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杜忠東主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 心內(nèi)科 病例簡介：8個月男童因發(fā)熱4天伴咳嗽在當?shù)蒯t(yī)院查末梢血白血病計數(shù)13.4X109/L，疑為“上呼吸道感染”，給予靜脈頭胞二代抗生素注射及對癥治療2天無效急轉(zhuǎn)我院診治。患兒發(fā)熱為持續(xù)高熱，體溫在38.5℃以上，伴輕度咳嗽，就診時查體患兒體重8kg，體溫39℃，精神弱，軀干部少許充血樣班丘疹，面色紅，雙眼結(jié)膜充血，口唇充血皸裂，楊梅舌，頸部可觸及腫大淋巴結(jié)，表面皮膚不發(fā)紅，無明顯壓痛，雙側(cè)手掌、足底紅腫，觸之發(fā)硬。追問病史，家長回憶患兒在發(fā)熱第2天軀干部曾有皮疹，后自行消退。進一步化驗：末梢血白細胞18.6×109/L，快速快速C-反應(yīng)蛋白（CRP） 89mg/dl。超聲心動圖檢查左右冠狀動脈均輕度增寬，左冠狀動脈主干內(nèi)徑3.6mm，右冠狀動脈近端內(nèi)徑3.1mm，左右心室內(nèi)徑正常，少量心包積液。診斷為“川崎病”收入院治療。入院后當日給予人血丙種球蛋白（IVIG）2g/kg，共16g于12小時內(nèi)靜脈沖輸注，同時給予阿斯匹林100mg每日三次口服及對癥治療，患兒體溫次日降至正常，精神明顯好轉(zhuǎn)，體征逐漸改善。住院第5天復(fù)查末梢血白血病8.6×109/L，CRP正常，但血小板計數(shù)升高至552×109/L,住院第 6天，患兒手、足開始自甲溝處脫皮，成不規(guī)則的片狀。住院10天時患兒無任何癥狀，末梢血白血病及CRP正常，但超聲心動圖復(fù)查示左、右冠狀動脈仍輕度擴張，將阿斯匹林劑量減至40mg/d口服出院門診隨診。出院2個月后查超聲心動圖示心臟各房室內(nèi)徑正常，左右冠狀動脈內(nèi)徑正常，停用阿斯匹林。以上是一個典型的川崎病急性期臨床表現(xiàn)，川崎病過去稱皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征，是一種主要發(fā)生在5歲以下嬰幼兒的急性發(fā)熱出疹性疾病。該病在1967年由日本醫(yī)生川崎富作首次報道，以亞裔兒童更多見，日本、美國、加拿大、我國北京、上海及臺灣的流行病學(xué)研究均顯示該病的發(fā)病率有逐年增高趨勢，該病的關(guān)鍵問題是它屬一種血管炎綜合征，患兒發(fā)病時伴全身性血管炎，以心臟冠狀動脈炎癥及損害最常見，未經(jīng)正規(guī)治療患兒冠狀動脈并發(fā)癥的發(fā)生率達25%，嚴重者或延誤治療者可以引起患兒的冠狀動脈瘤，引起急性期死亡或遺留長期的冠狀動脈后遺癥，嚴重影響患兒及其家庭的身心健康，目前已經(jīng)取得風(fēng)濕熱，成為兒童最常見的后天性心臟病，是我國兒科的心血管系統(tǒng)常見病之一。川崎病的病因至今不清，但臨床和流行病學(xué)資料支持該病的病因可能為一種或多種目前還沒有被認識的病因微生物感染了易感人群引起的一種免疫異常疾病。雖然病因不清，但特異性的大劑量IVIG治療可以迅速改善患兒的癥狀，并且使其冠狀動脈并發(fā)癥的發(fā)生率由原來的25%降低到目前的5%左右，極大地改善了患兒的預(yù)后。因此提高臨床醫(yī)生及其家長對該病的認識，早期診斷，及時治療是改善川崎病的關(guān)鍵。川崎病雖然沒有特異性的檢驗方法，但它有比較特異的臨床表現(xiàn)，只要患兒家長或醫(yī)生想到該病，診斷并不難，多數(shù)能夠及時診斷。目前全世界公認的的川崎病診斷標準主要參考以下6個方面的表現(xiàn)：1.持續(xù)發(fā)熱5天以上，該表現(xiàn)占全部患者的97%～100%，上呼吸道感染等疾病一般在3天左右就會退熱，川崎病一般要發(fā)燒5天以上，患兒體溫多可高達38度以上甚至40度，患者一般狀態(tài)不佳，食欲不振，精神不好。2.雙眼球結(jié)膜充血，占全部患者的86%—90%，雙眼結(jié)膜充血，但沒有眼部的分泌物。3.口唇改變，口唇紅腫潮濕、口腔粘膜彌漫性發(fā)紅、口唇皸裂、楊梅舌。4.多形性皮疹，患兒皮疹呈現(xiàn)多形性，沒有水皰或痂皮,皮疹或者是漸漸消退，或者是形成更大的斑。另外一個早期診斷的關(guān)鍵是在發(fā)熱的同時，其他部位出現(xiàn)皮疹之前，在卡介苗接種部位出現(xiàn)明顯的紅斑。5.四肢末端的改變，急性期掌心和腳心出現(xiàn)紅斑占87%～95%,硬腫占75%～76%；發(fā)病的第10天到15天，開始出現(xiàn)手指和腳趾自甲溝開始的片狀脫皮。6. 頸部淋巴結(jié)腫大，該癥狀是所有主要癥狀當中最不常見的一個，兩歲以下患兒出現(xiàn)的比例可以低到50%，很多兩歲以下患兒不出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大。頸部淋巴結(jié)腫大的癥狀與進行性的發(fā)熱同時出現(xiàn)或在發(fā)熱之前出現(xiàn)，逐漸腫大到雞蛋大小，患兒因為頸部淋巴結(jié)痛而引起注意，但其特征是非化膿性腫大。