道；1983年Mazur和Clark等發(fā)現(xiàn)缺乏平滑肌細(xì)胞的超聲結(jié)構(gòu)特征和免疫組化特征的一組非上皮源性的胃腸道間質(zhì)性腫瘤，確定命名為GIST；1998年Hirota和其同事研究了大量此類腫瘤后證實(shí)其具有kit原癌基因蛋白的功能獲得性突變，從而為分子學(xué)治療即應(yīng)用kit受體－酪氨酸激酶抑制劑治療GIST提供了有效的治療手段。胃腸間質(zhì)瘤的組織病理學(xué)特征1998年提出GIST起源于Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）；ICC和GIST均表達(dá)Kit蛋白，GIST表型與消化道間質(zhì)Cajal細(xì)胞kit均可為陽(yáng)性，具有類似的超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，故有學(xué)者建議稱其為胃腸道起搏細(xì)胞瘤。但不是所有的GIST均可見(jiàn)CD117陽(yáng)性，電鏡下也不是所有的腫瘤細(xì)胞都是ICC，所以Cajal細(xì)胞來(lái)源學(xué)說(shuō)不能完全解釋GIST的分化特點(diǎn)。組織學(xué)特征GIST有兩種基本的組織學(xué)結(jié)構(gòu)，梭型（60％～70％）和上皮樣（30％～40％）細(xì)胞型，兩種細(xì)胞型常出現(xiàn)在一個(gè)腫瘤中。有學(xué)者根據(jù)細(xì)胞成分含量的不同，將其分為梭形細(xì)胞型，上皮樣細(xì)胞型和混合型三類。上皮樣瘤細(xì)胞圓形或多邊形，嗜酸性；部分細(xì)胞體積較大，核深染，形態(tài)多樣；見(jiàn)到糖原沉積或核周空泡樣改變。梭型瘤細(xì)胞與平滑肌瘤細(xì)胞很相似，呈梭形或短梭形，胞質(zhì)紅染，核為桿狀，核形兩端稍鈍圓、漩渦狀、呈束狀和柵欄狀分布。間質(zhì)可見(jiàn)以淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，大型腫瘤?？梢?jiàn)間質(zhì)黏液變性、透明變性、壞死、出血及鈣化。不同部位的GIST所含的細(xì)胞型不同。胃GIST有70％～80％為梭形細(xì)胞型，20％～30％為上皮樣細(xì)胞型，即以往診斷的上皮樣平滑肌瘤或平滑肌母細(xì)胞瘤或肉瘤，小腸GIST通常為梭形細(xì)胞型，良性腫瘤細(xì)胞呈車(chē)輪狀排列，有較明顯的細(xì)胞外膠原纖維，在電鏡下呈特征性的"團(tuán)狀纖維"結(jié)構(gòu)。食管和直腸的GIST多為梭形細(xì)胞型，瘤細(xì)胞排列結(jié)構(gòu)多樣，有束狀、編織狀、車(chē)輪狀、柵欄狀、實(shí)性片狀和腺泡樣或器官樣。超微結(jié)構(gòu)特征在電鏡下，GIST顯示出不同的分化特點(diǎn)：有的呈現(xiàn)平滑肌分化的特點(diǎn)，如灶狀胞質(zhì)密度增加、伴有致密小體的胞質(zhì)內(nèi)微絲、胞飲小泡、擴(kuò)張的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、豐富的高爾基體和細(xì)胞外基底膜物質(zhì)灶狀沉積，此類腫瘤占絕大部分。有的呈現(xiàn)神經(jīng)樣分化特點(diǎn)如復(fù)雜的細(xì)胞質(zhì)延伸和神經(jīng)樣突起、微管、神經(jīng)軸突樣結(jié)構(gòu)以及致密核心的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒等。還有小部分為無(wú)特異性分化特點(diǎn)的間葉細(xì)胞。免疫組織化學(xué)特征CD117目前被認(rèn)為是診斷GIST的主要標(biāo)記物之一，有81％～100％的GIST表達(dá)CD117。作為酪氨酸激酶的跨膜受體，CD117存在于造血干細(xì)胞、肥大細(xì)胞、黑色素細(xì)胞、Cajal細(xì)胞等的胞質(zhì)中。另一主要標(biāo)記物CD34是骨髓造血干細(xì)胞抗原，分子量約115kD的跨膜糖蛋白，在GIST中70％～80％的陽(yáng)性表達(dá)，功能不明，但特異性較CD117差，在纖維源性腫瘤及肉瘤等間葉源性腫瘤中也有表達(dá)，惡性GIST患者CD34表達(dá)率略低于良性GIST。故CD34常與CD117聯(lián)合使用，以防漏診。此外還有SMA（α－平滑肌肌動(dòng)蛋白）、結(jié)蛋白（desmin），S－100和NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶）、神經(jīng)巢蛋白（nestin），波形蛋白（vimentin）等在GIST中均有較高陽(yáng)性率，其中S－100和NSE有助于神經(jīng)源性腫瘤的輔助鑒別，SMA和結(jié)蛋白有助于肌源性腫瘤的輔助鑒別，波形蛋白可用于腫瘤良惡程度的判斷等。詹利永等回顧分析了經(jīng)免疫組化證實(shí)的30例GIST的臨床資料和病理特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)CD117、CD34、SMA、S－100在GIST的陽(yáng)性表達(dá)率分別為93.3％、90.0％、6.7％和3.3％。胃腸間質(zhì)瘤的分子生物學(xué)特征1998年Hirota等第一次報(bào)道GIST中存在c－kit變異，c－kit基因位于4q11－21，編碼產(chǎn)物即為CD117，一種跨膜酪氨酸激酶受體，其配體為造血干細(xì)胞生長(zhǎng)因子（SCF），CD117與配體結(jié)合后激活酪氨酸激酶，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子從而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增生。c－kit基因突變導(dǎo)致酪氨酸激酶非配體激活，使細(xì)胞異常生長(zhǎng)。目前研究發(fā)現(xiàn)CD117的功能獲得性突變?cè)贕IST中可達(dá)到90％，最常見(jiàn)的是在c－kit基因外顯子11的突變（57％～71％）。在4％～17％的GIST患者中發(fā)現(xiàn)外顯子13和9的突變。亦有報(bào)道發(fā)現(xiàn)外顯子17的突變?？梢?jiàn)CD117信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常是GIST發(fā)病機(jī)制的核心環(huán)節(jié)。c-kit基因突變預(yù)示腫瘤的惡性程度高，預(yù)后不佳。最近，Heinrich等在其研究的76例GIST患者中發(fā)現(xiàn)有14例患者存在PDGFRA基因的第18和12外顯子突變；此外，不少研究還發(fā)現(xiàn)惡性GIST的DNA拷貝數(shù)和高水平擴(kuò)增大于良性GIST，14、15、22號(hào)染色體長(zhǎng)臂頻發(fā)丟失，提示GIST涉及多基因病變。臨床診斷學(xué)技術(shù)與特征內(nèi)鏡檢測(cè)技術(shù)隨著消化內(nèi)鏡的普及，內(nèi)鏡檢查已成為發(fā)現(xiàn)和診斷GIST的主要方法。內(nèi)鏡下可見(jiàn)腫瘤呈球形或半球形自胃腸壁隆起，邊界清晰，表面光滑，色澤正常，可有頂部中心凹陷或呈潰瘍樣，覆白苔及血痂，觸之易出血，基底寬，部分可形成橋形皺襞。用活檢鉗推碰可見(jiàn)腫瘤在黏膜下移動(dòng)，活檢需要有適當(dāng)?shù)纳疃群投嗵巺s才方能取得較滿意的組織，從而提高GIST檢出的陽(yáng)性率。對(duì)于小腸的GIST，目前主要可運(yùn)用推進(jìn)式小腸鏡、雙氣囊小腸鏡、膠囊內(nèi)鏡作出診斷，超聲內(nèi)鏡（EUS）可較準(zhǔn)確地判斷其性質(zhì)，并可鑒別黏膜下病變，腸外壓迫，血管病變及實(shí)質(zhì)腫瘤。GIST鏡下表現(xiàn)為胃腸壁的第四層，即固有肌層的低回聲團(tuán)塊，肌層完整，不規(guī)則的腔外邊界、囊性間隙、惡性型淋巴結(jié)等則是惡性和交界性GIST的特點(diǎn)；而良性GIST的特點(diǎn)為直徑＜3cm，邊界規(guī)則、回聲均勻。EUS對(duì)GIST敏感，可檢測(cè)出直徑＜2cm的腫瘤。由于GIST為黏膜下腫塊，內(nèi)鏡下活檢取材不易取到。目前除了通過(guò)手術(shù)獲得標(biāo)本以外，還可通過(guò)超聲內(nèi)鏡指導(dǎo)下的細(xì)針抽吸活檢（EUS-FNA）取得足夠的標(biāo)本，診斷準(zhǔn)確。Ando等收集了23例通過(guò)Eus-FNA確診的GIST，其與手術(shù)標(biāo)本的免疫組化染色表達(dá)一致性達(dá)到91％（21/23），診斷準(zhǔn)確性91％（21/23），明顯高于單獨(dú)的內(nèi)鏡超聲影像學(xué)的準(zhǔn)確性（78％，18/23）。影像診斷技術(shù)影像學(xué)技術(shù)偶爾可檢測(cè)到GIST，但通常用于對(duì)腫瘤的定位、特征描述、分期和術(shù)后監(jiān)測(cè)。無(wú)論是原發(fā)性還是轉(zhuǎn)移性腫瘤，斷層掃描技術(shù)在檢測(cè)和描述腫瘤方面較傳統(tǒng)的X線和鋇餐檢測(cè)更有用。影像學(xué)技術(shù)通常能在鑒別腫瘤是來(lái)自淋巴的間葉細(xì)胞組織還是來(lái)自胃腸道上皮間葉細(xì)胞組織方面提供有價(jià)值的信息，但不能用于檢測(cè)腫瘤的惡性程度。無(wú)論如何，GIST的確診仍需組織學(xué)與免疫組化檢測(cè)。隨著針對(duì)GIST靶向藥物治療的進(jìn)展，CT和MRI越來(lái)越多地用于觀察腫瘤對(duì)藥物的反應(yīng)和是否復(fù)發(fā)。PET也被引起用于檢測(cè)腫瘤早期肉眼未見(jiàn)改變時(shí)的功能性改變。X線檢測(cè) 單純X線只在特殊情況下偶爾能檢測(cè)到較明顯的GIST團(tuán)塊，也很少能檢測(cè)到含鈣化灶的GIST腫瘤，故對(duì)GIST檢測(cè)作用不大。胃腸道鋇餐造影檢測(cè)是顯示GIST累及黏膜面和管腔改變的主要方法。胃間質(zhì)瘤表現(xiàn)為局部黏膜皺襞變平或消失，小腸間質(zhì)瘤有不同程度的腸黏膜局限性消失、破壞，僅累及一側(cè)腸壁，并沿腸強(qiáng)長(zhǎng)軸發(fā)展，造成腸腔偏側(cè)性狹窄。超聲檢測(cè) 腹部超聲可描述出原發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤的內(nèi)部特征，通常顯示與胃腸道緊密相連的均勻低回聲團(tuán)塊。在大型腫塊中不同程度的不均勻密度可能預(yù)示著腫塊的壞死、囊狀改變和出血。良性間質(zhì)瘤超聲表現(xiàn)為黏膜下、肌壁間或漿膜下低回聲腫物，多呈球形，也可呈分葉狀不規(guī)則形，黏膜面漿膜面較光滑，伴有不同程度向腔內(nèi)或壁外突起。但由于GIST腫瘤往往較大，超聲視野中不能觀其全貌，無(wú)法獲知腫瘤與周?chē)M織的關(guān)系。CT檢測(cè) CT可直接觀察腫瘤的大小、形態(tài)、密度、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、邊界，對(duì)鄰近臟器的侵犯也能清楚顯示，同時(shí)還可以觀察其他部位的轉(zhuǎn)移灶。CT檢查可以彌補(bǔ)胃腸造影及內(nèi)鏡對(duì)部分小腸腫瘤及向腔外生長(zhǎng)的腫瘤診斷的不確定性。影像學(xué)方面無(wú)論良惡性均表現(xiàn)為黏膜下、漿膜下或腔內(nèi)的境界清楚的團(tuán)塊，良性腫瘤偶見(jiàn)鈣化，增強(qiáng)掃描為均勻中度或明顯強(qiáng)化，惡性腫瘤可見(jiàn)壞死、囊變形成的多灶性低密度區(qū)，與管腔相通后可出現(xiàn)碘水和（或）氣體充填影，增強(qiáng)掃描常表現(xiàn)為腫瘤周邊實(shí)體部分強(qiáng)化明顯。CT檢查也作為觀察療效和術(shù)后隨訪的手段。MRI檢測(cè) 通常，MRI并不提供原發(fā)性GIST的內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征。關(guān)于GIST的MRI信號(hào)表現(xiàn)復(fù)雜。良性實(shí)體瘤T1加權(quán)像的信號(hào)與肌肉相似，T2加權(quán)像呈均勻等信號(hào)或稍高信號(hào)，這與周?chē)M織分界清晰。惡性者，無(wú)論T1WI或T2WI信號(hào)表現(xiàn)均不一致，這主要是因瘤體內(nèi)壞死、囊變和出血?？梢允荰1WI不均勻等低信號(hào)，T2WI不均勻等高混雜信號(hào)或低信號(hào)，或高低混雜信號(hào)，MRI可提供更佳的軟組織對(duì)比分辨率和直接多平面影像，有助于腫瘤的定位，對(duì)在肛門(mén)直腸部GIST的檢測(cè)較為重要。選擇性血管造影檢查 GIST的血管造影表現(xiàn)不完全相同，良性者腫瘤染色呈類圓形或圓形，邊界銳利，供血?jiǎng)用}稍增粗，腫瘤周?chē)艹时驙?。惡性者的供血?jiǎng)用}明顯增粗，血管增多、紊亂、中斷，部分血管邊緣模糊，整個(gè)腫瘤呈亂發(fā)狀或蜘蛛網(wǎng)狀。有時(shí)腫瘤中心造影池明顯，有時(shí)見(jiàn)血管減少或空白，這主要是由于腫瘤中央壞死液化所致。PET檢測(cè) PET檢測(cè)是運(yùn)用一種近似葡萄糖的造影劑PDF，可觀測(cè)到腫瘤的功能活動(dòng)，從而可分辯良性腫瘤還是惡性腫瘤；活動(dòng)性腫瘤組織還是壞死組織；復(fù)發(fā)腫瘤還是瘢痕組織。其對(duì)小腸腫瘤的敏感性較高，多用于觀測(cè)藥物治療的效果。PET在觀察STI571治療GIST的早期反應(yīng)方面由于CT檢查。同CT檢查比較，PET在應(yīng)用STI571治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月判斷腫瘤的治療反應(yīng)檢查率為85％，100％和100％，而CT分別是44％，60％和57％。PET可提高對(duì)治療反應(yīng)的判斷率，并為這種新藥的臨床隨訪和治療措施提供了依據(jù)。免疫組織化學(xué)檢測(cè)GIST最終仍有賴于CD117染色的確診。CD117陰性細(xì)胞見(jiàn)于腹部軟組織，包括消化道管壁的肥大細(xì)胞，腸系膜神經(jīng)叢周?chē)鶦ajal細(xì)胞和部分肌層組織中。GIST的CD117陽(yáng)性特點(diǎn)是普遍的高表達(dá)，一般為胞質(zhì)染色為主，可顯示斑點(diǎn)樣的"高爾基體"形式，類上皮GIST有膜染色，其他許多GIST則有核旁染色，梭型細(xì)胞腫瘤則有整個(gè)胞質(zhì)染色。有研究發(fā)現(xiàn)一些胃類上皮樣GIST CD117為不均勻或弱陽(yáng)性。故目前多用CD117與GIST的另一種抗原CD34聯(lián)合檢測(cè)。治療GIST過(guò)去主要用手術(shù)治療，放化療對(duì)GIST腫瘤無(wú)效果。且整體切除比部分切除的治療效果好，5年存活率高。De Matte等報(bào)道200例GIST，完全切除的80例中，5年生存率為54％，中位生存期66個(gè)月，而不完全切除者術(shù)后中位生存期僅22個(gè)月。因GIST極少有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故手術(shù)一般不進(jìn)行淋巴結(jié)的清掃。通常手術(shù)切緣距腫瘤邊緣2cm已足夠。近年來(lái)甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate，STI－571，Gleevec，格列衛(wèi)）為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，已成為不可切除或轉(zhuǎn)移的GIST患者最佳選擇。STI－571是一種以分子作為靶向的治癌藥物，為酪氨酸激酶抑制劑，能明顯抑制Kit酪氨酸激酶的活性，阻斷Kit向下信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制GIST細(xì)胞增生和促進(jìn)細(xì)胞凋亡和（或）細(xì)胞死亡。用STI－571治療147例進(jìn)展期GIST，有效率53.7％，疾病穩(wěn)定占27.9％。2003年5月As－co會(huì)議報(bào)道，STI－571現(xiàn)在不僅用于治療晚期GIST，而且還用于GIST的術(shù)前和術(shù)后輔助治療。2002年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)STI－571可用于治療非手術(shù)和（或）轉(zhuǎn)移的c－kit突變陽(yáng)性的GIST，其最佳劑量為400～600mg/d。盡管STI－571能夠有效地治療GIST，但仍有部分患者對(duì)其耐藥或者部分患者不能耐受該藥的不良反應(yīng)（水腫、腹瀉或肌肉骨骼痛等），很少有轉(zhuǎn)移性的晚期患者獲得完全緩解。而且，即使患者對(duì)該藥有非常好的療效，隨著時(shí)間延長(zhǎng)可能表現(xiàn)獲得性的耐藥。預(yù)后和惡性程度預(yù)后胃腸間質(zhì)瘤目前被認(rèn)為是一種具有潛在惡性傾向的侵襲性腫瘤，其生物學(xué)行為不易預(yù)測(cè)。術(shù)后易復(fù)發(fā)。影響預(yù)后的因素主要有：（1）年齡，年輕患者預(yù)后差；（2）部位，食管GIST預(yù)后最好，其次是胃GIST，腸道GIST，網(wǎng)膜GIST，腸系膜GIST預(yù)后最差；（3）腫瘤大小與核分裂像，腫瘤越大，核分裂像越多，預(yù)后越差；（4）基因突變，有c－kit基因突變的GIST比無(wú)突變者預(yù)后差；（5）免疫組化表達(dá)，只有波形蛋白陽(yáng)性表達(dá)的GIST預(yù)后較差。增殖標(biāo)記PCNA，KI－67表達(dá)率高者預(yù)后差；（6）惡性度，低度惡性的GIST有50％復(fù)發(fā)，60％轉(zhuǎn)移，高度惡性GIST有83％復(fù)發(fā)，全部發(fā)生轉(zhuǎn)移。此外還有手術(shù)時(shí)腫瘤破裂、不完全手術(shù)、腫瘤浸潤(rùn)?quán)徑鞴?、端粒酶?yáng)性、腫瘤凝血性壞死、多細(xì)胞、多形性、DNA異倍體、p53、Ki－67、MIB－1增高等。惡性程度胃腸間質(zhì)瘤的惡性程度在許多情況下很難評(píng)估，目前國(guó)際上缺乏共識(shí)。眾多指標(biāo)中較經(jīng)典的是腫瘤大小和有絲分裂指數(shù)（MI）。根據(jù)這兩個(gè)指標(biāo)可將GIST惡性度分為四級(jí)：（1）良性，腫瘤直徑＜2cm，MI＜5/50高倍鏡視野（HPF）；（2）低度惡性，腫瘤直徑2～5cm，MI＜5/50HPF；（3）中度惡性，腫瘤直徑＜5cm，MI6～10/50HPF或者腫瘤直徑5～10cm，MI＜5/50HPF；（4）高度惡性，腫瘤直徑＞5cm，MI＞5/50HPF。Jewi等1992年將GIST的惡性指標(biāo)分為肯定惡性和潛在惡性，進(jìn)而將GIST分為良性、潛在惡性和惡性?？隙◥盒灾笜?biāo)：（1）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（需組織學(xué)證實(shí)）；（2）浸潤(rùn)?quán)徑鞴伲ù竽c腫瘤侵犯腸壁肌層）。潛在惡性指標(biāo)：（1）胃間質(zhì)瘤＞5.5cm，腸間質(zhì)瘤＞4cm；（2）胃間質(zhì)瘤核分裂像＞5/50HPF，腸間質(zhì)瘤見(jiàn)核分裂像；（3）腫瘤壞死明顯；（4）核異型大；（5）細(xì)胞密度大；（6）鏡下可見(jiàn)黏膜固有層或血管浸潤(rùn)；（7）上皮樣間質(zhì)瘤中出現(xiàn)腺泡狀結(jié)構(gòu)或細(xì)胞球結(jié)構(gòu)。良性為無(wú)惡性指標(biāo)，潛在惡性為僅具備一項(xiàng)潛在惡性指標(biāo)，惡性為具備一項(xiàng)肯定惡性指標(biāo)或2項(xiàng)以上潛在惡性指標(biāo)。Saul suster在1996年提出GIST形態(tài)學(xué)惡性指標(biāo)：（1）腫瘤＞5cm；浸潤(rùn)?quán)徑鞴?；?）瘤體內(nèi)出現(xiàn)壞死；（3）核漿比增高；（4）核分裂像＞1/10HPF；（5）腫瘤浸潤(rùn)被覆蓋的黏膜。具有兩項(xiàng)以上者為惡性，具有一項(xiàng)者為潛在惡性。另一些學(xué)者研究認(rèn)為，用估計(jì)胃腸間質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性高低來(lái)代替良惡性，認(rèn)為腫瘤＞5cm，核分裂像＞2/10HPF，表明有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的高危險(xiǎn)性；而腫瘤＜5cm，核分裂像＜2/10HPF，表明其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的低危險(xiǎn)性；大多數(shù)致命的GIST常常顯示核分裂像＞5/10HPF?？偟膩?lái)說(shuō)，惡性GIST表現(xiàn)為腫瘤大、分裂像易見(jiàn)、細(xì)胞密度高、侵犯黏膜及鄰近組織和結(jié)構(gòu)、腫瘤內(nèi)壞死、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。GIST的預(yù)后好壞與腫瘤的大小、有絲分裂指數(shù)和完全切除率直接相關(guān)。2012年04月24日13856
1
5
-
