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朱安林主任醫(yī)師 民航總醫(yī)院 神經外科 食道腫瘤是癌癥嗎?我們都知道癌癥屬于腫瘤的一種，成為惡性腫瘤，因此大家聽到腫瘤兩個字就會聯(lián)想到癌癥，如果自己被診斷為患上了腫瘤，就十分擔心是不是癌癥的問題，那么食道腫瘤是癌癥嗎?我們一起來看一看吧。 做胃鏡檢查，卻發(fā)現(xiàn)食管黏膜有個光滑的隆起，許多人會問：這是食管癌嗎?該手術切除嗎? 其實這可能是食管間質瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors，GIST)。食管間質瘤非常少見，小的食管間質瘤惡變的可能性較小，而對于大的食管間質瘤惡變潛能很高。那么發(fā)現(xiàn)食管間質瘤，該如何辦呢? 首先是診斷：應用超聲胃鏡來檢測食管間質瘤，與外來生理性或病理性結構的壓迫進行鑒別，同時精確測量腫瘤直徑來監(jiān)測病灶的發(fā)展。食管間質瘤在超聲胃鏡檢查中顯示為食管固有肌層內的低回聲區(qū)，如果出現(xiàn)惡性傾向，則可以顯示出管腔外不規(guī)則邊緣或囊性空隙。另外，還可以利用超聲胃鏡下細針穿刺活檢來診斷及區(qū)別食管間質瘤或食管癌。 食管間質瘤的處理(目前的共識) 在胃鏡檢查時偶然發(fā)現(xiàn)的食管黏膜下病灶，應該進一步做超聲胃鏡評估。 小的食管間質瘤，可通過單獨胃鏡隨訪監(jiān)測(6-12個月一次)來管理。 小的食管間質瘤，也可通過微創(chuàng)手術(內鏡黏膜下剝離術)做局部摘除。 大的食管間質瘤，如果范圍較小，應考慮行經胸切除手術(胸腔鏡間質瘤摘除術)。 大的食管間質瘤，如果范圍較大、呈多發(fā)彌漫生長或粘膜破損較大或腫瘤惡變可能的，應考慮行經胸擴大切除手術。 溫馨提示：以上是關于食管腫瘤是不是癌癥的介紹，希望對大家有所幫助。2019年08月03日1327
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王雅平副主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 普外科 目前在胃腸間質瘤（GIST）的診斷、治療中，基因檢測已作為國內外各項指南、規(guī)范、共識所強列推薦的項目，但在實際工作中，筆者發(fā)現(xiàn)檢測率仍不高，一來是受到檢測條件的限制，更重要的原因可能還是對于基因檢測重要性的認識及接受度尚不高。常常有患者會問，為什么GIST的診斷都清楚了，還要再去做基因檢測？做基因檢測的好處是什么？到底GIST要做哪些基因檢測？在此，我們一起簡單了解一下：一、GIST為什么要做基因檢測首先要說，相對大多數的疾病，尤其是腫瘤性疾病而言，GIST的發(fā)病機制目前是研究得比較透徹的，并且是在基因水平上！主要表現(xiàn)為C-kit基因以及PDGFRa基因突變，突變后生成的異常蛋白不依賴配體即可生成二聚體，導致酪氨酸激酶自磷酸化，持續(xù)激活下游的信號通路，細胞失控性增生，GIST形成。因此，基因檢測在GIST的診斷中即具有很重要的價值，尤其是對于常規(guī)組織學及免疫組化診斷上有疑問的疑難病例的鑒別診斷上。其次，因為我們在分子水平掌握了GIST的發(fā)病機制，于是必然在分子水平上尋求其破解方法。酪氨酸激酶抑制劑（甲磺酸伊馬替尼等藥物）的成功研發(fā)應用，使GIST成為分子靶向治療的典范。也由此，我們關注到基因檢測在指導GIST治療中的重要價值，如下圖所示：簡單的說：c-kit 11外顯子突變的GIST伊馬替尼治療的反應最好，對這一類的患者我們推薦常規(guī)藥物劑量即可（400mg/d）。c-kit 9外顯子突變的GIST對伊馬替尼反應要差一些，但通過加大伊馬替尼治療劑量會提高療效，這一類的患者推薦藥物劑量為800mg/d（國內多推薦600mg/d）。對于基因檢測為野生型的患者，是應用伊馬替尼常規(guī)劑量、還是加量，亦或是直接應用二線靶向治療藥物舒尼替尼，還值得商榷。特別指出的是，GIST中PDGFRa D842V突變的患者，因為對伊馬替尼原發(fā)性耐藥，不應給予伊馬替尼治療。另外，有一部分患者伊馬替尼初始治療時效果很好，但在一段時間（一般2年）后出現(xiàn)了疾病的進展，這時候是加大用藥劑量還是選擇換用二線藥物，在這個決斷之前，也建議有條件的取得病理（手術或穿刺等）做基因檢測，明確是否有繼發(fā)基因突變，以幫助下一步治療決策。第三，也是患者們所關心的，得的GIST這病到底是良性還是惡性？會不會復發(fā)，會不會轉移？這些問題除了可以參考筆者上一篇“間質瘤復發(fā)危險度分級”介紹的文章外，這里要指出，基因檢測還有幫助判斷GIST預后情況的價值，如下圖所示：相對而言，PDGFRa突變的患者預后要優(yōu)于野生型，而C-kit突變的患者預后要稍差一些。