以上6個主要癥狀中只要出現(xiàn)5個就可以診斷為本病。如果不足6個癥狀，但通過超聲心動檢查或心血管造影檢查證實了冠狀動脈瘤(或者動脈擴大)，在排除其它疾病的基礎(chǔ)上，也可確診為本病。除上述6個主要癥狀外，川崎病還會出現(xiàn)其它的癥狀和體征，如腹瀉、嘔吐、腹痛、膽囊腫大、麻痹性腸梗阻、輕度黃疸、血清轉(zhuǎn)氨酶值上升等消化道改變；心臟雜音、心音減低、心電圖PR間期延長、心律不齊等心血管表現(xiàn)；咳嗽、流涕等呼吸道表現(xiàn)；白血球增多、伴核左移,血小板增多,血沉加快、CRP升高、低白蛋白血癥、貧血等血液改變；蛋白尿、沉渣中白血球增多等泌尿道改變及腦脊液中單核細胞增多、驚厥、意識障礙、面神經(jīng)麻痹等神經(jīng)系統(tǒng)改變。其它臨床癥狀發(fā)生率低，但末梢血檢查白血球增多、血小板增多、血沉加快、CRP升高發(fā)生率均超過85％,對協(xié)助臨床診斷，尤其是表現(xiàn)不典型的川崎病診斷有重要意義。川崎病患兒在發(fā)病初期大多首先表現(xiàn)為發(fā)熱，因部分患兒可合并咳嗽等呼吸道感染癥狀，容易被誤診為上呼吸道感染。因為川崎的本質(zhì)是一種免疫性的血管炎，所以抗生素治療無效。隨著病程的延續(xù)，患兒發(fā)熱依然會持續(xù)，如果出現(xiàn)川崎病的其他表現(xiàn)如眼紅、口唇紅、皮疹、手足硬腫等應(yīng)該想到川崎病，進一步檢查末梢血、CRP或血沉等指標，必要時行超聲心動圖檢查，如果患兒這些指標有問題，川崎病應(yīng)該可以診斷，及時沒有問題也不能排除川崎病，可能患兒在病程的不同時期癥狀還沒有表現(xiàn)出來，應(yīng)該建議家長帶患兒隨診。另有一些患兒，尤其是年長兒，病初會首先表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)腫大，隨后出現(xiàn)發(fā)熱，易被誤診為頸淋巴結(jié)炎。與川崎病鑒別的其它疾病包括猩紅熱、病毒感染、類風(fēng)濕疾病等等。川崎病一旦診斷應(yīng)該在發(fā)病10天之內(nèi)給予及時治療，主要治療包括：1．IVIG靜脈輸注，IVIG既可以防止冠狀動脈瘤的形成，有可以改善患兒癥狀及心功能，是目前川崎病的常規(guī)治療，推薦劑量為2g/kg，12小時內(nèi)一次靜脈輸注。2．阿司匹林：急性期起到起到抗炎的作用，按30～50mg/kg.d分3～4次口服。熱退或2周后改3～5mg/kg，起到抗凝作用，無冠狀動脈并發(fā)癥患兒口服至病后2～3個月，有冠狀動脈并發(fā)癥者應(yīng)該口服到冠狀動脈內(nèi)徑恢復(fù)正常。3．對癥治療，包括退熱等藥物。部分患兒肝功能急性期異常，可能與疾病本身有關(guān)，也可能與大劑量阿司匹林應(yīng)用有關(guān)，可以適當給予保肝藥物。文章開始討論的病例臨床表現(xiàn)典型，早期誤診的主要原因是當?shù)蒯t(yī)生沒有認識到該病，診斷后經(jīng)過及時治療，患兒2個月時冠狀動脈并發(fā)癥完全恢復(fù)。但是盡管經(jīng)過積極治療，仍有5％左右患兒遺留冠狀動脈并發(fā)癥，尤其是合并冠狀動脈瘤，對這些患兒還應(yīng)繼續(xù)治療，長期隨診。2008年08月19日
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杜忠東主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 心內(nèi)科 川崎病(Kawasaki Diseases, KD)又稱皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征(Mucocutaneous lymph node syndrome，MCLS)，是一種主要發(fā)生在5歲以下嬰幼兒的急性發(fā)熱出疹性疾病，患兒發(fā)病時伴全身性血管炎，所以屬血管炎綜合征。自1967年日本醫(yī)生川崎富作首次報道以來，該病在世界范圍內(nèi)都有報道，日本、美國、加拿大、臺灣和北京的流行病學(xué)研究均顯示該病發(fā)病率有逐年增高趨勢，已經(jīng)成為北美和日本兒童后天心臟病的主要病因，在我國也是兒科的心血管系統(tǒng)常見病之一。一、簡史自1967年日本醫(yī)生川崎富作（Tomisaku Kawasaki） 首次用日文文獻報道了自1961年~1967年的50例與其他小兒發(fā)熱性疾病表現(xiàn)不同的疾病，稱皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征，起初認為是一種良性疾病。直到1965年，病理醫(yī)生Noboru Tanaka首次發(fā)現(xiàn)因為皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征死亡的患兒心臟冠狀動脈內(nèi)有血栓存在，表明MCLS可能是一種引起患兒致死的嚴重疾病[3]。