-
2022年10月27日
36
0
1
-
2022年10月27日76
0
1
-
2022年10月27日37
0
2
-
2022年10月27日109
0
2
-
2022年10月18日246
0
2
-
2022年10月14日236
0
8
-
2022年10月14日216
0
4
-
張信華主任醫(yī)師 中山一院 胃腸外科中心 胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是胃腸道除胃癌和腸癌常見惡性腫瘤之一，基于其核心分子改變——KIT或血小板衍生生長因子受體α（PDGFRA）基因的功能獲得性突變[1]，靶向KIT/PDGFRA的酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）成為GIST的重要治療手段。然而TKI繼發(fā)耐藥常有發(fā)生，這成為目前GIST治療的主要難題。對于多重耐藥的GIST患者，TKI聯(lián)合應(yīng)用可能是比較有希望的方案。近日，我們在AnnalsofTranslationalMedicine雜志（IF=3.616）上發(fā)表了一篇阿伐替尼（Ⅰ型TKI）聯(lián)合舒尼替尼（Ⅱ型TKI）作為七線治療有效控制疾病進展的GIST病例報告，可為選擇聯(lián)合TKI治療持續(xù)進展的晚期GIST提供一定參考。病例介紹1.??患者基本情況55歲女性患者，2018年4月因“腹部不適、腹脹2月”就診于當?shù)蒯t(yī)院（廣東省）。查CT示：右腹腔內(nèi)約13.4cm×10.6cm腫塊。診斷為腹部腫瘤。2.??治療經(jīng)過手術(shù)：2018年5月，當?shù)蒯t(yī)院予施行R0切除術(shù)。術(shù)后病理：十二指腸GIST，有絲分裂計數(shù)＜5/50HPF；免疫組化：CD117（+）、CD34（+）、DOG-1（+）和Ki-67（5%+）；基因檢測：KIT_exon9_502_503dup。一線治療：患者術(shù)后持續(xù)口服伊馬替尼（400mgqd）輔助治療，規(guī)律隨訪。2020年7月23日（術(shù)后第27個月）CT示：膈下腹膜轉(zhuǎn)移、腹部種植轉(zhuǎn)移，提示疾病復(fù)發(fā)。2020年9月CT示：既往病灶增大，并伴有新的腹部和肝臟轉(zhuǎn)移，證實伊馬替尼治療后疾病進展（PD）。二線治療：患者改用舒尼替尼（37.5mgqd）治療。2021年2月（5個月后）評估示：肝臟（S7）轉(zhuǎn)移灶變大，但其他病變?nèi)员３址€(wěn)定（圖1）。同時患者主訴右上腹疼痛，夜間及深呼吸時加重，遂轉(zhuǎn)至中山一院治療。圖12021.02腹部CT，(A)肝內(nèi)S7段病灶，(B)腹膜病灶，(C)胰頭下方病灶二次手術(shù)：經(jīng)多學科團隊討論，患者于2021年3月9日在接受復(fù)發(fā)GIST切除術(shù)（R1）。術(shù)后病理：肝S7段組織的有絲分裂計數(shù)＞50/5mm2，Ki67（60%+）；基因檢測：除KITexon9突變外，還有KIT_exon16p.L783V和TP53、POT1、SETD2突變。三線治療：患者于2021年4月（第二次手術(shù)后）開始改用瑞戈非尼，由于手足皮膚反應(yīng)（HFS）等不良事件（AE），治療劑量從160mgqd降至80mgqd。2021年8月（4個月后）CT示：肝臟和腹膜出現(xiàn)新發(fā)病灶（圖2B），評估患者PD。四線治療：2021年8月患者開始接受瑞派替尼（150mgqd）治療。1月后，CT顯示病灶增大（圖2C），評估患者PD。至此，所有針對GIST的標準靶向治療均失敗，也無合適的新藥臨床試驗可進入。圖2(A)R1術(shù)后1周基線CT，胰頭外無明顯病灶；(B)瑞戈非尼治療4個月后，腫瘤約5.1cm×6.5cm；(C)瑞派替尼治療1個月后，腫瘤約6.9×6.5cm?五線治療：鑒于瑞派替尼對KITexon9突變的抑制作用較弱，給予患者瑞派替尼（150mgqd）聯(lián)合舒尼替尼（25mgqd）治療。