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劉瑞廷副主任醫(yī)師 陜西省人民醫(yī)院 普外科 胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是一組獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤，實(shí)質(zhì)上由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成，免疫組化過(guò)表達(dá)c-KIT（CD117）和CD34；屬于消化道間葉性腫瘤。對(duì)放療和化療均不敏感，主要依賴手術(shù)治療，術(shù)后85%的患者最終會(huì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，5年生存率為50%-65%。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，酪氨酸激酶與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)直接相關(guān)，參與腫瘤生長(zhǎng)的酪氨酸激酶有KIT、PDGF-R以及BCR-ABL融合蛋白等[1]。由于絕大多數(shù)GIST是c-kit原癌基因突變導(dǎo)致KIT酪氨酸激酶持續(xù)活化，致使突變的細(xì)胞增殖失控所形成的。針對(duì)酪氨酸激酶研制的分子靶向藥物—格列衛(wèi)是一個(gè)口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，正是該新型藥物的出現(xiàn)使得GIST的治療和預(yù)后明顯改觀?，F(xiàn)就其概況和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。1.胃腸間質(zhì)瘤概況消化道間葉細(xì)胞又稱間充質(zhì)細(xì)胞，來(lái)源于中胚層，形態(tài)學(xué)較幼稚，無(wú)明顯分化特征，廣泛存在于消化道管壁的各層組織中，包括粘膜層、粘膜下層、肌層、漿膜層及其系膜。間葉細(xì)胞有多項(xiàng)分化潛能，可以進(jìn)一步分化為纖維母細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和滑膜細(xì)胞等。與消化道上皮性腫瘤相比，消化道間葉腫瘤占的比例很少，但是，在消化道間葉性腫瘤中，GIST占有重要的位置[2]。盡管消化道間葉腫瘤少見(jiàn)，但種類繁多，形態(tài)復(fù)雜，以前由于醫(yī)學(xué)發(fā)展的局限性，許多混雜有平滑肌纖維或神經(jīng)束的上皮樣腫瘤被誤認(rèn)為平滑肌瘤或神經(jīng)源性腫瘤。1962年Stout報(bào)道了一組“胃的奇異型平滑肌瘤”，首先對(duì)胃的平滑肌瘤提出了疑問(wèn)；1969年WHO將其歸為上皮樣平滑肌瘤。由于免疫組化、電鏡及分子生物學(xué)的進(jìn)步，1983年Mazur和Clark[3]通過(guò)對(duì)以往的消化道間葉腫瘤進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)這組腫瘤既無(wú)平滑肌分化又無(wú)神經(jīng)源性分化的抗原表達(dá)和超微結(jié)構(gòu)，而是一種非定向分化的間質(zhì)瘤，于是首先將其命名為“胃腸間質(zhì)瘤”。在以前診斷為胃腸道平滑肌瘤中的大多數(shù)是胃腸間質(zhì)瘤。在消化道間葉腫瘤中，胃腸間質(zhì)瘤多于平滑肌瘤，后者又多于雪旺細(xì)胞瘤[2，4]。目前認(rèn)為GIST起源于胃腸道的間質(zhì)干細(xì)胞—Cajal細(xì)胞（Intestinal cell of Cajal, ICC），它不屬于神經(jīng)細(xì)胞卻與神經(jīng)功能密切相關(guān)，以西班牙解剖學(xué)家Santiago Ramony Cajal的名字而命名。該細(xì)胞呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)分布于胃腸道的肌層之間，是胃腸道慢波活動(dòng)（基本電節(jié)律）的起搏點(diǎn)，類似于心臟的竇房結(jié)區(qū)的起搏細(xì)胞，調(diào)節(jié)內(nèi)臟的運(yùn)動(dòng)，參與胃腸道的運(yùn)動(dòng)性疾?。ㄈ缇藿Y(jié)腸病變和胃腸道動(dòng)力障礙）和胃腸道腫瘤的發(fā)病機(jī)制。該細(xì)胞是胃腸道中唯一表達(dá)c-KIT和CD34的細(xì)胞，而胃腸道間質(zhì)瘤也同時(shí)表達(dá)上述表型[5]。GIST的免疫表型不同于典型的平滑肌瘤和神經(jīng)鞘瘤，各種肌源性或神經(jīng)源性免疫標(biāo)記如SMA、Desmin、NSE及S-100等表達(dá)均很低，僅30-40%表達(dá)SMA，Desmin和S-100表達(dá)均< 5%。而干細(xì)胞的特征性表達(dá)則很高，如CD34在70%-80%的GIST中呈陽(yáng)性表達(dá)，c-KIT在GIST細(xì)胞中的陽(yáng)性率達(dá)85%-94%，也就是說(shuō)幾乎所有的GIST均有c-KIT表達(dá)。因此認(rèn)為c-KIT是GIST的特征性標(biāo)記物，比CD34更具特異性，如果將二者聯(lián)合檢測(cè)，并聯(lián)系病理形態(tài)學(xué)即可確診GIST [6]。GIST占消化道惡性腫瘤的2.2%，每年發(fā)病率為2/10萬(wàn)，按此計(jì)算，預(yù)計(jì)中國(guó)每年的發(fā)病人數(shù)在20000-30000例之間。美國(guó)每年新發(fā)3000-6000例，平均5000例，主要的發(fā)病人群在60-80歲，無(wú)性別差異。60-70%的GIST發(fā)生在胃部，小腸占20-30%，大腸<5%，胃腸道其它部位（食管、網(wǎng)膜、腸系膜）不足5%[6、7]。GIST的癥狀與腫瘤的部位、大小和生長(zhǎng)方式有關(guān)。最常見(jiàn)的癥狀是腹部隱痛不適。浸潤(rùn)到消化腔道內(nèi)表現(xiàn)為潰瘍或出血，大約1/3的患者可出現(xiàn)胃腸道出血，其它少見(jiàn)癥狀有食欲不振、體重下降、惡心、腸梗阻及阻塞性黃疸等。50%-70%的患者腹部可觸及包塊[8]。大體標(biāo)本上，胃部小的病灶表現(xiàn)為粘膜下、胃壁內(nèi)和漿膜小結(jié)節(jié)；部分表現(xiàn)為胃潰瘍。稍大的腫瘤可突出于胃腔內(nèi)，20-30%出現(xiàn)胃潰瘍，胃粘膜多完整；位于漿膜外的大腫塊直接浸潤(rùn)胰腺或肝臟。切面質(zhì)地從稍硬到柔軟，伴出血時(shí)病變中心呈褐色。大腫塊伴有出血性壞死和囊性改變，外周有一薄邊；惡性GIST常呈囊性腫塊[6]。組織學(xué)上GIST的腫瘤細(xì)胞主要有兩種形態(tài)，梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞。腫瘤組織可由梭形細(xì)胞或上皮樣細(xì)胞為主或由兩種細(xì)胞共同組成。梭形瘤細(xì)胞呈交叉束狀、柵欄狀、漩渦狀和假菊花團(tuán)樣排列；上皮樣瘤細(xì)胞呈彌漫片狀、小巢狀排列，二者可圍繞血管呈簇狀分布。其它還有印戒瘤細(xì)胞和核端空泡瘤細(xì)胞[9]。GIST的組織細(xì)胞構(gòu)成因腫瘤部位不同而不同。發(fā)生在胃部的GIST，70-80%由梭形細(xì)胞構(gòu)成，20%-30%以上皮樣細(xì)胞為主。而小腸的GIST多由梭形細(xì)胞構(gòu)成，如果以上皮樣細(xì)胞為主，提示為惡性可能。發(fā)生于網(wǎng)膜、腸系膜和食管等處的GIST，兩種細(xì)胞成分均可見(jiàn)到。闌尾的GIST均為梭形細(xì)胞[10]。分化程度的判別：分裂活躍是主要的標(biāo)準(zhǔn)，大于10/10HPF被認(rèn)為是低分化，1-5/10HPF是高分化，介于其間的屬于中分化。非整倍體DNA和增殖活躍的參數(shù)如高分裂指數(shù)、Ki67及其類似物如MIB1則提示高度潛在惡性[6]。按Lewin等[11]的標(biāo)準(zhǔn)GIST的良惡性可分為三類：（1）惡性，組織學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移，或浸潤(rùn)到鄰近臟器；（2）潛在惡性，具備以下任一指標(biāo)者：胃部腫瘤？ 5.5 cm，腸道腫瘤？4 cm；核分裂象胃部腫瘤？ 5/50 HPF，腸道腫瘤？1/50 HPF；有腫瘤壞死；核異型性明顯；細(xì)胞豐富；上皮樣細(xì)胞呈巢狀或腺泡狀。