C-kit 外顯子11突變預后較C-kit 外顯子9要好，而外顯子11突變中，又有重復性突變、點突變與缺失性突變等的差異，缺失性突變（特別是557-558缺失突變）預后最差?？梢?，在GIST的診斷、治療、及預后判斷中，基因檢測都占據很重要的地位，推薦GIST的患者，尤其是需要開始伊馬替尼等靶向治療的患者，或服藥期間疾病進展的患者，進行基因突變檢測！以幫助選擇正確的靶向藥物及劑量，獲取最好的治療效果。二、針對GIST做哪些基因檢測？（摘錄自中國胃腸間質瘤診斷治療共識2017年版）常規(guī)檢測：c-kitexon 9、11、13、17；以及PDGFRa12、18。原發(fā)c-kit基因突變可表現(xiàn)為多種突變類型，因此，分子檢測報告中應對c-kit基因外顯子11突變的具體類型加以描述。以上常規(guī)檢測為野生型患者：進一步做SDH（琥珀酸脫氫酶）檢測及NF1、BRAF、KARS等基因突變檢測。對于繼發(fā)耐藥的患者，應增加檢測c-kitexon 14、18。BRAF突變在少數野生型GIST中可檢測到，其可能作為野生型GIST的一個特殊亞組，BRAF抑制劑治療該類患者僅有個案報道，且總體突變率低，不推薦將BRAF基因突變檢測作為常規(guī)檢查。目前二代基因測序（next generation seque-nc-ing，NGS）與液體活檢在GIST領域中的報道較少。但有少數研究發(fā)現(xiàn)其可檢測到少見突變類型，并可能提早發(fā)現(xiàn)繼發(fā)基因突變，具有潛在的可應用性。鑒于NGS和液體活檢的可靠性和臨床價值尚有待于進一步評估，故這兩種技術不能取代直接測序用于原發(fā)GIST的分子檢測。但對于進展期GIST，尤其是繼發(fā)耐藥病例，推薦NGS與液體活檢可用于探索性研究。華山醫(yī)院間質瘤專病門診信息＊門診時間：每周二上午＊門診診室：華山醫(yī)院（烏魯木齊中路12號）門診樓4樓21號房間D座就診時掛普外科普通號即可本文系王雅平醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經授權請勿轉載。2018年03月25日31369
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錢海龍副主任醫(yī)師 李惠利東部院區(qū) 胃腸外科 基因檢測在胃腸道間質瘤臨床診治中的應用 錢海龍[摘要]目的：通過對13例免疫組化診斷為胃腸間質瘤(GIST)的患者行基因檢測，探討基因檢測在胃腸道間質瘤臨床診治中的實際應用。方法：通過PCR基因擴增法對13例GIST患者進行15次基因檢測，對其結果及臨床資料進行回顧性分析。結果：15次基因檢測中發(fā)現(xiàn)C-kit基因11外顯子突變10次，其中突變類型為缺失突變5例、雜合性缺失2例、點突變2例、插入突變1例，C-kit基因9外顯子突變1例，為復制突變。有4次基因檢測為陰性結果。結論：隨著科技進步，基因檢測對于胃腸道間質瘤的診斷及靶向治療的選擇具有重要意義，應爭取成為胃腸間質瘤的常規(guī)檢測。[關鍵詞]基因檢測；胃腸道間質瘤隨著GIST診斷標準的確立，胃腸道間質瘤在臨床的發(fā)病率逐年提高，隨著病例的增加，臨床問題也逐漸增多。早在2007年，國內已大量開展晚期和復發(fā)性胃腸道間質瘤的靶向治療，目前，胃腸道間質瘤的術后靶向輔助治療也已在各大醫(yī)院廣泛開展。GIST行基因檢測的技術已日益成熟，其檢測價格較前幾年相比也有了一定的下降。在這一背景下，我們回顧性分析我科臨床診治管理的行基因檢測分析的13例胃腸道間質瘤，探討其在臨床中的實際應用，以期待能在胃腸道間質瘤的規(guī)范化治療中起到一定作用。1資料與方法1.1一般資料入組病例均為臨床免疫組化明確考慮胃腸道間質瘤（GIST）患者，擬行靶向藥物治療者。其中男性7例，女性6例，年齡為36-86歲，平均年齡57.8，其中原發(fā)腫瘤為胃間質瘤者有8例，小腸間質瘤2例（包括一例十二指腸間質瘤），食管胃結合部間質瘤1例，橫結腸系膜間質瘤和直腸間質瘤各1例。13例GIST患者中行伊馬替尼（格列衛(wèi)）術后輔助治療者6例，6例為帶瘤生存，其中格列衛(wèi)靶向治療4例，舒尼替尼（索坦）治療2例。有1例因經濟原因放棄術后輔助治療。1.2基因檢測方法本組病例由于臨床條件受限，標本均采用石蠟包埋切白片送檢，檢測方法均采用PCR基因擴序法。檢測時間為2009-2012年間。其中9例在廣州金域醫(yī)學檢驗中心檢測，復旦大學附屬醫(yī)院檢測2例，浙二醫(yī)院病理中心檢測2例，浙一醫(yī)院1例，北京大學病理中心檢測1例。2結果13例胃腸道間質瘤患者共行了15次基因檢測。有2例行了2次檢測。一例食管胃結合部間質瘤原發(fā)腫瘤基因檢測提示C-kit基因11外顯子缺失突變，由于發(fā)病早在2007年，術后未作輔助靶向治療，術后2年出現(xiàn)局部復發(fā)，再次行局部腫瘤切除術，術后標本提示野生型改變。