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崔夕軍副主任醫(yī)師 威海市中心醫(yī)院 肝膽、疝與腹壁外科 胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumors GIST）是一種獨立的腫瘤，臨床并非十分罕見。對GIST的組織發(fā)生、病理特征、臨床特點、診斷依據，以及分子靶向藥物Imatinib治療進展做一簡要敘述，對臨床腫瘤學工作者會有一定幫助。1 胃腸道間質腫瘤的基礎研究 1.1 GIST的概念 腫瘤位于胃腸道，組織學形態(tài)有梭形細胞、上皮樣細胞或多形性細胞；免疫組化表達KIT蛋白（CD117）陽性；遺傳上存在頻發(fā)性c-kit基因突變。起源于間葉源性腫瘤。腫瘤還可發(fā)生于腹腔軟組織如網膜、腸系膜或腹膜后，均具有與GIST形態(tài)學、免疫表達及分子遺傳學的相同特征。但發(fā)生于胃腸道及腹腔以外者有以上特征的間質瘤則十分罕見。 1.2 GIST研究歷史 1960～1980年發(fā)現(xiàn)來自胃腸道間質來源的梭形及上皮樣細胞腫瘤，被認為是平滑肌腫瘤或平滑肌母細胞瘤，并被WHO分類列為上皮樣平滑肌肉瘤。至80年代免疫組織化學技術開展以后，發(fā)現(xiàn)免疫表型desimin多為陰性，smooth muscle actin(SMA)陰性或灶性陽性，S-100蛋白常為陰性或局部弱陽性。電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)不顯示典型的肌性和神經性的特點。1983年Mazur和Clark研究確定以胃腸道間質瘤（GIST）命名這類腫瘤。1993年將CD34做為GIST相對特異的免疫組化標記物。1998年Hirota發(fā)現(xiàn)GIST c-kit基因功能獲得突變。KIT蛋白產物（CD117）是GIST的高特異性的標記物。這些研究成果對確切判定GIST臨床診斷有十分重要價值。 1.3 GIST的組織起源 20世紀80年代以前由光鏡從組織形態(tài)學觀察GIST與胃腸道平滑肌瘤和神經源腫瘤相似，認為是起源于平滑肌或神經組織。90年代以后免疫組化以及電鏡技術發(fā)現(xiàn)GIST起源于胃腸道原始非定向多潛能間質干細胞，是具有c-kit基因突變和KIT蛋白（CD117）表達為生物學特征的獨立的間質瘤。胃腸道間葉源性腫瘤（gastrointestinal mesenchymal tumor, GIMT）與GIST概念與所含腫瘤范圍不同，GIMT中約73%為GIST，其他GIMT有平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、脂肪瘤、神經鞘瘤和胃腸道自主神經腫瘤（gastrointestinal autonomic nerve tumor, GANT）等。 1.4 大體形態(tài)特征 腫瘤大小不等，直徑0.8cm～20cm，可單發(fā)或多發(fā)。腫瘤多位于胃腸粘膜下層（60%），漿膜下層（30%）和肌壁層（10%）。境界清楚，無包膜，向腔內生長呈息肉樣腫塊常伴發(fā)潰瘍形成，向漿膜外生長形成漿膜下腫塊。臨床上消化道出血與觸及腫塊是常見病征。位于腹腔內的間質瘤，腫塊體積常較大。腫瘤大體形態(tài)呈結節(jié)狀或分葉狀，切面呈灰白色、紅色，均勻一致，質地硬韌，粘膜面潰瘍形成，可見出血、壞死、粘液變及囊性變。 