2021年10月12日（18天后）CT示：胰頭旁的主病灶略有縮小，其他病灶保持不變，評估療效為病情穩(wěn)定（SD）。然而，患者不良反應(yīng)明顯，出現(xiàn)1-2級發(fā)熱、3級HFS、2級牙齦出血和1級脫發(fā)，患者拒絕繼續(xù)應(yīng)用該雙藥聯(lián)合方案。六線治療：考慮以上AE可能主要與舒尼替尼相關(guān)，遂建議用阿伐替尼替換。自2021年10月12日起，患者開始接受阿伐替尼（300mgqd）聯(lián)合瑞派替尼（150mgqd）治療。由于患者對AE的不耐受及出現(xiàn)眼底毛細血管出血，藥物逐漸減量至阿伐替尼150mgqd、瑞派替尼100mgqd。2022年1月（3個月后）CT示：病灶均較前有所增大（圖3），評估患者PD。圖32021.10.12~2022.01.11胰頭旁腫瘤CT圖像變化?七線治療：綜合考慮患者的基因突變型（伴有KITexon9及KIT_exon16突變）及各靶向藥物的安全性。2022年1月12日起給予患者阿伐替尼（100mgqd）聯(lián)合舒尼替尼（37.5mgqd）治療。治療期間，患者出現(xiàn)輕度面部及左下肢水腫（1級）、中度HFS（2級）和腹瀉（2級），未出現(xiàn)骨髓抑制。因這些AE，患者間歇性停止用藥9天，在癥狀自行緩解后恢復(fù)原劑量用藥。40天后，CT（圖4，2022.03.01）示胰頭旁的主病灶直徑減少23%，靶病灶總直徑減少15%，評估療效為SD。根據(jù)RECIST1.1標準，患者的6個靶病灶（3個腹膜轉(zhuǎn)移病灶+3個肝轉(zhuǎn)移病灶）中，除肝S8段轉(zhuǎn)移灶略增大外，其他病灶均縮小。遂繼續(xù)維持阿伐替尼聯(lián)合舒尼替尼方案。?此后2個月，患者發(fā)生的AE包括HFS（2-3級）、雙下肢水腫（2級）、腹瀉（1級）和白細胞降低（1級），患者因?qū)E不耐受間斷短暫停止用藥，一般服藥10天，暫停1-2天，藥物劑量不變。2022年5月6日CT提示病灶仍敏感，主病灶持續(xù)縮小達30%（圖4）。根據(jù)RECIST1.1標準，評估療效為SD。全程診治經(jīng)過如圖5所示。圖42021.10.12~2022.01.11轉(zhuǎn)移病灶CT圖像變化，(A)胰頭旁腫瘤；(B)腹膜病變1；(C)腹膜病變2；(D)肝S4轉(zhuǎn)移；(E)肝S8轉(zhuǎn)移；(F)肝S5轉(zhuǎn)移圖5患者臨床診療時間軸，IM伊馬替尼，SU舒尼替尼，REG瑞戈非尼，RI瑞派替尼，AVA阿伐替尼?研究者說TKI的出現(xiàn)徹底改變了GIST的治療局面，患者預(yù)后得到改善，然而耐藥問題不可避免地成為需要克服的新難題[2,3]。繼發(fā)突變是耐藥的重要機制，這些耐藥性突變存在異質(zhì)性，不同患者的繼發(fā)性突變可能不同，同一病灶的不同部位也可能出現(xiàn)不同的突變[4]。雖然治療GIST的靶向藥物不斷豐富，但是尚無理想的多靶點抑制劑能夠涵蓋所有的原發(fā)和繼發(fā)突變。本例患者為原發(fā)KITexon9突變，與KITexon11突變GIST相比，KITexon9突變GIST的預(yù)后更差，術(shù)后無復(fù)發(fā)生存期（RFS）更短，不同線數(shù)TKI治療對腫瘤的控制時間也更短。大多數(shù)KITexon9突變GIST對高劑量伊馬替尼及舒尼替尼治療敏感，但PFS獲益不一定令人滿意。HeinrichMC等報道了一項對比瑞派替尼和舒尼替尼作為GIST二線治療的臨床研究，其亞組分析發(fā)現(xiàn)，對于KITexon9突變患者，舒尼替尼帶來的PFS獲益優(yōu)于瑞派替尼[5]。該患者首次術(shù)后接受伊馬替尼輔助治療期間腫瘤復(fù)發(fā)，顯示腫瘤對伊馬替尼敏感性一般；后續(xù)接受舒尼替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼作為第二、三、四線治療，PFS均短于半年，腫瘤持續(xù)進展，反映其生物學行為高度惡性，耐藥與繼發(fā)突變（包括KIT_exon16p.L783V和TP53、POT1、SETD2突變）最可能相關(guān)。