另一例系小腸間質瘤，在浙二醫(yī)院病理科基因檢測提示野生型改變，而在北京大學病理科檢測提示C-kit基因11外顯子點突變。綜上所述，在15次基因檢測中共發(fā)現(xiàn)C-kit基因11外顯子突變10次，其中突變類型為缺失突變5例、雜合性缺失2例、點突變2例、插入突變1例，C-kit基因9外顯子突變1例，為復制突變。有4次基因檢測為陰性結果。本組病例行基因檢測，分析結果提示GIST患者中C-kit基因突變多見，且以11外顯子突變?yōu)橹鳎@點與過往文獻符合。但由于本組例數較少，未檢測到血小板源生長因子受體（PDGFR-α）基因突變。本組基因檢測呈野生型表現(xiàn)有4次之多，與文獻報道不符，考慮與本組標本均采用石蠟包埋切白片送檢，標本檢測易呈假陰性有關，如有條件，最好能建立標本庫，將新鮮組織標本及時液氮冷凍后擇時送檢更為精準可靠。3討論3.1胃腸道間質瘤的分子生物學特征與發(fā)病機制了解基因檢測在胃腸道間質瘤中的臨床應用，必須了解其發(fā)病的分子生物學物征與機制。相對大多數的多基因突變腫瘤而言，胃腸道間質瘤在基因水平上的發(fā)病機制目前研究較為透徹。胃腸道間質瘤主要表現(xiàn)為C-kit基因和PDGFR-α基因突變。這二類基因編碼的C-kit蛋白與血小板源生長因子受體（PDGFR-α）都屬于III型受體酪氨酸激酶家族?；蛲蛔兒笊傻漠惓５鞍拙哂胁灰蕾嚺潴w即可生成二聚體，導致酪氨酸激酶自磷酸化，激活下游的絲裂原激活蛋白激酶和信號轉導及激活蛋白等信號通路，酪氨酸激酶持續(xù)激活，影響正常情況下的增生--凋亡過程，細胞失控性增生，導致腫瘤形成。遺傳學上，80%-85%左右的胃腸道間質瘤存在kit基因的突變，5%-10%存在PDGFR-α基因突變，二者的突變呈現(xiàn)相互排斥的特點。另約有10%的GIST患者為野生型，檢測不到任何基因突變。GIST患者發(fā)生C-kit基因突變約有85%左右為外顯子11的突變，最常見的突變類型為缺失/缺失-插入突變，約占66%，導致丟失一個或幾個氨基酸，偶可插入一個或兩個氨基酸，突變集中于11號外顯子的5，端，涉及1669-1704(Lys550-Glu561)區(qū)段的編碼子。11號外顯子剪接受體位點的缺失，產生一個新的外顯子內pre-mRNA3，剪接受體位點，導致在蛋白水平上框內Lys550-Lys558缺失。11號外顯子第二種常見的突變類型為錯義突變，約占21.5%，也集中于11號外顯子的5，端，主要涉及557、559、和560編碼子。11號外顯子發(fā)生插入極少見，發(fā)生倒置突變未見報道。C-kit基因突變約有5%-15%左右為外顯子9的突變，主要發(fā)生于小腸間質瘤，具有較高的生物學侵襲性，這也是小腸間質瘤較胃間質瘤惡性程度高、預后差的原因之一。基本上所有的外顯子9的突變是編碼Ala502-Tyr503dup的6個核苷酸的重復（1525-1530dupGCCTAT）。另有部分C-kit基因突變，發(fā)生在13號外顯子、14號外顯子和17號外顯子，后者認為與格列衛(wèi)的耐藥有關。這后三個外顯子原發(fā)突變率低，少于2%。對于C-kit基因無突變的GIST患者，約有三分之一可檢測到PDGFR-α突變，主要發(fā)生在12、14和18號外顯子。PDGFR-α突變主要發(fā)生于胃，而且間質瘤的鏡下形態(tài)常表現(xiàn)為以上皮型為主，突變的類型包括點突變、缺失、缺失-插入和插入，其中最常見1821C>A，倒置蛋白水平發(fā)生Val561Asp。另外，有10%左右的GIST患者不能檢測到C-kit基因和PDGFR-α基因突變，稱其為野生型GIST，有趣的是，這部分間質瘤患者仍大多數可能檢測到C-kit蛋白(CD117陽性），對于野生型患者基因水平的發(fā)病機理尚不完全清晰。3.2基因檢測與靶向治療基因檢測在胃腸道間質瘤的靶向治療中起著重要的作用。首先，基因檢測在間質瘤的診斷上有著不可替代的作用?；蛴信R床醫(yī)生對此提出疑問，認為結合免疫組化和顯微鏡下形態(tài)學判斷，胃腸道間質瘤診斷已無疑問。確實，大多數GIST顯微鏡下瘤細胞呈梭形改變?yōu)橹鳎?0%-70%）或上皮樣細胞為主型（20%-40%）和混合型（10%），且免疫組化表現(xiàn)為CD117陽性和CD34陽性，即可明確診斷。但臨床上亦可碰到前述CD117表達陰性患者，此時，行基因檢測在診斷上即有不可替代的重要意義。筆者科室即有一例患者術后病理診斷在形態(tài)學上考慮胃腸間質瘤有平滑肌分化趨勢或平滑肌肉瘤，但在二家醫(yī)院行免疫組化均提示CD117陰性，此時如不能明確診斷間質瘤或明確排除間質瘤，對該例患者是否行術后輔助靶向治療難以決策。經標本石蠟切片行基因檢測，提示C-kit基因和PDGFR-α基因均無突變，結合基因檢測結果，首先考慮患者為平滑肌肉瘤。臨床處理上即放棄術后格列衛(wèi)輔助治療，目前隨訪1年余，無復發(fā)轉移表現(xiàn)。