1.5 組織形態(tài)特征 GIST包括發(fā)生在消化道外者組織學形態(tài)相同?；居袃煞N細胞類型即：多數（70%）由梭形細胞，少數（15%）由上皮樣細胞組成，二種細胞混合型（15%）。從兩種細胞成分占有比例多少不同，分梭形細胞型、上皮樣細胞型和兩種細胞混合型。三種類型以梭形細胞型居多（60%～80%），上皮樣細胞型次之（10%～30%），混合型最少。不同細胞類型與腫瘤惡性程度無相關關系。1.6 分子遺傳學特征 GIST中原癌基因c-kit功能突變是普遍存在的（80%），c-kit基因可發(fā)生多個位點突變，發(fā)生在外顯子11、9、13及17，另外不顯示c-kit基因突變者還有PDGFRA突變（血小板衍生生長因子受體）。c-kit原癌基因突變使酪氨酸激酶活化，引發(fā)細胞無序的增殖失控和凋亡抑制，這是GIST發(fā)病機理的關鍵，與GIST惡性程度及預后不良相關。采用PCR檢測腫瘤組織中c-kit及PDGFRA突變情況與分子靶向藥物Imatinib療效、疾病進展時間與總生存率相關。 2 胃腸道間質腫瘤的臨床研究 2.1 GIST的流行病學 年發(fā)病率為1～2/10萬人口，美國年新發(fā)6 500例，中國至少應超過此數目。國內一些醫(yī)院報告年確診GIST在5～10例之間，并非十分罕見。至于不同民族、地域、國家有無發(fā)病差異尚不清楚。GIST在惡性胃腸道腫瘤中占1%，惡性胃腫瘤中占2.2%，小腸惡性腫瘤中占到13.9%，結直腸惡性腫瘤中只占0.1%。 2.2 GIST的臨床特征 男性》＝女性。好發(fā)年齡范圍55歲～65歲（已報道年齡17歲～84歲不等）。GIST發(fā)生部位：胃60%～70%最常見，小腸20%～30%，結直腸<5%，食管 臨床表現(xiàn)：病程可短至數天長至20年，惡性GIST病程較短，多在數月以內，良性或早期者無癥狀，有癥狀者也無特殊病征。常見癥狀有腹痛、包塊及消化道出血，出現(xiàn)癥狀還與腫瘤部位及大小有關。發(fā)生于食管者出現(xiàn)吞咽困難。胃腸道者除常見疼痛、包塊及出血外，還可發(fā)生胃腸梗阻、穿孔、腹膜炎。腹腔播散可出現(xiàn)腹水，惡性GIST可有體重減輕、發(fā)熱等癥狀。 客觀檢查：原發(fā)于胃的GIST胃鏡檢查可見腫瘤呈球形或半球形隆起，表面光滑，色澤正常，基底寬，可有粘膜橋皺襞，腫瘤在粘膜下，質硬可推動，表面粘膜可滑動，常規(guī)胃粘膜活檢常陰性。內鏡下粘膜切除或深鑿活檢可能獲陽性。GIST內鏡所見不能與胃平滑肌瘤鑒別。內鏡超聲檢查（EUS）GIST多在第4層（肌層）可了解腫瘤部位，大小及瘤內性質如回聲不均、伴無回聲、邊界不光滑等改變。X線檢查可見類圓形充盈缺損、環(huán)圈征及龕影。CT及PET檢查可發(fā)現(xiàn)直徑1cm的小病灶，還可判定有無轉移灶部位、大小、狀況。CT及PET還是判定Imatinib治療效果的重要指標。無臨床癥狀者腫塊直徑中位值1.5cm，有癥狀者中位值6.0cm。 2.3 免疫組織化學 病理的免疫組化是GIST診斷與鑒別診斷的決定條件，免疫組化表型CD117是決定性特征，CD117是c-kit原癌基因蛋白，是一種干細胞或肥大細胞生長因子的跨膜受體，具有內源性酪氨酸激酶成分，為c-kit受體酪氨酸激酶標志物。GIST表達CD117陽性者達到95%以上。消化道中的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神經鞘瘤CD117陰性，以此為鑒別依據。