丁印魯主任醫(yī)師 山東大學(xué)第二醫(yī)院 普外科 近年來(lái)，胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）診斷、治療和研究進(jìn)步迅速。為了推動(dòng)GIST 的規(guī)范化診斷和治療，建立包括病理科、放射科、外科和腫瘤內(nèi)科等的臨床多學(xué)科合作模式，有必要制定專家共識(shí)或臨床實(shí)踐指南作為重要參考。對(duì)此，既往的中國(guó)GIST 診斷治療專家共識(shí)（2009 年版）曾經(jīng)發(fā)揮了積極作用。2010 年9 月，在CSCO 學(xué)術(shù)年會(huì)期間，胃腸間質(zhì)瘤專家委員會(huì)建議對(duì)于該專家共識(shí)（2009 年版）進(jìn)行更新，之后廣泛征求意見(jiàn)，多次組織討論和進(jìn)行修改，最近又根據(jù)2011 年的最新資料進(jìn)一步補(bǔ)充，從而形成本文，現(xiàn)予公布。第一部分 病理診斷原則1. GIST 的定義GIST 是胃腸道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，由突變的c-kit 或血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFRA）基因驅(qū)動(dòng)；組織學(xué)上多由梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、偶或多形性細(xì)胞，排列成束狀或彌漫狀圖像，免疫組化檢測(cè)通常為CD117 和/ 或DOG-1 表達(dá)陽(yáng)性。2. 對(duì)標(biāo)本的要求手術(shù)后的標(biāo)本必須及時(shí)固定，標(biāo)本離體后應(yīng)在30 分鐘內(nèi)送至病理科，采用足夠的中性10% 福爾馬林液（至少3 倍于標(biāo)本體積）完全浸泡固定［1］。對(duì)于長(zhǎng)徑≥2cm 的腫瘤組織，應(yīng)該每隔1cm 予以切開(kāi)，達(dá)到充分固定。固定時(shí)間應(yīng)為12~48h，以保證后續(xù)的免疫組化和分子生物學(xué)檢測(cè)的可行性和準(zhǔn)確性。有條件的單位，應(yīng)留取新鮮組織妥善凍存，以備日后進(jìn)行分子遺傳學(xué)研究之用。3. GIST 的病理診斷依據(jù)3.1 基本診斷在組織學(xué)上，依據(jù)細(xì)胞形態(tài)可將GIST 分為三大類：梭形細(xì)胞型（70%）、上皮樣細(xì)胞型（20%）和梭形細(xì)胞/ 上皮樣細(xì)胞混合型（10%）。免疫組化檢測(cè)CD117 陽(yáng)性率約95%，DOG-1陽(yáng)性率98%，CD34 陽(yáng)性率70%，α-SMA 陽(yáng)性率40%、S-100 蛋白陽(yáng)性率5% 以及 Desmin 陽(yáng)性率2%［2-4］。診斷思路和標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)于組織學(xué)形態(tài)符合GIST，同時(shí)CD117 陽(yáng)性的病例，可以做出GIST 的診斷；②對(duì)于組織學(xué)形態(tài)符合GIST，但是CD117 陰性和DOG-1 陽(yáng)性的腫瘤，可以做出GIST 的診斷；③組織學(xué)形態(tài)符合GIST，CD117 和DOG-1 均為陰性的腫瘤，應(yīng)交由專業(yè)的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)是否存在c-kit 或PDGFRA 基因的突變，以協(xié)助明確GIST 的診斷。如果存在該基因的突變，則可做出GIST 的診斷；④對(duì)于組織學(xué)形態(tài)符合GIST，但CD117 和DOG-1 均為陰性，并且無(wú)c-kit 或PDGFRA 基因突變的病例，如果能夠排除平滑肌腫瘤、神經(jīng)源性腫瘤等其他腫瘤，可以做出GIST 可能的診斷。參見(jiàn)圖91-1。3.2 基因檢測(cè)應(yīng)該在符合資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基因檢測(cè)，推薦采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）擴(kuò)增- 直接測(cè)序的方法，以確保檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和一致性?；蛲蛔儥z測(cè)十分重要，有助于一些疑難病例的診斷、預(yù)測(cè)分子靶向治療藥物的療效和指導(dǎo)臨床治療。專家委員會(huì)推薦存在以下情況時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行基因?qū)W分析：①所有初次診斷的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性GIST，擬行分子靶向治療；②原發(fā)可切除GIST手術(shù)后，中- 高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，擬行伊馬替尼輔助治療；③對(duì)疑難病例應(yīng)進(jìn)行c-kit 或PDGFRA 突變分析，以明確GIST 的診斷；④鑒別NF1 型GIST、完全性或不完全性Carney’s 三聯(lián)征、家族性GIST以及兒童GIST；⑤鑒別同時(shí)性和異時(shí)性多原發(fā)GIST［5］。檢測(cè)基因突變的位點(diǎn)，至少應(yīng)包括c-kit 基因的第11、9、13和17 號(hào)外顯子以及PDGFRA 基因的第12 和18 號(hào)外顯子。由于大多數(shù)GIST（65%-85%）的基因突變發(fā)生在c-kit 基因的第11號(hào)或第9 號(hào)外顯子［6-8］，對(duì)于經(jīng)濟(jì)承受能力有限的患者，在鑒別診斷時(shí)，可以優(yōu)先檢測(cè)這兩個(gè)外顯子；但是，對(duì)于繼發(fā)耐藥的患者，宜增加檢測(cè)c-kit 基因的13、14、17 和18 外顯子。3.3 原發(fā)完全切除GIST 的危險(xiǎn)度評(píng)估對(duì)于局限性GIST危險(xiǎn)度的評(píng)估，應(yīng)該包括原發(fā)腫瘤的部位、腫瘤的大小、核分裂象以及是否發(fā)生破裂等。既往采用2002 版美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生署（NIH）的危險(xiǎn)度分級(jí)［9］，包括腫瘤的大小和每50 個(gè)高倍鏡視野下的核分裂數(shù)（表1 的數(shù)據(jù)依據(jù)0.65 的顯微鏡鏡頭；強(qiáng)調(diào)必須計(jì)數(shù)核分裂象較豐富的50 個(gè)高倍視野）。多項(xiàng)回顧性研究業(yè)已證實(shí)上述兩項(xiàng)指標(biāo)與GIST發(fā)于胃的GIST 較原發(fā)胃的GIST預(yù)后差）和腫瘤破裂也作為預(yù)后的基本評(píng)估指標(biāo)。詳見(jiàn)表91-1。有些專家認(rèn)為：在臨床實(shí)際工作中，僅依靠上述因素去評(píng)估GIST 危險(xiǎn)分級(jí)仍然可能存在不足，其他腫瘤病理學(xué)特征，比如瘤細(xì)胞顯著異型［11］、腫瘤侵犯深度、周?chē)K器受侵程度（注意：周?chē)K器浸潤(rùn)不屬于局限性GIST，而是進(jìn)展性GIST）、脈管和神經(jīng)浸潤(rùn)［12，13］以及瘤栓形成等，對(duì)于GIST 生物學(xué)行為的評(píng)估、分期以及分級(jí)等，也具有重要的參考價(jià)值［14，15］。完整切除的局限性GIST，可以依據(jù)形態(tài)學(xué)特征區(qū)分為良性、潛在惡性和惡性。診斷惡性GIST 的最低標(biāo)準(zhǔn)為出現(xiàn)以下形態(tài)特征之一：瘤細(xì)胞顯著異型，腫瘤性壞死，肌層浸潤(rùn)，圍繞血管呈古錢(qián)幣樣生長(zhǎng)，核分裂象≥10 個(gè)/50HPF；黏膜浸潤(rùn)，神經(jīng)浸潤(rùn)，脂肪浸潤(rùn)，血管浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等；具有的以上指征越多，其惡性程度越高。如果沒(méi)有上述形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，但是瘤體較大、細(xì)胞較豐富和出現(xiàn)少量核分裂象者，可視為潛在惡性GIST。至于瘤體積小、細(xì)胞稀疏和無(wú)異型的GIST，往往合并于消化道上皮性惡性腫瘤，可視為良性GIST。這一形態(tài)學(xué)規(guī)律與生物學(xué)行為的關(guān)系有助于指導(dǎo)輔助治療和評(píng)估預(yù)后，但是還需要進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的充分支持和結(jié)合臨床情況。4. 規(guī)范GIST 病理診斷報(bào)告病理報(bào)告應(yīng)該規(guī)范和細(xì)致，必須準(zhǔn)確地描述原發(fā)部位、腫瘤大小、核分裂象和腫瘤破裂，還要記錄其他提示惡性的指標(biāo)，包括切緣情況、危險(xiǎn)度評(píng)估、免疫組化檢測(cè)以及與預(yù)后相關(guān)的其他病理參考指標(biāo)等重要信息（穿刺標(biāo)本除外）。對(duì)于手術(shù)中影響預(yù)后的指標(biāo)，外科手術(shù)醫(yī)師應(yīng)該注意描述和提供。第二部分 外科治療原則1. 活檢原則估計(jì)手術(shù)能夠完整切除且不嚴(yán)重影響相關(guān)臟器的功能者，可以直接進(jìn)行手術(shù)。近年的NCCN 指南［16］已經(jīng)明確，如果要進(jìn)行新輔助治療，需要取活檢。應(yīng)該注意不適當(dāng)?shù)幕顧z可能引起腫瘤的破潰、出血和增加腫瘤播散的危險(xiǎn)性；尤其對(duì)于部位較深的，如腫瘤位于十二指腸部的進(jìn)行活檢需慎重。1.1 手術(shù)前活檢①對(duì)于大多數(shù)可以完整切除的GIST，手術(shù)前不推薦常規(guī)活檢或穿刺。②需要聯(lián)合多臟器切除者，或手術(shù)后可能影響相關(guān)臟器的功能的，術(shù)前可考慮行活檢以明確病理診斷，且有助于決定是否直接手術(shù)，還是先用術(shù)前藥物治療；③對(duì)于無(wú)法切除或估計(jì)難以獲得R0 切除的病變，擬采用術(shù)前藥物治療的，應(yīng)先進(jìn)行活檢；④經(jīng)皮穿刺，適用于腫瘤已經(jīng)播散或復(fù)發(fā)的患者。⑤初發(fā)且疑似GIST 者，術(shù)前如需明確性質(zhì)（如排除淋巴瘤），首選超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下穿刺活檢；超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下進(jìn)行的穿刺活檢，造成腔內(nèi)種植的概率甚??；⑥對(duì)于直腸和盆腔腫物，如需術(shù)前活檢，推薦經(jīng)直腸前壁穿刺活檢；⑦活檢，應(yīng)該由富有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)師操作。1.2 細(xì)針活組織檢查在超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺（EUS-FNA），與手術(shù)標(biāo)本的免疫組化染色表達(dá)一致性可以達(dá)到91%，診斷準(zhǔn)確性達(dá)到91%。對(duì)有高危EUS特征的患者不行穿刺活檢，直接手術(shù)切除病灶。1.3 內(nèi)窺鏡活組織檢查依靠?jī)?nèi)鏡下引導(dǎo)活檢常難以明確病理診斷，因?yàn)橹挥蠫IST 累及黏膜時(shí)才有可能取到腫瘤組織；且偶可導(dǎo)致腫瘤嚴(yán)重出血，需要慎行。1.4 術(shù)中冰凍活檢不推薦常規(guī)進(jìn)行術(shù)中進(jìn)行冰凍活檢。除非手術(shù)中懷疑GIST 有周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移或不能排除其他惡性腫瘤。2. GIST 的手術(shù)適應(yīng)證① 對(duì)于腫瘤最大徑線>2cm 的局限性GIST，原則上可行手術(shù)切除；而不能切除的局限性GIST，或臨界可切除，但切除風(fēng)險(xiǎn)較大或嚴(yán)重影響臟器功能者，宜先行術(shù)前藥物治療，待腫瘤縮小后再行手術(shù)。② 對(duì)于腫瘤最大徑線≤2cm 的可疑的局限性GIST，有癥狀者應(yīng)進(jìn)行手術(shù)。位于胃的無(wú)癥狀的GIST，一旦確診后，應(yīng)根據(jù)其表現(xiàn)確定超聲內(nèi)鏡風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)（不良因素為邊界不規(guī)整，潰瘍，強(qiáng)回聲和異質(zhì)性）。如合并不良因素，應(yīng)考慮切除；如無(wú)不良因素，可定期復(fù)查超聲內(nèi)鏡。位于直腸的GIST，由于惡性程度較高，且腫瘤一旦增大，保留肛門(mén)功能的手術(shù)難度相應(yīng)增大，傾向于及早手術(shù)切除。③ 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，分以下幾種情況區(qū)別對(duì)待：未經(jīng)分子靶向藥物治療，但估計(jì)能完全切除且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不大，可推薦藥物治療或考慮手術(shù)切除全部病灶。分子靶向藥物治療有效，且腫瘤維持穩(wěn)定的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，估計(jì)所有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶均可切除的情況下，建議考慮手術(shù)切除全部病灶。局限性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，鑒于分子靶向藥物治療后總體控制比較滿意，常常只有單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)病灶進(jìn)展，可以考慮謹(jǐn)慎選擇全身情況良好的患者行手術(shù)切除。術(shù)中把進(jìn)展病灶切除，并盡可能切除更多的轉(zhuǎn)移灶，完成較滿意的減瘤手術(shù)。分子靶向藥物治療下廣泛性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，原則上不考慮手術(shù)治療。姑息減瘤手術(shù)只限于患者能耐受手術(shù)并預(yù)計(jì)手術(shù)能改善患者生活質(zhì)量的情況。④ 急診手術(shù)適應(yīng)證：在GIST 引起完全性腸梗阻、消化道穿孔、保守治療無(wú)效的消化道大出血以及腫瘤自發(fā)破裂引起腹腔大出血時(shí)，須行急診手術(shù)。3. GIST 的手術(shù)原則3.1 手術(shù)原則① 手術(shù)目標(biāo)是盡量爭(zhēng)取達(dá)到R0 切除。如果初次手術(shù)僅為R1 切除，預(yù)計(jì)再次手術(shù)難度低并且風(fēng)險(xiǎn)可以控制，不會(huì)造成主要功能臟器損傷的，可以考慮二次手術(shù)。在完整切除腫瘤的同時(shí)，應(yīng)避免腫瘤破裂和術(shù)中播散。GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，除非有明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移跡象，一般情況下不必常規(guī)清掃。② 腫瘤破潰出血：原因之一為較少發(fā)生的自發(fā)性出血，另外原因是手術(shù)中觸摸腫瘤不當(dāng)，造成破潰出血；因此術(shù)中探查要細(xì)心輕柔。③術(shù)后切緣陽(yáng)性：目前，國(guó)內(nèi)、外學(xué)者傾向于采用分子靶向藥物治療。3.2 腹腔鏡手術(shù)腹腔鏡手術(shù)容易引起腫瘤破裂和導(dǎo)致腹腔種植，所以不推薦常規(guī)應(yīng)用。如果腫瘤直徑≤5cm，可以考慮在有經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行腹腔鏡切除［17］。推薦術(shù)中使用“取物袋”，特別注意避免腫瘤破裂播散。對(duì)于>5cm 的腫瘤，除了臨床研究需要外，原則上不推薦進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)［18］。3.3 胃GIST 手術(shù)一般采取局部切除、楔形切除、胃次全切除或全胃切除，切緣1-2cm、滿足R0切除要求即可。近端胃切除術(shù)適用于GIST 切除縫合后可能造成賁門(mén)狹窄者。多病灶、巨大的GIST或同時(shí)伴發(fā)胃癌時(shí)可以采取全胃切除，否則應(yīng)盡量避免全胃切除術(shù)。單灶性病變，估計(jì)需全胃切除者可先行術(shù)前藥物治療；聯(lián)合臟器切除應(yīng)該在保障手術(shù)安全和充分考慮臟器功能的前提下，爭(zhēng)取達(dá)到R0 切除。胃GIST 很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一般不推薦常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃［19］。3.4 小腸GIST 手術(shù)對(duì)于直徑2-3cm 的位于小腸的GIST，如包膜完整、無(wú)出血壞死者可適當(dāng)減少切緣距離?？漳c間質(zhì)瘤相對(duì)較小，切除后行小腸端端吻合即可，有時(shí)腫瘤與腸系膜血管成為一體，以空腸上段為多見(jiàn)，無(wú)法切除者，可藥物治療后再考慮二次手術(shù)。10%-15% 的病例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，要酌情掌握所屬淋巴結(jié)清掃范圍。小腸GIST 可有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，宜酌情清掃周?chē)馨徒Y(jié)。3.5 十二指腸和直腸GIST 手術(shù)應(yīng)根據(jù)原發(fā)腫瘤的大小、部位、腫瘤與周?chē)K器的粘連程度以及有無(wú)瘤體破裂等情況綜合考慮，決定手術(shù)方式。十二指腸的GIST，可行胰十二指腸切除術(shù)、局部切除及腸壁修補(bǔ)、十二指腸3-4 段及近端部分空腸切除、胃大部切除等。直腸GIST，手術(shù)方式一般分為局部切除、直腸前切除和直腸腹會(huì)陰聯(lián)合根治術(shù)。近年來(lái)，由于分子靶向藥物的使用，腹會(huì)陰根治術(shù)日益減少，推薦適應(yīng)證為：（1）藥物治療后腫瘤未見(jiàn)縮??；（2）腫瘤巨大，位于肛門(mén)5cm 以下，且與直腸壁無(wú)法分離；（3）復(fù)發(fā)的病例，在經(jīng)過(guò)一、二線藥物治療后，未見(jiàn)明顯改善，影響排便功能者。3.6 胃腸外GIST 手術(shù)目前認(rèn)為，胃腸外GIST 手術(shù)對(duì)于常規(guī)的放療和化療均不敏感，外科手術(shù)仍為首選的治療方式，手術(shù)治療的徹底性與疾病預(yù)后密切相關(guān)，推薦行病灶的整塊完整切除［21.22］。在部分患者中，腫瘤可與周?chē)M織廣泛粘連或播散，有時(shí)也可采用活檢術(shù)或姑息性手術(shù)，以達(dá)到明確診斷或減瘤而緩解癥狀的目的［23］。3.7 GIST內(nèi)鏡下治療原則由于GIST起源于黏膜下，生長(zhǎng)方式多樣，內(nèi)鏡下恐難行根治性切除，且并發(fā)癥高，不常規(guī)推薦。第三部分 分子靶向藥物治療原則1. GIST 術(shù)前治療1.1 術(shù)前治療的意義目前，有關(guān)GIST術(shù)前治療的臨床試驗(yàn)，多為小規(guī)模的回顧性研究或病例報(bào)道。在2010 年NCCN 第2 版軟組織肉瘤臨床實(shí)踐指南中，專家組建議將“新輔助治療”改名為“術(shù)前治療”，2011 年NCCN 指南予以延用，經(jīng)過(guò)討論本專家共識(shí)同意采用后一術(shù)語(yǔ)。術(shù)前治療的主要意義［16，24，25］：減小腫瘤體積，降低臨床分期；縮小手術(shù)范圍，避免不必要的聯(lián)合臟器切除，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加根治性切除機(jī)會(huì)；對(duì)于特殊部位的腫瘤，可以保護(hù)重要臟器的結(jié)構(gòu)和功能；對(duì)于瘤體巨大，術(shù)中破裂出血風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，可以減少醫(yī)源性播散的可能性。1.2 術(shù)前治療的適應(yīng)證［16，24，25］①術(shù)前估計(jì)難以達(dá)到R0 切除；②腫瘤體積巨大（>10cm），術(shù)中易出血、破裂，可能造成醫(yī)源性播散；③特殊部位的腫瘤（如胃食管結(jié)合部、十二指腸、低位直腸等），手術(shù)易損害重要臟器的功能；④腫瘤雖可以切除，但估計(jì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)后復(fù)發(fā)率、死亡率較高；⑤估計(jì)需要進(jìn)行多臟器聯(lián)合切除手術(shù)。