在各線靶向藥物治療失敗的情況下，尋求標準治療以外的治療方案成為臨床治療難題。繼發(fā)突變是GIST腫瘤患者出現(xiàn)繼發(fā)耐藥的最主要原因，有研究表明，TKI耐藥GIST往往出現(xiàn)KIT以及PDGFRA基因的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，包括ATP結(jié)合口袋突變和活化環(huán)（A-loop）突變[6-8]。而現(xiàn)有TKIs中，體外試驗顯示能夠同時抑制ATP結(jié)合袋和活化環(huán)突變的藥物是瑞派替尼，但其對原發(fā)的KITexon9突變效果不佳，機制仍不清楚。本例在單藥治療階段的各線藥物表現(xiàn)充分證明了上述過程。研究發(fā)現(xiàn)，A-loop突變會穩(wěn)定KIT的活性結(jié)構(gòu)，阻礙Ⅱ型TKI與變構(gòu)袋的結(jié)合[9]。?因此，具有抗A-loop突變活性的Ⅰ型TKI與Ⅱ型TKI聯(lián)合或許是耐藥GIST有前景的治療策略。同時，II型TKI中，舒尼替尼作為多靶點藥物能夠同時抑制血管生成，而且可能是當前幾個常用靶向藥中，對外顯子9突變抑制效力最強的靶向藥。一項Ⅰb/Ⅱa期的非隨機臨床試驗證實了Ⅰ型+Ⅱ型TKI聯(lián)合治療GIST的療效，患者同時接受PLX9486和舒尼替尼的單藥推薦劑量治療，有良好的療效和可接受的耐受性[9]。我們推薦本例患者接受了阿伐替尼（Ⅰ型TKI）和舒尼替尼（Ⅱ型TKI）的聯(lián)合治療，既是基于理論上的依據(jù)，也是參考了上述臨床試驗的結(jié)果。阿伐替尼是獲批治療GIST的唯一一個I型TKI，是一種口服的、強效選擇性的KIT和PDGFRA抑制劑，已獲批用于治療PDGFRAexon18突變（包括D842V突變）的不可切除性或轉(zhuǎn)移性GIST患者[10,11]。阿伐替尼還具有抗KITexon17D816V突變的活性[12]。此外，一項臨床前研究的PDX模型顯示，阿伐替尼對KITexon9突變（A502_Y503dup）腫瘤的抗腫瘤活性優(yōu)于伊馬替尼，與舒尼替尼相當[13]。因此，阿伐替尼除對PDGFRAexon18突變的GIST有效外，對KITexon9突變、KITexon17突變的腫瘤也有一定的抑制作用。其常見不良反應(yīng)（所有級別）包括貧血、水腫、惡心、疲勞/虛弱、認知功能障礙和嘔吐。舒尼替尼則是具有抗血管生成和抗腫瘤活性的口服多靶點TKI，可阻斷包括KIT、PDGFRs、VEGFRs在內(nèi)的多種RTKs[14]。常見不良反應(yīng)包括血液學毒性、胃腸道反應(yīng)、腹瀉、蛋白尿、高血壓、甲狀腺功能異常、手足綜合征、疲勞等。從目前的治療效果來看，該聯(lián)合方案有效控制了多重耐藥，治療后第40天，胰頭旁的主病灶直徑減少23%，靶病灶總直徑減少15%，治療約4月后，主病灶縮小30%，至今病情穩(wěn)定，PFS已超過8?月，且仍在獲益（至2022年9月20日本文發(fā)稿時）。最后，本病例還提醒我們TKI聯(lián)合治療的安全性需要重點關(guān)注。瑞派替尼聯(lián)合舒尼替尼控制患者SD，但卻因為無法耐受疊加的不良反應(yīng)，不能繼續(xù)治療。后續(xù)為控制阿伐替尼聯(lián)合舒尼替尼的不良反應(yīng)，我們推薦了個體化的治療劑量，同時當AE≥3級時，患者可間歇性停止治療，待癥狀緩解后恢復(fù)治療。綜上所述，GIST治療過程中，耐藥非常常見。當患者在TKI單藥多線治療進展（多重耐藥）后，可以考慮不同靶向藥物的聯(lián)合治療，同時需注意評估聯(lián)合治療的安全性，在安全性可接受的前提下，最大限度地提高GIST治療療效，改善患者的生存結(jié)局。未來值得開展前瞻性的臨床研究以評估聯(lián)合治療療效和安全性。