但是CD117陽性表達除GIST外，還可見于Ewing肉瘤、黑色素瘤、血管肉瘤、許旺氏細胞瘤和軟骨肉瘤等。還應指出CD117陽性并不能判定GIST的良惡性，另有鑒別標準。CD34是一種單鏈跨膜蛋白，GIST表述CD34陽性，在造血祖細胞及血管內皮細胞呈陽性表達。一些非血管源性腫瘤也可陽性，因此對診斷GIST特異性不及CD117。GIST免疫表型除CD117、CD34外，對SMA（平滑肌肌動蛋白）、desmin(肌間蛋白)、S-100（神經脊突細胞抗原）表達不顯著。 2.4 GIST的臨床病理診斷 腫瘤發(fā)生在胃腸道或胃腸道外腹腔內軟組織如網膜、腸系膜和腹膜后。病理形態(tài)學具有梭形或上皮樣細胞特征。免疫表型CD117（+）、CD34大部（+），而Desmin、S-100絕大部(–)，即可做出GIST診斷。僅臨床發(fā)現(xiàn)腫瘤及病理形態(tài)學所見不能確診。病理形態(tài)已確診是腺癌者（源于上皮細胞）即使CD117免疫表型（+）也不可做出GIST診斷，應用分子靶向藥物如Imatinib也不會有效。 2.5 GIST的鑒別診斷 過去以病理形態(tài)學為診斷依據，將胃腸道非上皮性梭形或上皮樣細胞腫瘤診斷為平滑肌腫瘤或神經源性腫瘤。并依病理特征分為良惡性，現(xiàn)在從組織形態(tài)、免疫組化、超微結構認識平滑肌腫瘤大多數是GIST。 2.5.1 平滑肌瘤 僅多見于食管，賁門、胃、小腸、結直腸少見。過去僅從影像與內鏡發(fā)現(xiàn)胃腸道粘膜下腫物即做出平滑肌瘤臨床診斷，實質上大多數是GIST。病理形態(tài)瘤細胞稀疏，呈長梭形，富含酸性原纖維，免疫組化肌動蛋白（MSA）、SMA、desmin強陽性，CD34及CD117陰性。 2.5.2 平滑肌肉瘤 食管、胃、小腸、結直腸均少見，大多數是GIST。從臨床診斷方法難以區(qū)分平滑肌肉瘤或GIST。病理形態(tài)有平滑肌瘤特征并伴有核異型或核分裂相增多則為平滑肌肉瘤，免疫組化表型呈平滑肌腫瘤特點。 2.5.3 神經鞘瘤 消化道神經鞘瘤極少見，僅占消化道間葉源腫瘤之3%～4%。其中發(fā)生于胃及結腸較多，起源于固有肌層，無包膜，瘤細胞呈梭形或上皮樣，富含淋巴細胞，漿細胞浸潤，S-100強陽性，desmin、CD34、CD117、SMA均陰性。2.6 GIST良惡性判定指征 GIST診斷由病理形態(tài)及免疫組化可以做出，對于其良惡性生物學行為應參考以下指征：良性 潛在惡性 惡性 最大直徑 10cm 境界 清楚 與周圍粘連 浸潤周圍組織或器官 播散與轉移 - - 腹膜播散，肝轉移 腫瘤壞死 - - 常有 脈管浸潤瘤栓 - - 可有 有絲分裂細胞數 - 10/50HPF（高倍視野）2.7 GIST治療 處理規(guī)范：爭取手術徹底切除，或姑息切除原發(fā)灶。復發(fā)轉移不能切除采取Imatinib治療，放化療幾乎無效。術前后輔助Imatinib治療在臨床試驗中。2.7.1 手術切除 是GIST首選并有可能治愈的唯一方法，但術后復發(fā)轉移率高，可達55%～90%，80%在術后1～2年內有3/4局部復發(fā)，半數還同時出現(xiàn)肝轉移，雖有可能再切除，但難以提高生存率，原發(fā)灶切除徹底無轉移灶者5年生存率54%（50%～65%），不能徹底切除或轉移者mOS<1年，5年os< p="">2.7.2 放射治療 對進展轉移GIST放療不敏感，緩解率不及5%，姑息手術后局部殘留放療可能有一定作用，術前放療的效果還缺乏可信的大數量臨床研究報告，尚未見有放療聯(lián)合Imatinib治療。