（3）不具備上述指標(biāo)者為良性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，確診時(shí)GIST中10%-30%屬于惡性，潛在惡性占70%-90%。GIST的預(yù)后依賴于腫瘤的大小、細(xì)胞有絲分裂指數(shù)、腫瘤浸潤(rùn)深度和有無(wú)轉(zhuǎn)移。手術(shù)切除的5年生存率為50%-65%，在男性患者為49%，女性為74%；黑人37%，白人為66%[6]。術(shù)后85%的患者最終會(huì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。15%-50%患者就醫(yī)時(shí)已有轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移以肝臟最常見(jiàn)，其次為肺、骨。已有轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)的患者，中位生存期僅有10-20月，5年生存率<35%。2. c-KIT與胃腸間質(zhì)瘤c-kit基因是HZ4貓科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，位于人染色體4q12-13。c-kit是白色斑點(diǎn)顯性基因的等位基因，屬于原癌基因，其產(chǎn)物是III型酪氨酸激酶，編碼145 kD的跨膜糖蛋白—酪氨酸激酶受體[12]，后者即c-KIT受體。研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有的Cajal細(xì)胞都表達(dá)c-kit，黑色素細(xì)胞、生殖細(xì)胞及造血細(xì)胞也有表達(dá)[4]。c-KIT受體分布于細(xì)胞表面，可用CD117單克隆抗體檢測(cè)，結(jié)構(gòu)類似于粒-巨核細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和血小板源生長(zhǎng)因子受體（PDGF-R），是干細(xì)胞因子（Stem cell factor，SCF）受體。SCF含有979個(gè)氨基酸，其中細(xì)胞外是配體結(jié)合區(qū)，由518個(gè)氨基酸構(gòu)成，大小為74 kD；細(xì)胞內(nèi)為70 kD的酪氨酸激酶功能區(qū)，含有461個(gè)氨基酸。正常情況下c-KIT的活化需要SCF參與，c-KIT與其配體SCF結(jié)合后，誘導(dǎo)其胞外區(qū)的構(gòu)象發(fā)生變化，使受體在細(xì)胞膜上遷移、聚集，形成二聚體，使得酪氨酸激酶磷酸化。這些磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)為胞內(nèi)底物提供識(shí)別、錨靠和結(jié)合的部位，使這些底物進(jìn)一步依次磷酸化，這些效應(yīng)分子的磷酸化促發(fā)細(xì)胞間信號(hào)的瀑布級(jí)鏈反應(yīng)，調(diào)控c-KIT的下游底物，包括MAPK和磷酸肌醇-3激酶（PI3-K）等多條信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終活化胞漿內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)、控制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化。c-kit基因的突變刺激腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖和抗凋亡信號(hào)的失控，有利于腫瘤的惡性克隆[13]。GIST無(wú)論良性或惡性常可見(jiàn)到14、22號(hào)染色體的丟失。1p和15號(hào)染色體的丟失不常見(jiàn)，在惡性的胃腸間質(zhì)瘤中常見(jiàn)到3q、8q、5p和Xp的獲得或高水平表達(dá)[6]。研究表明，GIST的c-kit基因突變率>85%[14] ，突變主要見(jiàn)于惡性GIST。c-kit突變有多種形式，常見(jiàn)的有3-21堿基對(duì)丟失、點(diǎn)突變，偶見(jiàn)插入性突變。突變可以發(fā)生在胞外區(qū)（外顯子9突變約5%-10%）、激酶區(qū)（外顯子13突變約5%；外顯子17突變占5%），胞膜區(qū)的外顯子11大約57%-71%突變，常見(jiàn)于惡性的GIST，且預(yù)后更差。另外還有報(bào)道外顯子14和15突變的 [15]。Hirota等[16]報(bào)道GIST這些外顯子突變時(shí)無(wú)需SCF配體參與，也能活化酪氨酸激酶，持續(xù)激活酪氨酸激酶信號(hào)通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不斷增殖。3.胃腸間質(zhì)瘤的常規(guī)治療 手術(shù)切除是GIST的主要治療手段，由于GIST鮮有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可以不作淋巴結(jié)清掃。GIST的生長(zhǎng)特點(diǎn)是懸垂式，非浸潤(rùn)性，所以擴(kuò)大性切除病灶并無(wú)裨益。在Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心，200例GIST患者中， 83%的患者（80/93例）可行根治性切除，術(shù)后5年生存率為54%。在多參數(shù)分析中發(fā)現(xiàn)只有腫瘤大小是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)，腫瘤>10cm的患者5年生存率僅20%[17]。M.D. Anderson癌癥中心的學(xué)者隨訪了201例經(jīng)過(guò)手術(shù)、術(shù)后輔助治療及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的GIST患者，結(jié)果中位生存期為29個(gè)月，多因素分析發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除不徹底和腫瘤浸潤(rùn)周圍器官明顯不利于生存。即使再次手術(shù)完全切除病灶，只有10%的患者能無(wú)病生存[18]。輔助性放療在GIST收效甚微，只對(duì)胃或直腸GIST手術(shù)切緣陽(yáng)性者進(jìn)行放療，照射劑量5040-5100cGy[19、20]。Crosby等[21]對(duì)10例轉(zhuǎn)移的小腸GIST進(jìn)行放療，結(jié)果所有的患者均復(fù)發(fā)，但其中6例在放射區(qū)域以外復(fù)發(fā)，因此作者認(rèn)為該6例通過(guò)放療得到了局部控制。姑息性放療有時(shí)用于肝臟、盆腔或腹壁轉(zhuǎn)移的止痛性照射。從目前結(jié)果看，無(wú)論輔助放療或姑息性放療，具有說(shuō)服力的證據(jù)都不充足。Edmondson等[22]對(duì)21例GIST和18例平滑肌肉瘤進(jìn)行化療，結(jié)果前者的療效為33%，后者療效達(dá)到驚人的61%，因此認(rèn)為軟組織腫瘤對(duì)化療敏感，GIST對(duì)化療不敏感。當(dāng)前化療藥物的單藥有效率都<10%，包括阿霉素類、紫杉類、異環(huán)磷酰胺、足葉乙甙、健擇、絲裂霉素及氮烯瞇胺等。在10組化療臨床研究中（藥物包括阿霉素類、紫杉類、烷化劑類、鉑類及足葉乙甙類，單藥或聯(lián)合化療），僅有一組報(bào)道提示化療有效率在27%，4組有效率在5%-7%，其余5組均無(wú)效，化療的中位生存期14個(gè)月，常規(guī)化療的效果之差由此可見(jiàn)[23]。但是Mayo醫(yī)院個(gè)別報(bào)告, DTIC +MMC +ADM +PDD化療，同時(shí)用集落刺激因子支持，客觀有效率達(dá)67%[24]。對(duì)已有轉(zhuǎn)移或腹膜有多個(gè)小結(jié)節(jié)病灶術(shù)后進(jìn)行化療并未顯示患者受益，由于尚無(wú)大宗研究提示輔助化療有益，除非探索性研究，GIST進(jìn)行輔助化療是不合適的[23]。肝臟和腹膜是GIST最常見(jiàn)的兩個(gè)轉(zhuǎn)移部位,死亡前患者90%有腹膜浸潤(rùn)。腹腔灌注化療有一定療效，尤其是腹膜有病灶的患者在姑息性切除術(shù)后或腹膜有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。該方法易于操作、安全性好，偶有腸道粘連引起腸梗阻。