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王石林主任醫(yī)師 空軍特色醫(yī)學(xué)中心 普通外科 GIST （胃腸道間質(zhì)瘤）是起源于胃腸道間葉組織的軟組織腫瘤，腫瘤細(xì)胞呈梭形、上皮樣，偶有多形性。GIST約占胃腸道惡性腫瘤的0.1～3%，其中10%～30%的病例屬于高度惡性,易發(fā)生肝臟及腹膜轉(zhuǎn)移。因此GIST的良、惡性是醫(yī)生、患者和患者家屬都關(guān)心的問題。GIST 良、惡性判別采用Sircar標(biāo)準(zhǔn)，即將GIST 的惡性指標(biāo)分為肯定惡性指標(biāo)和潛在惡性指標(biāo)，從而將GIST分為良性間質(zhì)瘤(無惡性指標(biāo)) 、潛在惡性間質(zhì)瘤(僅具備1項潛在惡性指標(biāo))、惡性間質(zhì)瘤(具備1項肯定惡性指標(biāo)或2項以上潛在惡性指標(biāo))?？隙◥盒灾笜?biāo)為: ①遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(經(jīng)病理證實) ; ②浸潤?quán)徑K器。潛在惡性指標(biāo)包括: ①胃間質(zhì)瘤> 5. 5cm，腸間質(zhì)瘤> 4cm; ②胃間質(zhì)瘤核分裂數(shù)>5/ 50HPF ，腸間質(zhì)瘤只要出現(xiàn)核分裂，就具有潛在惡性; ③腫瘤壞死明顯; ④核異性大; ⑤細(xì)胞密度大; ⑥鏡下可見粘膜固有層或血管浸潤; ⑦上皮樣間質(zhì)瘤中出現(xiàn)腺泡狀結(jié)構(gòu)或細(xì)胞球結(jié)構(gòu)。有研究結(jié)果認(rèn)為, GIST 的良性、交界性及惡性病例的分布與部位有關(guān),GIST 發(fā)生在胃或腫瘤直徑<5cm 者常為良性,發(fā)生于小腸、體積大的多為惡性。2010年07月18日
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徐立群副主任醫(yī)師 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合科 胃腸道間質(zhì)瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors,GISTs）是一類起源于胃腸道間葉組織的腫瘤，占消化道間葉腫瘤的大部分。間質(zhì)瘤作為一個較新的概念，應(yīng)該涵蓋了以前所謂的“胃腸道平滑肌瘤”或“胃腸道平滑肌肉瘤”。但作為間葉組織發(fā)生的腫瘤，胃腸道平滑肌瘤或肉瘤的概念并未被排除，只不過在目前的臨床病理診斷中，這類腫瘤只占胃腸道間葉源性腫瘤的少部分。因此，目前我們必須將消化道間葉源性腫瘤由以平滑肌腫瘤為主的觀念轉(zhuǎn)變到以胃腸道間質(zhì)瘤為主的觀念。 （一） 研究歷史及命名 胃腸道間葉源性腫瘤在胃腸道腫瘤中只占少數(shù)，但卻種類繁多，形態(tài)復(fù)雜。過去由于病理學(xué)技術(shù)的限制，胃腸道許多混有平滑肌纖維或神經(jīng)束的梭形細(xì)胞腫瘤，常被診斷為平滑肌源性腫瘤或神經(jīng)源性腫瘤。現(xiàn)在的研究認(rèn)為其中大多數(shù)為c-kit陽性或CD34陽性類似Cajal間質(zhì)細(xì)胞（Interstitial Cells of Cajal，ICC）的間葉性腫瘤，即目前的定義的胃腸道間質(zhì)瘤，而平滑肌源性或神經(jīng)源性腫瘤只占極少數(shù)。 1960年，Matin等首先報道了6例胃壁的胞漿豐富的圓形或多角形細(xì)胞腫瘤 ，命名為胃上皮樣平滑肌瘤；1962年，Stout報道了69例胃的間葉性腫瘤，稱之為“奇異型平滑肌瘤”或“平滑肌母細(xì)胞瘤”；1969年，在WHO的腫瘤分類中稱之為上皮樣平滑肌母細(xì)胞瘤，雖因電鏡下也未找到平滑肌的證據(jù)有所懷疑，但未予足夠重視。1983年，Mazur、Clark發(fā)現(xiàn)大多數(shù)胃腸道間質(zhì)瘤缺乏平滑肌細(xì)胞的特征，提出胃腸道間質(zhì)瘤概念，將GIST定義為包括生物學(xué)行為與起源不明的全部胃腸道梭形細(xì)胞腫瘤。自此，胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）概念漸為多數(shù)人認(rèn)識和接受。