2.7.3 傳統(tǒng)全身化療 常用的治療消化道腫瘤，包括肉瘤與癌的化學藥物，單藥或聯(lián)合用藥試驗報告有效率0%～10%2.7.4 非特殊姑息支持治療 不能控制病情進展，晚期已轉移GIST中位生存期（mOS）僅9～12個月。3 分子靶向藥Imatinib治療GIST研究進展 從近兩年報告，Imatinib治療進展轉移的GIST總有效率在50%左右，比傳統(tǒng)化療有效率高十倍以上，腫瘤生長控制率達到80%以上，起效最快在服藥后24小時之內，出現(xiàn)癥狀改善如疼痛緩解、出血停止、客觀檢查如CT、MRI及PET發(fā)現(xiàn)在治療后1～3個月腫瘤縮小，平均起效時間為13周（即3個月）?；颊唧w力狀況改善是又一突出結果，原ECOG為0者由42%提高到64%，即2/3患者治療后無癥狀可如健康人生活工作，而且評為2～3分者由19%降至5%（Demetri GD ,2002）。文獻報告mTTP 與mOS在隨訪。本院自2001年12月至2003年12月兩年間收治確診GIST 30例，服用Imatinib癥狀改善最快者出現(xiàn)在服藥后4小時，一周內多數患者癥狀，體力好轉，客觀有效多數出現(xiàn)3個月之內，有效者TTP>13月,1年生存率86.4%與國外報告結果一致。 3.1 分子靶向藥Imatinib 甲磺酸伊馬替尼（Imatinib mesylate）,過去稱做STI571，美國稱為Gleevec,歐洲叫做Glivec，注冊商名格列衛(wèi)，由諾華（Novartis）制藥公司出品，是一種2-苯胺嘧啶的衍生物。 3.2 治療用法：口服膠囊，每粒100mg×120粒/合。治療GIST，起始推薦劑量，一日400 mg，一次與早餐一起服下，同時飲一大杯水，以減少對胃腸道刺激。至少連服4個月，如治療中疾病進展或出現(xiàn)嚴重不良反應時終止治療，如服至3個月無效劑量可加至一日600 mg若仍無效不再增量應停止治療。經驗表明>65歲者劑量不變。 3.3 Imatinib的安全性 不良反應多數輕至中度，主要有水腫（體液潴留）、消化道癥狀、肌肉、骨骼疼痛、頭痛、皮疹、潮紅等。III～Ⅳ度不良反應約21.1%，發(fā)生在較大腫瘤壞死出血（胃腸道或腹腔內）約5%，水腫多出現(xiàn)在眼眶周圍。2010年08月03日
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康維明主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 基本外科 胃腸道間質瘤的研究李曄 康維明 摘要: 胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是一組獨立起源于胃腸道間質干細胞的腫瘤，近10年來隨著臨床病理技術不斷發(fā)展和完善，作為一種獨立的臨床病理，GISTs得到了大家的廣泛關注，現(xiàn)就其診治進展進行綜述。1 組織來源在20世紀80年代初，胃腸道的間葉性腫瘤被認為是一種平滑肌起源的腫瘤(形態(tài)上可呈梭形或...... 胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是一組獨立起源于胃腸道間質干細胞的腫瘤，近10年來隨著臨床病理技術不斷發(fā)展和完善，作為一種獨立的臨床病理，GISTs得到了大家的廣泛關注，現(xiàn)就其診治進展進行綜述。 