1970年Itsuzo Shigematsu等進行了日本第一次全國川崎病普查[3]，發(fā)現(xiàn)10例<2yr的患兒在癥狀好轉(zhuǎn)時死亡，進一步證明MCLS是一種因為心臟受累導(dǎo)致患兒死亡的疾病。1976年美國Hawaii大學(xué)的Maria Melish在日本外首次報道了16例MCLS患兒[4]。此后，該病在世界范圍內(nèi)都有報道，稱為“川崎病”。另外，有人認為在川崎發(fā)現(xiàn)川崎病之前，實際上這個病已經(jīng)存在，1977年Landing BH和 Larson EJ[5]檢查一個 1870年因 “scarlatinal dropsy”死亡的7歲男孩，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈有3個瘤樣擴張，內(nèi)有血栓形成，類似KD, 那時稱“結(jié)節(jié)性動脈周圍炎”（Infantile periarteritis nodosa），現(xiàn)在認為，結(jié)節(jié)性動脈周圍炎可能就是川崎病。二、病因和發(fā)病機制 川崎病的病因至今不清，但臨床和流行病學(xué)資料支持該病的病因可能為感染因素。第一，該病臨床5個主要表現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、手掌紅腫、眼結(jié)膜充血均類似感染性疾病，有時與腺病毒感染、猩紅熱等感染性疾病較難鑒別，該病有明顯的自限性，而且復(fù)發(fā)率很低，支持感染性疾病；第二，在多數(shù)地區(qū)有明顯的冬/春發(fā)病高峰；第三、每次流行都有一個明顯的起始地；第四，年齡發(fā)病高峰，既嬰幼兒發(fā)病多，成人及3個月以下小兒少支持似乎一種可以通過胎盤的抗體在起作用，小兒嬰兒可以從母親得到抗體，而成人多數(shù)因為隱性感染而產(chǎn)生了免疫力。但是，近30多年來很多學(xué)者篩選了無數(shù)種微生物的感染證據(jù)，但至今未得到陽性結(jié)果。最初用標準的細菌、病毒等未能自患兒體液分離到相關(guān)的病原體，用患兒體液接種動物也不能復(fù)制該病。后來，用現(xiàn)代的分子技術(shù)試圖從肺病患者或恢復(fù)期患兒探察病原體相關(guān)核酸的方法也未得到陽性結(jié)果。最近研究集中到細菌毒素作為一種超抗原誘發(fā)機體的自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致該病，但結(jié)果仍然爭議很大，有些研究得到了陽性結(jié)果的支持，發(fā)現(xiàn)川崎病患兒外周血Vβ-T細胞受體水平升高，可能與超抗原發(fā)病機制有關(guān)，但另外的研究有不能重復(fù)出這些結(jié)果。有研究表明，川崎病患兒的淋巴細胞調(diào)亡與正常對照不同，提示免疫參與了該病的發(fā)病。 因為川崎病在亞裔人群發(fā)病率顯著高于白種人群，進而推測該病可能與遺傳基因有關(guān)，但 至今未發(fā)現(xiàn)某些人類白細胞相關(guān)抗原等與該病有關(guān)。有學(xué)者研究不同種族川崎病患兒分類免疫球蛋白相關(guān)抗原提示某些相關(guān)基因在日本人群中出現(xiàn)率較白種人高，提示在免疫球蛋白基因方面似乎亞裔人群有容易發(fā)生該病的危險性[7]。最近有學(xué)者試圖通過先找到一種診斷該病的生化標志物，通過該途徑找到病因。這種想法是從E-B病毒發(fā)現(xiàn)的過程中受到的啟發(fā)，在人類發(fā)現(xiàn)E-B病毒之前，先找到了診斷該病毒感染的方法，就是嗜異凝集實驗，隨后分離到了病毒。在川崎病患兒中如果真地能找到一種這樣的生化標志物，不但有利于發(fā)現(xiàn)病因，更有利于疾病的早期治療。實際上有學(xué)者已經(jīng)在實驗一種金屬蛋白酶是否可以特異性地診斷該病，結(jié)果有待證明。[67] 三、病理改變 死亡病例病理檢查發(fā)現(xiàn)，川崎病的病理改變主要表現(xiàn)為全身非特異性的血管炎癥，病程可以分成4個階段48,49 ： 第一階段 (0~9 天)，以小動脈周圍炎為特征，此階段可見心包炎、心肌炎、心內(nèi)膜炎、心瓣膜炎癥及房室傳導(dǎo)系統(tǒng)炎癥；第二階段 (12~25 天)，以中型有肌層動脈的全血管炎伴動脈瘤形成及血栓為特征，此階段也可見到心包炎、心肌炎、心內(nèi)膜炎和瓣膜炎癥；第三階段 (28~31 天), 表現(xiàn)為冠狀動脈和其它中型動脈的內(nèi)皮增生，血管壁的急性炎癥反應(yīng)消退；第四階段 (40 天以后)，可見動脈內(nèi)膜斑痕形成，部分血管狹窄。川崎病的血管炎與機體的免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)有關(guān)，Leung等首次發(fā)現(xiàn)川崎病患兒循環(huán)性CD8+ 抑制/細胞毒性T 細胞減少，而循環(huán)性自發(fā)產(chǎn)生免疫球蛋白的激活的B 細胞增多50 。