1998年，Kindblon等研究表明，GIST與胃腸道肌間神經(jīng)叢周圍的Cajal細(xì)胞相似，均有c-kit基因、CD117、CD34表達(dá)陽性。ICC為胃腸起搏細(xì)胞，因此，有人又將其稱之為胃腸道起搏細(xì)胞腫瘤（Gastrointestinal Pacemaker Cell Tumor，GIPACT）。但GIST可發(fā)生于胃腸道外，如大網(wǎng)膜、腸系膜等，且GIST瘤細(xì)胞無ICC功能，因此目前認(rèn)為GIST可能不是起源于ICC，而是起源于與ICC同源的前體細(xì)胞（間葉干細(xì)胞），這也可解釋部分瘤細(xì)胞中有灶性肌源性標(biāo)記表達(dá)。因此，目前大多數(shù)作者不贊同用GIPACT命名來取代GIST命名?，F(xiàn)階段用GIST命名比較恰當(dāng)。 （二）病理學(xué)特點 1、大體形態(tài) 腫瘤大小不一，自0.2cm～44cm不等，起源于胃腸道壁固有肌層，可向腔內(nèi)、腔外或同時向腔內(nèi)、腔外生長。向腔內(nèi)生長可形成潰瘍，因此根據(jù)腫瘤主體位置可分為腔內(nèi)型、壁內(nèi)型、啞鈴型、腔外型和腹內(nèi)胃腸道外型。大多數(shù)腫瘤呈膨脹生長，邊界清楚，質(zhì)硬易碎；切面魚肉狀，灰紅色，中心可有出血、壞死、囊性變等繼發(fā)性改變。腫瘤數(shù)目可為多個。 2、 組織學(xué)特點 GISTs主要是由梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞構(gòu)成，兩種細(xì)胞可同時出現(xiàn)于不同的腫瘤中，但形態(tài)學(xué)變化范圍大。依據(jù)兩種細(xì)胞的多少可分為梭形細(xì)胞型、上皮樣細(xì)胞型以及梭形和上皮細(xì)胞混合型。腫瘤細(xì)胞的排列也呈多樣化，以束狀和片狀排列居多。胃與小腸的形態(tài)學(xué)變化大，直腸的形態(tài)學(xué)變化小，大部分為梭形細(xì)胞型，交叉束狀排列多。腫瘤細(xì)胞分化不等，可出現(xiàn)核端空泡細(xì)胞和印戒樣細(xì)胞。 3、 免疫組化特點 GISTs免疫組化研究表明CD117（c-kit）和CD34為其重要標(biāo)志物。80～100％的GISTs CD117呈彌漫性表達(dá)，而平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)纖維不表達(dá)CD117。60～80％的GISTs腫瘤細(xì)胞中，CD34呈彌漫陽性表達(dá)，并且良性的GISTs的CD34表達(dá)較高。CD34表達(dá)特異性強(qiáng)，在區(qū)別GIST s與平滑肌瘤或神經(jīng)源性腫瘤時具有重要價值。CD34陽性表達(dá)時，往往CD117也呈陽性表達(dá)。CD117、CD34的表達(dá)與腫瘤位置、生物學(xué)行為細(xì)胞分化及預(yù)后無明顯關(guān)系。此外，GISTs也可有肌源性或神經(jīng)源性標(biāo)記物的表達(dá)，如2－SMA、desim、S－100等。但陽性率低，且多為局灶陽性。 （三）臨床表現(xiàn) GISTs是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，占胃腸道惡性腫瘤的1～3％，估計年發(fā)病率約為1～2/10000，多發(fā)于中老年患者，40歲以下患者少見，男女發(fā)病率無明顯差異。大部分GISTs發(fā)生于胃（50～70％）和小腸（20～30％），結(jié)直腸約占10～20％，食道占0～6％，腸系膜、網(wǎng)膜及腹腔后罕見。 GISTs的癥狀依賴于腫瘤的大小和位置，通常無特異性。胃腸道出血是最常見癥狀。而在食管，吞咽困難癥狀往往也常見。部分病人因腸穿孔就診，可增加腹腔種植和局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險。 GISTs病人第一次就診時約有11～47％已有轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移主要在肝和腹腔，淋巴結(jié)和腹外轉(zhuǎn)移即使在較為晚期的病人也較為罕見。轉(zhuǎn)移瘤甚至可發(fā)生在原發(fā)瘤切除后30年。