本組中有一例食道胃結合部間質瘤患者，原發(fā)病變切除術后2年出現(xiàn)局部復發(fā)，復發(fā)病灶形態(tài)上考慮胃腸道間質瘤術后復發(fā)，但免疫組化提示CD117及CD34均陰性，再行基因檢測提示C-kit基因11外顯子突變，從而明確診斷，術后予行格列衛(wèi)靶向治療1年，因不能耐受轉為索坦治療至今，隨訪3年余未提示復發(fā)轉移表現(xiàn)。綜上所述，基因檢測對于免疫組化不能確診的臨床疑似間質瘤患者，具有診斷上的重要意義。對于該部分患者，臨床上考慮靶向治療與否，必須依靠基因檢測來作出判斷。隨著胃腸道間質瘤靶向治療的廣泛開展，目前，對于GIST患者基因突變與靶向治療的關系已基本達成共識。GIST患者基因突變類型與目前最常用的一線靶向治療藥物格列衛(wèi)的關系，是研究最為集中的方面。目前通常認為，對于常見的C-kit基因11外顯子突變，對發(fā)生此類突變的患者行格列衛(wèi)靶向治療，靶向治療具有最大的敏感性。有報道指出，可達到6%的CR，61%PR，25%SD，3%PD[1]。對于C-kit基因9外顯子突變的患者，由于觀察到在發(fā)生格列衛(wèi)耐藥后行二線藥物舒尼替尼治療，獲得了很好的敏感性，而且與提高格列衛(wèi)劑量組相比較，舒尼替尼治療明顯取得了更大的效果[2]。目前有部分專家認為，對于基因檢測結果為C-kit基因9外顯子突變的患者，如出現(xiàn)耐藥可考慮盡早轉舒尼替尼治療。甚至更為激進的觀點認為，一旦基因檢測到C-kit基因9外顯子突變，可考慮直接應用舒尼替尼行一線靶向治療。本組有一例外顯子9突變患者，系胃間質瘤術后8年出現(xiàn)局部復發(fā)并伴肝轉移，目前暫行格列衛(wèi)靶向治療，密切隨訪9月余，病灶呈SD狀態(tài)，現(xiàn)仍每3月一次CT復查，一旦觀察到病灶進展，擬及時轉索坦治療。對于野生型的GIST患者，相對而言，靶向治療的效果沒有明確有基因突變者效果好。本組行基因檢測患者中有一例橫結腸系膜間質瘤患者，臨床判斷為中高危，需行術后輔助靶向治療，但其基因檢測為野生型，雖然野生型患者如帶瘤生存時行靶向治療，也有23%PR和50%SD，但亦有19%的PD。結合本例患者經濟狀況較差，且系術后輔助治療，詳細告知本例患者病情后決定暫不行術后輔助靶向治療，予密切隨訪，至今9月，未見復發(fā)。對于PDGFR-α基因突變患者，由于發(fā)病率低，目前與格列衛(wèi)靶向治療的關系尚不完全明確，較為明確的是在體外試驗中PDGFR-α基因第12和14外顯子突變對格列衛(wèi)治療敏感，但18外顯子突變，特別是D842V突變形式對格列衛(wèi)治療抵抗[3]。3.3基因檢測與胃腸道間質瘤患者的預后基因檢測與胃腸道間質瘤的預后密切相關。首先，如前所述，不同類型的間質瘤突變患者，對格列衛(wèi)靶向治療的敏感性不同，目前，胃腸道間質瘤的規(guī)范治療一線藥物僅能選擇格列衛(wèi)，因此，對格列衛(wèi)靶向治療的敏感性如何直接與患者預后相關，尤其是對那些局部復發(fā)、腫瘤未根治或肝轉移患者而言，更是如此。現(xiàn)在認為，胃腸道間質瘤患者的預后與腫瘤發(fā)生部位相關，或者說，胃腸道間質瘤的惡性程度不光與腫瘤大小、高倍鏡下核分裂數的多少有關，更與腫瘤發(fā)生部位密切相關。通常來說，發(fā)生于胃的間質瘤預后要好于小腸。從基因層次來看，胃間質瘤多發(fā)生C-kit基因11外顯子突變，小腸間質瘤相對有較多的C-kit基因9外顯子突變。如前所述，前者對格列衛(wèi)的靶向治療更為敏感。另外，基因突變的類型也與患者的預后相關。有研究表明，C-kit基因發(fā)生突變是一個獨立的預后指標，有突變者術后復發(fā)率高，5年存活率要低于無突變者[4]。一般來說，C-kit基因發(fā)生缺失突變者預后更差。有文獻指出，C-kit基因11外顯子缺失突變的胃間質瘤比替換突變者侵襲性高，但在小腸間質瘤中C-kit基因11外顯子缺失突變與點突變者無明顯差別。本組由于例數少，未對突變類型與預后關系作分組比較分析。胃間質瘤中C-kit基因的重復突變者顯示良性生物學行為，C-kit基因9外顯子突變與臨床預后的直接相關性目前尚不能明確。PDGFR-α基因突變多見于胃間質瘤，總體上提示預后較好?？傮w而言，對胃腸道間質瘤患者進行基因檢測，無論是從進一步明確診斷的角度，還是判斷預后、進一步了解對靶向治療的敏感性，或是對發(fā)生格列衛(wèi)耐藥時換用索坦治療的時機判斷都有重要意義。目前，隨著臨床檢驗科技的不斷進展，進行胃腸道間質瘤患者的基因檢測，價格較前亦有明顯下降，目前一般檢測一個基因位點價格大約在400-500元左右，上海部分大型綜合三甲醫(yī)院已將其作為病理診斷的一部分。在目前靶向治療藥物價格仍十分昂貴的前提下，進行基因檢測，更有重要指導意義。建議如患者經濟條件允許，常規(guī)行基因檢測。對于擬進行靶向治療的患者，或者臨床上為復發(fā)或帶瘤生存的間質瘤患者，更是建議進行基因檢測，對我們進行臨床治療和管理尤其具有重要作用。