Eilber等[25]曾報(bào)告米托蒽醌單藥腹腔灌注治療54例腹部間質(zhì)瘤術(shù)后患者，20mg/m2，2-3周一次，共進(jìn)行4-6個(gè)療程; 中位隨訪37個(gè)月，有17%（9/54例）死亡，69%發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，48%腹膜復(fù)發(fā)，腹膜復(fù)發(fā)率明顯降低了（既往的術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)率在70%-90%），患者的生存期由8個(gè)月延長(zhǎng)到21個(gè)月。在M.D.Anderson癌癥中心和Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心，對(duì)于格列衛(wèi)耐藥的腹膜轉(zhuǎn)移患者，仍使用灌注化療，化療藥物可選用阿霉素和順鉑。由于GIST是富血管腫瘤，GIST肝轉(zhuǎn)移患者可進(jìn)行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)或肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)（TACE）。有報(bào)告對(duì)14例GIST肝轉(zhuǎn)移患者, 用明膠海綿與順鉑粉劑混勻后栓塞肝動(dòng)脈，之后灌注長(zhǎng)春瑞濱，平均介入治療2次，結(jié)果10/14例（70%）獲得PR，療效持續(xù)10個(gè)月，介入治療效果明顯優(yōu)于全身化療[26]。對(duì)于肝病灶復(fù)發(fā)再次治療則未見(jiàn)療效，提示栓塞化療的療效主要可能是由于梗死效應(yīng)，而非化療的作用，單純肝動(dòng)脈介入化療亦無(wú)效。另有一組16例，用順鉑、阿霉素、絲裂霉素、液碘油和聚乙烯乙醇顆粒進(jìn)行TACE，每個(gè)月1次，進(jìn)行1-5次，結(jié)果有效率13%，穩(wěn)定69%，疾病中位進(jìn)展時(shí)間8個(gè)月 [27]。對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者仍推薦進(jìn)行再手術(shù)治療，但手術(shù)只限于解除癥狀，價(jià)值有限。Dematteo等[28]對(duì)113例GIST肝轉(zhuǎn)移中的34例患者進(jìn)行手術(shù)，結(jié)果1年、3年生存率分別為90%和58%。M.D.Anderson癌癥中心對(duì)122例患者術(shù)后隨訪兩年，結(jié)果60%復(fù)發(fā)，再手術(shù)后的中位生存期僅15個(gè)月[29]。Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心報(bào)道[18]，對(duì)于80例患者中位隨訪24個(gè)月，40%（32/80例）術(shù)后復(fù)發(fā)，最先復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位肝臟占2/3，腹膜占1/2；又對(duì)60例復(fù)發(fā)患者研究，發(fā)現(xiàn)中位生存時(shí)間為20個(gè)月，33%（20/60例）的患者再次術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，中位隨訪13個(gè)月，只有5%（3/60例）的患者無(wú)病生存；然而預(yù)后單因素分析，手術(shù)徹底與否同患者生存時(shí)間無(wú)關(guān) [29]。 總之，在格列衛(wèi)出現(xiàn)之前轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的GIST的療效非常有限，其治療模式主要是手術(shù)，化療和放療效果均不理想，常規(guī)化療的有效率僅有4.4%（12/270例），放療的緩解率< 5%；大多數(shù)（85%）GIST術(shù)后復(fù)發(fā)在所難免。GIST復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移以腹腔和肝臟多見(jiàn)，治療也以局部治療為主，如腹腔灌注化療或肝動(dòng)脈介入栓塞化療。即使聯(lián)合使用所有的治療手段，諸如手術(shù)、化療、介入栓塞及放療，GIST的預(yù)后仍不盡人意。在格列衛(wèi)出現(xiàn)后，情況就根本不一樣，尤其對(duì)于轉(zhuǎn)移性GIST，已有人主張將格列衛(wèi)用于輔助治療。 4.格列衛(wèi)概況格列衛(wèi)（Gleevec or Glivec）系商品名,其通用名為甲磺酸伊馬替尼（Imatinib），代號(hào)為STI571，化學(xué)名為：4-[（4-甲基-4-哌嗪）甲基]-N-[4-甲基-3-{[4-（吡啶）-2-嘧啶]氨基}苯基]-苯胺甲磺酸鹽；屬于2-苯氨基嘧啶的衍生物，分子式為C29H31N7OCH4SO3，分子量為589.7。由于最初格列衛(wèi)是針對(duì)慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）的分子起因設(shè)計(jì)的，是第一個(gè)用于臨床治療惡性腫瘤的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑。格列衛(wèi)的問(wèn)世使得腫瘤治療進(jìn)入了分子靶向的時(shí)代，建立了未來(lái)藥物治療的一種發(fā)展模式，所以說(shuō)具有劃時(shí)代的重大意義。早在1988年，人們就開(kāi)始了酪氨酸激酶抑制劑的合成。當(dāng)時(shí)有學(xué)者已經(jīng)注意到BCR-ABL蛋白激酶的持續(xù)激活在CML的發(fā)病中起重要作用。在Druker的提議下，瑞士汽巴-嘉基藥廠的一個(gè)研究小組開(kāi)始尋找BCR-ABL蛋白激酶的小分子化合物。通過(guò)篩選，確定了2-苯氨基嘧啶為先導(dǎo)化合物，通過(guò)構(gòu)效關(guān)系分析，以酪氨酸激酶的ATP位點(diǎn)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)合成了CGP5714B，也就是STI571。并首先證明該藥是PDGFR酪氨酸激酶的抑制劑，后來(lái)證明能特異性抑制BCR-ABL酪氨酸蛋白激酶的活性[30]。研究發(fā)現(xiàn)，格列衛(wèi)通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸結(jié)合位點(diǎn)，使得激酶不能發(fā)揮催化活性，底物的酪氨酸殘基不能被磷酸化，使其不能與下游的效應(yīng)分子進(jìn)一步作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖受抑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[31]。1992年汽巴-嘉基藥廠實(shí)驗(yàn)室合成格列衛(wèi)，1994年9月車間合成，1997年11月首次用于人體研究。1998年7月、1999年12月和2000年6月先后進(jìn)行了格列衛(wèi)治療CML 的I、II和III期臨床試驗(yàn)。2001年5月10日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療CML，2002年2月1日被FDA批準(zhǔn)增加GIST適應(yīng)癥?？诜窳行l(wèi)的生物利用度為98%，95%與血漿蛋白結(jié)合，代謝產(chǎn)物為N-去甲基哌嗪衍生物。該藥的清除半衰期為18小時(shí)，活性產(chǎn)物半衰期為40小時(shí)，一周內(nèi)可以排瀉81%，其中大便排出68%，小便13%，約25%為原藥排出，其余為代謝產(chǎn)物。常見(jiàn)的副作用有輕度消化系統(tǒng)反應(yīng)、肌痛、肌肉痙攣、眶周及下肢浮腫、水潴留及骨髓抑制，均可以耐受。劑量>600 mg/日時(shí)，副作用增加。 5.格列衛(wèi)治療胃腸間質(zhì)瘤格列衛(wèi)是針對(duì)CML的分子起因—BCR/ABL設(shè)計(jì)的藥物，在CML慢性期可以使得98%的患者血液學(xué)完全緩解，使得96%的患者療效持續(xù)一年以上，單藥治療明顯優(yōu)于干擾素+阿糖胞苷。首先是Hirota等[16]觀察到5例GIST患者有c-kit基因突變，導(dǎo)致了KIT酪氨酸激酶的活化。該機(jī)制如同BCR-ABL在CML上的作用一樣，假定c-kit突變是GIST形成的關(guān)鍵步驟，這一大膽的假設(shè)，帶來(lái)了一種新治療模式的誕生。這時(shí)發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)可以抑制酪氨酸激酶活性。