1.3 術(shù)前治療時(shí)間、治療劑量及手術(shù)時(shí)機(jī)選擇在藥物治療期間，應(yīng)定期（每3 個(gè)月）評(píng)估治療效果，推薦使用Choi 標(biāo)準(zhǔn)［26］或參考RECIST（ResponseEvaluation Criteriain Solid Tumors）標(biāo)準(zhǔn)［27］。對(duì)于術(shù)前治療時(shí)間，專家委員會(huì)尚未獲得一致的共識(shí)。一般認(rèn)為給予伊馬替尼術(shù)前治療6 個(gè)月左右施行手術(shù)比較適宜［24］。過(guò)度延長(zhǎng)術(shù)前治療時(shí)間可能會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥。術(shù)前治療時(shí)，推薦伊馬替尼的初始劑量為400mg/d［28］。對(duì)于腫瘤進(jìn)展的患者，應(yīng)綜合評(píng)估病情，尚可手術(shù)者（有可能完整切除病灶），應(yīng)及時(shí)停用藥物，及早手術(shù)干預(yù)；不能手術(shù)者，可以按照復(fù)發(fā)/ 轉(zhuǎn)移患者采用二線治療。1.4 術(shù)前停藥時(shí)間及術(shù)后治療時(shí)間建議術(shù)前停藥1 周左右，待患者的基本情況達(dá)到要求，即可考慮進(jìn)行手術(shù)。術(shù)后，原則上只要患者胃腸道功能恢復(fù)且能耐受藥物治療，應(yīng)盡快進(jìn)行后藥物治療。對(duì)于R0 切除者，手術(shù)后藥物維持時(shí)間可以參考輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)于姑息性切除或轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)患者（無(wú)論是否達(dá)到R0 切除），術(shù)后治療與復(fù)發(fā)/ 轉(zhuǎn)移未手術(shù)的GIST 患者相似。2. GIST 術(shù)后輔助治療2.1 輔助治療適應(yīng)證目前推薦中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者作為輔助治療的適應(yīng)人群。美國(guó)外科協(xié)會(huì)（ASOCOG）Z9001 研究［29］證明了具有復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的GIST 完整切除后應(yīng)用伊馬替尼輔助治療1 年可明顯改善患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率。國(guó)內(nèi)學(xué)者的兩項(xiàng)研究［30，31］也證實(shí)了伊馬替尼輔助治療在中高危GIST 患者中的獲益。ASOCOG Z9001 亞組分析［32］，提示不同基因突變類型患者，輔助治療的獲益存在差異，c-kit 外顯子11 突變與PDGFRA 非D842V 患者輔助治療可以獲益；同時(shí)，尚沒(méi)有充分證據(jù)顯示c-kit 外顯子9 突變GIST 能否從輔助治療中獲益；而PDGFRAD842V 突變與野生型GIST 輔助治療未能獲益。SSGXVⅢ/AIO 研究結(jié)果也重復(fù)證實(shí)這一結(jié)論。2.2 輔助治療劑量和時(shí)限根據(jù)ASOCOGZ9001 以及SSGXVⅢ/AIO 研究結(jié)果［29，33］，目前推薦伊馬替尼輔助治療的劑量為400mg/d；治療時(shí)限：對(duì)于中?；颊?，應(yīng)至少給予伊馬替尼輔助治療1 年；高危患者，輔助治療時(shí)間3 年。ASCOGZ9000與Z9001 研究［29，34］中，患者接受伊馬替尼輔助治療1 年停藥后，GIST 復(fù)發(fā)率明顯升高；而SSGXVⅢ/AIO研究［33］結(jié)果顯示，高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)GIST 患者術(shù)后接受伊馬替尼輔助治療3 年對(duì)比1 年，可以進(jìn)一步改善無(wú)復(fù)發(fā)生存率與總生存期。國(guó)內(nèi)研究提示［31］，中、高危的GIST 患者采用伊馬替尼輔助治療3 年，與單獨(dú)接受手術(shù)患者相比，可以改善3 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率與總生存期。3. 轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/ 不可切除GIST 的治療3.1 伊馬替尼一線治療伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/ 不可切除GIST 的一線治療藥物，初始推薦劑量為400mg/d。B2222 試驗(yàn)結(jié)果［35］表明伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移/ 復(fù)發(fā)GIST，客觀療效高，并且能夠明顯地改善患者的中位總生存期。EORTC62005 研究中［36］，外顯子9突變患者的初始治療，應(yīng)用伊馬替尼800mg/d 對(duì)比400mg/d獲得了更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期；推薦初始治療給予高劑量伊馬替尼，鑒于國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐中，多數(shù)患者無(wú)法耐受伊馬替尼800mg/d治療，因此對(duì)于c-kit外顯子9 突變的國(guó)人GIST 患者，初始治療可以給予伊馬替尼600mg/d。對(duì)于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/ 不可切除GIST，如伊馬替尼治療有效，應(yīng)持續(xù)用藥，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。法國(guó)肉瘤協(xié)作組的BFR14 臨床研究［37］的結(jié)果表明，中斷伊馬替尼治療將導(dǎo)致病情反復(fù)，腫瘤快速進(jìn)展。伊馬替尼的常見(jiàn)不良反應(yīng)有水腫、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、貧血、皮疹、肌肉痙攣以及腹瀉等［35，36］；大多數(shù)不良反應(yīng)為輕至中度，多在用藥的前8 周出現(xiàn)，呈一過(guò)性和自限性，對(duì)癥支持治療即可改善。3.2 伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量失敗后的治療選擇如果在伊馬替尼治療期間發(fā)生腫瘤進(jìn)展，首先應(yīng)確認(rèn)患者是否遵從了醫(yī)囑，即在正確的劑量下堅(jiān)持服藥；在除外患者依從性因素后，應(yīng)該參照以下原則處理。3.2.1 局限性進(jìn)展局限性進(jìn)展表現(xiàn)為伊馬替尼治療期間，部分病灶出現(xiàn)進(jìn)展，而其他病灶仍然穩(wěn)定甚至部分緩解。局限性進(jìn)展的GIST，在手術(shù)可以完整切除局灶進(jìn)展病灶的情況下，建議實(shí)施手術(shù)治療，術(shù)后可繼續(xù)原劑量伊馬替尼或增加劑量治療。小樣本的臨床觀察［38-40］提示，局限性進(jìn)展患者接受腫瘤完整切除術(shù)后繼續(xù)服用伊馬替尼，可以獲得較好的無(wú)疾病進(jìn)展期與總生存期獲益。GIST 廣泛進(jìn)展時(shí)，不建議采取手術(shù)；未能獲得完整切除時(shí)，后續(xù)治療應(yīng)遵從GIST 廣泛性進(jìn)展的處理原則。對(duì)于部分無(wú)法實(shí)施手術(shù)的GIST 肝轉(zhuǎn)移患者，動(dòng)脈栓塞與射頻消融治療也可以考慮作為輔助治療方式［41，42］；而不宜接受局部治療的局灶性進(jìn)展患者，可以增加伊馬替尼劑量或者給予舒尼替尼治療。3.2.2 廣泛性進(jìn)展對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)劑量的伊馬替尼治療后出現(xiàn)廣泛進(jìn)展者，建議給予伊馬替尼增加劑量或換用舒尼替尼治療。①伊馬替尼增加劑量：EORTC62005 和S0033 研究［36，43］均顯示，對(duì)于廣泛進(jìn)展的GIST 患者，增加伊馬替尼劑量到800mg，有1/3 的患者可以再次臨床獲益；2010 年NCCN 指南第2 版指出，可以采用400mg Bid 的方式。伊馬替尼增加劑量后，有關(guān)不良反應(yīng)會(huì)相應(yīng)增加。我國(guó)GIST 患者對(duì)600mg/d伊馬替尼的耐受性較好，與國(guó)外報(bào)道的800mg/d 劑量的療效相似［44］，因此推薦國(guó)人GIST 患者優(yōu)先增量為600mg/d。② 舒尼替尼治療：A6181004 研究［45，46］顯示，對(duì)于伊馬替尼治療進(jìn)展或不能耐受的患者，應(yīng)用舒尼替尼二線治療，仍然有效，能夠改善疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期。用藥劑量和方式，尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)，37.5mg/d 連續(xù)服用與50mg/d（4/2）方案均可作為選擇。舒尼替尼的主要不良反應(yīng)包括貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少、手足綜合征、高血壓、口腔黏膜炎、乏力以及甲狀腺功能減退等；多數(shù)不良反應(yīng)通過(guò)支持對(duì)癥治療或暫時(shí)停藥，可以獲得緩解恢復(fù)，但是少數(shù)嚴(yán)重者需要停用舒尼替尼。3.3 伊馬替尼與舒尼替尼治療失敗后的維持治療伊馬替尼與舒尼替尼治療均進(jìn)展的GIST 患者，建議參加新藥臨床研究，或者考慮給予之前治療有效且耐受性好的藥物進(jìn)行維持治療；也可以考慮使用其他分子靶向藥物，如索拉非尼可能有一定的治療效果［47］，但是需要更多的臨床研究證據(jù)支持。4. c-kit/PDGFRA 基因突變與分子靶向治療療效的相關(guān)性一般認(rèn)為c-kit/PDGFRA 突變類型可以預(yù)測(cè)伊馬替尼的療效，其中c-kit 外顯子11 突變者的療效最佳［35］；PDGFRAD842V 突變可能對(duì)伊馬替尼與舒尼替尼治療原發(fā)耐藥［48］。舒尼替尼治療原發(fā)c-kit 外顯子9 突變和野生型GIST 患者的生存獲益優(yōu)于c-kit 外顯子11突變患者；治療繼發(fā)性c-kit外顯子13、14 突變患者療效優(yōu)于繼發(fā)c-kit 外顯子17、18 突變［49］。5. 血藥濃度的監(jiān)測(cè)如果有條件，建議對(duì)下列患者進(jìn)行伊馬替尼血藥濃度檢測(cè)：①伊馬替尼400mg 一線治療進(jìn)展的患者；②藥物不良反應(yīng)較重的患者；③未遵從醫(yī)囑定期定量服藥的患者。B2222 研究［50］亞組分析證實(shí)，如果GIST 患者的血漿伊馬替尼濃度低于1100ng/ml，臨床療效降低，疾病很快進(jìn)展。對(duì)伊馬替尼血藥濃度較低的患者增加劑量治療，能否進(jìn)一步改善療效需要臨床研究證實(shí)。6. 藥物療效的判斷6.1 原發(fā)耐藥與繼發(fā)耐藥的定義原發(fā)耐藥的定義為接受伊馬替尼一線治療3-6 個(gè)月之內(nèi)發(fā)生腫瘤進(jìn)展；如采用chio 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，推薦觀察時(shí)間為3個(gè)月。繼發(fā)耐藥的定義為初始接受伊馬替尼或舒尼替尼治療獲得腫瘤緩解或穩(wěn)定后，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)再次出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。6.2 改良的Choi 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)GIST 靶向治療有效者的組織成分改變較早，常以壞死、出血、囊變及黏液變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，有時(shí)體積縮小可以不明顯甚至增大。以往采用的細(xì)胞毒藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)，僅考慮體積變化因素，存在明顯的缺陷。Choi 等結(jié)合長(zhǎng)徑和CT 的Hu 值提出新的標(biāo)準(zhǔn)（詳見(jiàn)表91-2）［26］，一些研究表明其評(píng)效能力優(yōu)于RECIST 標(biāo)準(zhǔn)。本共識(shí)建議對(duì)于治療早期腫瘤體積縮小不明顯甚或增大者，應(yīng)補(bǔ)充測(cè)量CT 的Hu 值，參照Choi 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。6.3 CT 掃描和測(cè)量規(guī)范① 掃描范圍：應(yīng)該由膈頂至盆底，包括整個(gè)腹、盆腔區(qū)域。②掃描參數(shù)：檢查前12 小時(shí)起禁食禁水；以3-4mL/s 的速度靜脈注射非離子造影劑，單排螺旋CT 于30 秒、60 秒掃描，多排螺旋CT 于注藥后20秒、40 秒及60 秒分別掃描；要求薄層掃描，層厚≤5mm。③ 長(zhǎng)徑和CT 值測(cè)量方法：軸位圖像測(cè)量腫瘤最大徑線；增強(qiáng)靜脈期，于腫瘤最大層面采用曲線邊緣描記法獲得腫瘤整體CT 值（Hu）。原則上要求進(jìn)行增強(qiáng)掃描。如有禁忌，建議改行MRI 掃描，可較CT 平掃更敏感地檢出病變，并可發(fā)現(xiàn)囊變、黏液變等早期組織學(xué)改變。6.4 PET-CT 的應(yīng)用PET-CT 掃描將分子影像學(xué)與形態(tài)影像學(xué)緊密結(jié)合，是目前評(píng)估分子靶向藥物治療GIST 療效最敏感的手段，具有重要的價(jià)值，有條件者應(yīng)該積極應(yīng)用；但由于機(jī)器設(shè)備還不夠普及，且價(jià)格較昂貴，尚未明確地寫(xiě)入國(guó)際指南，暫不作為常規(guī)手段。6.5 MRI 的應(yīng)用MRI 具有高軟組織分辨率和組織含水量敏感的特點(diǎn)，是除PET-CT 之外，另一項(xiàng)可以提供功能定量指標(biāo)的影像學(xué)手段；磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（DW-MRI）是其中研究較為成熟的技術(shù)之一，但其確切的臨床意義有待進(jìn)一步證實(shí)。7. 隨訪原則對(duì)于所有GIST患者，均需建立完整的病例檔案，進(jìn)行系統(tǒng)的隨訪。7.1 術(shù)后隨訪的患者GIST 手術(shù)后最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是腹膜和肝臟，故推薦進(jìn)行腹、盆腔增強(qiáng)CT 或MRI 掃描作為常規(guī)隨訪項(xiàng)目。①中、高?；颊?，應(yīng)該每3 個(gè)月進(jìn)行CT 或MRI 檢查，持續(xù)3 年，然后每6 個(gè)月一次，直至5 年；②低危患者，應(yīng)每6 個(gè)月進(jìn)行CT 或MRI 檢查，持續(xù)5 年；③由于肺部和骨骼轉(zhuǎn)移發(fā)生率相對(duì)較低，建議至少每年1 次胸部X 線檢查，在出現(xiàn)相關(guān)癥狀情況下推薦進(jìn)行ECT 骨掃描。7.2 轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/ 不可切除或術(shù)前治療患者①治療前必須進(jìn)行增強(qiáng)CT，作為基線和療效評(píng)估的依據(jù)；②開(kāi)始治療后，至少應(yīng)每3 個(gè)月隨訪，復(fù)查增強(qiáng)CT 或MRI；如果涉及治療決策，可以適當(dāng)增加隨訪次數(shù)；③治療初期（前3 個(gè)月）的密切監(jiān)測(cè)非常重要，必要時(shí)可以做PET-CT掃描確認(rèn)腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)；④必要時(shí)，應(yīng)該監(jiān)測(cè)血藥濃度變化，指導(dǎo)臨床治療。2012年04月04日6479
2
3
-
張展志主任醫(yī)師 世紀(jì)壇醫(yī)院 腫瘤營(yíng)養(yǎng)與代謝中心（胃腸外科） 胃腸間質(zhì)瘤（GIST），是胃腸道Cajal間質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增殖造成的腫瘤。臨床以腹部腫塊、消化道出血、穿孔為主要表現(xiàn)，多發(fā)于胃和小腸，結(jié)直腸也有發(fā)病。治療以靶向藥物治療和手術(shù)為主。GIST病理檢查示C-kit基因陽(yáng)性，CD-117蛋白陽(yáng)性，使用酪氨酸激酶抑制劑（glevic）治療有顯著效果。手術(shù)過(guò)程中腫瘤糟脆、易出血，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，并容易肝轉(zhuǎn)移。2012年03月18日4180
0
2
-
黃愷主治醫(yī)師 1、什么是胃腸道間質(zhì)瘤，與平滑肌肉瘤的區(qū)別何在？ 答：傳統(tǒng)上，發(fā)生于胃腸道的間葉源性腫瘤幾乎都?xì)w屬為平滑肌腫瘤，包括平滑肌瘤、平滑肌肉瘤以及它們的各種亞型，但最新的研究表明，大多數(shù)胃腸道間葉源性腫瘤不同于典型的平滑肌腫瘤，而是一類具有獨(dú)特病理學(xué)特征的腫瘤，稱為胃腸道間質(zhì)瘤，英文簡(jiǎn)稱GIST。其原因在于免疫組化標(biāo)記研究顯示，絕大多數(shù)GIST中的瘤細(xì)胞不表達(dá)平滑肌腫瘤的特異性標(biāo)記物，如平滑肌肌動(dòng)蛋白（-SMA）和肌特異性抗原（MSA），電鏡檢測(cè)也顯示GIST的瘤細(xì)胞不具有平滑肌細(xì)胞分化的特征。 在病理學(xué)上，GIST有著自己的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，但有時(shí)與平滑肌肉瘤十分相似，甚至是難以區(qū)分，這時(shí)往往需要依靠免疫組化標(biāo)記。GIST最具特征性的免疫組化標(biāo)記物是c-kit基因的產(chǎn)物CD117和CD34，而這兩個(gè)標(biāo)記物對(duì)于平滑肌腫瘤來(lái)講，均為陰性，因此CD117和CD34對(duì)兩者的鑒別診斷具有重要的意義。GIST腫瘤較小時(shí)通常無(wú)癥狀，腫瘤較大時(shí)可出現(xiàn)上腹脹痛不適、腹部腫塊，可伴有便血等癥狀?；颊叩哪挲g多在30-70歲之間，平均為54歲。男女均可發(fā)病。好發(fā)于胃、小腸、直腸，食管和結(jié)腸極為罕見(jiàn)，發(fā)生于胃腸道外如腹腔、腸系膜或腹膜后及其他臟器的約占5%。 GIST的生物學(xué)行為可從良性→交界性→顯著的惡性，組織學(xué)上往往缺乏明確的界線。研究顯示，下列一些參數(shù)提示為惡性的GIST：1、腫瘤的直徑超過(guò)5cm；2 、腫瘤境界不清，侵犯周?chē)M織；3、可見(jiàn)腫瘤性壞死；4、核分裂計(jì)數(shù) > 10個(gè)/50個(gè) 光鏡高倍視野；5 、細(xì)胞密集且具有明顯的異型性。需要指出的事，上述的任何一個(gè)參數(shù)均不能作為單獨(dú)的指標(biāo)來(lái)判斷腫瘤的良惡性，必須結(jié)合起來(lái)，如滿足3個(gè)或3個(gè)以上，可以明確為惡性。以上指標(biāo)可以作為危險(xiǎn)度分級(jí)的依據(jù)，高危險(xiǎn)度的需要術(shù)后輔助治療。良性和交界性GIST經(jīng)手術(shù)切除以后，多能長(zhǎng)期生存，惡性GIST的局部復(fù)發(fā)率為30%，病死率可高達(dá)41%，最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為肝臟，其次為腹腔，肺。 2 格列衛(wèi)治療胃腸道間質(zhì)瘤的效果怎么樣？ 胃腸道間質(zhì)瘤的治療，對(duì)于能夠手術(shù)切除的患者首選手術(shù)切除，術(shù)后根據(jù)病理報(bào)告，高危險(xiǎn)度的患者需服用格列衛(wèi)治療3年，若經(jīng)濟(jì)條件不允許，起碼服用1年 評(píng)估無(wú)法手術(shù)切除的患者或手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，需要病理報(bào)告明確診斷后，kit，PDGFR基因突變檢測(cè)后，才可以考慮格列衛(wèi)治療，具體治療方案需臨床醫(yī)生決定。根據(jù)已有的資料顯示，格列衛(wèi)治療晚期胃腸道間質(zhì)瘤能夠使臨床80%的患者獲益，能夠大大延長(zhǎng)間質(zhì)瘤患者的生存時(shí)間。Imatinib的安全性 不良反應(yīng)多數(shù)輕至中度，主要有水腫（體液潴留）、消化道癥狀、肌肉、骨骼疼痛、頭痛、皮疹、潮紅等。III～Ⅳ度不良反應(yīng)約21.1%，發(fā)生在較大腫瘤壞死出血（胃腸道或腹腔內(nèi)）約5%，水腫多出現(xiàn)在眼眶周?chē)瑖?yán)重者（<5%< font="">）出現(xiàn)胸腔、腹腔、心包積液及肺水腫，停藥并用利尿劑可緩解。消化道反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，均不嚴(yán)重。血液學(xué)毒性血小板減少與中性粒細(xì)胞減少常見(jiàn)。有1%～3%肝功能異常、ALT升高、膽紅素升高，減量或停藥可恢復(fù)正常。2012年01月24日4945