但目前基因檢測中仍存在標準不統(tǒng)一、多家單位檢測時易出現(xiàn)結果不一致、標本送檢仍以石蠟切片為主，易出現(xiàn)假陰性等問題，期待隨著基因檢測技術的進一步發(fā)展，能有所改善。參考文獻[1]師英強，梁小波.胃腸道間質瘤[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：57.[2]HernrichMC,MakiRC,CorlessCL，etal.Primaryandsecondarykinasegenotypescorrelatewiththebiologicalandclinicalactivityofsunitinibinimatinib-resistantgastrointestinalstromaltumor[J].JClinOncol,2008,26(33):5352-5359.[3]CorlessCL,SchroederA,GriffithD,etal.PDGFRAmutationsingastrointestinalstromaltumors:frequency,spectrumandinvitrosensitivitytoimatinib[J].JclinOncol,2005,23(23):5357-5364.[4]ErnstSI,HubbsAE.PrzygodzkiRM,etal.Kitmutationportendspoorprognosisingastrointestinalstromal/smoothmuscletumors[J].LabInvest,1998,78(12):1633-1636.2016年02月24日7788
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2016年01月31日3981
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周燁副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 胃外科 眾所周知，疾病越早被發(fā)現(xiàn)，進行治療，治療的效果會比較好！很多患者檢查出胃腸道間質瘤很多都已經非常大了，或者已經到了晚期轉移了。那么如何能夠更早的檢查出疾病呢？一般而言，胃腸道間質瘤都是由消化道起源的，繼而向消化道或腹腔內生長，早期很少有癥狀，所以一旦出現(xiàn)腹痛，腹脹或者摸到腫塊，往往腫塊都已比較大。有一部分患者是由于胃部的其他疾病或胃鏡體檢時，偶爾發(fā)現(xiàn)小的粘膜下占位。但是要注意的是不是所有的粘膜下占位都是胃腸道間質瘤，也有一部分患者是神經鞘瘤，異位胰腺，脂肪瘤，平滑肌瘤等。因而對于發(fā)現(xiàn)消化道的粘膜下腫塊不必驚惶。臨床上對于懷疑胃腸道間質瘤的患者，除了進行常規(guī)的檢查，我們通常還會進行一系列的輔助檢查幫助明確診斷。 比如普通胃鏡下胃腸道間質瘤的表現(xiàn)為粘膜下半球形；隆起，粘膜表面光滑，極少一部分也可伴有局部糜爛和潰瘍。我們進一步會進行超聲內鏡檢查，它能清晰的將胃腸道分為不同的層次，可以明確腫物的起源層次、大小、密度,生長方向和浸潤深度等，有時候可以發(fā)現(xiàn)腫塊為脂肪密度，就可以診斷為脂肪瘤，或者發(fā)現(xiàn)它和胰腺的表現(xiàn)非常像，那么就要考慮是移位胰腺。有時胃鏡下2cm 的占位經過超聲檢查后發(fā)現(xiàn)實際上是一個6cm 大的腫塊。必要時還可以在超聲內鏡引導下對病變穿刺進行活組織檢查。因此，在治療胃腸道間質瘤前必須進行超聲內鏡檢查。其次，增強CT和MRI檢查也是診斷和評估腫瘤范圍的檢查方式，可以明確腫塊的大小，密度，有無壞死出血，有無累積周圍其他的重要器官，包括脾臟，胰腺，膀胱或者大的重要血管，還能發(fā)現(xiàn)有無肝臟以及其他遠處轉移、對判斷胃腸道間質瘤良的治療方式有一定幫助。另外，PET－CT可以全面評估腫瘤病灶的全身發(fā)病情況。因此當您或親戚朋友就診時，面對醫(yī)生給您開出的大量檢查申請單，請相信醫(yī)生是和您站在同一出發(fā)點，希望通過檢查幫助您發(fā)現(xiàn)引起身體不適的原因所在，努力配合做好檢查，使疾病能夠被及早診斷和治療。本文系周燁醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經授權請勿轉載。2015年08月20日7262