Tuveson等[32]使用c-kit突變的兩種GIST細(xì)胞，一種細(xì)胞系GIST882，一種GIST原代細(xì)胞，分別與格列衛(wèi)共同培養(yǎng)，結(jié)果格列衛(wèi)迅速消除了c-Kit酪氨酸磷酸化，繼續(xù)培養(yǎng)出現(xiàn)細(xì)胞增殖減慢，誘發(fā)凋亡；很快這一實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)就被用于臨床。格列衛(wèi)治療GIST首先由Joensuu 等[33]報(bào)道?；颊呤俏?0歲的中年女性，因腹部發(fā)現(xiàn)兩個(gè)6.0 cm和10.0 cm大小的包塊，行手術(shù)切除，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹腔多個(gè)小結(jié)節(jié)。術(shù)后病理證實(shí)為GIST，CD117+。術(shù)后一年半發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，先后給予含有阿霉素的方案化療7周期、反應(yīng)停（Thalidomide）加干擾素治療近一年，復(fù)查肝臟病灶進(jìn)展，多達(dá)28個(gè)病灶。從2000年3月開(kāi)始用格列衛(wèi)，參照CML用藥給予400 mg/日。用MRI和PET來(lái)評(píng)價(jià)客觀病灶，用藥2周后病灶縮小52%（達(dá)到PR），治療一年病灶繼續(xù)縮小，肝臟病灶中6個(gè)完全消失；治療后一個(gè)月PET檢查，全部病灶為“冷區(qū)”。治療期間患者對(duì)格列衛(wèi)的副作用均可以耐受，全身狀況明顯改善。如此突出的療效，開(kāi)創(chuàng)了格列衛(wèi)治療GIST的新局面,促進(jìn)了進(jìn)一步的臨床研究。Van Oosterom 等[1]以格列衛(wèi)治療36例GIST I期臨床研究，其中23例既往有過(guò)化療史，30例發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移；劑量從400 mg/日、600 mg/日、800 mg/日到1000 mg/日。在客觀療效上，36例中25例有效，7例穩(wěn)定，4例進(jìn)展（其中2例在入組3周內(nèi)出現(xiàn)快速進(jìn)展；2例在治療16周后進(jìn)展，1例在提高劑量后出現(xiàn)微效，另1例在停藥后出現(xiàn)進(jìn)展）。通過(guò)最短隨訪9-13個(gè)月，仍然有29例在繼續(xù)接受該藥的治療。常見(jiàn)的副作用有皮疹（22例），水腫（30例），眼眶周圍水腫（12例），腹瀉（14例），惡心（17例），嘔吐（11例）；骨髓抑制現(xiàn)象比治療CML明顯少見(jiàn)。作者認(rèn)為，該劑量格列衛(wèi)治療GIST毒副反應(yīng)可以耐受和易于處理。盡管可評(píng)價(jià)的客觀有效出現(xiàn)較晚，但是臨床癥狀的緩解出現(xiàn)早（27例入組有癥狀的患者24例在治療一周內(nèi)癥狀緩解。）。作者還推薦該藥用于其它軟組織腫瘤的劑量為400 mg，2次/日，但是治療持續(xù)時(shí)間尚無(wú)定論。結(jié)果在治療開(kāi)始4個(gè)月中發(fā)現(xiàn)69%客觀有效，隨訪18個(gè)月中仍有77%的患者在繼續(xù)口服格列衛(wèi)，66%疾病無(wú)進(jìn)展。Blanks 等[34]進(jìn)行了格列衛(wèi)治療GISTII期臨床研究,共36例患者，年齡平均為50歲，其中23例曾經(jīng)化療。隨機(jī)分為400 mg/日、600 mg/日兩組，如果口服400 mg/日病情進(jìn)展則增加劑量為600 mg/日。35例可以評(píng)價(jià)，在治療后1-3個(gè)月部分有效達(dá)19例（占54%），高劑量組與低劑量組之間無(wú)顯著性差異。病情穩(wěn)定者12例（占34%），僅4例（11%）患者進(jìn)展。89%的患者臨床癥狀改善且PET吸收值降低50%以上。3-4度毒副反應(yīng)者9例（占26%），主要表現(xiàn)為出血、腹痛、電解質(zhì)紊亂等。這一結(jié)果十分令人鼓舞，高度支持格列衛(wèi)對(duì)于進(jìn)展期的GIST這一分子靶向治療理念的合理性、有效性。Demetri等[35]進(jìn)行的隨機(jī)、多中心臨床研究表明，在147例進(jìn)展期GIST中，隨機(jī)接受400 mg/日或600 mg/日的格列衛(wèi)治療。在138例可以評(píng)價(jià)的患者中，59例（40%）部分緩解，61例（41%）病情穩(wěn)定，療效持續(xù)6個(gè)月以上。盡管中位生存期尚未有結(jié)果，但是已有88%的患者生存一年以上。治療期間僅有輕度~中度的毒副反應(yīng)，如水腫、腹瀉、乏力，均可以耐受。III度以上的毒副作用占21.1%，包括水腫、惡心、皮炎、消化道出血、粒細(xì)胞減少及肝炎。有5%的患者出現(xiàn)消化道腫瘤或胃腸外出血。兩個(gè)劑量組治療的患者在療效、毒副反應(yīng)上均無(wú)差異。盡管尚無(wú)完全緩解的病例，并有18例（12%）患者表現(xiàn)出對(duì)格列衛(wèi)耐藥，其中有5%的患者在治療的最初兩個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)了原發(fā)性耐藥。這不同于格列衛(wèi)治療CML急變期，后者中許多病例表現(xiàn)為有效后4個(gè)月內(nèi)產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥，可能的機(jī)制是：異常的激酶表達(dá)或藥物結(jié)合位點(diǎn)的突變，可能與編碼激酶KIT受體的外顯子發(fā)生突變或存在檢測(cè)不到的KIT亞型存在。至此，大量的臨床病例研究表明格列衛(wèi)治療GIST有效安全。86%的GIST患者有kit基因突變，該基因的突變不僅與預(yù)后有關(guān)，而且與格列衛(wèi)治療效果也有關(guān)。外顯子11突變的格列衛(wèi)治療有效率為78.5%；外顯子9突變的有效率為45%，未檢測(cè)到突變的有效率僅有9%。外顯子11突變、外顯子9突變和無(wú)突變的患者的生存期分別為687天、187天和82天[36]。6.問(wèn)題與展望 自從生物靶向治療這一新模式的誕生，使得腫瘤的治療由過(guò)去的摧毀腫瘤變?yōu)榭刂颇[瘤，由細(xì)胞毒性趨于細(xì)胞穩(wěn)定。目前已經(jīng)用于臨床的生物靶向治療藥物有：針對(duì)CD20+淋巴瘤的美羅華、針對(duì)Her-2+乳腺癌的赫賽汀、針對(duì)CD33+白血病的Mylotarg等。格列衛(wèi)這一靶向藥物當(dāng)初是針對(duì)BCR/ABL+的CML研制的；但它可以阻斷c-kit基因產(chǎn)物—抑制酪氨酸激酶活化，給GIST的治療帶來(lái)了革命性的變化，成為公認(rèn)的GIST一線治療藥物。格列衛(wèi)有效的患者可能再次手術(shù)，用藥后病情穩(wěn)定就應(yīng)繼續(xù)服藥，直到病情進(jìn)展。如果出現(xiàn)對(duì)格列衛(wèi)耐藥，則選擇其它的傳統(tǒng)治療措施如減瘤手術(shù)、放療、肝動(dòng)脈栓塞化療、腹腔化療。對(duì)于復(fù)發(fā)的GIST可以采用格列衛(wèi)聯(lián)合常規(guī)的治療手段[37]。目前對(duì)GIST遺傳分子變異的研究方興未艾，格列衛(wèi)治療GIST的給藥方法，是參照該藥治療CML的經(jīng)驗(yàn)。而且，格列衛(wèi)治療GIST罕有達(dá)到完全緩解的病例。最新資料報(bào)道：2000年3月第一例使用格列衛(wèi)治療的GIST患者，兩年后病情進(jìn)展，采取抬高格列衛(wèi)劑量及再次手術(shù)等措施后，隨訪到2003年1月該患者仍然存活。格列衛(wèi)只能控制而不能完全治愈GIST，這已是不爭(zhēng)之事實(shí)。故有學(xué)者建議在使用最大劑量的格列衛(wèi)治療后，如果仍然有影像學(xué)可以檢測(cè)到的病灶，應(yīng)該采用切除手術(shù)或減瘤術(shù)[23]。外科手術(shù)目前仍是治療GIST的主要手段，是否可用格列衛(wèi)作為術(shù)前或術(shù)后輔助治療來(lái)進(jìn)一步提高療效？目前關(guān)于格列衛(wèi)作為輔助用藥有三組試驗(yàn)研究正在進(jìn)行：一組在高危患者術(shù)后用格列衛(wèi)400mg/日，治療1年，預(yù)計(jì)5年生存率提高到50%以上；另一組在高危人群中用同樣劑量，結(jié)果降低1年死亡危險(xiǎn)率達(dá)到35%以上；還有一組在術(shù)前用4周格列衛(wèi)，如果影像學(xué)復(fù)查無(wú)效，則進(jìn)行手術(shù)治療；如果有效繼續(xù)口服4周，然后手術(shù)切除，術(shù)后2-4周再口服格列衛(wèi)治療2年。