小腸GISTs惡性程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高，而食道GISTs惡性程度低。因此，嚴(yán)格來說，GISTs無良性可言，或至少為一類包括潛在惡性在內(nèi)的惡性腫瘤。 CT、超聲內(nèi)鏡、消化道造影可協(xié)助GISTs大小、局部浸潤、轉(zhuǎn)移、位置等的判斷。 （四）診斷與鑒別診斷 根據(jù)病人消化道出血或不時的臨床表現(xiàn)，結(jié)合內(nèi)鏡檢查如胃鏡、腸鏡檢查的非粘膜發(fā)生腫瘤結(jié)果，CT或內(nèi)鏡超聲顯示的發(fā)生于胃腸道壁的腫瘤，可作出初步的診斷。消化道造影可幫助診斷腫瘤在胃腸道的確切位置及大致范圍。但臨床診斷不足以確診GISTs。GISTs的確診最終需病理切片及免疫組化的結(jié)果。典型的GISTs免疫組化表型為CD117和CD34陽性。近30％病例中SMA陽性，少部分病例S－100和Desmin肌間蛋白陽性。但少數(shù)病例（<5％）CD117陰性，且存在一些CD117陽性的非GISTs腫瘤。因此，GISTs的免疫組化診斷也并非絕對的，尚需結(jié)合臨床和一般病理結(jié)果，有時需通過免疫組化排除其它腫瘤。 GISTs常需與下列腫瘤鑒別，這些胃腸道腫瘤常有與GISTs類似的臨床表現(xiàn)。 1、胃腸道平滑肌瘤/肉瘤 GISTs大多CD117和CD34彌漫性陽性表達(dá)，SMA不表達(dá)或為局灶性表達(dá)，而平滑肌瘤/肉瘤CD117和CD34陰性表達(dá)，SMA彌漫性陽性表達(dá)。 2、胃腸道神經(jīng)鞘瘤 GISTs中只有少部分病例中有S－100表達(dá)，而胃腸道神經(jīng)鞘瘤S－100彌漫性陽性表達(dá)，CD117和CD34陰性表達(dá)。 3、胃腸道自主神經(jīng)瘤 CD117、CD34、S-100、 SMA和Desmin均陰性表達(dá)，電鏡下可見神經(jīng)分泌顆粒。 對GISTs的惡性程度判斷除了臨床上的局部浸潤、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等因素外，腫瘤部位也是一考慮因素，一般說胃、食道及直腸的GISTs惡性程度較低，而小腸和結(jié)腸惡性程度較高。腫瘤的大小及核分裂數(shù)也是判斷GISTs惡性程度的標(biāo)準(zhǔn)之一。（見下表） 表 GISTs惡性程度判斷 惡性程度 腫瘤大?。ㄗ畲髲剑琧m） 核分裂數(shù)/50HPF 低度△ 胃 ≤5 ≤5 小腸 ≤2 ≤2 中度△ 胃 5～10 ≤5 小腸 2～5 ≤5 高度△△ 胃 >10 >5 小腸 >5 >5 注：△ 腫瘤大小及核分裂數(shù)兩項均需符合 △△ 腫瘤大小及核分裂數(shù)有一項符合即可 （五）治療 傳統(tǒng)的GISTs治療以手術(shù)治療為主，雖最近在GISTs病理及基礎(chǔ)研究取得很大進(jìn)展，新的化療藥物研究也取得了一定的進(jìn)展，但手術(shù)治療仍是目前取得臨床治愈的最佳治療方法。 1、 手術(shù)治療及原則 由于GISTs的潛在惡性，對臨床懷疑GISTs均應(yīng)按惡性腫瘤手術(shù)原則進(jìn)行，由于GISTs往往質(zhì)地脆，血供豐富，且通過血液及腹膜轉(zhuǎn)移，手術(shù)時應(yīng)特別注意避免腫瘤破潰及擠壓，對腸道GISTs應(yīng)先結(jié)扎供應(yīng)和回流血管。術(shù)中對可疑病例也不應(yīng)切取活檢，除非腫瘤不能根治。 GISTs一般不宜腫瘤摘除，胃的GISTs直徑 < 3cm的可行局部切除或行楔形切除，切緣距腫瘤至少3 cm；3～5 cm 宜行楔形切除或胃大部切除術(shù)，切緣距腫瘤至少5 cm ；直徑>5 cm的應(yīng)按胃癌D2 清掃范圍手術(shù)。小腸GISTs 因報道的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)7～14％，故主張常規(guī)行淋巴清掃，腸段切除至少距腫瘤10 cm。對于直腸GISTs，特別是下段GISTs，有時手術(shù)處理十分困難，由于術(shù)前難以判斷其惡性程度，對于直徑<3>5cm或術(shù)后復(fù)發(fā)者，應(yīng)在術(shù)前充分征求患者意愿前提下，在保肛與擴(kuò)大手術(shù)中作出抉擇。