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王剛成主任醫(yī)師 鄭大一附院 腹盆部腫瘤外科 胃腸間質瘤的治療原則是首選手術切除，術后根據腫瘤風險級別，判斷是否需要口服“格列衛(wèi)”靶向藥物預防復發(fā)。如果手術風險很高、創(chuàng)傷很大，也可以先口服靶向藥物“格列衛(wèi)”，腫瘤縮小后，再手術。所謂“準”胃腸間質瘤，也就是說，臨床醫(yī)師根據臨床經驗，對腹腔一些腫瘤初步診斷為“胃腸間質瘤”，可以理解為“臨床診斷”。當然，臨床診斷代替不了病理診斷，最終診斷是病理診斷。臨床治療也需要根據病理診斷明確后才能對癥下藥。 為啥說是“準”胃腸間質瘤呢?在沒有病理診斷之前，醫(yī)師根據腫瘤的部位、形態(tài)、大小、邊界、結構，判斷為胃腸間質瘤。其實，胃腸間質瘤的臨床診斷與最后的病理診斷誤差率比較小，通常非常接近。不是說醫(yī)生是火眼金睛，而是因為胃腸間質瘤大部分比較容易判斷。 雖然臨床基本判斷為胃腸間質瘤，但沒有病理診斷，仍不能對癥用藥，必須有病理診斷，才有臨床依據，也可說是“法律依據”。所以，用藥前明確病理診斷勢在必行，完全符合醫(yī)療程序。治療前明確病理診斷無外乎穿刺或手術取活檢兩個手段。為了減少患者的痛苦及經濟負擔，大多醫(yī)師選擇穿刺取活檢。 今天重點談談胃腸間質瘤治療前的活檢。 腫瘤治療的一個很重要的原則是保證腫瘤的完整性。如果腫瘤破潰容易導致腫瘤播撒轉移。胃腸間質瘤更是如此，國內外專家共識，如果胃腸間質瘤破潰等于IV期腫瘤播撒，所以，如何保證腫瘤不破裂是胃腸間質瘤治療的關鍵。 胃腸間質瘤從影像學上看，大部分是囊實性結構，有完整包膜。實際上，根據外科術中所見，胃腸間質瘤形態(tài)上大致可以歸納為三種類型：1.腫瘤實性結構比較多，包膜比較厚，腫瘤比較光滑，包膜周圍血管比較少。該類腫瘤相對比較硬，不容易破裂。2.腫瘤呈囊實結構，包膜比較薄，腫瘤包膜表面血管怒張。臨床所見胃腸間質瘤多屬該類腫瘤，很容易破裂出血，導致囊內容物播撒。3.腫瘤無實性結構，有假性包膜。該類腫瘤很軟，幾乎難以拿到手中，觸之即碎，該類也比較少。所以說，胃腸間質瘤大部分易碎、易出血。術中探查，多次碰到術前有穿刺的患者腹盆腔多有積血存在。積血來源于何處?很顯然，來源于腫瘤，相當于腫瘤破裂播撒。 再次強調胃腸間質瘤服藥治療前需要有病理診斷，也就是說需要穿刺或取活檢，完全符合治療程序。穿刺容易出血，播撒轉移，但還須穿刺，到底是穿刺還是不穿刺? 根據美國癌癥治療中心及國內專家共識，認為胃腸間質瘤穿刺需要在有豐富經驗的醫(yī)師才能取活檢或穿刺。這句話本身有不同的理解，穿刺取活檢的醫(yī)師，有誰承認自己經驗不豐富呢? 本人的意見，如果臨床診斷為“準”胃腸間質瘤，對于內科醫(yī)師，不要輕易穿刺，可以先聯(lián)合外科醫(yī)師會診，能否完整切除。對于外科醫(yī)師，如果臨床診斷為“準”胃腸間質瘤，影像學上判斷自己不能完整切除，不要輕易開刀取活檢,可以轉上級醫(yī)院或邀請技術水平高的醫(yī)師幫助手術。對于綜合情況判斷確實不能手術的患者，請業(yè)內人士認可的具有豐富經驗的醫(yī)師進行穿刺。畢竟，一旦腫瘤不完整，即使再手術難以達到滿意效果。況且對于囊實性，或富含血性組織的胃腸間質瘤，穿刺很容易穿不到實質性組織，得不到想要的病理結果。2014年11月17日3556
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陳小兵主任醫(yī)師 河南省腫瘤醫(yī)院 內科 1 早期診斷困難：胃腸間質瘤在早期沒有什么特殊癥狀，約20%是通過體檢發(fā)現(xiàn)的，還有一部分是因為腹部隱痛做檢查發(fā)現(xiàn)的，還有一部分病人消化道出血發(fā)現(xiàn)的，因為黏膜潰瘍出血量是比較大的。如果摸到腫塊，就長得比較大了，還有一些無意當中或者體檢出其它疾病時看到的。真正早期發(fā)現(xiàn)的都是做胃癌切開一看發(fā)現(xiàn)有很多小的間葉腫瘤，這種發(fā)現(xiàn)還是比較多的。等到有癥狀的時候，都已經是低?；蛘咧形；蛘吒呶Ｈ巳?，或者本身就是復發(fā)轉移，它的轉移部位就是腹腔的播散轉移以及肝轉移。 2 常規(guī)治療療效差：另外，胃腸間質瘤還有一個特點，就是手術切完之后跟切韭菜一樣，切完之后又長，原來長的腫瘤切掉了，過一段時間又在那個地方長出來，這是它的特點。我有一個病人最多切過九次，原來隔十年八年才復發(fā)，后來間隔時間越來越短，一年可以切三到四次，最后整個腹腔像撒了土豆米粒蠶豆一樣，大大小小密密麻麻的全是腫瘤，再也無法手術了。 3 靶向治療有較好療效：對于晚期病人比較明確，而且改善生存期的狀況在實體瘤里面是最好的，一個靶向藥物藥延長生存期兩三年，甚至有的病人從02年到現(xiàn)在還繼續(xù)在服用，身體好好的，一邊工作一邊生活一邊吃藥，一天就吃一次藥，而且有很多慈善項目贈藥，不需要自己花很多錢，這是典型的與瘤共存、與瘤共舞，像正常人一樣工作、生活，生活質量不受影響。 除了一線使用靶向治療之外，從2001年上市到現(xiàn)在已經很多病人一線治療失敗，失敗以后從04年、05年二線治療跟上，現(xiàn)在二線治療之后還有三線治療。并且現(xiàn)在胃腸間質瘤可以做到分子分型，什么樣的類型采用什么樣的靶向藥物，采用不同的劑量，把每個個體區(qū)分出來，不僅僅是診斷胃腸間質瘤就結束了，胃腸間質瘤是哪種類型的，不同腫瘤病人的用藥是不一樣的，做到個體化或者叫亞個體化。