有關(guān)研究尚待揭曉[23]。在格列衛(wèi)治療中發(fā)現(xiàn)耐藥問(wèn)題日益突出，一般認(rèn)為主要有兩個(gè)方面的因素：（1）宿主通過(guò)肝臟P450酶對(duì)藥物進(jìn)行了化學(xué)修飾使其失效或減效；或者血漿中產(chǎn)生了急性反應(yīng)蛋白的?酸性糖蛋白，與格列衛(wèi)結(jié)合，抑制了格列衛(wèi)與酪氨酸ATP位點(diǎn)的結(jié)合。（2）酪氨酸ATP位點(diǎn)的突變，使其不能與格列衛(wèi)結(jié)合；或者酪氨酸基因擴(kuò)增，結(jié)果酪氨酸激酶產(chǎn)物增加，此時(shí)需要增加格列衛(wèi)的用量；細(xì)胞內(nèi)的多藥耐藥P-糖蛋白表達(dá)增加，結(jié)果藥物泵出增加，降低了細(xì)胞內(nèi)的格列衛(wèi)作用濃度[38]。在CML中，部分患者使用600mg/日，甚至用到800mg/日，確實(shí)可以增加療效或使部分無(wú)效（耐藥）的患者再度有效。未來(lái)的研究應(yīng)該搞清楚GIST對(duì)格列衛(wèi)不同效應(yīng)的機(jī)制：為什么有的腫瘤細(xì)胞死亡而有的腫瘤細(xì)胞仍十分活躍？確定最佳用藥方案（最適劑量、時(shí)機(jī)以及如何與手術(shù)最佳聯(lián)合使用等），搞清楚耐藥機(jī)制，設(shè)計(jì)新的藥物來(lái)防止和克服格列衛(wèi)耐藥，這些都是未來(lái)的科研的方向和機(jī)會(huì)。無(wú)論在時(shí)間上還是在治療規(guī)模上，格列衛(wèi)在CML中的應(yīng)用更加成熟。除了格列衛(wèi)單藥用于CML外，與化療藥物聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗白血病效應(yīng)，如與干擾素、阿糖胞苷、糖皮質(zhì)激素、卡鉑、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、長(zhǎng)春新堿或鬼臼毒素類聯(lián)合有明顯協(xié)同作用；與柔紅霉素、阿霉素、馬利蘭、異環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉賓等使用有相加效應(yīng)；與高三尖杉酯堿、三氧化二砷、血管生成抑制劑等也有增強(qiáng)活性。但是也應(yīng)看到，與有的化療藥物有拮抗作用，如羥基脲、羥基喜樹(shù)堿、氨甲喋呤等[39]。三氧化二砷用于CML由來(lái)已久，已有的研究提示三氧化二砷可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，它通過(guò)減少BCR/ABL蛋白的表達(dá)，而不是干預(yù)BCR/ABL酪氨酸激酶活性起作用。格列衛(wèi)在CML的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)是否值得在GIST治療上借鑒？是否可以將化療藥物、三氧化二砷及腫瘤血管生成抑制劑等與格列衛(wèi)聯(lián)合用于GIST？新的藥物如法尼基蛋白抑制劑（FTI）—SCH66336，可以抑制細(xì)胞的集落形成和抑制增殖；VEGF單抗—Bevacizumab；泛素-蛋白體通路抑制劑（caspase抑制劑）—PS-341；新型激酶抑制劑—AG957、AG490、Adaphostin等是否可以與格列衛(wèi)聯(lián)合或用于格列衛(wèi)耐藥的患者中也是今后值得臨床觀察和研究的課題[40]。格列衛(wèi)除了抑制ABL、BCR/ABL和KIT之外，還抑制PDGF受體。有資料表明，格列衛(wèi)介導(dǎo)的抑制PDGF異?；罨?，還可用于治療隆凸性纖維皮膚肉瘤，目前正組織國(guó)際多中心研究來(lái)驗(yàn)證這一設(shè)想[41]。研究還發(fā)現(xiàn)c-KIT在小細(xì)胞肺癌中也有表達(dá)；而PDGF-R在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌及腦瘤中都有異常表達(dá)。格列衛(wèi)的抗瘤譜還將繼續(xù)深入研究，有望用于治療表達(dá)c-KIT和PDGF-R的其它腫瘤，有作者[1]報(bào)道該藥治療4例其它腫瘤（包括膠質(zhì)瘤、小細(xì)胞肺癌、前列腺癌和乳腺癌），其中1例治療8周病情穩(wěn)定，但是之后出現(xiàn)進(jìn)展。當(dāng)然，由于正常的干、祖細(xì)胞、肥大細(xì)胞和生殖細(xì)胞也表達(dá)CD117，長(zhǎng)期使用格列衛(wèi)是否有遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)也值得進(jìn)一步觀察。格列衛(wèi)的研制為合理設(shè)計(jì)未來(lái)的分子靶向藥物提供了成功的經(jīng)驗(yàn)。盡管c-KIT異常表達(dá)的腫瘤在人類所有腫瘤中所占比例很少，但是其它分子的異常表達(dá)與阻遏可能是開(kāi)發(fā)靶向新藥治療其它腫瘤的途徑。常見(jiàn)的實(shí)體瘤中，并不象CML或GIST那樣是單一的分子機(jī)制導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生，可能在疾病的分子機(jī)制上是多基因、多步驟作用的結(jié)果，多種途徑都可以導(dǎo)致腫瘤同樣的組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，這也給治療帶來(lái)更大的困難。但是，在每一個(gè)個(gè)體中可能又有占主導(dǎo)作用的分子機(jī)制，對(duì)于人類復(fù)雜的腫瘤的個(gè)體治療將有很大的意義。由簡(jiǎn)單到復(fù)雜，由個(gè)體到群體，由不治到可治，最終到根治，正是人類認(rèn)識(shí)自然和醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然規(guī)律。 參考文獻(xiàn) 1. Van oosterom AT, Judson J, Verweij E, et al. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours:a phase I study[J]. The Lancet. 2001,358,1421-23. 2. 紀(jì)小龍，虞積耀。胃腸道平滑肌瘤[J]。診斷病理學(xué)雜志，2000，7（1）：3-5 3. Mazur MT, Clark HB. Gatric stromal tumors: reappraisal of histogenesis[J]. Am J Surg Pathol. 1983,7(16): 507-519. 4. 候英勇，朱雄增。胃腸道平滑肌瘤的組織發(fā)生及命名[J]。 中華病理學(xué)雜志，2000，29：453-457 5. 唐軍。胃腸運(yùn)動(dòng)起搏器—Cajal間質(zhì)細(xì)胞研究進(jìn)展[J].。國(guó)外醫(yī)學(xué)生理、病理科學(xué)預(yù)臨床分冊(cè)，2003，23（1）：81-83 6. M. Miettinen, J Y Blay, L H Sobin. Mesenchymal tumours of the stomach. WHO classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of digestive system[M]. Lyon: IARC Press, 2000. 7. Miettinen M,Sarlomo-Rikala M,Lassota J. Gastrointestinal stromal tumors: recent advances in understanding of their biology[J]. Hum Pathol. 1999; 30:1213-20. 8. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors—definition, clinical, histological, immumohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis[J]. Vichows Arch. 2001;438:1-2. 9. 候英勇，王堅(jiān)，朱雄增等。胃腸道間質(zhì)瘤76例的臨床病例及免疫組織化學(xué)特征[J]。中華病理學(xué)雜志，2002，31（1）：20-25 10. 馮菲。胃腸道間質(zhì)瘤與酪氨酸激酶抑制劑。