Furukawa 等51,52 發(fā)現(xiàn)發(fā)病急性期外周血單核細胞被激活，免疫系統(tǒng)中大量炎性細胞因子激活53-55 ，參與了動脈炎的發(fā)病過程。有些研究證明細胞炎性因子的激活過程有基因的調(diào)空，可能是不同人群患病率不同的原因56,57。 四、臨床表現(xiàn)及診斷 川崎病主要有6個方面的表現(xiàn)（表1）表1 川崎病的六大主要癥狀1、 發(fā)燒持續(xù)5天以上(含經(jīng)治療5天以內(nèi)退燒的情況)2、 雙眼結(jié)膜充血3、 唇和口腔的變化，口唇發(fā)紅、草莓舌、口腔和咽喉粘膜彌漫性充血4、 多形性皮疹5、 四肢末端變化，（急性期）手足硬性腫脹、掌陌及指趾端充血 （恢復(fù)期）指趾端甲床皮膚移行處有膜狀脫皮6、 急性期出現(xiàn)非化膿性頸部淋巴結(jié)腫脹臨床可以根據(jù)6大主要表現(xiàn)進行臨床診斷，但直到現(xiàn)在沒有特異性的確診指標或檢查。因為本病的預(yù)后好壞與冠狀動脈的損害發(fā)生與否和程度有關(guān)，所以一旦確診或者懷疑患有該病，應(yīng)及時正確判斷是否發(fā)生了冠狀動脈病變，及時近早治療。以下分述該病癥狀。1、 5天以上持續(xù)發(fā)熱，占全部患者的94~100%，上呼吸道感染等疾病一般在3天之內(nèi)就會退熱，川崎病一般都要發(fā)燒5天以上，其間如果有其他主要癥狀并存，就可以確診或懷疑為川崎病。發(fā)熱多可高達38度以上甚至40度，熱型多為馳張熱或稽留熱。與上呼吸道感染相比，發(fā)病初期患者一般狀態(tài)不佳，食欲不振，精神不好，多數(shù)在發(fā)病時就比較嚴重。2、 雙眼球結(jié)膜充血，占全部患者的86~90%，雙眼結(jié)膜充血，但沒有眼部的分泌物，口唇干燥發(fā)紅。3、 口唇和口腔表現(xiàn)：口唇紅腫潮濕占90%，楊梅舌占77%，口腔粘膜彌漫性發(fā)紅占90%，口唇皸裂、楊梅舌，不出現(xiàn)水皰、膿皰、潰瘍和偽膜。4、 頸部淋巴結(jié)腫大，占60~70%，該癥狀是所有主要癥狀當中出現(xiàn)頻率最低的一個，2歲以下的患兒出現(xiàn)的比例可以低到50%，很多2歲以下患兒不出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大。頸部淋巴結(jié)腫大的癥狀與進行性的發(fā)熱同時出現(xiàn)或在發(fā)熱之前出現(xiàn)，逐漸腫大到雞蛋大小，患兒因為頸部淋巴結(jié)痛而引起注意，但其特征是非化膿性腫大。5、 多形性皮疹，占91~92%, 皮疹呈現(xiàn)多形性，沒有水皰或痂皮。紅斑或者是漸漸消退，或者是形成更大的斑，像地圖一樣。另外一個早期診斷的關(guān)鍵臨床表現(xiàn)是“BCG接種部位出現(xiàn)紅斑”，即在發(fā)熱的同時，其他部位出現(xiàn)皮疹之前，在卡介苗接種部位出現(xiàn)顯眼的紅斑。這一臨床表現(xiàn)與卡介苗接種的時間有關(guān)。接種后4-6個月內(nèi)發(fā)病的患者出現(xiàn)該紅斑的比例最高，接種3年后再發(fā)生本病的比例為0。6、 四肢末端的變化，急性期掌心和腳心出現(xiàn)紅斑占87~95%,硬腫占75~76%; 恢復(fù)期手指和腳趾尖開始片狀脫皮(94~95%),與其他主要癥狀先后出現(xiàn)，手心和腳心紅腫，如同凍瘡一樣硬腫。發(fā)病的第10天到15天，開始出現(xiàn)手指和腳趾的片狀脫皮。以上的6個主要癥狀中只要出現(xiàn)5個就可以診斷為本病。另外,如果上述的6個癥狀中只出現(xiàn)4個癥狀,但通過超聲心動檢查或心血管造影檢查證實了冠狀動脈瘤(或者動脈擴大),在除外其它疾病的基礎(chǔ)上,可確診為本病。川崎病的其它癥狀和體征包括:1、 心血管: 聽診體征(心臟雜音、奔馬律、心音弱)、心電圖的變化(PR、QT間期延長、異常Q波、QRS低電壓、ST-T波改變)、心律不齊、胸部X光片心影增大、超聲心動圖可見改變(心包積液、冠狀動脈瘤)、心肌缺血癥狀、末梢動脈瘤(腋窩等處)。2、 消化系統(tǒng): 腹瀉、嘔吐、腹痛、膽囊腫大、麻痹性腸梗阻、輕度黃疸、血清轉(zhuǎn)氨酶值上升。3、 血液: 白血球增多、伴核左移,血小板增多,血沉加快、CRP陽性、低白蛋白血癥、。α2球蛋白增加、輕度貧血。4、 尿: 蛋白尿、沉渣中白血球增多。5、 皮膚: BCG接種部位發(fā)紅結(jié)痂、小膿皰、指甲出現(xiàn)橫溝。6、 呼吸系統(tǒng): 咳嗽、流鼻涕、肺野出現(xiàn)異常陰影。7、 關(guān)節(jié): 疼痛、腫脹。8、 神經(jīng): 腦脊液中單核細胞增多、驚厥、意識障礙、面神經(jīng)麻痹、四肢麻痹。五、發(fā)病率發(fā)病率在世界各地差別較大，日本5歲以下兒童年發(fā)病率平均為90~112/10萬，美國8.0~47.7/10萬，英國、加拿大、澳大利亞等國為3.6~3.7/10萬，香港1984-1994年川崎病發(fā)病率為25.4/10萬，我們在北京1995-1999年調(diào)查的平均發(fā)病率為22.9/10萬，亞裔人種發(fā)病率顯著高于其它人種。