如果能夠完整切除的病人預后相對好一些，轉移臟器也切掉了，再用靶向藥物的話，他的生命期就長。如果到處轉移，腹腔盆腔都有轉移，即便控制總的生存期也是比較短的，效果不好的大概占到15%，大概就是6—12個月。如果有效的話，有50幾個月的生存期，能活三五年以上。并且二線治療，比如用舒尼替尼的話，最好的療效達到一百多個禮拜，也就是兩年多。 實體瘤的治療，從胃腸間質瘤里面大家看到非常好的成績，甚至作為人體的實驗模型，在人體當中自然發(fā)生相對來講比較均質的腫瘤，現(xiàn)在全球上面研究胃腸間質瘤的研究者和醫(yī)生甚至超越了病人數，當然這個說法有點夸張，但確確實實大家對它的關注度是非常高的，有可能在這上面獲得靶向治療的突破，實體瘤治療一個方面的突破。2010年12月02日14319
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張信華主任醫(yī)師 中山一院 胃腸外科中心 胃腸間質瘤(GastrointestinalStromalTumor,GIST)，是少見的腫瘤類型，但也是最常見的消化道間葉來源腫瘤。對本病的認識最早可追溯到上世紀中葉，但真正深入研究始于1998年。繼而，又偶然發(fā)現(xiàn)了小分子靶向藥物能成功治療本病，更推動了這類藥物的大規(guī)模研發(fā)和臨床試驗。作為一個相對少見的腫瘤類型，由于有效果良好的靶向藥物，其研究和治療的更新速度是比較快的，中國胃腸間質瘤臨床診治指南（CSCO指南）每年更新一次，美國綜合癌癥網絡（NCCN）對本病的診療指南每年至少更新1-2次，而近20年本病的研究論文發(fā)表也是逐年遞增。GIST在西方國家統(tǒng)計的發(fā)病情況地域差異不明顯，大約1-2/10萬。我國GIST的發(fā)病率沒有準確統(tǒng)計，但根據香港、臺灣地區(qū)、山西省、山東省、上海市公布的數據，我國GIST發(fā)病率與西方接近（除外胃的微小間質瘤），約1/10萬，大約是胃癌、結直腸癌發(fā)病率的1/20。我國人口基數大，GIST病人不在少數。得益于國內主要教學醫(yī)院的關注，我國對于GIST的研究和診治能力基本與國際接軌。多個國際多中心臨床試驗都會邀請國內的醫(yī)院參與（2010年尼洛替尼治療GIST的臨床試驗、2020年阿伐替尼對比瑞戈非尼的III期臨床試驗等）。對于這個較新的腫瘤概念，知識更新和規(guī)范診療意義重大。因此，2007年末，GIST的病理、內科、外科共識意見先后發(fā)表于《中華病理雜志》和《中華腫瘤雜志》，并且撰寫的專家們還會定期對共識進行修訂（2013/2017年均有更新）。2020年中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）正式發(fā)布胃腸間質瘤診治指南，并且規(guī)定每年更新1次。國內共識和指南的發(fā)布有利于提高臨床醫(yī)生對本病的認識，進而規(guī)范本病的診治。臨床特點GIST發(fā)病率不高，西方國家統(tǒng)計約為1.4/10萬人，患病率約為12.9/10萬人。GIST起病隱匿，患者的癥狀常不具有特異性。消化道出血較常見，也有部分表現(xiàn)為腹部不適或腹部包塊。無癥狀或偶然發(fā)現(xiàn)的患者不少，可占20％左右。本病可發(fā)生于胃腸道任何部位，但最常見的是胃(～60%)和小腸(～30%)，直腸（5%）和食管GIST相對少見。本病的復發(fā)和轉移常局限于腹腔，表現(xiàn)為肝轉移和/或腹腔播散性轉移。即使很晚期的患者，也很少發(fā)生腹腔以外的轉移，例如肺轉移（6%）和骨轉移（2%），同樣，淋巴結轉移（2%-6%）也十分罕見。GIST的診斷對于消化道腫瘤的常規(guī)診斷方法也適用于GIST。但只有病理診斷是確診GIST的唯一手段。由于GIST起源于粘膜以下的胃腸道腔壁間葉組織（而非粘膜上皮），因此術前獲得活檢病理確診有時顯得很困難，特別是小腸部位GIST。由于腫瘤質脆，血供豐富，活檢過程中容易導致腫瘤出血和播散，因此，術前活檢不必作為常規(guī)。對于需要明確病理診斷進行藥物新輔助治療的，可以選擇超聲內鏡下穿刺活檢，這樣可最大程度避免種植轉移的風險，確診率高，優(yōu)于經皮穿刺的活檢術。對于不適合內鏡超聲活檢的病例（例如小腸起源的巨大GIST），選擇緊貼腹壁的腫瘤實性成分，超聲或CT引導下經皮穿刺活檢也是安全可行的活檢方式。臨床證據顯示，沒有并發(fā)癥（出血或穿刺引起腹膜炎）經皮穿刺活檢不會增加術后復發(fā)風險，也不視為腫瘤破潰。同時，部分胃GIST的患者由于合并粘膜潰瘍，普通胃鏡鉗取組織活檢也可成功獲得腫瘤組織而確診；另外，直腸間質瘤可經肛門超聲引導腫物穿刺獲取病理。我們自己的經驗證明，選擇合適部位進行B超引導下經皮穿刺也是相當安全的，出血和針道種植的風險都很低。GIST根據診斷時是否合并遠處轉移，分為局限期（單個病灶）和廣泛期（原發(fā)GIST合并遠處轉移）。