0
0
-
李醒亞主任醫(yī)師 鄭大一附院 腫瘤科 根據(jù)《中國(guó)GIST診治共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱“共識(shí)”）中的內(nèi)科治療部分的內(nèi)容，對(duì)目前國(guó)內(nèi)學(xué)者已初步達(dá)成做進(jìn)一步的說(shuō)明，并就現(xiàn)存的一些爭(zhēng)議給予簡(jiǎn)單解析。一、GIST術(shù)前治療的共識(shí)1．術(shù)前治療的意義GIST術(shù)前治療的意義主要在于：①減小腫瘤體積，降低臨床分期；②縮小手術(shù)范圍，避免不必要的聯(lián)合臟器切除，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加根治性切除機(jī)會(huì)；③對(duì)于特殊部位的腫瘤，可保護(hù)重要臟器的功能；④對(duì)于瘤體巨大、術(shù)中破裂出血風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，可減少醫(yī)源性播散的可能；⑤殺滅手術(shù)區(qū)域以外的亞臨床轉(zhuǎn)移灶；⑥獲得腫瘤體內(nèi)藥敏資料，為術(shù)后治療的選擇提供依據(jù)。2.術(shù)前治療的適應(yīng)證①術(shù)前估計(jì)手術(shù)難以達(dá)到R0切除；②腫瘤體積巨大（>10 cm），術(shù)中易出血、破裂，可能造成醫(yī)源性播散；③特殊部位的腫瘤（如胃食管結(jié)合部、十二指腸、低位直腸等），手術(shù)易損害重要臟器的功能；④腫瘤雖可被切除，但估計(jì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)后復(fù)發(fā)率、死亡率較高；⑤估計(jì)須進(jìn)行多臟器聯(lián)合切除。3.術(shù)前治療及手術(shù)時(shí)機(jī)選擇伊馬替尼術(shù)前治療6個(gè)月左右施行手術(shù)比較適宜。過(guò)度延長(zhǎng)術(shù)前治療時(shí)間可能導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥。腫瘤發(fā)生進(jìn)展的患者，如可完整切除病灶，應(yīng)及時(shí)停用藥物，準(zhǔn)備手術(shù)治療。推薦伊馬替尼的術(shù)前治療初始劑量為400 mg/d。二、術(shù)前治療的爭(zhēng)議目前，關(guān)于GIST術(shù)前治療的臨床試驗(yàn)多為小規(guī)模前瞻性研究或回顧性報(bào)道，尚缺乏大樣本隨機(jī)臨床對(duì)照研究。同時(shí)，術(shù)前治療的意義仍僅限于降低腫瘤分期、提高手術(shù)切除率、保護(hù)重要臟器功能等，其能否改善患者總生存（OS）尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此，以O(shè)S為主要研究目標(biāo)的大樣本多中心隨機(jī)臨床研究對(duì)探討術(shù)前治療能否改善患者OS是必要的。此外，目前大家對(duì)伊馬替尼術(shù)前治療的時(shí)間尚存爭(zhēng)議。多數(shù)學(xué)者建議，伊馬替尼治療達(dá)到最大療效時(shí)是施行完整切除手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)。根據(jù)B2222研究中伊馬替尼的中位起效時(shí)間為13周的結(jié)果，共識(shí)推薦術(shù)前治療時(shí)間為6 個(gè)月，但由于不同GIST患者自身基因突變類型的差異，伊馬替尼治療達(dá)到最大療效的時(shí)間并不完全相同，因此術(shù)前治療6個(gè)月僅可作為參考，最終治療時(shí)間應(yīng)根據(jù)患者療效的不同進(jìn)行個(gè)體化處理。三、GIST術(shù)后輔助治療的共識(shí)1. 輔助治療適應(yīng)證ASOCOG Z9001研究證明，具有復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的GIST在完整切除后應(yīng)用伊馬替尼輔助治療1年，可顯著改善患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）。國(guó)內(nèi)也有兩項(xiàng)研究證實(shí)了伊馬替尼輔助治療在中高危GIST 患者中的獲益，因此目前推薦中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者是輔助治療的適應(yīng)人群。ASOCOG Z9001 研究于2010年報(bào)告了臨床病理因素與無(wú)復(fù)發(fā)生存的相關(guān)性，提示不同基因突變類型患者輔助治療獲益存在差異，KIT基因外顯子11突變與PDGFRA基因非D842V突變患者接受輔助治療，術(shù)后RFS得到顯著改善，而KIT基因外顯子9突變、PDGFRA D842V突變型、野生型GIST 接受輔助治療的益處不顯著。但截至目前，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南與歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南均未推薦將基因突變類型作為伊馬替尼輔助治療的依據(jù)。共識(shí)推薦，對(duì)PDGFRA D842V 突變型GIST 患者術(shù)后無(wú)須給予伊馬替尼輔助治療。2. 輔助治療時(shí)限尚未有明確的證據(jù)確定輔助治療的最佳時(shí)限；在ASCOG Z9000、Z9001 研究中，患者接受伊馬替尼輔助治療1 年后停藥，GIST的復(fù)發(fā)率顯著升高；目前共識(shí)推薦，對(duì)中危患者應(yīng)至少給予伊馬替尼輔助治療1年，高危患者的輔助治療時(shí)間至少為2年，但最終的服藥時(shí)限須等待進(jìn)一步的臨床研究數(shù)據(jù)的支持。3. 輔助治療劑量推薦伊馬替尼輔助治療劑量為400 mg/d。四、術(shù)后輔助治療的爭(zhēng)議GIST輔助治療最大的爭(zhēng)議與亟待解決的問(wèn)題是伊馬替尼輔助治療的時(shí)限。目前國(guó)內(nèi)中危、高危GIST術(shù)后輔助治療的推薦時(shí)間分別為至少1 年、2 年，國(guó)內(nèi)北京腫瘤醫(yī)院沈琳教授發(fā)表于《歐洲腫瘤外科雜志》的1項(xiàng)單中心研究結(jié)果提示，伊馬替尼輔助治療時(shí)間延長(zhǎng)至3年，可進(jìn)一步改善患者RFS和OS。正在進(jìn)行中的比較輔助治療1年與3年的SSGXVⅢ臨床研究結(jié)果將在2011 年ASCO 年會(huì)上進(jìn)行報(bào)告，其結(jié)果將會(huì)對(duì)輔助治療時(shí)限選擇產(chǎn)生重要的指導(dǎo)意義?；蛲蛔冾愋椭笇?dǎo)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST的治療已得到廣泛共識(shí)，但尚未在伊馬替尼輔助治療中得到最終確認(rèn)。盡管Z9001研究提示，不同基因突變類型GIST輔助治療獲益存在差異，但由于該研究中較短的輔助治療時(shí)間（1年）可能對(duì)最終結(jié)果產(chǎn)生影響，尚不能根據(jù)該研究結(jié)果最終推斷輔助治療獲益的基因突變類型。但因PDGFRAD842V突變型復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST患者對(duì)伊馬替尼原發(fā)耐藥已得到廣泛共識(shí)，因此，對(duì)該類患者不推薦予伊馬替尼輔助治療。五、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移/不可切除GIST治療的共識(shí)1. 伊馬替尼一線治療伊馬替尼是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移/不可切除GIST的一線治療藥物，初始推薦劑量為400 mg/d。伊馬替尼治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，可顯著提高客觀療效，改善中位OS期。KIT基因外顯子9突變的患者，初始治療推薦給予大劑量伊馬替尼。在EORTC62005研究中，對(duì)于外顯子9突變患者的初始治療，伊馬替尼800 mg/d 較400 mg/d 治療的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期更長(zhǎng)。鑒于在國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐中，多數(shù)患者無(wú)法耐受伊馬替尼800 mg/d治療，因此推薦KIT外顯子9突變的中國(guó)GIST患者，初始治療可接受伊馬替尼600 mg/d治療。對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移/不可切除的GIST，若伊馬替尼治療有效，應(yīng)持續(xù)用藥，直至疾病進(jìn)展或因不良反應(yīng)不能耐受。伊馬替尼引起的絕大多數(shù)不良反應(yīng)為輕至中度，多在用藥前8周出現(xiàn)，呈一過(guò)性、自限性，對(duì)癥治療即可。若需減量，伊馬替尼用量不應(yīng)低于300 mg/d。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括水腫、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、貧血、皮疹、肌肉痙攣、腹瀉等。2. 伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量失敗后的治療選擇如果伊馬替尼治療期間腫瘤發(fā)生進(jìn)展，應(yīng)首先確認(rèn)患者是否遵從醫(yī)囑在正確的劑量下堅(jiān)持服藥，在除外患者依從性因素后則按以下原則處理。（1）局限性進(jìn)展期GIST，在手術(shù)可完整切除局部進(jìn)展病灶的情況下，建議接受手術(shù)治療。（2）廣泛性進(jìn)展期GIST的處理原則如下：①增加伊馬替尼劑量：EORTC 62005、S0033研究均顯示，對(duì)于廣泛性進(jìn)展的GIST患者，增加劑量到800 mg/d，1/3的患者可以再次獲得臨床益處；2010年第2版NCCN指南強(qiáng)調(diào)，800 mg的劑量可以采用400 mg bid的給藥方式；伊馬替尼在增加劑量后，所致不良反應(yīng)會(huì)相應(yīng)增加，考慮中國(guó)GIST患者對(duì)大劑量伊馬替尼的耐受性，推薦中國(guó)GIST患者優(yōu)先增加到600 mg/d。②換用舒尼替尼治療：A6181004研究顯示，對(duì)于伊馬替尼治療進(jìn)展/不能耐受的患者，應(yīng)用舒尼替尼治療可顯著改善疾病進(jìn)展時(shí)間及OS；推薦舒尼替尼作為伊馬替尼治療失敗或不能耐受的標(biāo)準(zhǔn)二線治療藥物；有關(guān)舒尼替尼給藥劑量與方式，尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)的支持，推薦37.5 mg/d連續(xù)服用與50 mg/d（4/2）方案均可作為選擇；舒尼替尼主要不良反應(yīng)包括貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少、手足綜合征、高血壓、口腔黏膜炎、乏力、甲狀腺功能減退等，多數(shù)不良反應(yīng)通過(guò)相應(yīng)治療或暫時(shí)停藥可獲得緩解，嚴(yán)重者須終止舒尼替尼治療。3. 基因突變與靶向治療療效的相關(guān)性KIT/PDGFRA 突變類型可預(yù)測(cè)伊馬替尼療效，其中KIT外顯子11突變療效最佳，而PDGFRA D842V突變型患者可能對(duì)伊馬替尼治療原發(fā)耐藥。有關(guān)伊馬替尼增加劑量后療效與基因突變的相關(guān)性尚缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。舒尼替尼治療原發(fā)KIT基因外顯子9突變及野生型GIST患者的生存獲益優(yōu)于KIT外顯子11突變型患者。舒尼替尼治療繼發(fā)KIT外顯子13、14突變型患者的療效優(yōu)于繼發(fā)KIT外顯子17、18突變型患者。4. 伊馬替尼血藥濃度檢測(cè)伊馬替尼血藥濃度與客觀療效及生存獲益存在相關(guān)性，這在B2222 研究中已得到確認(rèn)。GIST 患者的血伊馬替尼濃度如果低于1100 ng/ml，臨床療效降低，疾病很快進(jìn)展，因此推薦對(duì)下列患者進(jìn)行伊馬替尼血藥濃度檢測(cè)：①伊馬替尼400 mg一線治療進(jìn)展的患者；②藥物不良反應(yīng)較重的患者；③未遵從醫(yī)囑定期、定量服藥的患者。六、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移/不可切除GIST治療中存在的爭(zhēng)議伊馬替尼作為晚期GIST一線標(biāo)準(zhǔn)治療得到廣泛共識(shí)，但伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量治療失敗后，優(yōu)先選擇增加劑量還是直接換用舒尼替尼是近年來(lái)爭(zhēng)議的焦點(diǎn)之一，但對(duì)此尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行證實(shí)。筆者前期亦非常關(guān)注這個(gè)議題，但現(xiàn)在認(rèn)為直接比較兩項(xiàng)治療措施的價(jià)值正逐漸失去意義。針對(duì)不同的GIST進(jìn)展患者，選擇合理的個(gè)體化治療措施是今后GIST治療的方向，但對(duì)于伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量治療耐藥的GIST，目前尚未完全明確其耐藥機(jī)制。同時(shí)，增加伊馬替尼劑量及舒尼替尼治療以克服耐藥的機(jī)制同樣僅獲得了部分解釋。因此，在伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量失敗后，如何根據(jù)不同的耐藥機(jī)制與基因突變類型進(jìn)行合理后續(xù)治療，仍須在GIST耐藥機(jī)制方面進(jìn)行更深入的研究。由于東西方患者在身高、體重及種族方面存在差異，對(duì)于患者能否采用相同劑量的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療始終存在爭(zhēng)議。由于患者對(duì)伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量的耐受性普遍較好，因此一線治療采用伊馬替尼400 mg/d 不存在爭(zhēng)議。但多數(shù)中國(guó)GIST患者對(duì)伊馬替尼800 mg/d的劑量耐受性不佳，因此在須選擇增加劑量時(shí)，或?qū)τ谕怙@子9突變的GIST患者，建議伊馬替尼優(yōu)先增加劑量至600 mg/d。舒尼替尼治療的經(jīng)驗(yàn)顯示，東西方患者在不良反應(yīng)類型方面存在較大差異，目前尚無(wú)證據(jù)證明中國(guó)GIST患者須降低舒尼替尼使用劑量，但國(guó)內(nèi)經(jīng)驗(yàn)表明，中國(guó)GIST患者對(duì)舒尼替尼37.5 mg/d的給藥方式相對(duì)耐受性更好。對(duì)于伊馬替尼與舒尼替尼治療均進(jìn)展的GIST患者，臨床實(shí)踐證實(shí)，繼續(xù)給予之前治療有效的分子靶向藥物進(jìn)行維持治療，可能延緩腫瘤進(jìn)展。對(duì)此，NCCN指南推薦在GIST進(jìn)展后，選擇之前治療有效且耐受性好的TKI進(jìn)行維持治療。近來(lái)的II期臨床研究表明，索拉非尼對(duì)伊馬替尼或舒尼替尼耐藥的GIST仍有較好的療效，有效率達(dá)到13%,SD達(dá)到55%。面對(duì)越來(lái)越多的耐藥患者，研發(fā)新的TKI成為GIST臨床治療的迫切需要。目前臨床研究顯示，尼洛替尼、索拉非尼、達(dá)沙替尼、馬沙替尼等藥物可能具有進(jìn)一步的治療作用，但需更多臨床數(shù)據(jù)的支持。伊馬替尼血藥濃度與客觀療效的相關(guān)性已得到確認(rèn)，對(duì)伊馬替尼血藥濃度較低者增加劑量能否進(jìn)一步改善療效需要臨床研究的證實(shí)。正在進(jìn)行的SARC-019研究有助于回答這一問(wèn)題。(本文轉(zhuǎn)自中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)發(fā)表的作者李健的文章，稍做改動(dòng)）2011年12月04日4025
0
0
-
宋笑飛副主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 胃腸外科 胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是消化系最常見(jiàn)的間葉組織源性腫瘤,是一種潛在惡性的腫瘤. 于1983年首次作為一類具有獨(dú)立病理特征的腫瘤被人們認(rèn)識(shí)[1].近年來(lái), 由于對(duì)GIST的認(rèn)識(shí)不斷深入, 特別是對(duì)其基因突變的認(rèn)識(shí)加深, GIST診斷率有了顯著提高, 治療方面也有了很大進(jìn)展. 以CD117為代表的免疫織化學(xué)染色在其診斷中作為一個(gè)重要的決定性因素. 治療上目前注重于個(gè)體化治療, 手術(shù)完整切除仍然是其首選治療, 包括新輔助治療及術(shù)后輔助治療在內(nèi)的分子靶向治療的出現(xiàn)成為GIST治療上的一次巨大進(jìn)步, 甲磺酸伊馬替尼等選擇性酪氨酸激酶抑制劑制劑的出現(xiàn), 給GIST患者的治療帶來(lái)了新的希望.1 GIST的診斷1.1 臨床表現(xiàn)GIST病變可發(fā)生在全消化道的任何部位，胃是最易受累的器官，約占50％-60％。有20％-30％發(fā)生在小腸，10％在大腸，5％在食管，還有5％出現(xiàn)在腹腔其他部位（如腸系膜、網(wǎng)膜及腹膜后）[2]。大多數(shù)GIST是實(shí)體腫瘤，腫瘤體積較小時(shí)，臨床可無(wú)癥狀，隨著瘤體增大可出現(xiàn)一系列非特異性的癥狀，其臨床表現(xiàn)與腫瘤的部位、大小、是否引起梗阻、良惡性等有關(guān). 主要表現(xiàn)為嘔血、黑便、腹部不適、飽脹感、腹痛、腹部腫塊等非特異性癥狀, 亦有惡心、嘔吐, 食欲下降, 梗阻及體重下降等癥狀. 直徑小于2 cm者, 可無(wú)癥狀. 與胃腸道其他腫瘤不同，GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（僅為3％-4％），而肝轉(zhuǎn)移占26％-27％，有可能來(lái)自血行播散。很少有肺或骨轉(zhuǎn)移，但發(fā)生在直腸的GIST卻常伴有肺轉(zhuǎn)移[2]。1.2 影像學(xué)診斷各種影像學(xué)檢查方法對(duì)GIST的診斷大多無(wú)定性價(jià)值. 術(shù)前B超、內(nèi)鏡和X線胃腸道鋇餐檢查仍是最基本的檢查方法, 但往往只能發(fā)現(xiàn)病變部位. CT及MRI檢查除能明確腫瘤的大小、部位及浸潤(rùn)范圍外, 尚可提供判斷良惡性的參考指標(biāo). 選擇性血管造影在小腸GIST的定位和診斷中尤其具有不可替代的作用. PET是一種有效的且很有應(yīng)用前景的診斷手段[3].主要用于觀察治療效果,了解有無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移, 特別是用伊馬替尼治療后療效的觀察。是藥物治療后或術(shù)后隨訪的一個(gè)有效工具。1.3 病理學(xué)診斷GIST通常表現(xiàn)為孤立、界限清楚的結(jié)節(jié), 體積范圍可以從微小到巨大, 大體表現(xiàn)為內(nèi)翻形式, 切面可見(jiàn)出血、壞死, 囊性變, 質(zhì)地脆或硬韌。細(xì)胞形態(tài)依據(jù)組織學(xué)主要分為3型: 梭形細(xì)胞為主型, 上皮樣細(xì)胞為主型, 混合細(xì)胞型(梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞型混合存在), 極少數(shù)表現(xiàn)為多種形態(tài)的細(xì)胞[4]. 組織學(xué)上典型CD117陽(yáng)性即可做出GIST的診斷. 研究表明CD117的表達(dá)模式可能與其狀態(tài)有關(guān), 野生型CD117主要在胞膜表達(dá); 突變后的CD117會(huì)引起該蛋白亞細(xì)胞定位的改變, 使其主要表達(dá)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復(fù)合體[5].所以目前認(rèn)為CD117在GIST腫瘤細(xì)胞的胞膜和/或胞質(zhì)著色都為陽(yáng)性結(jié)果. 