附注：中山大學附屬第一醫(yī)院胃腸外科中心正在開展有關(guān)GIST的多項臨床研究，其中包括阿伐替尼治療GIST（包括非PDGFRA突變）的多中心前瞻性真實世界研究（獲得白求恩基金研究經(jīng)費支持，ClinicalTrials.gov注冊編號:NCT05461664，只要接受包含阿伐替尼治療的治療方案的GIST患者，均免費送檢組織和連續(xù)多次監(jiān)測的外周血高深度二代基因檢測（NGS））。請有需要的患者留意，歡迎垂詢：guoxd23@mail2.sysu.edu.cn，郭醫(yī)生。?本文（中文通訊稿）已經(jīng)在2022年10月5日中國醫(yī)學論壇報今日腫瘤網(wǎng)頁推送。2參考文獻：1.???HirotaS,IsozakiK,MoriyamaY,etal.Gain-of-functionmutationsofc-kitinhumangastrointestinalstromaltumors.[J].Science,1998,279:577-80.2.???GrossS,RahalR,StranskyN,etal.Targetingcancerwithkinaseinhibitors.JClinInvest2015;125:1780-9.3.???vonMehrenM,JoensuuH.GastrointestinalStromalTumors.JClinOncol2018;36:136-43.4.???ParabTM,DeRogatisMJ,BoazAM,etal.Gastrointestinalstromaltumors:acomprehensivereview.JGastrointestOncol2019;10:144-54.5.???HeinrichMC,JonesRL,GelderblomH,etal.INTRIGUE:AphaseIII,randomized,open-labelstudytoevaluatetheefficacyandsafetyofripretinibversussunitinibinpatientswithadvancedgastrointestinalstromaltumorpreviouslytreatedwithimatinib.JClinOncol2022;40:359881.6.???LieglB,KeptenI,LeC,etal.HeterogeneityofkinaseinhibitorresistancemechanismsinGIST.JPathol2008;216:64-74.7.???24.KimJJ,RyuMH,YooC,etal.PhaseIITrialofContinuousRegorafenibDosinginatientswithGastrointestinalStromalTumorsAfterFailureofImatinibandSunitinib.Oncologist2019;24:e1212-8.8.???25.SerranoC,Mari?o-EnríquezA,TaoDL,etal.Complementaryactivityoftyrosinekinaseinhibitorsagainstsecondarykitmutationsinimatinib-resistantgastrointestinalstromaltumours.BrJCancer2019;120:612-20.9.???WagnerAJ,SeversonPL,ShieldsAF,etal.AssociationofCombinationofConformation-SpecificKITInhibitorsWithClinicalBenefitinPatientsWithRefractoryGastrointestinalStromalTumors:APhase1b/2aNonrandomizedClinicalTrial.JAMAOncol2021;7:1343-50.10.?HeinrichMC,JonesRL,vonMehrenM,etal.AvapritinibinadvancedPDGFRAD842V-mutantgastrointestinalstromaltumour(NAVIGATOR):amulticentre,openlabel,phase1trial.LancetOncol2020;21:935-46.11.?JonesRL,SerranoC,vonMehrenM,etal.AvapritinibinunresectableormetastaticPDGFRAD842V-mutantgastrointestinalstromaltumours:Long-termefficacyandsafetydatafromtheNAVIGATORphaseItrial.EurJCancer2021;145:132-42.12.?LübkeJ,NaumannN,KlugerS,etal.InhibitoryeffectsofmidostaurinandavapritinibonmyeloidprogenitorsderivedfrompatientswithKITD816Vpositiveadvancedsystemicmastocytosis.Leukemia2019;33:1195-205.13.?GebreyohannesYK,WozniakA,ZhaiME,etal.RobustActivityofAvapritinib,PotentandHighlySelectiveInhibitorofMutatedKIT,inPatient-derivedXenograftModelsofGastrointestinalStromalTumors.ClinCancerRes2019;25:609-18.14.?DemetriGD,GarrettCR,Sch?ffskiP,etal.Completelongitudinalanalysesoftherandomized,placebocontrolled,phaseIIItrialofsunitinibinpatientswithgastrointestinalstromaltumorfollowingimatinibfailure.ClinCancerRes2012;18:3170-9.2022年10月05日1116
1
9
-
錢浩然主任醫(yī)師 邵逸夫醫(yī)院 普外科 是胃腸間直瘤，是18萬顯子突變低，不是第82位，手術(shù)前服用阿爾法提尼，經(jīng)濟原因，請問手術(shù)以后可以改用格雷衛(wèi)嗎？我認為你手術(shù)以前就可以用格雷衛(wèi)，因為不是第八騷位有，呃，一般來講格雷衛(wèi)可能還是有效果的。 我不知道，我這個回答，這個這個這個這個患者聽懂了沒有，就是，呃，用阿法替尼當然是有可能會有效果，但是如果不是第82位的話，格列衛(wèi)也會有效果。 這個是有研究的。 你手術(shù)以后改革了一位當然是可以的，手術(shù)以后也不建議用阿法替尼，如果醫(yī)生手術(shù)以后還讓你吃阿法替尼，那就兩種情況，一種情況就是這個醫(yī)生錯用了這個指南，第二個情況就是。 啊，確確實實你手術(shù)當中還有殘留的病灶沒有被切除，他推薦你手術(shù)以后再用，因為阿爾法提尼新輔助治療的指針明確規(guī)定，新輔助治療如果完整切除以后，手術(shù)以后是建議臨床觀察，而不建議再使用阿爾法提尼的。 我不知道我這個回答，對于這個患者有沒有把他的這個疑惑解，呃，這個，這個這個解，解，解除掉。 好了，那么所有的患者提問都已經(jīng)回答完畢了，時間？2022年09月28日84
0
0
-
2022年09月28日96
0
0
相關(guān)科普號
石安輝醫(yī)生的科普號
石安輝 主任醫(yī)師
北京大學腫瘤醫(yī)院
腫瘤放療科
3288粉絲71.5萬閱讀
程志雷醫(yī)生的科普號
程志雷 副主任醫(yī)師
醫(yī)生集團-北京
線上診療科
66粉絲876閱讀
黃錦宇醫(yī)生的科普號
黃錦宇 副主任醫(yī)師
中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院
胃腸腫瘤外科
437粉絲2.3萬閱讀