局限期GIST目前沒有確定的良惡性劃分標準，國際間比較認同的只有惡性危險度劃分（risk）。惡性危險度的判定主要根據腫瘤大小、腫瘤部位、病理核分裂像以及腫瘤是否（在手術前或手術中向游離腹腔）破潰這四個因素。其中，腫瘤破潰和核分裂像是預測腫瘤復發(fā)最重要影響因素。歐洲的部分GIST專家認為，GIST破潰視同腹腔種植轉移，術后復發(fā)幾乎不可避免。規(guī)范和詳細的病理診斷報告可以最大程度的為臨床醫(yī)生提供腫瘤良惡性傾向的信息，幫助選擇和制定治療方案。目前GIST的病理報告中，應至少包含腫瘤大小、部位和核分裂像，核分裂像應選擇腫瘤細胞核分裂發(fā)生最集中最多的局部，并累計其中5平方毫米的核分裂總數。自Fletcher2002年提出GIST的惡性危險度分級，NIH2008改良分級仍是最被廣泛認同的而且易于使用和記憶的分級標準，因為腫瘤是否破潰和核分裂數仍是判斷GIST惡性程度的最公認的指標。NIH2008改良分級也是我國推薦使用的GIST分級標準（表1）。而美國的大宗病例回顧性分析，發(fā)現(xiàn)不同部位的GIST在相同的腫瘤大小和核分裂數下，惡性程度并不完全一致。因此，北美提出了結合GIST發(fā)生部位的新的分級標準（AFIP2006），并且廣泛應用于北美的專科醫(yī)院，分級表如下(表2):?表2原發(fā)胃腸間質瘤惡性危險度評價表（AFIP2006）?疾病進展風險核分裂/50HPF大小(cm)胃十二指腸空/回腸直腸510高度(86%)高度(90%)高度(86%)高度(71%)注基于腫瘤相關死亡和腫瘤轉移而定義。數據來自1055例胃GIST，629例小腸GIST，144例十二指腸GIST和111例直腸GIST患者。這些組以及食道和胃腸道外GIST的病例數少，不足以預測惡性潛能北美應用的評級表是基于大宗病例的回顧性研究所得，可見除了腫瘤大小和核分裂外，腫瘤部位也是預測原發(fā)GIST切除術后復發(fā)的獨立因素(小腸GIST術后復發(fā)率最高)。此外，復發(fā)轉移的GIST屬于完全惡性，無需作危險度分級。當前，越來越多的醫(yī)院的病理科設立了分子病理中心，由于GIST是明確驅動基因致瘤的疾病，所有GIST都推薦行分子病理學檢查（瘤細胞KIT和PDGFRA基因突變檢測）。即使所在醫(yī)院沒有條件進行檢測，國內大部分城市都有專門的檢測機構，提供GIST相關基因檢測。對于GIST，特別是惡性危險度高的GIST進行突變檢測是很有必要的。GIST患者通常攜帶有KIT或者PDGFRA的異?；蛲蛔儭z測突變狀態(tài)，對于間質瘤的臨床診治至少具有以下作用，第一是輔助診斷、第二是幫助了解腫瘤的生物學行為（惡性程度）、第三是指導靶向治療、第四是評估耐藥原因。GIST的外科治療1、局限性GIST外科手術仍是原發(fā)、局限的GIST的主要治療方法。對于直徑高血壓、蛋白尿、甲狀腺功能減低等伊馬替尼不會出現(xiàn)的不良反應，應予留意并對癥治療。目前SU有兩種給藥方案供選擇，分別是37.5mg/天不間斷連續(xù)服用，或50mg/天，口服4周休息2周(4/2方案)。我國患者更適合低劑量持續(xù)給藥的方式，相對耐受更好，。國外臨床試驗初步結果也顯示低劑量連續(xù)服用組獲益時間（PFS）優(yōu)于4/2方案。對應用SU的患者，應注意加強病人管理，及時處理相關副反應。GIST的標準三線治療藥物為瑞戈非尼。瑞戈非尼與舒尼替尼類似，均屬于多靶點藥物，副反應也相近。兩個藥物對于不能耐藥GIST存在差異化效應。舒尼替尼對于KIT繼發(fā)13/14突變效果更佳，而瑞戈非尼則對于KIT繼發(fā)17部分突變的患者效果更佳。標準四線治療瑞派替尼理論上克服了各種KIT耐藥突變，在一二三線治療均耐藥的GIST病人中仍能顯示中有效的治療反應，中位瘤控時間為6.3月。而且，瑞派替尼的副反應較輕，能夠普遍耐受。最常見的副反應為中度脫發(fā)。另外一個新型靶向藥為阿伐替尼，其對于PDGFRA外顯子18突變GIST有顯著治療效果，而且對于KIT繼發(fā)17突變的患者可能也存在明顯的治療效應。相關臨床研究仍在緊鑼密鼓進行中。同時，更多的TKI類新藥在進行臨床試驗或研發(fā)之中，今后對于進展期GIST的治療還必定會不斷變化。綜上所述，國內外的指南和共識意見均對GIST進行了規(guī)范化的診療建議，相關建議基于嚴謹臨床研究，證據充分。然而胃腸間質瘤作為一種概念上較新的腫瘤類型，許多問題仍有待研究；早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，早期手術治療才可真正提高GIST的治療效果。相信隨著對胃腸間質瘤認識的進一步加深，治療的規(guī)范逐漸形成，GIST患者的預后也將進一步改善。（文章最后更新日期2023年8月16日）2010年09月04日17300
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