近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)CD117的表達(dá)還與GIST的預(yù)后相關(guān), 接受格列衛(wèi)治療后的GIST病例,其CD117的表達(dá)出現(xiàn)了下降或是丟失, 可能與GIST的復(fù)發(fā)有關(guān)[6].約5%的GIST病例CD117免疫組織化學(xué)染色陰性. 對(duì)于組織形態(tài)學(xué)上符合GIST診斷而CD117陰性患者可用免疫組織化學(xué)檢測(cè)DOG1和(或)血小板源性生長(zhǎng)因子受體α (platelet-derived growth factor receptor alpha,PDGFRA)的表達(dá)來(lái)輔助診斷.DOG1和PDGFRA是新發(fā)現(xiàn)的GIST診斷標(biāo)志之一, 認(rèn)為其敏感性甚至優(yōu)于CD117, 尤其是對(duì)于CD117表達(dá)陰性但形態(tài)上可疑的GIST可與PDGFRA一起或選擇性使用來(lái)輔助診斷, 約36% CD117陰性的GIST DOG1表達(dá)陽(yáng)性[7]，約35% PDGFRA表達(dá)陽(yáng)性[8]，最近DOG1單抗的應(yīng)用更加確定了DOG1診斷的準(zhǔn)確性和特異性[9]. Cajal細(xì)胞也呈DOG1免疫反應(yīng)陽(yáng)性, DOG1可能參與了Ⅲ型酪氨酸激酶受體信號(hào)傳導(dǎo)通路, 提示DOG1可能成為GIST治療的潛在靶點(diǎn). 但目前對(duì)GIST中DOG1基因全部的26個(gè)外顯子進(jìn)行檢測(cè), 尚未發(fā)現(xiàn)存在任何突變[10].另外CD34、SMA、desmin和S100等分子標(biāo)志物, 可作為GIST的輔助診斷及鑒別診斷。1.4 生物學(xué)特性GIST可在腹腔內(nèi)擴(kuò)散形成多發(fā)性的腫瘤結(jié)節(jié), 最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為肝臟, 罕見(jiàn)轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肺、骨及皮膚, 對(duì)于這類病例可直接診斷為惡性.而對(duì)于原發(fā)局限性GIST生物學(xué)行為評(píng)估就較為復(fù)雜, 經(jīng)歷了一個(gè)從不成熟到逐漸成熟的過(guò)程. 1992年Lewin等[11]根據(jù)潛在惡性指標(biāo):①腫瘤長(zhǎng)徑胃GIST > 5.5 cm, 腸GIST > 4 cm; ②核分裂象, 在胃部> 5/HPF, 腸≥1/HPF; ③腫瘤壞死; ④核異性型明顯; ⑤細(xì)胞豐富; ⑥小上皮樣細(xì)胞呈細(xì)胞巢或腺泡狀排列，提出的病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)將GIST分為, ( 1) 良性: 無(wú)任何惡性指標(biāo); ( 2) 潛在惡性: 僅具有一項(xiàng)潛在惡性指標(biāo); ( 3) 惡性: 具有一項(xiàng)肯定惡性指標(biāo)或具備二項(xiàng)潛在惡性指標(biāo)。但后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)GIST即使體積很小, 也會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移, 因此人們對(duì)良性GIST的診斷產(chǎn)生了疑問(wèn). 于是在2002年Fletcher等[12]提出:依據(jù)腫瘤大小和核分裂相作為指標(biāo), 應(yīng)用危險(xiǎn)度代替良惡性, 將GIST危險(xiǎn)度分為4級(jí), 即極低、低、中和高度侵襲危險(xiǎn)性, 而不再用良惡性劃分GIST(表1). 該方案認(rèn)為腫瘤直徑小于2 cm, 其生物學(xué)行為是非侵襲危險(xiǎn)性或僅具有極低的侵襲危險(xiǎn)性, 而一旦腫瘤超過(guò)2cm則就增加了其復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能. 經(jīng)過(guò)大宗病例的隨訪和回顧性研究, 學(xué)者們發(fā)現(xiàn)該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)評(píng)價(jià)GIST預(yù)后有顯著性意義, 是有效的預(yù)測(cè)GIST危險(xiǎn)度的方案.Miettinen等[13]研究后發(fā)現(xiàn),GIST預(yù)后不但與腫瘤大小和核分裂數(shù)有關(guān), 而且與腫瘤發(fā)生的部位有關(guān), 如腫瘤體積和核分裂數(shù)幾乎相同的情況下, 小腸發(fā)生的GIST其侵襲危險(xiǎn)性明顯高于胃發(fā)生的GIST, 相應(yīng)又對(duì)GIST危險(xiǎn)度提出了新的方案(表2), 這項(xiàng)新的方案整合了腫瘤大小、核分裂相及腫瘤發(fā)生的部位, 更能對(duì)發(fā)生于胃和小腸的GIST作出較為準(zhǔn)確的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià). 但對(duì)于發(fā)生于其他少見(jiàn)部位如食管、結(jié)腸和直腸等的GIST, 從預(yù)后的角度講, 可能與發(fā)生于小腸的GIST結(jié)果相似. 由于腫瘤破裂引起腹腔內(nèi)積血是一項(xiàng)非常有價(jià)值的臨床預(yù)后指標(biāo), 在此基礎(chǔ)上, 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)最近又重新討論并報(bào)道原發(fā)GIST的危險(xiǎn)度分級(jí)方案(表3)[14],將腫瘤破裂列為高度危險(xiǎn)性GIST, 認(rèn)為不論腫瘤大小和核分裂數(shù), 一旦腫瘤發(fā)生了破裂即認(rèn)為具有高度危險(xiǎn)性, 該方案在中國(guó)人群中同樣適用.2 GIST的治療2.1 手術(shù)治療由于GIST對(duì)化療、放療均不敏感，治療首選以手術(shù)為中心的綜合治療。DeMatteo等[15]報(bào)道200例GIST中行根治性切除的80例患者，術(shù)后5年生存率為54％。在多因素分析中發(fā)現(xiàn)只有腫瘤大小是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)，腫瘤＞10cm的患者5年生存率僅20％。在另一項(xiàng)對(duì)191例經(jīng)過(guò)手術(shù)、術(shù)后輔助治療及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GIST的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤是否浸潤(rùn)周?chē)鞴佟⑹中g(shù)切除徹底與否以及術(shù)中腫瘤是否破裂是影響術(shù)后生存的重要因素。肝臟和腹膜是GIST最常見(jiàn)的兩個(gè)轉(zhuǎn)移部位，死亡前患者90％有腹膜浸潤(rùn)。既使腫瘤完全切除，無(wú)肉眼及鏡下腫瘤殘留，術(shù)后仍有40％-80％的患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[16]對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，美國(guó)NCCN指南中指出對(duì)手術(shù)后局限的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)者，應(yīng)手術(shù)切除，而對(duì)無(wú)法手術(shù)切除或廣泛轉(zhuǎn)移的GIST經(jīng)過(guò)伊馬替尼治療后評(píng)估，有可能手術(shù)治療的應(yīng)積極爭(zhēng)取手術(shù)。應(yīng)根據(jù)腫瘤的大小、部位及良惡性等選擇手術(shù)方式。最佳的手術(shù)方式應(yīng)該是包括腫瘤組織和周?chē)糠终＝M織在內(nèi)的整塊切除，如有周?chē)M織或臟器受累，應(yīng)一并切除。手術(shù)范圍不宜過(guò)大亦不宜過(guò)小。主要通過(guò)腫瘤良惡性來(lái)決定手術(shù)范圍。對(duì)于良性患者局部切除已無(wú)異議，只要能完全切除肉眼可見(jiàn)腫瘤，行局部楔形切除就能達(dá)到與規(guī)則胃腸切除相似的效果，但仍須做切緣冰凍檢查[17]。而近年由于對(duì)間質(zhì)瘤潛在惡性的認(rèn)識(shí)，局部及楔形切除的較少，而胃大部切除被視為比較穩(wěn)妥、有效的方法[18]。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為惡性以腹腔種植和血行轉(zhuǎn)移為主，鮮有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故大多認(rèn)為無(wú)需行淋巴結(jié)清掃，行胃腸的局部切除即可，如果區(qū)域淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)清掃能減少局部復(fù)發(fā)率和提高存活率時(shí)，可以進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。小腸GIST惡性程度高，要多切除腸管，所屬淋巴結(jié)不宜擴(kuò)大清掃，術(shù)后因淋巴轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的病例并不多見(jiàn)。而對(duì)于不同部位間質(zhì)瘤其手術(shù)有各自的特點(diǎn)：(1)胃：腫瘤5 cm者均應(yīng)行胃大部切除。但切緣距瘤體應(yīng)>3 cm，以保證切緣陰性[19]。 (2)小腸：由于小腸間質(zhì)瘤惡性程度高，所以首次切除至關(guān)重要。另外小腸間質(zhì)瘤要較胃間質(zhì)瘤更易破潰，手術(shù)進(jìn)腹后常有多發(fā)及自行破潰現(xiàn)象或包膜不完整。十二指腸間質(zhì)瘤較小的可行腔內(nèi)切除，縫合后無(wú)狹窄即可；少數(shù)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的惡性GIST，胰十二指腸切除或范圍更大的手術(shù)也不可避免[20]；空回腸GIST兩端切緣應(yīng)距腫瘤10 cm以上[19]。有時(shí)腫瘤與腸系膜血管成為一體，腫瘤可能無(wú)法切除，可用藥后再考慮二次手術(shù)。回腸易見(jiàn)多發(fā)腫瘤，有時(shí)腫瘤易在腹腔、直腸膀胱陷窩內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。這些小結(jié)節(jié)術(shù)中應(yīng)盡量肉眼下摘除，殘余者服用藥物治療。 (3)結(jié)、直腸間質(zhì)瘤：結(jié)腸腫瘤往往位于黏膜下，位置相對(duì)固定，可行左半或右半結(jié)腸切除術(shù)。直腸間質(zhì)瘤較為復(fù)雜，一般來(lái)講位于距肛門(mén)5 cm以上者可以行前切除，切緣1 cm已足夠，幾乎不會(huì)出現(xiàn)黏膜下浸潤(rùn)。位于距肛門(mén)5cm以下腫瘤診斷及處理均較困難，腫瘤2 cm原則上能保肛盡量行保肛治療， 但病理冰凍切片常不能給予確切診斷，此時(shí)保肛還是棄肛是外科醫(yī)生所難決斷的難題。腹腔鏡手術(shù)自開(kāi)展以來(lái)，廣泛地得到推廣應(yīng)用，腹腔鏡下GIST手術(shù)也逐步得到大家的接受， 2006年Novitsky等[21]報(bào)道了50例腹腔鏡GIST手術(shù)及隨訪結(jié)果，認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)安全，療效確切，是部分GIST的理想手術(shù)方式。但微創(chuàng)手術(shù)切除應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，如瘤體應(yīng)小于5cm邊界清楚，局限于胃或腸，無(wú)其它臟器侵犯轉(zhuǎn)移等。2.2 分子靶向治療新輔助治療：新輔助治療指的是在外科手術(shù)之前采用的術(shù)前輔助治療，在GIST的治療中，新輔助治療主要指新輔助應(yīng)用選擇性酪氨酸激酶抑制劑(TKI)制劑的靶向治療，以甲磺酸伊馬替尼為代表[22]。對(duì)于較大的難以切除的腫瘤通過(guò)新輔助治療可以獲得良好的切除機(jī)會(huì)，間質(zhì)瘤在進(jìn)展期或復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性GIST患者，利用TKI制劑進(jìn)行新輔助治療取得了很好的效果[23,24]。研究表明， TKI新輔助治療的療效與后續(xù)手術(shù)治療效果及生存率存在顯著相關(guān)性，如果患者經(jīng)過(guò)新輔助治療仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展，則不適合進(jìn)行手術(shù)治療[25]。由于評(píng)估腫瘤反應(yīng)的困難以及原發(fā)性耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，新輔助治療不能作為一種常規(guī)治療，并且只能由在肉瘤及GIST治療中有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行[26]。術(shù)后輔助治療：大約85%的原發(fā)GIST患者可接受根治性手術(shù)切除，但術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)率高于50%，5年生存率在50%左右。所以如何降低復(fù)發(fā)率成為我們關(guān)注的問(wèn)重點(diǎn)。研究表明：TKI新輔助治療及手術(shù)切除后，應(yīng)繼續(xù)TKI輔助治療[27]。確診為GIST且直接手術(shù)后，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)考慮行TKI輔助治療，但持續(xù)時(shí)間目前尚無(wú)定論。伊馬替尼在治療GIST上目前正從以往單純藥物治療模式向與外科治療聯(lián)合應(yīng)用的模式轉(zhuǎn)變。DeMatteo等[28]進(jìn)行了GIST術(shù)后伊馬替尼輔助治療的多中心研究,伊馬替尼劑量為400mg/d，平均應(yīng)用59d，無(wú)Ⅳ/Ⅴ級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生，結(jié)論是術(shù)后高?；颊叻靡榴R替尼400mg/d共1年是安全的，有關(guān)生存率的資料尚未能提供。兩項(xiàng)正在進(jìn)行中的III期多中心臨床研究，對(duì)比高低劑量的臨床療效和安全性：400mg，1次/d與400mg，2次/d.北美協(xié)作組研究(s0033)共計(jì)入組746例,中期總結(jié)表明在隨訪超過(guò)14個(gè)月的486例GIST中，2個(gè)治療組間的客觀療效(43％vs41％)，生存期、無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且在400mg組88例進(jìn)展的病人劑量增加至800mg/d后，又有7%、29％的病人分別獲PR、SD。這些結(jié)果都證實(shí)了伊馬替尼的臨床療效，并且也說(shuō)明GIST初始劑量400mg/d即可，如果病情進(jìn)展可以通過(guò)增加劑量，使一部分病人再次獲益。甲磺酸伊馬替尼耐藥：盡管KIT、PDGFRα受體都是酪氨酸激酶抑制劑STI571(甲磺酸伊馬替尼)的作用靶點(diǎn)，然而不到20%的患者最初就對(duì)治療抵抗，即原發(fā)性耐藥；還有部分患者在接受STI571治療最初有效后2年相繼出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。KIT、PDGFRα的突變類型與耐藥密切相關(guān)[22]。對(duì)于耐藥患者主要措施： (1)提高STI571的劑量，雖然不能增加客觀緩解率，但是有證據(jù)表明可以延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)，當(dāng)然不良反應(yīng)也增加。(2)二線藥物的應(yīng)用， 2006年1月， FDA新批準(zhǔn)Sunitinib(SUI1248)用于STI571耐藥GIST的二線治療。舒尼替尼的推薦劑量為50mg/d，服藥4周，停藥2周[29]。在伊馬替尼治療過(guò)程中進(jìn)展或不耐受的GIST患者，接受舒尼替尼治療，可以達(dá)到臨床獲益及生存獲益。2.3 其他治療腹腔灌注化療對(duì)有腹膜轉(zhuǎn)移的患者行姑息性切除術(shù)后或腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者有一定療效，但是腹腔化療對(duì)預(yù)防肝臟轉(zhuǎn)移及延長(zhǎng)生存期無(wú)作用。GIST肝轉(zhuǎn)移患者可進(jìn)行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)或肝動(dòng)脈栓塞化療。DeMatteo等[28]對(duì)113例GIST肝轉(zhuǎn)移中的34例患者進(jìn)行手術(shù)，結(jié)果1、3年生存率分別為90％和58％。故對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者仍推薦進(jìn)行再手術(shù)治療，手術(shù)目的只限于解除癥狀，對(duì)生存期的延長(zhǎng)作用有限。3 小結(jié)臨床表現(xiàn)缺乏特異性癥狀，早期診斷較為困難，容易漏診，故常需借助一些輔助手段。消化道鋇餐造影、纖維十二指腸鏡和纖維小腸鏡對(duì)于腔內(nèi)型腫塊有一定的診斷價(jià)值，而CT、B超對(duì)于腔外生長(zhǎng)有一定價(jià)值。GIST的確診目前仍需通過(guò)病理學(xué)，而基因診斷為GIST提供了新的思路。按目前的研究結(jié)果，手術(shù)仍是GIST最主要的治療手段。由于術(shù)后的高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，單靠手術(shù)治療效果并不令人滿意。伊馬替尼對(duì)于治療不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移的GIST有著重要的作用，但仍有一些問(wèn)題尚待解決，如耐藥問(wèn)題、新輔助及輔助治療問(wèn)題等。可以預(yù)測(cè)，隨著對(duì)伊馬替尼研究進(jìn)一步深入及更多靶向藥物的問(wèn)世將使不能單靠手術(shù)治愈的GIST獲得更大程度的受益。外科手術(shù)與靶向藥物的結(jié)合將是GIST的主要治療模式。參考文獻(xiàn)1 Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors.Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1983; 7: 507-5192 Dirnhofer S,Leyvraz S.Current standards and progress in understanding and treatment of GIST [J]. Swiss Med Wkly,2009,139(78):90-1023 Ye YJ, Gao ZD, Poston GJ, Wang S. Diagnosis and multi-disciplinary management of hepatic metastases from gastrointestinal stromal tumour(GIST). Eur J Surg Oncol 2009; 35: 787-7924 Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, Gorstein F,Lasota J, Longley BJ, Miettinen M, O'Leary TJ,Remotti H, Rubin BP, Shmookler B, Sobin LH,Weiss SW. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol 2002;33: 459-4655 Tabone-Eglinger S, Subra F, El Sayadi H, Alberti L Tabone E, Michot JP, Théou-Anton N, Lemoine A,Blay JY, Emile JF. KIT mutations induce intracellular retention and activation of an immature form of the KIT protein in gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res 2008; 14: 2285-22946 Mearadji A, den Bakker MA, van Geel AN,Eggermont AM, Sleijfer S, Verweij J, de Wilt JH,Verhoef C. Decrease of CD117 expression as possible prognostic marker for recurrence in the resected specimen after imatinib treatment in patients with initially unresectable gastrointestinal stromal tumors: a clinicopathological analysis.Anticancer Drugs 2008; 19: 607-6127 Liegl B, Hornick JL, Corless CL, Fletcher CD.Monoclonal antibody DOG1.1 shows higher sensitivity than KIT in the diagnosisof gastrointestinal stromal tumors, including unusual subtypes. Am J Surg Pathol 2009; 33: 437-4468 Hirota S, Ohashi A, Nishida T, Isozaki K, Kinoshita K, Shinomura Y, Kitamura Y. Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors.Gastroenterology 2003; 125: 660-6679 EspinosaI , Lee CH, Kim MK, Rouse BT,Subramanian S, Montgomery K, Varma S, Corless CL, Heinrich MC, Smith KS, Wang Z, Rubin B,Nielsen TO, Seitz RS, Ross DT, West RB, Cleary ML, van de Rijn M. A novel monoclonal antibody against DOG1 is a sensitive and specific marker for gastrointestinal stromal tumors. Am J Surg Pathol2008; 32: 210-21810 Miwa S, Nakajima T, Murai Y, Takano Y, Sugiyama T. Mutation assay of the novel gene DOG1 in gastrointestinal stromal tumors (GISTs). J Gastroenterol 2008; 43: 531-53711 Lewin K J. Gastrointestinal pathology and its clinical implication[M] . New York: Lgakushoin, 1992: 284- 34112 Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, Gorstein F,Lasota J, Longley BJ, Miettinen M, O'Leary TJ,Remotti H, Rubin BP, Shmookler B, Sobin LH,Weiss SW. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol 2002;33: 459-46513 Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis.Arch Pathol Lab Med 2006; 130: 1466-147814 Joensuu H. Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor. Hum Pathol 2008; 39: 1411-141915 DeMatteo RP,et al.Two hundred gastrointestinal stromal tumors:recurrence patterns and prognostic factor for survival[J].Ann Surg,2000,231(1):51-5816 Pierie JP,et al.The effect of surgery and grade on outcome of gastrointestinal stromal tumors [J].Arch Surg,2001,136(4):383-38917 王全紅，等.胃腸道間質(zhì)瘤影像診斷.第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2009: 2-3, 15, 17, 59-7818 師英強(qiáng), 杜春燕. 胃腸間質(zhì)瘤的外科治療問(wèn)題. 腫瘤研究與臨床 2006; 18: 518-52019 何裕隆. 胃腸間質(zhì)瘤外科治療的選擇. 中華胃腸外科雜志 2006; 9: 15-1620 張信華, 何裕隆. 十二指腸間質(zhì)瘤的診治和討論. 中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)(電子版) 2008; 2: 317-31921 Novitsky Y W, Kercher K W, Sing R F, et al. Long-term outcomes of laparoscopic resection of gastric gastrointestinal stromal tumors [ J] . Ann Surg, 2006, 243( 6) : 738- 74522 Hornick JL, Fletcher CD. The role of KIT in the management of patients with gastrointestinal stromal tumors. Hum Pathol 2007; 38: 679-68723 Andtbacka RH, Ng CS, Scaife CL, Cormier JN, Hunt KK, Pisters PW, Pollock RE, Benjamin RS, Burgess MA, Chen LL, Trent J, Patel SR, Raymond K, Feig BW. Surgical resection of gastrointestinal stromal tumors after treatment with imatinib. Ann Surg Oncol 2007; 14: 14-2424 顧晉, 姚云峰. 胃腸間質(zhì)瘤新輔助與術(shù)后輔助治療. 中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)(電子版) 2008; 2: 262-26425 DeMatteo RP, Maki RG, Singer S, Gonen M,Brennan MF, Antonescu CR. Results of tyrosine kinase inhibitor therapy followed by surgical resection for metastatic gastrointestinal stromal tumor. Ann Surg 2007; 245: 347-35226 Blay Jy et al. Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors.Report of the GIST Consensus Conference of 20-21March 2004, under the auspices of ESMO. Ann Oncol 2005; 16: 566-57827 Gronchi A, Fiore M, Miselli F, Lagonigro MS, Coco P,Messina A, Pilotti S, Casali PG.Surgery of residual disease following molecular-targeted therapy with imatinib mesylate in advanced/ metastatic GIST. Ann Surg 2007; 245: 341-34628 DeMatteo RP,et al.Result of hepatic resection for sarcoma metastatic to liver[J].Ann Surg,2001,234(4):540-54729 胃腸道間質(zhì)瘤中國(guó)專家組胃腸道間質(zhì)瘤診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)[J].中華胃腸外科雜志,2009,12(5):536-5392011年12月02日4824
0
0
-
劉瑞廷副主任醫(yī)師 陜西省人民醫(yī)院 普外科 胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是一組獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤，實(shí)質(zhì)上由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成，免疫組化過(guò)表達(dá)c-KIT（CD117）和CD34；屬于消化道間葉性腫瘤。對(duì)放療和化療均不敏感，主要依賴手術(shù)治療，術(shù)后85%的患者最終會(huì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，5年生存率為50%-65%。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，酪氨酸激酶與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)直接相關(guān)，參與腫瘤生長(zhǎng)的酪氨酸激酶有KIT、PDGF-R以及BCR-ABL融合蛋白等[1]。由于絕大多數(shù)GIST是c-kit原癌基因突變導(dǎo)致KIT酪氨酸激酶持續(xù)活化，致使突變的細(xì)胞增殖失控所形成的。針對(duì)酪氨酸激酶研制的分子靶向藥物—格列衛(wèi)是一個(gè)口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，正是該新型藥物的出現(xiàn)使得GIST的治療和預(yù)后明顯改觀?，F(xiàn)就其概況和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。1.胃腸間質(zhì)瘤概況消化道間葉細(xì)胞又稱間充質(zhì)細(xì)胞，來(lái)源于中胚層，形態(tài)學(xué)較幼稚，無(wú)明顯分化特征，廣泛存在于消化道管壁的各層組織中，包括粘膜層、粘膜下層、肌層、漿膜層及其系膜。間葉細(xì)胞有多項(xiàng)分化潛能，可以進(jìn)一步分化為纖維母細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和滑膜細(xì)胞等。與消化道上皮性腫瘤相比，消化道間葉腫瘤占的比例很少，但是，在消化道間葉性腫瘤中，GIST占有重要的位置[2]。盡管消化道間葉腫瘤少見(jiàn)，但種類繁多，形態(tài)復(fù)雜，以前由于醫(yī)學(xué)發(fā)展的局限性，許多混雜有平滑肌纖維或神經(jīng)束的上皮樣腫瘤被誤認(rèn)為平滑肌瘤或神經(jīng)源性腫瘤。1962年Stout報(bào)道了一組“胃的奇異型平滑肌瘤”，首先對(duì)胃的平滑肌瘤提出了疑問(wèn)；1969年WHO將其歸為上皮樣平滑肌瘤。由于免疫組化、電鏡及分子生物學(xué)的進(jìn)步，1983年Mazur和Clark[3]通過(guò)對(duì)以往的消化道間葉腫瘤進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)這組腫瘤既無(wú)平滑肌分化又無(wú)神經(jīng)源性分化的抗原表達(dá)和超微結(jié)構(gòu)，而是一種非定向分化的間質(zhì)瘤，于是首先將其命名為“胃腸間質(zhì)瘤”。在以前診斷為胃腸道平滑肌瘤中的大多數(shù)是胃腸間質(zhì)瘤。在消化道間葉腫瘤中，胃腸間質(zhì)瘤多于平滑肌瘤，后者又多于雪旺細(xì)胞瘤[2，4]。目前認(rèn)為GIST起源于胃腸道的間質(zhì)干細(xì)胞—Cajal細(xì)胞（Intestinal cell of Cajal, ICC），它不屬于神經(jīng)細(xì)胞卻與神經(jīng)功能密切相關(guān)，以西班牙解剖學(xué)家Santiago Ramony Cajal的名字而命名。該細(xì)胞呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)分布于胃腸道的肌層之間，是胃腸道慢波活動(dòng)（基本電節(jié)律）的起搏點(diǎn)，類似于心臟的竇房結(jié)區(qū)的起搏細(xì)胞，調(diào)節(jié)內(nèi)臟的運(yùn)動(dòng)，參與胃腸道的運(yùn)動(dòng)性疾?。ㄈ缇藿Y(jié)腸病變和胃腸道動(dòng)力障礙）和胃腸道腫瘤的發(fā)病機(jī)制。該細(xì)胞是胃腸道中唯一表達(dá)c-KIT和CD34的細(xì)胞，而胃腸道間質(zhì)瘤也同時(shí)表達(dá)上述表型[5]。GIST的免疫表型不同于典型的平滑肌瘤和神經(jīng)鞘瘤，各種肌源性或神經(jīng)源性免疫標(biāo)記如SMA、Desmin、NSE及S-100等表達(dá)均很低，僅30-40%表達(dá)SMA，Desmin和S-100表達(dá)均< 5%。而干細(xì)胞的特征性表達(dá)則很高，如CD34在70%-80%的GIST中呈陽(yáng)性表達(dá)，c-KIT在GIST細(xì)胞中的陽(yáng)性率達(dá)85%-94%，也就是說(shuō)幾乎所有的GIST均有c-KIT表達(dá)。因此認(rèn)為c-KIT是GIST的特征性標(biāo)記物，比CD34更具特異性，如果將二者聯(lián)合檢測(cè)，并聯(lián)系病理形態(tài)學(xué)即可確診GIST [6]。GIST占消化道惡性腫瘤的2.2%，每年發(fā)病率為2/10萬(wàn)，按此計(jì)算，預(yù)計(jì)中國(guó)每年的發(fā)病人數(shù)在20000-30000例之間。美國(guó)每年新發(fā)3000-6000例，平均5000例，主要的發(fā)病人群在60-80歲，無(wú)性別差異。60-70%的GIST發(fā)生在胃部，小腸占20-30%，大腸<5%，胃腸道其它部位（食管、網(wǎng)膜、腸系膜）不足5%[6、7]。GIST的癥狀與腫瘤的部位、大小和生長(zhǎng)方式有關(guān)。最常見(jiàn)的癥狀是腹部隱痛不適。浸潤(rùn)到消化腔道內(nèi)表現(xiàn)為潰瘍或出血，大約1/3的患者可出現(xiàn)胃腸道出血，其它少見(jiàn)癥狀有食欲不振、體重下降、惡心、腸梗阻及阻塞性黃疸等。50%-70%的患者腹部可觸及包塊[8]。大體標(biāo)本上，胃部小的病灶表現(xiàn)為粘膜下、胃壁內(nèi)和漿膜小結(jié)節(jié)；部分表現(xiàn)為胃潰瘍。稍大的腫瘤可突出于胃腔內(nèi)，20-30%出現(xiàn)胃潰瘍，胃粘膜多完整；位于漿膜外的大腫塊直接浸潤(rùn)胰腺或肝臟。切面質(zhì)地從稍硬到柔軟，伴出血時(shí)病變中心呈褐色。大腫塊伴有出血性壞死和囊性改變，外周有一薄邊；惡性GIST常呈囊性腫塊[6]。組織學(xué)上GIST的腫瘤細(xì)胞主要有兩種形態(tài)，梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞。腫瘤組織可由梭形細(xì)胞或上皮樣細(xì)胞為主或由兩種細(xì)胞共同組成。梭形瘤細(xì)胞呈交叉束狀、柵欄狀、漩渦狀和假菊花團(tuán)樣排列；上皮樣瘤細(xì)胞呈彌漫片狀、小巢狀排列，二者可圍繞血管呈簇狀分布。其它還有印戒瘤細(xì)胞和核端空泡瘤細(xì)胞[9]。GIST的組織細(xì)胞構(gòu)成因腫瘤部位不同而不同。發(fā)生在胃部的GIST，70-80%由梭形細(xì)胞構(gòu)成，20%-30%以上皮樣細(xì)胞為主。而小腸的GIST多由梭形細(xì)胞構(gòu)成，如果以上皮樣細(xì)胞為主，提示為惡性可能。發(fā)生于網(wǎng)膜、腸系膜和食管等處的GIST，兩種細(xì)胞成分均可見(jiàn)到。闌尾的GIST均為梭形細(xì)胞[10]。分化程度的判別：分裂活躍是主要的標(biāo)準(zhǔn)，大于10/10HPF被認(rèn)為是低分化，1-5/10HPF是高分化，介于其間的屬于中分化。非整倍體DNA和增殖活躍的參數(shù)如高分裂指數(shù)、Ki67及其類似物如MIB1則提示高度潛在惡性[6]。按Lewin等[11]的標(biāo)準(zhǔn)GIST的良惡性可分為三類：（1）惡性，組織學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移，或浸潤(rùn)到鄰近臟器；（2）潛在惡性，具備以下任一指標(biāo)者：胃部腫瘤？ 5.5 cm，腸道腫瘤？4 cm；核分裂象胃部腫瘤？ 5/50 HPF，腸道腫瘤？1/50 HPF；有腫瘤壞死；核異型性明顯；細(xì)胞豐富；上皮樣細(xì)胞呈巢狀或腺泡狀。（3）不具備上述指標(biāo)者為良性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，確診時(shí)GIST中10%-30%屬于惡性，潛在惡性占70%-90%。GIST的預(yù)后依賴于腫瘤的大小、細(xì)胞有絲分裂指數(shù)、腫瘤浸潤(rùn)深度和有無(wú)轉(zhuǎn)移。手術(shù)切除的5年生存率為50%-65%，在男性患者為49%，女性為74%；黑人37%，白人為66%[6]。術(shù)后85%的患者最終會(huì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。15%-50%患者就醫(yī)時(shí)已有轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移以肝臟最常見(jiàn)，其次為肺、骨。已有轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)的患者，中位生存期僅有10-20月，5年生存率<35%。2. c-KIT與胃腸間質(zhì)瘤c-kit基因是HZ4貓科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，位于人染色體4q12-13。c-kit是白色斑點(diǎn)顯性基因的等位基因，屬于原癌基因，其產(chǎn)物是III型酪氨酸激酶，編碼145 kD的跨膜糖蛋白—酪氨酸激酶受體[12]，后者即c-KIT受體。研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有的Cajal細(xì)胞都表達(dá)c-kit，黑色素細(xì)胞、生殖細(xì)胞及造血細(xì)胞也有表達(dá)[4]。c-KIT受體分布于細(xì)胞表面，可用CD117單克隆抗體檢測(cè)，結(jié)構(gòu)類似于粒-巨核細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和血小板源生長(zhǎng)因子受體（PDGF-R），是干細(xì)胞因子（Stem cell factor，SCF）受體。SCF含有979個(gè)氨基酸，其中細(xì)胞外是配體結(jié)合區(qū)，由518個(gè)氨基酸構(gòu)成，大小為74 kD；細(xì)胞內(nèi)為70 kD的酪氨酸激酶功能區(qū)，含有461個(gè)氨基酸。正常情況下c-KIT的活化需要SCF參與，c-KIT與其配體SCF結(jié)合后，誘導(dǎo)其胞外區(qū)的構(gòu)象發(fā)生變化，使受體在細(xì)胞膜上遷移、聚集，形成二聚體，使得酪氨酸激酶磷酸化。這些磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)為胞內(nèi)底物提供識(shí)別、錨靠和結(jié)合的部位，使這些底物進(jìn)一步依次磷酸化，這些效應(yīng)分子的磷酸化促發(fā)細(xì)胞間信號(hào)的瀑布級(jí)鏈反應(yīng)，調(diào)控c-KIT的下游底物，包括MAPK和磷酸肌醇-3激酶（PI3-K）等多條信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終活化胞漿內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)、控制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化。c-kit基因的突變刺激腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖和抗凋亡信號(hào)的失控，有利于腫瘤的惡性克隆[13]。GIST無(wú)論良性或惡性?？梢?jiàn)到14、22號(hào)染色體的丟失。1p和15號(hào)染色體的丟失不常見(jiàn)，在惡性的胃腸間質(zhì)瘤中常見(jiàn)到3q、8q、5p和Xp的獲得或高水平表達(dá)[6]。研究表明，GIST的c-kit基因突變率>85%[14] ，突變主要見(jiàn)于惡性GIST。c-kit突變有多種形式，常見(jiàn)的有3-21堿基對(duì)丟失、點(diǎn)突變，偶見(jiàn)插入性突變。突變可以發(fā)生在胞外區(qū)（外顯子9突變約5%-10%）、激酶區(qū)（外顯子13突變約5%；外顯子17突變占5%），胞膜區(qū)的外顯子11大約57%-71%突變，常見(jiàn)于惡性的GIST，且預(yù)后更差。另外還有報(bào)道外顯子14和15突變的 [15]。