六、心血管并發(fā)癥川崎病急性期發(fā)熱等癥狀經(jīng)適當治療可以恢復(fù)，但該病合并心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥，以冠狀動脈改變最常見，發(fā)生率達20~25%，雖經(jīng)丙種球蛋白等治療發(fā)生率降低到8%左右，且大部分患者冠狀動脈損害處亞臨床狀態(tài)，但有一部分病人在急性期發(fā)生心肌炎或冠狀動脈瘤血栓形成、破裂導(dǎo)致心肌梗塞而死亡；部分病人發(fā)病后期冠狀動脈管壁狹窄，發(fā)生缺血性心臟病，引起病人致死或致殘；另外，冠狀動脈損害還可能是未來發(fā)生動脈硬化的危險因子之一，嚴重危害患者的身心健康。大多數(shù)輕度冠狀動脈瘤(擴大)在第發(fā)病30~60天以內(nèi)內(nèi)徑恢復(fù)正常，又稱退縮，主要原因是內(nèi)膜肥厚所致。大多數(shù)中度冠狀動脈瘤在發(fā)病的第1~2年內(nèi)退縮,但有一部分可轉(zhuǎn)變?yōu)楠M窄。重度冠狀動脈瘤也稱巨大冠狀動脈瘤,其大多數(shù)由于血栓形成或者內(nèi)膜增厚而轉(zhuǎn)化為狹窄或閉塞性病變。最后動脈狹窄或死亡的患兒占總數(shù)的1-3%。70年代病死率約為2%,最近因治療管理加強而降低至0.1%。不出現(xiàn)冠狀動脈擴大的患兒也會殘留血管內(nèi)膜肥厚等后遺損害,因而具有在將來發(fā)生青年期動脈硬化的潛在危險性。七、治療丙種球蛋白治療對防止冠狀動脈瘤的形成非常有效，現(xiàn)狀推薦劑量為2g/kg，要求12小時內(nèi)一次靜脈輸注。為防止冠狀動脈瘤內(nèi)血栓形成,可給予抗血小板藥物，如阿司匹林，開始按30～80mg/kg分3～4次口服，熱退或2周后改3～5mg/kg，直到冠狀動脈內(nèi)徑恢復(fù)正常。輕癥患者只需要單獨使用阿斯匹林（3-5mg/kg/日）,重癥患者可并用華發(fā)令、Ticlopmine (抵克力得)等抗凝、抗血小板藥物。狹窄性病變年齡較大而且有可能會發(fā)生閉塞的患兒也可實行搭橋手術(shù)。最近，對已經(jīng)鈣化的冠狀動脈內(nèi)腔進行旋轉(zhuǎn)刀切削的治療也越來越多。急性心肌梗塞時可使用溶栓療法。2008年08月12日22866
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李自普主任醫(yī)師 青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院 小兒心內(nèi)科 川崎病（Kawasaki Disease）又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合癥（MCLS），由日本人川崎富作在1967年首次報告，是一種病因未明的血管炎綜合癥；該病50%在2歲以內(nèi)發(fā)病，80%在4歲以內(nèi)發(fā)??；男孩比女孩多見，男女之比為1.6:1，是小兒時期缺血性心臟病的主要原因，可能是成年后冠狀動脈粥樣硬化的危險因素，為兒童最常見的后天性心臟病的病因之一?！静∫蚝桶l(fā)病機制】 本病病因未明，大量的流行病學(xué)及臨床觀察表明，川崎病是由感染因素引起的。目前認為，TSST-1、SPE等微生物毒素類超抗原致病學(xué)說和細菌HSP65模擬宿主自身抗原的致病作用可能在其發(fā)病機制中起重要作用。免疫系統(tǒng)的高度活化和免疫損傷性血管炎是川崎病的顯著特征。T細胞介導(dǎo)的異常免疫應(yīng)答以及細胞因子的級聯(lián)放大效應(yīng)是川崎病血管炎性損傷的基礎(chǔ)?！九R床表現(xiàn)】 川崎病在臨床上可分為3期，即急性期、亞急性期和恢復(fù)期。（一） 急性期 從發(fā)病至2周左右。1. 發(fā)熱 約95%的患兒有發(fā)熱，多為持續(xù)性發(fā)熱，可呈弛張熱，多持續(xù)5天以上，一般為4～30天或更久，少數(shù)發(fā)熱持續(xù)時間小于5天，常為輕癥患兒，平均持續(xù)2周左右；應(yīng)用抗生素治療無效。極少數(shù)患兒發(fā)熱持續(xù)30天以上，常為耐藥性川崎病，或易合并冠狀動脈瘤。2. 雙眼結(jié)膜充血 約90%患兒在發(fā)熱3～4天后出現(xiàn)雙眼結(jié)合膜明顯充血，少數(shù)患兒出現(xiàn)球結(jié)膜血管突起，但熱退后上述表現(xiàn)消失。應(yīng)注意觀察有無結(jié)膜下出血，必要時可用眼底鏡和裂隙燈檢查有無視神經(jīng)乳頭水腫、葡萄膜炎、玻璃體渾濁、角膜沉淀物等。3. 口腔粘膜改變 90%以上患兒口唇皸裂或結(jié)痂，呈鮮紅色，口腔粘膜潮紅，舌乳頭明顯突起，呈典型的楊梅舌。咽部彌漫性充血，扁桃體可腫大或有滲出，但口腔潰瘍罕見。4. 四肢末端變化 早期75%患兒手、足呈廣泛性硬性水腫，90%患兒掌跖和指趾端皮膚潮紅，或呈現(xiàn)紅斑。病程第2周98%左右患兒可出現(xiàn)甲床皮膚移行處有膜樣脫皮，此為川崎病的典型臨床特點。5. 皮疹 約95%左右患兒在發(fā)熱1～3天后出現(xiàn)，可呈多形性紅斑或為蕁麻疹樣、麻疹樣、斑丘疹或猩紅熱樣皮疹，軀干部多，熱退后皮疹可消退，不發(fā)生水皰及痂皮。