1 組織來源 在20世紀80年代初，胃腸道的間葉性腫瘤被認為是一種平滑肌起源的腫瘤(形態(tài)上可呈梭形或上皮樣，有良性、交界性和惡性)，極少部分是神經源性腫瘤(神經鞘瘤或神經纖維瘤),因此這類腫瘤往往被劃分為平滑肌瘤（或肉瘤）、神經纖維瘤（或肉瘤）。隨著電鏡和免疫組織化學法的應用，許多研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道此類腫瘤的超微結構并不像其他平滑肌瘤（例如：子宮平滑肌瘤）那樣富含平滑肌細胞和雪旺細胞，且其免疫表型缺乏肌源性和神經源性的表達［1］。在1983年Mazur和Clark［2］將這類腫瘤命名為胃腸道間質瘤。隨著分子和超微技術的發(fā)展，國內外許多學者認為GISTs起源于腸壁中的胃腸道起搏細胞（the interstitial cells of Cajal，ICC），最近又有證據顯示在網膜上也發(fā)現(xiàn)了這種細胞，這就解釋了為什么在腸壁外可以產生GISTs［1］。 2 臨床表現(xiàn) GISTs占消化道惡性腫瘤的2.2％，在我國每年發(fā)病率約為2/10萬，發(fā)病人數約為2～3萬例，美國每年新發(fā)3000～6000例，平均5000例，患者中位年齡為60歲，＜40歲的不到10％［3，4］。 GISTs大多數起源于胃，約占總數的50%～60%，第2位為小腸，約占25%～30%，隨后是直腸（5%）、食管（2%）和其他腹部器官（5%，如闌尾、膽囊、胰腺和網膜）。發(fā)生在胃腸道外網膜、腸系膜或腹膜后的GISTs又稱為胃腸道外間質腫瘤(extra-gastrointestinal stromal tumor ,EGIST)，此型惡性者居多［1，5，6］。 GISTs常見的主訴為消化道出血、腹部腫塊、異常疼痛和胃腸道梗阻癥狀。據大宗臨床病例報道（1765例），54.4％的患者首先表現(xiàn)為消化道出血引起的貧血、嘔血或黑便，16.8％的患者表現(xiàn)為上腹部疼痛不適，1.7％的患者有急腹癥的癥狀，只有很少的患者能在一般體檢中查出患有GISTs［1，4］。 GISTs轉移以腹腔種植和肝轉移居多，也可同時發(fā)生，其次為肺和骨。轉移性GISTs預后不佳，中位存活時間＜1年。而有研究表明， GISTs發(fā)生肝臟轉移較發(fā)生其他臟器轉移（肺、骨）的預后相對為好。另外，惡性GISTs淋巴結轉移較少，與胃腸道癌多發(fā)生淋巴結轉移不同［5～7］。 3 診斷 GISTs發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)和影像學檢查無特異性，所以早期診斷困難，但詳細規(guī)范的影像學檢查可為術前診斷和術后隨訪提供較有價值的依據。消化道鋇餐造影、CT、MRI及PET是目前主要的影像學檢查方法［7］。近年來隨著診斷技術的發(fā)展，免疫組化和電子顯微鏡鏡檢也已成為診斷GISTs不可缺少的手段。 鋇餐造影可以顯示GISTs黏膜面和管腔改變：胃間質瘤主要表現(xiàn)為局部黏膜皺襞變平或消失，無明顯胃腔變窄表現(xiàn)；小腸部間質瘤均有不同程度的腸黏膜局限性消失、破壞,僅累及一側腸壁,并沿腸腔長軸發(fā)展,造成腸腔偏側性狹窄,這種改變具有一定的診斷意義［8］，但GISTs腔外生長呈結節(jié)狀腫塊時,鋇餐造影檢查較難發(fā)現(xiàn)。 CT 、MRI掃描結果可以顯示腫瘤的解剖關系，對確定手術方式起到非常重要作用。