Hirota等[16]報(bào)道GIST這些外顯子突變時(shí)無(wú)需SCF配體參與，也能活化酪氨酸激酶，持續(xù)激活酪氨酸激酶信號(hào)通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不斷增殖。3.胃腸間質(zhì)瘤的常規(guī)治療 手術(shù)切除是GIST的主要治療手段，由于GIST鮮有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可以不作淋巴結(jié)清掃。GIST的生長(zhǎng)特點(diǎn)是懸垂式，非浸潤(rùn)性，所以擴(kuò)大性切除病灶并無(wú)裨益。在Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心，200例GIST患者中， 83%的患者（80/93例）可行根治性切除，術(shù)后5年生存率為54%。在多參數(shù)分析中發(fā)現(xiàn)只有腫瘤大小是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)，腫瘤>10cm的患者5年生存率僅20%[17]。M.D. Anderson癌癥中心的學(xué)者隨訪了201例經(jīng)過(guò)手術(shù)、術(shù)后輔助治療及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的GIST患者，結(jié)果中位生存期為29個(gè)月，多因素分析發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除不徹底和腫瘤浸潤(rùn)周?chē)鞴倜黠@不利于生存。即使再次手術(shù)完全切除病灶，只有10%的患者能無(wú)病生存[18]。輔助性放療在GIST收效甚微，只對(duì)胃或直腸GIST手術(shù)切緣陽(yáng)性者進(jìn)行放療，照射劑量5040-5100cGy[19、20]。Crosby等[21]對(duì)10例轉(zhuǎn)移的小腸GIST進(jìn)行放療，結(jié)果所有的患者均復(fù)發(fā)，但其中6例在放射區(qū)域以外復(fù)發(fā)，因此作者認(rèn)為該6例通過(guò)放療得到了局部控制。姑息性放療有時(shí)用于肝臟、盆腔或腹壁轉(zhuǎn)移的止痛性照射。從目前結(jié)果看，無(wú)論輔助放療或姑息性放療，具有說(shuō)服力的證據(jù)都不充足。Edmondson等[22]對(duì)21例GIST和18例平滑肌肉瘤進(jìn)行化療，結(jié)果前者的療效為33%，后者療效達(dá)到驚人的61%，因此認(rèn)為軟組織腫瘤對(duì)化療敏感，GIST對(duì)化療不敏感。當(dāng)前化療藥物的單藥有效率都<10%，包括阿霉素類、紫杉類、異環(huán)磷酰胺、足葉乙甙、健擇、絲裂霉素及氮烯瞇胺等。在10組化療臨床研究中（藥物包括阿霉素類、紫杉類、烷化劑類、鉑類及足葉乙甙類，單藥或聯(lián)合化療），僅有一組報(bào)道提示化療有效率在27%，4組有效率在5%-7%，其余5組均無(wú)效，化療的中位生存期14個(gè)月，常規(guī)化療的效果之差由此可見(jiàn)[23]。但是Mayo醫(yī)院個(gè)別報(bào)告, DTIC +MMC +ADM +PDD化療，同時(shí)用集落刺激因子支持，客觀有效率達(dá)67%[24]。對(duì)已有轉(zhuǎn)移或腹膜有多個(gè)小結(jié)節(jié)病灶術(shù)后進(jìn)行化療并未顯示患者受益，由于尚無(wú)大宗研究提示輔助化療有益，除非探索性研究，GIST進(jìn)行輔助化療是不合適的[23]。肝臟和腹膜是GIST最常見(jiàn)的兩個(gè)轉(zhuǎn)移部位,死亡前患者90%有腹膜浸潤(rùn)。腹腔灌注化療有一定療效，尤其是腹膜有病灶的患者在姑息性切除術(shù)后或腹膜有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。該方法易于操作、安全性好，偶有腸道粘連引起腸梗阻。Eilber等[25]曾報(bào)告米托蒽醌單藥腹腔灌注治療54例腹部間質(zhì)瘤術(shù)后患者，20mg/m2，2-3周一次，共進(jìn)行4-6個(gè)療程; 中位隨訪37個(gè)月，有17%（9/54例）死亡，69%發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，48%腹膜復(fù)發(fā)，腹膜復(fù)發(fā)率明顯降低了（既往的術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)率在70%-90%），患者的生存期由8個(gè)月延長(zhǎng)到21個(gè)月。在M.D.Anderson癌癥中心和Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心，對(duì)于格列衛(wèi)耐藥的腹膜轉(zhuǎn)移患者，仍使用灌注化療，化療藥物可選用阿霉素和順鉑。由于GIST是富血管腫瘤，GIST肝轉(zhuǎn)移患者可進(jìn)行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)或肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)（TACE）。有報(bào)告對(duì)14例GIST肝轉(zhuǎn)移患者, 用明膠海綿與順鉑粉劑混勻后栓塞肝動(dòng)脈，之后灌注長(zhǎng)春瑞濱，平均介入治療2次，結(jié)果10/14例（70%）獲得PR，療效持續(xù)10個(gè)月，介入治療效果明顯優(yōu)于全身化療[26]。對(duì)于肝病灶復(fù)發(fā)再次治療則未見(jiàn)療效，提示栓塞化療的療效主要可能是由于梗死效應(yīng)，而非化療的作用，單純肝動(dòng)脈介入化療亦無(wú)效。另有一組16例，用順鉑、阿霉素、絲裂霉素、液碘油和聚乙烯乙醇顆粒進(jìn)行TACE，每個(gè)月1次，進(jìn)行1-5次，結(jié)果有效率13%，穩(wěn)定69%，疾病中位進(jìn)展時(shí)間8個(gè)月 [27]。對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者仍推薦進(jìn)行再手術(shù)治療，但手術(shù)只限于解除癥狀，價(jià)值有限。Dematteo等[28]對(duì)113例GIST肝轉(zhuǎn)移中的34例患者進(jìn)行手術(shù)，結(jié)果1年、3年生存率分別為90%和58%。M.D.Anderson癌癥中心對(duì)122例患者術(shù)后隨訪兩年，結(jié)果60%復(fù)發(fā)，再手術(shù)后的中位生存期僅15個(gè)月[29]。Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心報(bào)道[18]，對(duì)于80例患者中位隨訪24個(gè)月，40%（32/80例）術(shù)后復(fù)發(fā)，最先復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位肝臟占2/3，腹膜占1/2；又對(duì)60例復(fù)發(fā)患者研究，發(fā)現(xiàn)中位生存時(shí)間為20個(gè)月，33%（20/60例）的患者再次術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，中位隨訪13個(gè)月，只有5%（3/60例）的患者無(wú)病生存；然而預(yù)后單因素分析，手術(shù)徹底與否同患者生存時(shí)間無(wú)關(guān) [29]。 總之，在格列衛(wèi)出現(xiàn)之前轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的GIST的療效非常有限，其治療模式主要是手術(shù)，化療和放療效果均不理想，常規(guī)化療的有效率僅有4.4%（12/270例），放療的緩解率< 5%；大多數(shù)（85%）GIST術(shù)后復(fù)發(fā)在所難免。GIST復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移以腹腔和肝臟多見(jiàn)，治療也以局部治療為主，如腹腔灌注化療或肝動(dòng)脈介入栓塞化療。即使聯(lián)合使用所有的治療手段，諸如手術(shù)、化療、介入栓塞及放療，GIST的預(yù)后仍不盡人意。在格列衛(wèi)出現(xiàn)后，情況就根本不一樣，尤其對(duì)于轉(zhuǎn)移性GIST，已有人主張將格列衛(wèi)用于輔助治療。 4.格列衛(wèi)概況格列衛(wèi)（Gleevec or Glivec）系商品名,其通用名為甲磺酸伊馬替尼（Imatinib），代號(hào)為STI571，化學(xué)名為：4-[（4-甲基-4-哌嗪）甲基]-N-[4-甲基-3-{[4-（吡啶）-2-嘧啶]氨基}苯基]-苯胺甲磺酸鹽；屬于2-苯氨基嘧啶的衍生物，分子式為C29H31N7OCH4SO3，分子量為589.7。由于最初格列衛(wèi)是針對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病（CML）的分子起因設(shè)計(jì)的，是第一個(gè)用于臨床治療惡性腫瘤的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑。格列衛(wèi)的問(wèn)世使得腫瘤治療進(jìn)入了分子靶向的時(shí)代，建立了未來(lái)藥物治療的一種發(fā)展模式，所以說(shuō)具有劃時(shí)代的重大意義。早在1988年，人們就開(kāi)始了酪氨酸激酶抑制劑的合成。當(dāng)時(shí)有學(xué)者已經(jīng)注意到BCR-ABL蛋白激酶的持續(xù)激活在CML的發(fā)病中起重要作用。在Druker的提議下，瑞士汽巴-嘉基藥廠的一個(gè)研究小組開(kāi)始尋找BCR-ABL蛋白激酶的小分子化合物。通過(guò)篩選，確定了2-苯氨基嘧啶為先導(dǎo)化合物，通過(guò)構(gòu)效關(guān)系分析，以酪氨酸激酶的ATP位點(diǎn)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)合成了CGP5714B，也就是STI571。并首先證明該藥是PDGFR酪氨酸激酶的抑制劑，后來(lái)證明能特異性抑制BCR-ABL酪氨酸蛋白激酶的活性[30]。研究發(fā)現(xiàn)，格列衛(wèi)通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸結(jié)合位點(diǎn)，使得激酶不能發(fā)揮催化活性，底物的酪氨酸殘基不能被磷酸化，使其不能與下游的效應(yīng)分子進(jìn)一步作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖受抑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[31]。1992年汽巴-嘉基藥廠實(shí)驗(yàn)室合成格列衛(wèi)，1994年9月車(chē)間合成，1997年11月首次用于人體研究。1998年7月、1999年12月和2000年6月先后進(jìn)行了格列衛(wèi)治療CML 的I、II和III期臨床試驗(yàn)。2001年5月10日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療CML，2002年2月1日被FDA批準(zhǔn)增加GIST適應(yīng)癥?？诜窳行l(wèi)的生物利用度為98%，95%與血漿蛋白結(jié)合，代謝產(chǎn)物為N-去甲基哌嗪衍生物。該藥的清除半衰期為18小時(shí)，活性產(chǎn)物半衰期為40小時(shí)，一周內(nèi)可以排瀉81%，其中大便排出68%，小便13%，約25%為原藥排出，其余為代謝產(chǎn)物。常見(jiàn)的副作用有輕度消化系統(tǒng)反應(yīng)、肌痛、肌肉痙攣、眶周及下肢浮腫、水潴留及骨髓抑制，均可以耐受。劑量>600 mg/日時(shí)，副作用增加。 5.格列衛(wèi)治療胃腸間質(zhì)瘤格列衛(wèi)是針對(duì)CML的分子起因—BCR/ABL設(shè)計(jì)的藥物，在CML慢性期可以使得98%的患者血液學(xué)完全緩解，使得96%的患者療效持續(xù)一年以上，單藥治療明顯優(yōu)于干擾素+阿糖胞苷。首先是Hirota等[16]觀察到5例GIST患者有c-kit基因突變，導(dǎo)致了KIT酪氨酸激酶的活化。該機(jī)制如同BCR-ABL在CML上的作用一樣，假定c-kit突變是GIST形成的關(guān)鍵步驟，這一大膽的假設(shè)，帶來(lái)了一種新治療模式的誕生。這時(shí)發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)可以抑制酪氨酸激酶活性。Tuveson等[32]使用c-kit突變的兩種GIST細(xì)胞，一種細(xì)胞系GIST882，一種GIST原代細(xì)胞，分別與格列衛(wèi)共同培養(yǎng)，結(jié)果格列衛(wèi)迅速消除了c-Kit酪氨酸磷酸化，繼續(xù)培養(yǎng)出現(xiàn)細(xì)胞增殖減慢，誘發(fā)凋亡；很快這一實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)就被用于臨床。格列衛(wèi)治療GIST首先由Joensuu 等[33]報(bào)道?；颊呤俏?0歲的中年女性，因腹部發(fā)現(xiàn)兩個(gè)6.0 cm和10.0 cm大小的包塊，行手術(shù)切除，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹腔多個(gè)小結(jié)節(jié)。術(shù)后病理證實(shí)為GIST，CD117+。術(shù)后一年半發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，先后給予含有阿霉素的方案化療7周期、反應(yīng)停（Thalidomide）加干擾素治療近一年，復(fù)查肝臟病灶進(jìn)展，多達(dá)28個(gè)病灶。從2000年3月開(kāi)始用格列衛(wèi)，參照CML用藥給予400 mg/日。用MRI和PET來(lái)評(píng)價(jià)客觀病灶，用藥2周后病灶縮小52%（達(dá)到PR），治療一年病灶繼續(xù)縮小，肝臟病灶中6個(gè)完全消失；治療后一個(gè)月PET檢查，全部病灶為“冷區(qū)”。治療期間患者對(duì)格列衛(wèi)的副作用均可以耐受，全身狀況明顯改善。如此突出的療效，開(kāi)創(chuàng)了格列衛(wèi)治療GIST的新局面,促進(jìn)了進(jìn)一步的臨床研究。Van Oosterom 等[1]以格列衛(wèi)治療36例GIST I期臨床研究，其中23例既往有過(guò)化療史，30例發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移；劑量從400 mg/日、600 mg/日、800 mg/日到1000 mg/日。在客觀療效上，36例中25例有效，7例穩(wěn)定，4例進(jìn)展（其中2例在入組3周內(nèi)出現(xiàn)快速進(jìn)展；2例在治療16周后進(jìn)展，1例在提高劑量后出現(xiàn)微效，另1例在停藥后出現(xiàn)進(jìn)展）。通過(guò)最短隨訪9-13個(gè)月，仍然有29例在繼續(xù)接受該藥的治療。常見(jiàn)的副作用有皮疹（22例），水腫（30例），眼眶周?chē)[（12例），腹瀉（14例），惡心（17例），嘔吐（11例）；骨髓抑制現(xiàn)象比治療CML明顯少見(jiàn)。作者認(rèn)為，該劑量格列衛(wèi)治療GIST毒副反應(yīng)可以耐受和易于處理。盡管可評(píng)價(jià)的客觀有效出現(xiàn)較晚，但是臨床癥狀的緩解出現(xiàn)早（27例入組有癥狀的患者24例在治療一周內(nèi)癥狀緩解。）。作者還推薦該藥用于其它軟組織腫瘤的劑量為400 mg，2次/日，但是治療持續(xù)時(shí)間尚無(wú)定論。結(jié)果在治療開(kāi)始4個(gè)月中發(fā)現(xiàn)69%客觀有效，隨訪18個(gè)月中仍有77%的患者在繼續(xù)口服格列衛(wèi)，66%疾病無(wú)進(jìn)展。Blanks 等[34]進(jìn)行了格列衛(wèi)治療GISTII期臨床研究,共36例患者，年齡平均為50歲，其中23例曾經(jīng)化療。隨機(jī)分為400 mg/日、600 mg/日兩組，如果口服400 mg/日病情進(jìn)展則增加劑量為600 mg/日。35例可以評(píng)價(jià)，在治療后1-3個(gè)月部分有效達(dá)19例（占54%），高劑量組與低劑量組之間無(wú)顯著性差異。病情穩(wěn)定者12例（占34%），僅4例（11%）患者進(jìn)展。89%的患者臨床癥狀改善且PET吸收值降低50%以上。3-4度毒副反應(yīng)者9例（占26%），主要表現(xiàn)為出血、腹痛、電解質(zhì)紊亂等。這一結(jié)果十分令人鼓舞，高度支持格列衛(wèi)對(duì)于進(jìn)展期的GIST這一分子靶向治療理念的合理性、有效性。Demetri等[35]進(jìn)行的隨機(jī)、多中心臨床研究表明，在147例進(jìn)展期GIST中，隨機(jī)接受400 mg/日或600 mg/日的格列衛(wèi)治療。在138例可以評(píng)價(jià)的患者中，59例（40%）部分緩解，61例（41%）病情穩(wěn)定，療效持續(xù)6個(gè)月以上。盡管中位生存期尚未有結(jié)果，但是已有88%的患者生存一年以上。治療期間僅有輕度~中度的毒副反應(yīng)，如水腫、腹瀉、乏力，均可以耐受。III度以上的毒副作用占21.1%，包括水腫、惡心、皮炎、消化道出血、粒細(xì)胞減少及肝炎。有5%的患者出現(xiàn)消化道腫瘤或胃腸外出血。兩個(gè)劑量組治療的患者在療效、毒副反應(yīng)上均無(wú)差異。盡管尚無(wú)完全緩解的病例，并有18例（12%）患者表現(xiàn)出對(duì)格列衛(wèi)耐藥，其中有5%的患者在治療的最初兩個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)了原發(fā)性耐藥。這不同于格列衛(wèi)治療CML急變期，后者中許多病例表現(xiàn)為有效后4個(gè)月內(nèi)產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥，可能的機(jī)制是：異常的激酶表達(dá)或藥物結(jié)合位點(diǎn)的突變，可能與編碼激酶KIT受體的外顯子發(fā)生突變或存在檢測(cè)不到的KIT亞型存在。至此，大量的臨床病例研究表明格列衛(wèi)治療GIST有效安全。86%的GIST患者有kit基因突變，該基因的突變不僅與預(yù)后有關(guān)，而且與格列衛(wèi)治療效果也有關(guān)。外顯子11突變的格列衛(wèi)治療有效率為78.5%；外顯子9突變的有效率為45%，未檢測(cè)到突變的有效率僅有9%。外顯子11突變、外顯子9突變和無(wú)突變的患者的生存期分別為687天、187天和82天[36]。6.問(wèn)題與展望 自從生物靶向治療這一新模式的誕生，使得腫瘤的治療由過(guò)去的摧毀腫瘤變?yōu)榭刂颇[瘤，由細(xì)胞毒性趨于細(xì)胞穩(wěn)定。目前已經(jīng)用于臨床的生物靶向治療藥物有：針對(duì)CD20+淋巴瘤的美羅華、針對(duì)Her-2+乳腺癌的赫賽汀、針對(duì)CD33+白血病的Mylotarg等。格列衛(wèi)這一靶向藥物當(dāng)初是針對(duì)BCR/ABL+的CML研制的；但它可以阻斷c-kit基因產(chǎn)物—抑制酪氨酸激酶活化，給GIST的治療帶來(lái)了革命性的變化，成為公認(rèn)的GIST一線治療藥物。格列衛(wèi)有效的患者可能再次手術(shù)，用藥后病情穩(wěn)定就應(yīng)繼續(xù)服藥，直到病情進(jìn)展。如果出現(xiàn)對(duì)格列衛(wèi)耐藥，則選擇其它的傳統(tǒng)治療措施如減瘤手術(shù)、放療、肝動(dòng)脈栓塞化療、腹腔化療。對(duì)于復(fù)發(fā)的GIST可以采用格列衛(wèi)聯(lián)合常規(guī)的治療手段[37]。目前對(duì)GIST遺傳分子變異的研究方興未艾，格列衛(wèi)治療GIST的給藥方法，是參照該藥治療CML的經(jīng)驗(yàn)。而且，格列衛(wèi)治療GIST罕有達(dá)到完全緩解的病例。最新資料報(bào)道：2000年3月第一例使用格列衛(wèi)治療的GIST患者，兩年后病情進(jìn)展，采取抬高格列衛(wèi)劑量及再次手術(shù)等措施后，隨訪到2003年1月該患者仍然存活。格列衛(wèi)只能控制而不能完全治愈GIST，這已是不爭(zhēng)之事實(shí)。故有學(xué)者建議在使用最大劑量的格列衛(wèi)治療后，如果仍然有影像學(xué)可以檢測(cè)到的病灶，應(yīng)該采用切除手術(shù)或減瘤術(shù)[23]。外科手術(shù)目前仍是治療GIST的主要手段，是否可用格列衛(wèi)作為術(shù)前或術(shù)后輔助治療來(lái)進(jìn)一步提高療效？目前關(guān)于格列衛(wèi)作為輔助用藥有三組試驗(yàn)研究正在進(jìn)行：一組在高危患者術(shù)后用格列衛(wèi)400mg/日，治療1年，預(yù)計(jì)5年生存率提高到50%以上；另一組在高危人群中用同樣劑量，結(jié)果降低1年死亡危險(xiǎn)率達(dá)到35%以上；還有一組在術(shù)前用4周格列衛(wèi)，如果影像學(xué)復(fù)查無(wú)效，則進(jìn)行手術(shù)治療；如果有效繼續(xù)口服4周，然后手術(shù)切除，術(shù)后2-4周再口服格列衛(wèi)治療2年。有關(guān)研究尚待揭曉[23]。