6. 淋巴結(jié)病變 50%～70%患兒發(fā)病同時或起病3天內(nèi)頸部淋巴結(jié)腫大，直徑可大于1.5cm；堅硬、觸痛，但表面不紅，不化膿；可為單側(cè)或雙側(cè)性，熱退后消失。此期常并發(fā)心肌炎、心包炎、二尖瓣功能不全、充血性心衰等，其死亡原因多為嚴重心衰和心律失常。（二） 亞急性期 發(fā)病后2～3周，此期除少數(shù)患兒仍有發(fā)熱外，多數(shù)患兒所有癥狀逐漸消失，但可發(fā)生關(guān)節(jié)炎癥狀，甲床皮膚移行處出現(xiàn)特征性的膜樣脫皮現(xiàn)象。此期常并發(fā)冠狀動脈瘤、二尖瓣功能不全、遲發(fā)性關(guān)節(jié)炎、膽囊水腫、血小板明顯增多等，死亡原因多為心肌梗死、動脈瘤破裂、心肌炎。（三） 恢復(fù)期 發(fā)病后4～8周，臨床癥狀消失，絕大多數(shù)患兒病后8周恢復(fù)健康，但體檢時要注意頭皮有無瘤樣擴張和血管雜音及頭皮脫落。此期可并發(fā)冠狀動脈和外周動脈瘤，死亡原因多為心肌梗死、缺血性心臟病?！静l(fā)癥】（一）心血管并發(fā)癥 心臟和冠狀動脈受累多發(fā)生在起病1～6周，心血管病變主要涉及全身中小動脈及心臟，其發(fā)生率約為70%～90%；心血管并發(fā)癥有冠狀動脈一過性擴張、冠狀動脈瘤、全身動脈瘤、心包炎或心包積液、心肌炎和心肌梗死，嚴重者可猝死。（二）非心血管系統(tǒng)并發(fā)癥1. 肺部損害 川崎病尸檢顯示45%～70%患兒存在肺動脈炎，30%～90%患兒具有間質(zhì)性肺炎改變，偶有發(fā)生肺梗死者。臨床可聽到濕性啰音，多數(shù)為充血性心衰引起，由肺部浸潤引起者罕見。2. 消化系統(tǒng)損害 約占25%，輕者僅輕微消化道反應(yīng)，部分患兒可出現(xiàn)膽囊水腫，極少數(shù)嚴重者可出現(xiàn)麻痹性腸梗阻或腸道出血。臨床可見嘔吐，可伴膽汁，一般持續(xù)1～3天；腹瀉，病后2～3天出現(xiàn)，為水樣、蛋花湯樣或膽汁樣大便，持續(xù)3～7天，鏡檢和培養(yǎng)正常；腹痛、腹脹及黃疸、電解質(zhì)紊亂和酸堿失調(diào)等。胃腸道癥狀能自行緩解或隨病情好轉(zhuǎn)而好轉(zhuǎn)。肝臟腫大時可見右上腹脹滿。 亦有以假性腸梗阻、機械性腸梗阻和闌尾炎為首發(fā)表現(xiàn)的報道。3. 神經(jīng)系統(tǒng)損害 急性期可出現(xiàn)無菌性腦脊髓膜炎、面神經(jīng)麻痹、急性腦病和高熱驚厥等，多為一過性，預(yù)后良好?；謴?fù)期可出現(xiàn)腦血管狹窄或閉塞引起的肢體癱瘓等，但較為少見。面神經(jīng)麻痹為KD的少見神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。面神經(jīng)麻痹為自限性的病程，在存活病例中可自行恢復(fù)，IVIG可加速恢復(fù)過程。4. 關(guān)節(jié)病變 約30%患兒可出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，早發(fā)性關(guān)節(jié)炎多在發(fā)病后1周后突然出現(xiàn)多發(fā)性關(guān)節(jié)病，對非類固醇類消炎藥反應(yīng)差；關(guān)節(jié)腔液體為膿性，關(guān)節(jié)液白細胞升高，可達35 × 109/L。遲發(fā)性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)液中可見免疫復(fù)合物，偶見關(guān)節(jié)出血。5. 皮膚粘膜改變 急性期可有尿道炎、尿常規(guī)檢查可見白細胞增多、輕度蛋白尿等；男性患兒尿道可有小潰瘍。可出現(xiàn)銀屑病樣改變；病后1周少數(shù)患兒可出現(xiàn)膿瘡樣粟粒疹，常分布于膝、肘伸側(cè)。病后1～3個月個別患兒指甲生長停止或出現(xiàn)搏氏線（Beau’s 線）?！据o助檢查】（一）實驗室檢查1. 血常規(guī) 輕度貧血，白細胞總數(shù)和中性粒細胞增高，血小板在病程的第2～3周明顯升高，最大可達1 000× 109/L 以上。2. 尿常規(guī) 30%左右患兒可出現(xiàn)輕度蛋白尿、尿沉渣白細胞增多。3. 血沉 多數(shù)明顯增快，平均在70mm/h左右，最高可達180mm/h。4. C-反應(yīng)蛋白 約50%患兒C-反應(yīng)蛋白明顯升高。5. 免疫功能 急性期IgM、IgG升高，補體一般無變化，約50%～70%患兒免疫復(fù)合物增高，同時尚可見自身抗體出現(xiàn)，如抗內(nèi)皮細胞抗體、抗心磷脂抗體等。6. 其它 急性期血膽堿脂酶、前白蛋白和血漿纖維連接蛋白可降低，提示可能發(fā)生冠狀動脈瘤。（二）X線檢查 肺紋理增多，少數(shù)患兒有片狀陰影或胸膜反應(yīng)；心影常輕度擴大，少數(shù)患兒可見冠狀動脈鈣化。