在對轉移灶，尤其是發(fā)生肝轉移進行評估的時候，陽性率在90％以上［7，9］ 。CT掃描結果也可以用來評估治療效果：從CT上看，我們通常認為病灶出現(xiàn)體積減小、密度降低和囊性變是對治療有效的表現(xiàn)，臨床上92％對伊馬替尼治療有效的患者會出現(xiàn)這種改變；在病灶囊性變外壁上出現(xiàn)實性結節(jié)，或者是囊性變區(qū)域密度的增大，被認為是局部復發(fā)或者是出現(xiàn)耐藥的早期標志，而這些變化往往出現(xiàn)在病灶體積增大之前［1，10］。但CT平掃較難將腫大的淋巴結和腹膜上的轉移灶進行鑒別，有學者認為，單個腹腔淋巴結腫大比較少見,CT 增強時GISTs有明顯強化,而腫大的淋巴結強化不明顯［4］。 PET由于其較高的分辨能力，常常被用來界定原發(fā)腫瘤發(fā)展程度，了解有無微小轉移灶的出現(xiàn)和評估，指導藥物治療［1，4，11］。 超聲內鏡（EUS）最近也被越來越多的學者推薦用于診斷GISTs。EUS多在第4層（肌層）了解腫瘤的位置、形態(tài)、大小和瘤內形態(tài)等特征，據文獻報道，EUS檢查可以發(fā)現(xiàn)直徑＜2cm的腫瘤［9］。另外，我們還可以在EUS指導下行細針抽吸細胞學檢查( fine needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC)和內鏡下黏膜層或黏膜下層切除（ESMR）對其進行鑒別診斷［3，4，12，13］，但有的學者并不提倡對已經明確的惡性GISTs患者進行此項操作［1］。 影像學檢查的陽性率情況目前國內外文獻還沒有大宗病例報道，但大多數學者認為內鏡和CT檢查是最基本的術前檢查，而最終診斷有賴于術后標本的病理學檢查和免疫組化檢測［9］。 作為GISTs起源細胞的ICC是胃腸道中唯一表達CD117和CD34的細胞，而GISTs的免疫組化顯示過度表達CD117和CD34［5，14］。CD117是一種酪氨酸激酶跨膜受體蛋白，由于其近95％的陽性表達，目前成為確診GISTs的特異標記物，若配合BCL-2、CD34、SMA、S-100和desmin就可以對GISTs、胃腸道平滑肌腫瘤和神經源性腫瘤進行鑒別，其他免疫標記物如波形蛋白（vimentin）等也有助于判斷GISTs的分化和鑒別診斷［1，15～17］。但GISTs的最后確診仍需要病理組織學檢查。 Pauwels等［18］研究認為，在對GISTs患者進行伊馬替尼治療后（＞1年），可能會導致腫瘤形態(tài)學和免疫組化特性發(fā)生轉變，而產生與其他胃腸道腫瘤特性相類似的結果，這就給我們的診斷和鑒別診斷帶來了挑戰(zhàn)。目前GIST的良惡性可分為3類，惡性指標：（1）組織學證實的轉移（肝、網膜、腸系膜等）；（2）浸潤到鄰近臟器；（3）核分裂相＞10/50 HPF；（4）腫瘤浸潤黏膜固有層及肌層；潛在惡性指標：（1）胃部腫瘤＞5.5 cm，腸道腫瘤＞4 cm；（2）核分裂相，胃部腫瘤＞5/50 HPF，腸道腫瘤＞1/50 HPF；（3）腫瘤中心壞死；（4）核異型性明顯；（5）瘤細胞豐富，生長活躍；（6）上皮樣細胞呈巢狀或腺泡狀；（7）非整倍體DNA含量高；（8）PCNA及Ki-67表達增高；不具備上述指標者為良性。研究證實確診時GISTs中10%～30%屬于惡性，潛在惡性占70%～90%［9］。 