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凌雁副主任醫(yī)師 北京安貞醫(yī)院 小兒心臟中心內(nèi)科 1．定期隨診和評估川崎病并發(fā)冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤，特別是直徑≥6mm的冠狀動脈瘤，或合并冠狀動脈狹窄、血栓形成或冠狀動脈閉塞者，容易發(fā)生急性冠狀動脈事件，包括心絞痛、急性心肌梗塞，甚至猝死。長期慢性心肌缺血還可引起心肌纖維化、心臟擴大、心功能不全。因此除需長期服用小劑量的阿斯匹林等藥物預防血栓之外，還應長期定期隨診。冠狀動脈病變嚴重者，建議每3～6個月全面檢查1次，評估有無心肌缺血，是否需要進行抗心肌缺血、抗心力衰竭、冠狀動脈血運重建治療等。2．哪些情況下需要加用華法林，如何計算和監(jiān)測華法林的劑量，有哪些注意事項？直徑≥6mm冠狀動脈瘤，特別是直徑≥8mm巨大冠狀動脈瘤，容易合并冠狀動脈狹窄、血栓形、鈣化，甚至閉塞。這部分患者，以及有急性心肌梗塞史、冠狀動脈快速擴張并伴血栓形成者，在小劑量阿司匹林的基礎上，可以考慮加用肝素、華法林抗凝治療。華法林的兒童劑量每天每公斤體重0.05-0.12 mg，治療目標是維持血INR在2.0-2.5之間。華法林劑量的個體差異大，兒童的劑量變化范圍更大，而且很容易受其他藥物、攝取食物的種類和數(shù)量影響。比如阿司匹林、水合氯醛和氯吡格雷等藥物可以增強華法林抗凝的作用。而一些富含維生素K的綠葉蔬菜則能則降低華法林的作用。華法林劑量過大會導致出血傾向，嚴重者可引起消化道大出血、顱內(nèi)出血，危及生命。因此服用華法林的患兒，醫(yī)生必須對家長或監(jiān)護人進行相關知識教育，以便和家長或監(jiān)護人一道密切監(jiān)測華法林的治療效果。注意定期抽血復查血INR。平時生活中盡可能使孩子避開容易造成外傷情形，如接觸刀、剪子等銳利器具，參加劇烈的沖撞性活動等。3.合并冠狀動脈并發(fā)癥的患兒，生活中需要注意什么？對冠狀動脈損害嚴重的患兒，醫(yī)生需要對患兒及家長進行生活指導，預防在川崎病冠狀動脈病變的基礎上，出現(xiàn)早發(fā)冠狀動脈硬化，加重病情。提倡從小開始培養(yǎng)健康的生活方式，包括健康的飲食和生活習慣，如減少攝取高脂、高鹽、高糖食物，根據(jù)冠狀動脈病變情況適度活動，控制體重，防止肥胖，積極預防和控制高血壓、糖脂代謝異常等等。對冠狀動脈病變嚴重的孩子，還要注意控制活動量和活動強度，限制劇烈活動等。4．除抗血栓治療外，還需要哪些藥物治療？對有心肌缺血表現(xiàn)、心肌梗塞病史的患兒，要給予鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、硝酸酯，以預防冠脈事件發(fā)生。對合并心臟擴大、心功能不全的患兒，還需要加用抗心力衰竭的藥物進行治療，如腎素-血管緊張素抑制劑（ACEI）、腎素-血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）、β受體阻滯等。5．什么時候情況下需要進行介入和搭橋手術干預？并發(fā)冠狀動脈瘤，特別是直徑≥6mm的冠狀動脈瘤，或合并冠狀動脈狹窄者，除需長期服用小劑量的阿斯匹林等藥物預防血栓之外，還應每3～6個月全面檢查1次，評估有無心肌缺血，是否需要行冠脈血運重建治療。如果有心肌缺血的癥狀（如心絞痛），心電圖或超聲心動圖的心肌缺血改變，或心臟負荷試驗（如負荷心肌灌注顯像、負荷心電圖或負荷超聲心動圖等）有心肌缺血證據(jù)，則需要進一步行冠狀動脈造影，了解冠狀動脈病變情況，評估進行冠狀動脈血運重建治療的必要性和可行性。冠狀動脈血運重建的目的是使處于缺血危險下的心肌恢復血流供應，以預防心肌缺血梗死、心肌纖維化、心肌重構、心功能不全和心律失常，改善預后。方法有介入治療或冠狀動脈旁路移植手術（俗稱搭橋手術）。簡言之，以下為冠狀動脈血運重建的適應癥：（1）有心肌缺血癥狀，包括主觀癥狀和相應檢查表現(xiàn)。（2）雖無心肌缺血表現(xiàn)，但負荷試驗（包括負荷心肌灌注顯像、心電圖或超聲心動圖等）發(fā)現(xiàn)心肌缺血證據(jù)。（3）冠狀動脈造影顯示冠狀動脈狹窄75%或以上；左主干狹窄50%或以上，有猝死風險。當然能否實施，還要充分考慮患兒的年齡、各種治療方法的具體可行性，詳情參見有關文章。2015年01月24日