（三）心電圖檢查 可見竇性心動過速或過緩，P-R間期延長、Q-T間期延長、ST-T改變、QRS波低電壓及心律失常等；合并心肌梗死時可出現(xiàn)典型心肌梗死樣心電圖特征或II、III、aVF導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)異常Q波，Q波/R波比值大于0.3或呈QS波形。（四）超聲心動圖檢查 正常小兒冠狀動脈呈兩條平行的回聲，其間為連續(xù)的無回聲區(qū)。正常小兒冠狀動脈內(nèi)徑與年齡和體表面積呈正相關(guān)，3歲以下（體表面積小于0.5m2）冠狀動脈內(nèi)徑小于2.5mm；3～9歲（體表面積0.5～1.0m2）冠狀動脈內(nèi)徑小于3.0mm；9歲以上冠狀動脈內(nèi)徑小于3.5mm。冠狀動脈內(nèi)徑與主動脈根部內(nèi)徑比值與年齡和體表面積無關(guān)，平均值為0.18，最大值0.25，均小于0.3。冠狀動脈內(nèi)徑大于上述正常值或冠狀動脈內(nèi)徑與主動脈根部內(nèi)徑比值大于0.3，尤其是某一節(jié)段的擴張超過鄰近節(jié)段內(nèi)徑的1.5倍時，即為冠狀動脈擴張，多為一過性，病程3～4周恢復(fù)正常。冠狀動脈擴張內(nèi)徑小于4.0mm時為輕度擴張，4.0mm～8.0mm為中度擴張，大于8.0mm 為重度擴張。如病程超過4周仍擴張或呈瘤樣改變，則為動脈瘤。如內(nèi)徑大于8mm為巨大動脈瘤。冠狀動脈瘤在二維超聲心動圖上顯示在冠狀動脈相應(yīng)部位出現(xiàn)瘤狀樣，邊界清晰的無回聲區(qū)；如冠狀動脈內(nèi)徑縮小，兩條管壁回聲不規(guī)則、不對稱，管腔連續(xù)的無回聲區(qū)不規(guī)則或中斷等提示冠狀動脈狹窄和阻塞。川崎病急性期可顯示心包積液、心腔擴大、室間隔和左心室后壁運動幅度減弱，有時可見二尖瓣脫垂。晚期并發(fā)缺血性心臟病時可見到心室呈節(jié)段性異常運動。（五）冠狀動脈造影 冠狀動脈造影是診斷冠狀動脈病變最精確的方法，但屬創(chuàng)傷性檢查，其指征為：① 有心肌缺血病史；② 長期有二尖瓣功能不全；③ 胸部X光片顯示冠狀動脈硬化；④ 超聲心動圖反復(fù)檢查仍有冠狀動脈瘤。（六）其它檢查 電子束（超高速）CT（EBCT）能顯示冠狀動脈主要分支，剪影后可單獨顯示冠狀動脈投影圖像，以明確冠狀動脈瘤類型和部位。2008年05月21日12758
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徐靈敏主任醫(yī)師 中山醫(yī)院青浦分院 兒科 川崎?。↘awasaki disease）又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征（mucocutaneous lymphnode syndrome，MCLS），是一種病因不明的血管炎綜合征，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、球結(jié)膜充血，口腔黏膜充血，手足硬性水腫以及頸部淋巴結(jié)腫大，幼兒多見。【病因】迄今尚未清楚，有以下幾種推測：①感染：臨床表現(xiàn)與某些急性感染性疾病相似，但尚無病原學(xué)證明；②免疫反應(yīng)：有人認為是機體對感染原的過敏反應(yīng)參與了發(fā)病機制，但還缺乏確切依據(jù)；③其他因素：如環(huán)境污染、藥物、化學(xué)劑、洗滌劑等?！静±怼炕静±碜兓癁檠苤車?、血管內(nèi)膜炎或全層血管炎，涉及動脈、靜脈和毛細血管。早期為小動脈周圍急性炎癥改變，伴有中性粒細胞和淋巴細胞浸潤，7～10 d后，中動脈出現(xiàn)全層動脈炎，伴管壁水腫、壞死，彈力纖維和肌層斷裂。致死病例中最嚴重的病變在心臟，特別是冠狀動脈有增殖性炎癥和血栓形成。此外，還可有心包炎、心肌炎、腦炎、肝炎和腎炎等損害?！九R床表現(xiàn)】本病好發(fā)于3歲以下嬰幼兒，男多于女。發(fā)病無明顯季節(jié)性。本病為自限性，病程多為6～8周，有心血管癥狀時可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。1.發(fā)熱為初發(fā)癥狀，體溫達38～40℃以上。呈稽留熱或弛張熱，可持續(xù)1～2周，抗生素治療無效。2.皮膚黏膜表現(xiàn)①皮疹：于發(fā)熱同時出現(xiàn)向心性多形性紅斑，可呈蕁麻疹樣，麻疹樣斑丘疹，或猩紅熱樣皮疹，無水皰或結(jié)痂，肛周皮膚常發(fā)紅、脫皮。②肢端變化：為本病特征性改變，在發(fā)熱初期，手足皮膚廣泛硬性水腫，指、趾關(guān)節(jié)呈梭形腫脹，同時手掌、腳底彌漫性紅斑，恢復(fù)期指趾端指趾甲和皮膚交界處出現(xiàn)膜狀脫皮，重者指甲、趾甲亦可脫落。③黏膜表現(xiàn)：雙眼球結(jié)膜充血，但無膿性分泌物或流淚：口腔咽部黏膜呈彌漫性充血，唇紅干燥、皸裂、出血或結(jié)痂，舌乳頭突起呈楊梅舌。3.淋巴結(jié)腫大可為單側(cè)或雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，質(zhì)硬，直徑1.5cm以上，局部不發(fā)熱，不化膿，于發(fā)熱同時出現(xiàn)，熱退后消退，有時耳及枕后淋巴結(jié)也可累及。