除此之外，Heinrich等［1］認為激酶突變的情況和GISTs患者應用伊馬替尼治療的效果有很大的聯(lián)系，于是提出了分子基礎上的GISTs分類方法：即Sporadic型、Familial型、Pediatric型和NF-1相關型； Yokoi等［19］也提出結合腫瘤有無出血或壞死，腫瘤大小(＜5cm vs≥5cm)和Ki-67標記指數(＜3% vs≥3%)，從組織學上對良、惡性GISTs進行分類，而這幾種分類對預后的評估有很大幫助作用［3,4］。 GISTs臨床病理分期，國內外學者目前尚無一致的看法［9］。 4 治療 手術切除是GISTs患者的主要治療手段［1,20］,而放療和化療的治療效果較差。據統(tǒng)計，大約83%的患者可以進行臨床上的根治性切除，但50％的患者會復發(fā)、轉移［21］。15%～50%的患者就診時已有轉移，治療應以局部治療為主，包括腹腔灌注化療或肝動脈栓塞化療（TACE）。由于GISTs患者很少有淋巴結轉移，術中可以不做淋巴結清掃［4］。GISTs的生長特點是懸垂式，非浸潤性，所以擴大性切除病灶并無裨益。當腔鏡手術被廣泛應用于臨床的時候，Nickl等［12］建議把腹腔鏡技術應用到GISTs中，將其作為一種診斷和治療的手段。 GISTs病理生理學機制是由于Kit信號轉導系統(tǒng)功能失調引發(fā)細胞無序的增殖和凋亡的抑制，而針對c－Kit基因的分子靶點藥物——STI-571（imatinib mesylate，甲磺酸伊馬替尼，商品名格列衛(wèi)）的出現(xiàn)使得GISTs的治療和預后明顯改觀。對伊馬替尼是一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑，是血小板衍化生長因子受體（PDGF-R）和干細胞因子（SCF）受體c-Kit的強抑制劑,并有高度選擇性，不同于廣譜的抗有絲分裂藥，對正常細胞的增殖生長無抑制作用［22］。在2001年即有學者報道應用伊馬替尼成功治療有遠處轉移的GISTs［14］。目前國內外學者普遍公認患者每日應用伊馬替尼400～800mg是最為有效和安全的，并能夠很好的耐受。對該藥物反應良好的患者當中，中位生存期約為20～24個月，而大研究中心甚至有超過36個月的報道［1，3］。 手術切除是目前所知唯一可以對GISTs患者進行較為徹底治療的方式，但是術后的結果很大程度上是由是否殘存微小轉移灶決定的。而正在被廣泛研究的應用伊馬替尼作為新輔助治療方案，不僅可以用于手術中徹底切除的原發(fā)性GISTs術后預防用藥，也可使某些不能切除的原發(fā)病灶和轉移灶得以順利切除［6，11，23］。伊馬替尼有效的患者用藥后病情穩(wěn)定就應繼續(xù)服藥，直到病情進展［4］。但是伊馬替尼只能控制而不能完全治愈GISTs，這已是不爭的事實［1］，故有學者建議在使用最大劑量的伊馬替尼治療6～12個月后，如果仍然有影像學可以檢測到的病灶，應該采用切除手術或減瘤術［20，24］。 Kit突變發(fā)生在幾乎所有GISTs患者中，但KIT基因突變并非是伊馬替尼治療的前提條件，對那些占GISTs 6%的沒有發(fā)生KIT基因突變的患者（CD117陰性），有的學者認為伊馬替尼仍具有潛在的作用［25～28］，可以通過促進自然殺傷細胞活性等其他途徑來起到和增強其抗腫瘤作用［29］，但這一觀點存在爭論［1，11］。 對于一些發(fā)生肝臟轉移而導致肝功能損害的患者，應用伊馬替尼治療被認為仍是安全的［22］。而復發(fā)和轉移的GISTs患者，適當延長伊馬替尼治療的周期也被認為是有效和安全的［30］。 但隨著伊馬替尼被廣泛應用于治療GISTs，臨床上出現(xiàn)了對其耐藥，尤其是對伊馬替尼治療反應良好的患者。