在格列衛(wèi)治療中發(fā)現(xiàn)耐藥問(wèn)題日益突出，一般認(rèn)為主要有兩個(gè)方面的因素：（1）宿主通過(guò)肝臟P450酶對(duì)藥物進(jìn)行了化學(xué)修飾使其失效或減效；或者血漿中產(chǎn)生了急性反應(yīng)蛋白的?酸性糖蛋白，與格列衛(wèi)結(jié)合，抑制了格列衛(wèi)與酪氨酸ATP位點(diǎn)的結(jié)合。（2）酪氨酸ATP位點(diǎn)的突變，使其不能與格列衛(wèi)結(jié)合；或者酪氨酸基因擴(kuò)增，結(jié)果酪氨酸激酶產(chǎn)物增加，此時(shí)需要增加格列衛(wèi)的用量；細(xì)胞內(nèi)的多藥耐藥P-糖蛋白表達(dá)增加，結(jié)果藥物泵出增加，降低了細(xì)胞內(nèi)的格列衛(wèi)作用濃度[38]。在CML中，部分患者使用600mg/日，甚至用到800mg/日，確實(shí)可以增加療效或使部分無(wú)效（耐藥）的患者再度有效。未來(lái)的研究應(yīng)該搞清楚GIST對(duì)格列衛(wèi)不同效應(yīng)的機(jī)制：為什么有的腫瘤細(xì)胞死亡而有的腫瘤細(xì)胞仍十分活躍？確定最佳用藥方案（最適劑量、時(shí)機(jī)以及如何與手術(shù)最佳聯(lián)合使用等），搞清楚耐藥機(jī)制，設(shè)計(jì)新的藥物來(lái)防止和克服格列衛(wèi)耐藥，這些都是未來(lái)的科研的方向和機(jī)會(huì)。無(wú)論在時(shí)間上還是在治療規(guī)模上，格列衛(wèi)在CML中的應(yīng)用更加成熟。除了格列衛(wèi)單藥用于CML外，與化療藥物聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗白血病效應(yīng)，如與干擾素、阿糖胞苷、糖皮質(zhì)激素、卡鉑、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、長(zhǎng)春新堿或鬼臼毒素類聯(lián)合有明顯協(xié)同作用；與柔紅霉素、阿霉素、馬利蘭、異環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉賓等使用有相加效應(yīng)；與高三尖杉酯堿、三氧化二砷、血管生成抑制劑等也有增強(qiáng)活性。但是也應(yīng)看到，與有的化療藥物有拮抗作用，如羥基脲、羥基喜樹(shù)堿、氨甲喋呤等[39]。三氧化二砷用于CML由來(lái)已久，已有的研究提示三氧化二砷可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，它通過(guò)減少BCR/ABL蛋白的表達(dá)，而不是干預(yù)BCR/ABL酪氨酸激酶活性起作用。格列衛(wèi)在CML的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)是否值得在GIST治療上借鑒？是否可以將化療藥物、三氧化二砷及腫瘤血管生成抑制劑等與格列衛(wèi)聯(lián)合用于GIST？新的藥物如法尼基蛋白抑制劑（FTI）—SCH66336，可以抑制細(xì)胞的集落形成和抑制增殖；VEGF單抗—Bevacizumab；泛素-蛋白體通路抑制劑（caspase抑制劑）—PS-341；新型激酶抑制劑—AG957、AG490、Adaphostin等是否可以與格列衛(wèi)聯(lián)合或用于格列衛(wèi)耐藥的患者中也是今后值得臨床觀察和研究的課題[40]。格列衛(wèi)除了抑制ABL、BCR/ABL和KIT之外，還抑制PDGF受體。有資料表明，格列衛(wèi)介導(dǎo)的抑制PDGF異?；罨€可用于治療隆凸性纖維皮膚肉瘤，目前正組織國(guó)際多中心研究來(lái)驗(yàn)證這一設(shè)想[41]。研究還發(fā)現(xiàn)c-KIT在小細(xì)胞肺癌中也有表達(dá)；而PDGF-R在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌及腦瘤中都有異常表達(dá)。格列衛(wèi)的抗瘤譜還將繼續(xù)深入研究，有望用于治療表達(dá)c-KIT和PDGF-R的其它腫瘤，有作者[1]報(bào)道該藥治療4例其它腫瘤（包括膠質(zhì)瘤、小細(xì)胞肺癌、前列腺癌和乳腺癌），其中1例治療8周病情穩(wěn)定，但是之后出現(xiàn)進(jìn)展。當(dāng)然，由于正常的干、祖細(xì)胞、肥大細(xì)胞和生殖細(xì)胞也表達(dá)CD117，長(zhǎng)期使用格列衛(wèi)是否有遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)也值得進(jìn)一步觀察。格列衛(wèi)的研制為合理設(shè)計(jì)未來(lái)的分子靶向藥物提供了成功的經(jīng)驗(yàn)。盡管c-KIT異常表達(dá)的腫瘤在人類所有腫瘤中所占比例很少，但是其它分子的異常表達(dá)與阻遏可能是開(kāi)發(fā)靶向新藥治療其它腫瘤的途徑。常見(jiàn)的實(shí)體瘤中，并不象CML或GIST那樣是單一的分子機(jī)制導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生，可能在疾病的分子機(jī)制上是多基因、多步驟作用的結(jié)果，多種途徑都可以導(dǎo)致腫瘤同樣的組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，這也給治療帶來(lái)更大的困難。但是，在每一個(gè)個(gè)體中可能又有占主導(dǎo)作用的分子機(jī)制，對(duì)于人類復(fù)雜的腫瘤的個(gè)體治療將有很大的意義。由簡(jiǎn)單到復(fù)雜，由個(gè)體到群體，由不治到可治，最終到根治，正是人類認(rèn)識(shí)自然和醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然規(guī)律。 參考文獻(xiàn) 1. Van oosterom AT, Judson J, Verweij E, et al. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours:a phase I study[J]. The Lancet. 2001,358,1421-23. 2. 紀(jì)小龍，虞積耀。胃腸道平滑肌瘤[J]。診斷病理學(xué)雜志，2000，7（1）：3-5 3. Mazur MT, Clark HB. Gatric stromal tumors: reappraisal of histogenesis[J]. Am J Surg Pathol. 1983,7(16): 507-519. 4. 候英勇，朱雄增。胃腸道平滑肌瘤的組織發(fā)生及命名[J]。 中華病理學(xué)雜志，2000，29：453-457 5. 唐軍。胃腸運(yùn)動(dòng)起搏器—Cajal間質(zhì)細(xì)胞研究進(jìn)展[J].。國(guó)外醫(yī)學(xué)生理、病理科學(xué)預(yù)臨床分冊(cè)，2003，23（1）：81-83 6. M. Miettinen, J Y Blay, L H Sobin. Mesenchymal tumours of the stomach. WHO classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of digestive system[M]. Lyon: IARC Press, 2000. 7. Miettinen M,Sarlomo-Rikala M,Lassota J. Gastrointestinal stromal tumors: recent advances in understanding of their biology[J]. Hum Pathol. 1999; 30:1213-20. 8. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors—definition, clinical, histological, immumohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis[J]. Vichows Arch. 2001;438:1-2. 9. 候英勇，王堅(jiān)，朱雄增等。胃腸道間質(zhì)瘤76例的臨床病例及免疫組織化學(xué)特征[J]。中華病理學(xué)雜志，2002，31（1）：20-25 10. 馮菲。胃腸道間質(zhì)瘤與酪氨酸激酶抑制劑。國(guó)外醫(yī)學(xué)生理、病理科學(xué)與臨床分冊(cè)[J]，2003，23（2）：142-145 11. Lewin KJ, Riddell RH, Weinstein WM, et al. Gastrointestinal pathology and its clinical implications [M]. New York: Igaku-Shoin,1992.284-341. 12. Vannucchi M G. Receptors in intestinal cells of cajal: identification and possible physiological roles [J]. Microsd Resea Tech, 1999,47:325-335. 13. Tsujimura K, Hashimoto K, Kitayma H, et al. Activating mutation in the catalytic domain of c-kit elicits hematopoietic transformation by receptor self-association not at the ligand-induced dimerization site[J]. Blood,1999,93(4):1319-1329. 14. Lasota J, Jasinski M, Sarlomo-Rikala M, et al. Mutations in exon 11 of c-Kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal stromal tumors and do not occur in leiomyomas or leiomyosarcomas[J]. Am J Pathol，1999 ,154(1):53-60. 15. Johanna A, Helena S, Jeanne MM, et al. The complexity of KIT gene mutations and chromosome rearrangements and their clinical correlation in gastrointestinal stromal( pacemaker cell ) tumours[J]. Am J Pathol, 2002,160(1):15-22. 16. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors[J].Science,1998 , 279(5350):577-80. 17. DeMatteo RP, Lewis JL, Leung D, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors:Recurrende patterns and prognostic factors for survival[J]. Ann Surg, 2000,231:51-57. 18. Ng EH, Pollock RE, Romsdahl MM. Prognostic implications of patterns of failure gastrointestinal leiomyosarcomas[J]. Cancer, 1992,69:1334-1341. 19. Pollock J, Morgan D, Denobile J, et al. Adjuvant radiotherapy for gastrointestinal stromal tumor of the rectum[J]. Dig Dis Sci, 2001, 46:268-272. 20. Shioyama Y, Yskeishi Y, Watanabe T, et al. Long-term control for a retroperitoneal metastasis of malignant astrointestinal stromal tumor after chemoradiotherapy and immunotherapy l[J]. Acta Onco, 2001,40:102-104. 21. Crosby JA, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromal tumor of the small intestine: A review of 50 cases from a prospective database [J], Ann Surg. Oncol, 20018:50-59. 22. Edmondson J, Marks R, Buckner J, et al. Contrast of response to DMAP plus GM-CSF between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumor and patients with other advanced leiomyosarcomas[J]. Cancer Invest, 2002, 20:605-612. 23. Blanks CD. Therapeutic options for gastrointestinal stromal tumors[M]. Proc of ASCO，2003,266-272. 24. Edmondson J, Marks R, Buckner J, et al. Contrast of response to D-MAP+sargramostim between patients with advance malignant gastrointestinal stromal tumor and patient with other advanced leiomyosarcomas[M]. Proc of ASCO, 1999,18:541a. 25. Eilber FC, Rosen G, Frescher C，et al. Recurrent gastrointestinal stromal sarcoma[J]. Surg Oncol , 2000,9:71-75. 26. Mavligit GM, Zukwiski AA, Ellis LM, et al. Gastrointestinal leiomyosarcoma metastatic to liver: Durable tumor regression by hepatic chemoembolization infusion with cisplatin and vinbastine[J]. Cancer, 1995,75,2083-2088. 27. Rajan DK, Soulen MC, Clark TW, et al. Sarcoma metastastic to the liver: response and survival after cisplatin, doxorubicin, mitomycin-C, ethiodol,and polyvinyl alcohol chemoembolization[J].J Vasc Interv Radiol, 12:187-193,2001 28. Dematteo RP, Shah A, Fong Y, et al. Results of hepatic resection for sarcoma metastatic to liver[J]..Ann Surg, 234,540-548,2001. 29. Mudan SS, Conlon KC, Woodruff J, et al. Salvage surgery in recurrent gastrointestinal sarcoma: Prognostic factors to guide patient selection[J]., Cancer,88:66-74,2000. 30. Druker BJ, Lydon NB. Lessons learned from the development of abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia[J]. Clin Invest, 2000,105(1);3-7. 31. Deininger MW, Goldman JM, Melo JV. The molecular biology of chronic myeloid leukemia[J]. Blood, 2000,96:3343-3356. 32. Tuveson DA, Willis NA, Jacks T, et al. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT oncoprotein:biological and clinical implications[J]. Oncogene , 2001;20(36):5054-8. 33. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, et al. Effect of the tyrosine kinase inhabitor STI571 in a patient with a matastatic gastrointestinal stromal tumor[J]. N Eng J Med. 2001,344(14).1052-1056. 34. Blanks CD, von Mehren M, Tuveson S, et al. Evaluation of the safety and efficacy of an oral molecularly-targeted therapy, STI571, in patient with unresectable or metastatic expressing c-kit(CD117) [J]. Proc of A SCO, 2001, 20(pt 1): 1a.abstracts1. 35. Demetri GD, von Mehren M, Blande CD, et al. efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors[J]. N Eng J Med, 2002，347(7),472-480. 36. Heinrich MC, Corless CL, Blanke CD, et al. KIT mutational startus predicts clinical response to STI571 in patients with metastatic malignant gastrointestinal stromal tumors [J]. Proc of A SCO, 2002, 21:2a.abstracts 6. 37. Dematteo RP, Heinrich MC, El-Rifai WM, et al. Clinical management of gastrointestinal stromal tumors: before and after STI-571[J]. Hum Pathol，2002;33(5): 466-77. 38. 陳黎明。抗腫瘤新藥STI571研究新進(jìn)展[J]。國(guó)外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè)，2002，29（5）：333-336 39. Kano Y, Akutsu M, Tsunoda S, et al. In vitro cytotoxic effects of tyrosine kinase inhibitor STI571 in combination with commonly used antileukemic agents [J]. Blood, 2001,97:1999-2007. 40. 江倩，劉代紅，張曉輝等，譯。慢性髓性白血病。第44界美國(guó)血液年會(huì)教育文集匯編 [M]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京分會(huì)血液專業(yè)委員會(huì)。2003-02-10，22-35 41. Sjoblom T, Shimazu A, O’Brien KP, et al. Growth inhibition of dermatofibrosarcoma protuberans tumors by the platelet-derived growth factor receptor antagonist STI571 through induction of apoptosis[J]. Cancer Res, 2001,61:5778-5783.2011年09月19日3713
0
0
相關(guān)科普號(hào)
石安輝醫(yī)生的科普號(hào)
石安輝 主任醫(yī)師
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院
腫瘤放療科
3288粉絲71.5萬(wàn)閱讀
高鋼龍醫(yī)生的科普號(hào)
高鋼龍 主任醫(yī)師
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院）
膽胰外科
221粉絲1.9萬(wàn)閱讀
邢象斌醫(yī)生的科普號(hào)
邢象斌 主任醫(yī)師
中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院
消化內(nèi)科
6786粉絲55.2萬(wàn)閱讀