對于有局部浸潤或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的應(yīng)在可根治前提下行聯(lián)合臟器切除術(shù)。 2、 化療 傳統(tǒng)的化療GISTs當(dāng)作平滑肌肉瘤治療，常用方案為阿霉素＋順鉑（AD方案），臨床緩解率<10％，療效不佳。3.靶向治療 伊馬替尼：伊馬替尼是c-kit激酶活性抑制劑，已于2000年第一次應(yīng)用于臨床，主要用于不能根治手術(shù)的病人，也有用于高危GISTs的報道。應(yīng)用方法為400～800mg/天，連續(xù)12～24個月。據(jù)Ⅱ期臨床研究PR達(dá)63％，SD達(dá)20％；Ⅲ期臨床研究尚缺乏遠(yuǎn)期隨訪報道，但據(jù)報道6月的PFS超過70％。伊馬替尼用于GISTs新輔助化療，也有小樣本成功的報道。 舒尼替尼 (Sutent )：2005年ASCO年會上報告了一項新的研究結(jié)果，證實在伊馬替尼(格列衛(wèi))治療后無效的胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者中，新的酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼能明顯延長患者的生存期。盡管胃腸道間質(zhì)瘤相對罕見，但這項研究為其他實體瘤伊馬替尼耐藥患者的治療提供了新的研究藥物。 伊馬替尼雖能抑制多條酪氨酸激酶受體通路，但其治療后誘發(fā)的激酶受體突變常常導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。舒尼替尼能抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板源性生長因子受體α(PDGFR-α)等多條酪氨酸激酶通路。在早期研究中顯示出較好的活性，Dr. Demetri和他的同事們研究了其在伊馬替尼治療已無效的GIST患者中的效果。他們開展了一個雙盲、III期隨機(jī)對照臨床研究，比較舒尼替尼和安慰劑在伊馬替尼治療后病情進(jìn)展或者難以耐受其嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者中的治療效果，共入選312名患者，治療組208名，對照組104名。治療方案為50mg/d口服四周停兩周，六周為一療程。若發(fā)現(xiàn)患者疾病進(jìn)展，即刻解盲；若為安慰劑組患者，則接受治療組方案治療。中期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對照組腫瘤進(jìn)展時間平均1.5個月，治療組6.3個月，具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。研究者利用CT和PET檢查來評價患者對治療的反應(yīng)。CT顯示原發(fā)病灶大小沒有明顯變化，但PET掃描發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶明顯縮小。 目前，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)舒尼替尼用于已經(jīng)惡化或者對Gleevec耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤。舒尼替尼常見副作用包括：腹瀉、皮膚變色、口腔發(fā)炎、虛弱和味覺改變。 索拉非尼：荷蘭Leiden大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Gelderblom在2009年ASCO胃腸道腫瘤研討會上公布了伊馬替尼、舒尼替尼、厄洛替尼治療失敗后應(yīng)用索拉非尼四線治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的研究報告。研究表明，索拉非尼在經(jīng)過多線治療的患者中仍顯示了顯著的臨床療效。（六）預(yù)后 GISTs總的5年生存率為35％，腫瘤完全切除5年生存率50~65%，不能切除者生存期<12個月。腫瘤位置、大小、核分裂數(shù)和年齡均與預(yù)后有關(guān)。食道gists預(yù)后最佳，而小腸gists預(yù)后最差。< p="">2009年03月26日13006
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