（二）心血管癥狀和體征較為少見，但少部分出現(xiàn)冠狀動脈病變的患兒在發(fā)熱初期即出現(xiàn)心尖部收縮期雜音，心音遙遠、心律不齊和心臟擴大；發(fā)熱末期可出現(xiàn)充血性心力衰竭、心包炎和二尖瓣關(guān)閉不全，亦可發(fā)生高血壓或心源性休克。嚴重患兒可因冠狀動脈炎伴有動脈瘤和血栓梗塞而引起猝死。（三）其他伴隨癥狀病人可能出現(xiàn)膿尿和尿道炎，或腹瀉、嘔吐、腹痛，少數(shù)患兒可發(fā)生肝腫大、輕度黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶活性升高。少見肺部感染，偶有無菌性腦膜炎?！緦嶒炇覚z查】（一）血液檢查輕度貧血，白細胞計數(shù)升高，以中性粒細胞為主，早期血小板數(shù)正常，以后升高。發(fā)熱期血沉明顯增快，C反應(yīng)蛋白增高。蛋白質(zhì)電泳顯示α2球蛋白明顯增高。部分病例SGPT和SGOT活性增高，抗“O”滴度正常。血清IgG、IgA、IgM、IgE升高，總補體及C3正?；蚪档?。（二）尿與腦脊液等檢查尿中白細胞可能增多或有膿尿，腦脊液也可出現(xiàn)以淋巴細胞為主的白細胞增高。（三）心血管系統(tǒng)檢查少數(shù)患兒心電圖ST-T改變，P-R間期和Q-T間期延長，低電壓，心律失常等。R波和T波下降是預(yù)測冠狀動脈病變的主要線索。二維超聲為診斷冠狀動脈瘤最可靠的無創(chuàng)傷方法?！驹\斷和鑒別診斷】日本MCLS研究會的診斷標準定為：①持續(xù)發(fā)熱5天以上；②結(jié)合膜充血；③口唇鮮紅、皸裂和楊梅舌；④手足硬腫、掌趾紅斑、指趾脫皮；⑤多形性紅斑樣皮疹；⑥頸淋巴結(jié)腫大。6條中具備包括發(fā)熱在內(nèi)的5條即可確診。一旦做出MCLS的診斷即應(yīng)進行各種心血管檢查，以便及時評估心血管病變。本病應(yīng)與猩紅熱、敗血癥、兒童類風(fēng)濕病、化膿性淋巴結(jié)炎和心肌炎相鑒別?！局委煛恐饕菍ΠY與支持療法，包括減輕血管炎癥和對抗血小板凝集。（一）阿司匹林為首選藥物，具有抗炎、抗凝作用。以往主張大劑量應(yīng)用，30～50mg/（kg·d）,熱退3天逐漸減量，退熱2周左右減為3～5mg/（kg·d），持續(xù)用藥到癥狀消失，血沉正常，共約1～3月。有冠狀動脈擴張者需延長用藥時間直到冠狀動脈內(nèi)徑縮至＜3 mm。（二）大劑量丙種球蛋白靜脈滴注(IVIG)早期(病程10d以內(nèi))應(yīng)用丙種球蛋白可以明顯減少冠狀動脈病變發(fā)生，劑量1～2g/kg，于8～12小時左右單次靜脈滴注，可迅速控制急性期炎癥。應(yīng)用過IVIG的患兒在9個月內(nèi)不宜進行麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎等疫苗的預(yù)防接種。（三）糖皮質(zhì)激素一般情況下不用，如合并全心炎，無法得到大劑量丙種球蛋白及對大劑量丙種球蛋白靜脈滴注治療不反應(yīng)且病情難以控制時，可考慮與阿司匹林和雙嘧達莫（潘生?。┖喜?yīng)用。常用潑尼松，劑量1～2mg/（kg·d），熱退后逐漸減量，用藥2～4周。病情嚴重者可用甲基潑尼松沖擊治療，劑量為15～20 mg/（kg·d），靜脈滴注，連用3天，然后改為潑尼松2 mg/（kg·d）口服，復(fù)查血清CRP正常后減為1 mg/（kg·d），兩周逐漸減量至停藥。（四）抗血小板聚集除阿司匹林外可用雙嘧達莫（潘生?。?～5mg/（kg·d），分2次服用。并發(fā)一個或多個巨大冠狀動脈瘤，或多個小到中冠狀動脈瘤但無冠狀動脈閉塞者，應(yīng)長期服用阿司匹林3～5mg/（kg·d）加華法林抗凝治療。【預(yù)后】本病是自限性經(jīng)過，多數(shù)預(yù)后良好，未經(jīng)治療并發(fā)癥狀動脈瘤者可達20%～30%。有冠狀動脈擴張者須長期隨訪，至少每半年做一次超聲心動圖檢查，直到冠狀動脈擴張消失，冠狀動脈瘤多于2年內(nèi)消失。無有冠狀動脈擴張者于出院后1、3、6月及1～2年進行一次全面檢查（包括體檢、心電圖和超聲心動圖等）?！究偨Y(jié)臨床經(jīng)驗撰寫科普文章是為了促進兒童健康，得不到利益收入的，出版科普圖書《兒科常見病解惑》http://t.cn/RFTuddE也是如此，這是7折銷售的連接，17.1元，購買后讀書能得到更多育兒知識，也有助于培養(yǎng)兒童看書學(xué)習(xí)的習(xí)慣?！勘疚南敌祆`敏醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2008年03月16日6741
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川崎病相關(guān)科普號
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錢小青 主任醫(yī)師
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