國(guó)外醫(yī)學(xué)生理、病理科學(xué)與臨床分冊(cè)[J]，2003，23（2）：142-145 11. Lewin KJ, Riddell RH, Weinstein WM, et al. Gastrointestinal pathology and its clinical implications [M]. New York: Igaku-Shoin,1992.284-341. 12. Vannucchi M G. Receptors in intestinal cells of cajal: identification and possible physiological roles [J]. Microsd Resea Tech, 1999,47:325-335. 13. Tsujimura K, Hashimoto K, Kitayma H, et al. Activating mutation in the catalytic domain of c-kit elicits hematopoietic transformation by receptor self-association not at the ligand-induced dimerization site[J]. Blood,1999,93(4):1319-1329. 14. Lasota J, Jasinski M, Sarlomo-Rikala M, et al. Mutations in exon 11 of c-Kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal stromal tumors and do not occur in leiomyomas or leiomyosarcomas[J]. Am J Pathol，1999 ,154(1):53-60. 15. Johanna A, Helena S, Jeanne MM, et al. The complexity of KIT gene mutations and chromosome rearrangements and their clinical correlation in gastrointestinal stromal( pacemaker cell ) tumours[J]. Am J Pathol, 2002,160(1):15-22. 16. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors[J].Science,1998 , 279(5350):577-80. 17. DeMatteo RP, Lewis JL, Leung D, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors:Recurrende patterns and prognostic factors for survival[J]. Ann Surg, 2000,231:51-57. 18. Ng EH, Pollock RE, Romsdahl MM. Prognostic implications of patterns of failure gastrointestinal leiomyosarcomas[J]. Cancer, 1992,69:1334-1341. 19. Pollock J, Morgan D, Denobile J, et al. Adjuvant radiotherapy for gastrointestinal stromal tumor of the rectum[J]. Dig Dis Sci, 2001, 46:268-272. 20. Shioyama Y, Yskeishi Y, Watanabe T, et al. Long-term control for a retroperitoneal metastasis of malignant astrointestinal stromal tumor after chemoradiotherapy and immunotherapy l[J]. Acta Onco, 2001,40:102-104. 21. Crosby JA, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromal tumor of the small intestine: A review of 50 cases from a prospective database [J], Ann Surg. Oncol, 20018:50-59. 22. Edmondson J, Marks R, Buckner J, et al. Contrast of response to DMAP plus GM-CSF between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumor and patients with other advanced leiomyosarcomas[J]. Cancer Invest, 2002, 20:605-612. 23. Blanks CD. Therapeutic options for gastrointestinal stromal tumors[M]. Proc of ASCO，2003,266-272. 24. Edmondson J, Marks R, Buckner J, et al. Contrast of response to D-MAP+sargramostim between patients with advance malignant gastrointestinal stromal tumor and patient with other advanced leiomyosarcomas[M]. Proc of ASCO, 1999,18:541a. 25. Eilber FC, Rosen G, Frescher C，et al. Recurrent gastrointestinal stromal sarcoma[J]. Surg Oncol , 2000,9:71-75. 26. Mavligit GM, Zukwiski AA, Ellis LM, et al. Gastrointestinal leiomyosarcoma metastatic to liver: Durable tumor regression by hepatic chemoembolization infusion with cisplatin and vinbastine[J]. Cancer, 1995,75,2083-2088. 27. Rajan DK, Soulen MC, Clark TW, et al. Sarcoma metastastic to the liver: response and survival after cisplatin, doxorubicin, mitomycin-C, ethiodol,and polyvinyl alcohol chemoembolization[J].J Vasc Interv Radiol, 12:187-193,2001 28. Dematteo RP, Shah A, Fong Y, et al. Results of hepatic resection for sarcoma metastatic to liver[J]..Ann Surg, 234,540-548,2001. 29. Mudan SS, Conlon KC, Woodruff J, et al. Salvage surgery in recurrent gastrointestinal sarcoma: Prognostic factors to guide patient selection[J]., Cancer,88:66-74,2000. 30. Druker BJ, Lydon NB. Lessons learned from the development of abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia[J]. Clin Invest, 2000,105(1);3-7. 31. Deininger MW, Goldman JM, Melo JV. The molecular biology of chronic myeloid leukemia[J]. Blood, 2000,96:3343-3356. 32. Tuveson DA, Willis NA, Jacks T, et al. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT oncoprotein:biological and clinical implications[J]. Oncogene , 2001;20(36):5054-8. 33. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, et al. Effect of the tyrosine kinase inhabitor STI571 in a patient with a matastatic gastrointestinal stromal tumor[J]. N Eng J Med. 2001,344(14).1052-1056. 34. Blanks CD, von Mehren M, Tuveson S, et al. Evaluation of the safety and efficacy of an oral molecularly-targeted therapy, STI571, in patient with unresectable or metastatic expressing c-kit(CD117) [J]. Proc of A SCO, 2001, 20(pt 1): 1a.abstracts1. 35. Demetri GD, von Mehren M, Blande CD, et al. efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors[J]. N Eng J Med, 2002，347(7),472-480. 36. Heinrich MC, Corless CL, Blanke CD, et al. KIT mutational startus predicts clinical response to STI571 in patients with metastatic malignant gastrointestinal stromal tumors [J]. Proc of A SCO, 2002, 21:2a.abstracts 6. 37. Dematteo RP, Heinrich MC, El-Rifai WM, et al. Clinical management of gastrointestinal stromal tumors: before and after STI-571[J]. Hum Pathol，2002;33(5): 466-77. 38. 陳黎明。抗腫瘤新藥STI571研究新進(jìn)展[J]。國(guó)外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè)，2002，29（5）：333-336 39. Kano Y, Akutsu M, Tsunoda S, et al. In vitro cytotoxic effects of tyrosine kinase inhibitor STI571 in combination with commonly used antileukemic agents [J]. Blood, 2001,97:1999-2007. 40. 江倩，劉代紅，張曉輝等，譯。慢性髓性白血病。第44界美國(guó)血液年會(huì)教育文集匯編 [M]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京分會(huì)血液專業(yè)委員會(huì)。2003-02-10，22-35 41. Sjoblom T, Shimazu A, O’Brien KP, et al. Growth inhibition of dermatofibrosarcoma protuberans tumors by the platelet-derived growth factor receptor antagonist STI571 through induction of apoptosis[J]. Cancer Res, 2001,61:5778-5783.2011年09月19日
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李高峰主任醫(yī)師 云南省腫瘤醫(yī)院 胸外二科 胃腸道間質(zhì)瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors,GISTs）是一類起源于胃腸道間葉組織的腫瘤，占消化道間葉腫瘤的大部分。間質(zhì)瘤作為一個(gè)較新的概念，應(yīng)該涵蓋了以前所謂的“胃腸道平滑肌瘤”或“胃腸道平滑肌肉瘤”。但作為間葉組織發(fā)生的腫瘤，胃腸道平滑肌瘤或肉瘤的概念并未被排除，只不過(guò)在目前的臨床病理診斷中，這類腫瘤只占胃腸道間葉源性腫瘤的少部分。因此，目前我們必須將消化道間葉源性腫瘤由以平滑肌腫瘤為主的觀念轉(zhuǎn)變到以胃腸道間質(zhì)瘤為主的觀念。 GISTs是胃腸道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，占胃腸道惡性腫瘤的1～3％，估計(jì)年發(fā)病率約為1～2/10000，多發(fā)于中老年患者，40歲以下患者少見(jiàn)，男女發(fā)病率無(wú)明顯差異。大部分GISTs發(fā)生于胃（50～70％）和小腸（20～30％），結(jié)直腸約占10～20％，食道占0～6％，腸系膜、網(wǎng)膜及腹腔后罕見(jiàn)。 GISTs的癥狀依賴于腫瘤的大小和位置，通常無(wú)特異性。胃腸道出血是最常見(jiàn)癥狀。而在食管，吞咽困難癥狀往往也常見(jiàn)。部分病人因腸穿孔就診，可增加腹腔種植和局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。 GISTs病人第一次就診時(shí)約有11～47％已有轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移主要在肝和腹腔，淋巴結(jié)和腹外轉(zhuǎn)移即使在較為晚期的病人也較為罕見(jiàn)。轉(zhuǎn)移瘤甚至可發(fā)生在原發(fā)瘤切除后30年。小腸GISTs惡性程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高，而食道GISTs惡性程度低。因此，嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，GISTs無(wú)良性可言，或至少為一類包括潛在惡性在內(nèi)的惡性腫瘤。 CT、超聲內(nèi)鏡、消化道造影可協(xié)助GISTs大小、局部浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、位置等的判斷。根據(jù)病人消化道出血或不時(shí)的臨床表現(xiàn)，結(jié)合內(nèi)鏡檢查如胃鏡、腸鏡檢查的非粘膜發(fā)生腫瘤結(jié)果，CT或內(nèi)鏡超聲顯示的發(fā)生于胃腸道壁的腫瘤，可作出初步的診斷。消化道造影可幫助診斷腫瘤在胃腸道的確切位置及大致范圍。但臨床診斷不足以確診GISTs。GISTs的確診最終需病理切片及免疫組化的結(jié)果。典型的GISTs免疫組化表型為CD117和CD34陽(yáng)性。近30％病例中SMA陽(yáng)性，少部分病例S－100和Desmin肌間蛋白陽(yáng)性。但少數(shù)病例（ GISTs中只有少部分病例中有S－100表達(dá)，而胃腸道神經(jīng)鞘瘤S－100彌漫性陽(yáng)性表達(dá)，CD117和CD34陰性表達(dá)。 3、胃腸道自主神經(jīng)瘤 CD117、CD34、S-100、 SMA和Desmin均陰性表達(dá)，電鏡下可見(jiàn)神經(jīng)分泌顆粒。傳統(tǒng)的GISTs治療以手術(shù)治療為主，雖最近在GISTs病理及基礎(chǔ)研究取得很大進(jìn)展，新的化療藥物研究也取得了一定的進(jìn)展，但手術(shù)治療仍是目前取得臨床治愈的最佳治療方法。 手術(shù)治療及原則 由于GISTs的潛在惡性，對(duì)臨床懷疑GISTs均應(yīng)按惡性腫瘤手術(shù)原則進(jìn)行，由于GISTs往往質(zhì)地脆，血供豐富，且通過(guò)血液及腹膜轉(zhuǎn)移，手術(shù)時(shí)應(yīng)特別注意避免腫瘤破潰及擠壓，對(duì)腸道GISTs應(yīng)先結(jié)扎供應(yīng)和回流血管。術(shù)中對(duì)可疑病例也不應(yīng)切取活檢，除非腫瘤不能根治。 GISTs一般不宜腫瘤摘除，胃的GISTs直徑 < 3cm的可行局部切除或行楔形切除，切緣距腫瘤至少3 cm；3～5 cm 宜行楔形切除或胃大部切除術(shù)，切緣距腫瘤至少5 cm ；直徑>5 cm的應(yīng)按胃癌D2 清掃范圍手術(shù)。小腸GISTs 因報(bào)道的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)7～14％，故主張常規(guī)行淋巴清掃，腸段切除至少距腫瘤10 cm。對(duì)于直腸GISTs，特別是下段GISTs，有時(shí)手術(shù)處理十分困難，由于術(shù)前難以判斷其惡性程度，對(duì)于直徑5cm或術(shù)后復(fù)發(fā)者，應(yīng)在術(shù)前充分征求患者意愿前提下，在保肛與擴(kuò)大手術(shù)中作出抉擇。對(duì)于有局部浸潤(rùn)或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的應(yīng)在可根治前提下行聯(lián)合臟器切除術(shù)。2011年03月08日2579