有研究表明出現(xiàn)耐藥是因為這些患者出現(xiàn)了繼發(fā)的Kit突變，這也進一步說明了伊馬替尼只是一種抑制細胞生長的藥物，而不能徹底殺死腫瘤細胞［1，11］。在出現(xiàn)了伊馬替尼耐藥的情況下，增加藥物劑量有時可以減緩腫瘤的復發(fā)，如果無效，那么我們就要重新評估患者再次手術的可能性，或者利用射頻消融等手段治療腫瘤。另外，我們也可以應用最新研究的轉換酶抑制劑（例如：SU11248）抑制繼發(fā)性突變，目前這類藥物正處在臨床試驗階段［1，4，6］。 Blair等［31］發(fā)現(xiàn)部分GISTs ras p21，這種標記物不但有助于區(qū)別GISTs、平滑肌瘤和平滑肌肉瘤，ras的抑制劑在不遠的將來也可能成為第2個伊馬替尼。 早期伊馬替尼單藥可用于治療CML，與化療藥物聯(lián)合使用可增強抗白血病效應，而這種經驗是否可以推廣到將化療藥物、三氧化二砷及腫瘤血管生成抑制劑等與伊馬替尼聯(lián)合用于治療GISTs仍有待研究。 5 預后 參考國內外目前普遍采用的評估方法，可以總結為以下幾個方面:（1）年齡：患者一般為中老年,較年輕者預后差；（2）性別：男性是GISTs的一個潛在惡性指標［15］；（3）部位:胃惡性GISTs 10年存活率為74% ,而小腸惡性GISTs 10年存活率僅為17% ,發(fā)生于胃較小腸的預后好［1，12］；（4）腫瘤大小和核分裂相:腫瘤大（＞5cm）,核分裂相多（＞5mitoses/50HPF）,預后較差［3,12］；（5）惡性度:低度惡性的GISTs有50%復發(fā),60%轉移；高度惡性GISTs有83%復發(fā),全部發(fā)生轉移；（6）免疫組化:僅有波形蛋白陽性表達的GISTs常為惡性,預后較差；增殖標記PCNA、Ki267表達率高,預后差；（7）分子生物學: 有c2kit 基因突變的GISTs比無突變的GISTs預后要差；P16缺失是GISTs患者中一個常見的分子異常表現(xiàn)，而P16（-）的GISTs患者預后較差。除此之外，還有關于p53對患者預后影響的報道［4，32］。但也有學者對GISTs患者的預后是否與Kit突變程度、核分裂程度和腫瘤的大小有關存在爭議［17，28，33］。 Koay等［33］研究認為PCR-SSCP（PCR and single strand conformation polymorphism)是相對快速、敏感、和實惠的c-Kit突變分析途徑，可以有效地評估酪氨酸抑制劑的治療效果，從而對患者預后進行分析。 但是我們也很難制定一個對于實施手術切除GISTs患者有意義的預后評估標準，這主要是因為：（1）在引入KIT免疫組化前后的病理診斷存在一定程度的矛盾、存在漏診和誤診；（2）存在胃部和非胃部的GISTs手術病人；（3）存在原發(fā)和局部再發(fā)手術的病人；（4）單中心統(tǒng)計手術病人實施手術時間跨度太長［1］。 6 展望 在過去的幾年中，對GISTs的診斷和治療發(fā)展可以說是發(fā)生了革命性的變化，但仍有許多疑問有待深入研究，未來的研究應該探討GISTs對伊馬替尼不同效應的機制：確定最佳用藥方案（最適劑量、時機以及如何與手術聯(lián)合使用等）和新輔助治療方案；確定臨床病理分期；搞清楚耐藥機制，設計新的藥物來防止和克服伊馬替尼耐藥［1，4，21，34，35］。2009年05月10日14058
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