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和勁光主治醫(yī)師 菏澤市立醫(yī)院（總院） 腫瘤科 一、疾病概況GIST是一種獨(dú)特的、相對(duì)罕見(jiàn)的腫瘤，目前定義為發(fā)生于胃腸道的c-kit陽(yáng)性的間葉性（間質(zhì)性或結(jié)締組織）腫瘤，并且有特異性的組織學(xué)特點(diǎn)。組織學(xué)方面，GIST分為良性和惡性，大多數(shù)診斷為良性，但是，目前臨床醫(yī)師和病理學(xué)家認(rèn)為所有的GIST多少都含有惡性潛能。二、流行病學(xué)GIST的發(fā)病年齡多為50-70歲（中位年齡為55-65歲），40歲以前發(fā)病少見(jiàn)。目前估計(jì)的發(fā)病率大約為10-20/10萬(wàn)，并無(wú)性別、種族和地域的差異。然而，最近對(duì)這種疾病研究的新進(jìn)展表明，GIST的發(fā)病率可能比目前估計(jì)的要高得多。源于胃腸道間葉組織的大多數(shù)為GIST，大約占胃腸道腫瘤的1%。多數(shù)GIST（60-70%）發(fā)生于胃，20-30%發(fā)生于小腸，5%發(fā)生于結(jié)腸和直腸，＜5%發(fā)生于食道，少數(shù)GIST也可以發(fā)生于其他部位，比如網(wǎng)膜和腸系膜，大約有20-30%發(fā)現(xiàn)的時(shí)候?yàn)閻盒浴IST的具體發(fā)病原因還不清楚。三、組織病理胃腸道間葉組織來(lái)源的腫瘤表現(xiàn)為典型的紡錘細(xì)胞形態(tài)，通常被歸納為平滑肌細(xì)胞腫瘤（比如平滑肌瘤，或平滑肌肉瘤），或者起源于神經(jīng)組織的腫瘤（比如許旺氏細(xì)胞瘤，神經(jīng)纖維瘤）。盡管GIST表型有很大的不同，但在形態(tài)學(xué)上，大約80%是紡錘形而20%是上皮樣的，極少數(shù)是惡性的。四、臨床表現(xiàn)根據(jù)腫瘤部位，生長(zhǎng)類型及腫瘤大小不同，GIST的表現(xiàn)不同，GIST可以從幾毫米到超過(guò)40厘米。①50-70%的患者有可能觸及的腹部包塊，是最常見(jiàn)的癥狀，可伴有腹部隱痛和不適。②胃腸道出血，大約1/3患者發(fā)生。③較少見(jiàn)的非特異性的癥狀和體征包括厭食，體重下降，惡心，胃腸道梗阻或梗阻性黃疸。④許多小腫瘤可無(wú)癥狀，常在手術(shù)或其他檢查中無(wú)意發(fā)現(xiàn)。⑤GISTs可發(fā)生于胃腸道的任何部位。胃和小腸是最常見(jiàn)的原發(fā)部位，分別占60-70%及20-30%，其他GIST可發(fā)生在食道、網(wǎng)膜、腸系膜、結(jié)腸和直腸。GIST的轉(zhuǎn)移最初發(fā)生于腹腔，常播散至肝臟，較少累及淋巴結(jié)。五、治療2001年以前，手術(shù)是GIST的唯一有效的治療方法，只有完全切除腫瘤才可能獲得治愈。但是，即使對(duì)腫瘤完全切除，鏡下未見(jiàn)腫瘤的患者，腹腔內(nèi)局部復(fù)發(fā)的發(fā)生率也是相當(dāng)高的。由于轉(zhuǎn)移性GIST化療療效差，而且缺乏有規(guī)模的術(shù)后全身化療的研究，所以除試驗(yàn)研究外，一般不推薦術(shù)后輔助化療。放療較少用于GIST，因?yàn)槟[瘤對(duì)放射線高度抵抗，而其周圍器官對(duì)放射線較敏感。即使化療的有效率很低，由于沒(méi)有其他更有效的治療方法，大部分的轉(zhuǎn)移性和/或不能切除的GIST患者還是接受多程化療，不同的化療方案包括多藥聯(lián)合化療，比如阿霉素，α-干擾素和西太胺哌啶酮等用來(lái)治療殘存腫瘤，但是療效甚微。但是c-kit受體酪胺酸激酶的特異性抑制劑—格列衛(wèi)很大程度上改善了惡性GIST患者的預(yù)后。臨床推薦用格列衛(wèi)的劑量為400mg/日，如果未獲得滿意的效果，并且無(wú)不良反應(yīng)，劑量可增加到600mg/日，療程為6-12個(gè)月。六、預(yù)后：通常很難預(yù)測(cè)GIST的臨床行為，而且由于多數(shù)病理學(xué)家人為GISTs沒(méi)有真正的良性表現(xiàn)，與“惡性”相對(duì)的“良性”一詞已被與“高危險(xiǎn)度”相對(duì)的“低危險(xiǎn)度”和“非確定性惡性潛能”所替代。七、格列衛(wèi)簡(jiǎn)介1、作用機(jī)理：格列衛(wèi)（酪氨酸激酶抑制劑）是一種2-苯胺嘧啶的衍生物。選擇性地抑制少數(shù)相關(guān)的酪氨酸激酶，包括C—KIT，bcr-abl和血小板來(lái)源的生長(zhǎng)因子受體。格列衛(wèi)結(jié)合于C-KIT的胞漿內(nèi)酪氨酸激酶功能區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷磷酸基團(tuán)由ATP向蛋白質(zhì)底物酪氨酸殘基的轉(zhuǎn)移。這種對(duì)存在于惡性GIST的C-KIT的選擇性，可以導(dǎo)致細(xì)胞增殖的抑制和凋亡的恢復(fù)。因此格列衛(wèi)的作用機(jī)理強(qiáng)調(diào)了確定CD177是否存在的必要性，也是為患者選擇最佳治療方案的重要部分。2、主要適應(yīng)癥：（1） 治療慢粒急變期，加速期或α-干擾素治療失敗的慢性期患者。（2） 用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的GIST成人患者。3、不良反應(yīng)：1）最常見(jiàn)：惡心，嘔吐，腹瀉，乏力，肌痛，肌痙攣，紅斑，結(jié)膜炎。2）浮腫和水潴留。大多為眶周和下肢浮腫，也有報(bào)告為胸腹水和體重迅速增加。3）全血細(xì)胞減少，貧血。4）出血較少見(jiàn)（約12-20%）4、注意事項(xiàng)1）由于發(fā)生嚴(yán)重水潴留，建議定期監(jiān)測(cè)體重，如果體重迅速增加，應(yīng)對(duì)癥處理。2）心衰病人要慎用，以免加重病情3）臨床試驗(yàn)中，5.4%的病人出現(xiàn)胃腸道出血，2.7%的病人出現(xiàn)腫瘤內(nèi)出血，故用藥階段應(yīng)監(jiān)測(cè)病人的胃腸道癥狀。4）肝腎功能不全的病人慎用。5）應(yīng)用格列衛(wèi)治療第一個(gè)月宜每周一次全血象，第二個(gè)月宜每二周查一次。以后視需要而定（如每2-3月查一次），用藥前要監(jiān)測(cè)肝腎功能，隨后每月監(jiān)測(cè)一次，必要2011年03月02日10092
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蘇全勝主任醫(yī)師 診所 腫瘤科 患者： 小腸間質(zhì)瘤是癌嗎 手術(shù)后會(huì)復(fù)發(fā)嗎 南京軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科蘇全勝：1、小腸間質(zhì)瘤是胃腸間質(zhì)瘤的一種。分為良性，潛在惡性，惡性，具體如下：惡性指標(biāo)有：①腫瘤具有浸潤(rùn)性；②腫瘤出現(xiàn)遠(yuǎn)近臟器的轉(zhuǎn)移。潛在惡性指標(biāo)有：①胃間質(zhì)瘤直徑5cm，腸間質(zhì)瘤直徑4cm；②胃間質(zhì)瘤核分裂象5個(gè)/50HPF，腸間質(zhì)瘤核分裂象≥1個(gè)/50HPF；③腫瘤出現(xiàn)壞死；④腫瘤細(xì)胞有明顯異型性；⑤腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活躍，排列密集。當(dāng)腫瘤具備一項(xiàng)惡性指標(biāo)或兩項(xiàng)及以上潛在惡性指標(biāo)時(shí)，則為惡性；僅有一項(xiàng)潛在惡性指標(biāo)時(shí)，則為交界性，否則為良性GIST。但是有報(bào)道指出即使是良性的腫瘤，在10年或20年后也出現(xiàn)了惡性轉(zhuǎn)化。因此，目前學(xué)術(shù)界傾向于廢除良惡性標(biāo)準(zhǔn)。2、小腸間質(zhì)瘤會(huì)復(fù)發(fā)。2010年09月12日18979
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