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陳永紅主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 小兒心內(nèi)科 前面對川崎病的癥狀給家長們做了一個科普，但對于已經(jīng)被確診為川崎病的孩子家長來說，如何治療才是至關重要的。我們知道川崎病會對心血管造成損害，而冠狀動脈擴張是其典型的表現(xiàn)。很多家長面對孩子的心臟彩超檢查結(jié)果不知所措，孩子冠狀動脈擴張了應該怎么辦？為此好大夫在線采訪了北京大學第一醫(yī)院小兒心內(nèi)科陳永紅主任。陳永紅主任介紹說，首先要明確什么是冠狀動脈擴張，擴張的程度如何界定。小于5歲兒童冠狀動脈直徑＞3mm，5歲及5歲以上兒童＞3.5mm，可以稱為冠狀動脈擴張。再具體點兒劃分，冠狀動脈擴張內(nèi)徑＜4.0 mm為輕度擴張；4.0～8.0 mm為中度擴張；＞8.0 mm為重度擴張。如呈瘤樣擴張又稱為“冠狀動脈瘤”。川崎病的治療效果與冠狀動脈損傷的程度有很大關系。大劑量丙種球蛋白 預防冠狀動脈瘤發(fā)生在治療方面，首先是使用大劑量丙種球蛋白（IVIG）。靜脈滴注丙種球蛋白可改善癥狀快速退熱，有效降低急性期冠狀動脈瘤的發(fā)生率，一般認為治療越早效果越好，建議在發(fā)病后１０天之內(nèi)用藥。目前主張應用大劑量丙種球蛋白2g/kg體重，12小時持續(xù)靜脈輸入。有些患兒對丙種球蛋白不敏感，首次使用后發(fā)熱癥狀沒有得到改善，這種情況可能需要再次使用。如果兩次使用丙種球蛋白，患兒仍發(fā)熱＞38℃持續(xù)48小時以上，可以考慮適當使用糖皮質(zhì)激素。阿斯匹林需要長期服用其次是阿司匹林。阿斯匹林（ASA）具有解熱，鎮(zhèn)痛，抗炎的作用，可以抑制血小板凝集和血栓形成，是川崎病基礎治療的首選藥物。急性期需要大劑量服用阿司匹林，一般建議每天服用劑量按照30-50mg/kg 體重計算，分3～4次口服?；純和藷岷?，阿司匹林改為低劑量，每天服用劑量按照3-5mg/kg體重計算，直到患兒血小板及冠狀動脈內(nèi)徑恢復正常才可停用，整個療程至少需要3個月左右。何時需要加服潘生丁和華法林如果患者屬于輕度擴張（冠狀動脈擴張內(nèi)徑＜4.0 mm）只需服用阿斯匹林即可。如果為中度擴張（冠狀動脈擴張內(nèi)徑4.0～8.0 mm），還需添加服用潘生丁，每天服用劑量按照2-5mg/kg體重計算。如果為重度擴張（冠狀動脈擴張內(nèi)徑＞8.0 mm）則要加服華法林，每天服用劑量按照0.05-0.12mg/kg體重計算。需要注意的是阿斯匹林、潘生丁和華法林都有抗凝血作用，如長期服用可能會造成某些臟器的出血。因此藥物劑量調(diào)節(jié)需考慮是否有出血傾向，兒童的個體差異很大，一定要在專業(yè)醫(yī)師的指導下服用。其他嚴重的情況，如冠狀動脈狹窄、冠狀動脈主干高度阻塞等，就需要介入或外科手術治療了，我們的目標是把患兒的病情控制在這些狀況發(fā)生之前，陳主任介紹道。多數(shù)患兒可以痊愈 但需定期隨訪對于川崎病患兒的治療效果，陳主任指出，經(jīng)過正規(guī)治療，95%以上的孩子不會合并冠狀動脈瘤，部分孩子出現(xiàn)小的冠狀動脈瘤在1～2年內(nèi)還可能會消失，但仍需根據(jù)冠狀動脈的變化，采取相應的隨訪和治療措施。尤其是直徑＞8mm的巨大冠狀動脈瘤，難以完全消失，容易形成血栓。所以有巨大冠狀動脈瘤的患兒，應每3～6個月全面檢查1次，平時需清淡飲食，減少高膽固醇食物的攝取，防止過度肥胖，限制劇烈的活動等。本文系陳永紅醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉(zhuǎn)載。2015年01月13日35592
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凌雁副主任醫(yī)師 北京安貞醫(yī)院 小兒心臟中心內(nèi)科 對川崎病冠狀動脈瘤合并心肌缺血者，除生活方式干預和藥物治療外，通過外科手術或介入方法，重新建立冠狀動脈血運是預防心肌梗死、纖維化、心功能不全、心律失常，改善預后的更為積極有效的措施。 病例報告： 某患兒男，10歲，平素“無明顯不適”，因自幼發(fā)現(xiàn)“先天性心臟病，室間隔缺損”，常規(guī)復查超聲心動圖時發(fā)現(xiàn)“左冠狀動脈主干動脈瘤形成，內(nèi)徑10mm，管壁增厚，管腔不規(guī)則和附壁血栓。右冠狀動脈瘤內(nèi)徑6mm。左心室擴大，舒張末內(nèi)徑45mm，左室下壁、側(cè)壁、前間隔和心尖部室壁變薄，運動減弱，左室收縮功能減低，射血分數(shù)40%。 心電圖顯示II、III、AVF及V1-3導聯(lián)q波，T波倒置。 仔細追問病史，患兒祖父母回憶，患兒1歲時曾于高熱后出現(xiàn)過眼紅、口唇發(fā)紅及皮疹等癥狀，但因體溫很快正常，未系統(tǒng)診治。 入院后經(jīng)化驗血、四肢動脈及頭頸部動脈血管超聲、大血管CT等檢查，除外結(jié)節(jié)性動脈、大動脈炎等風濕免疫系統(tǒng)疾病。 最后診斷“川崎病后遺癥-冠狀動脈瘤，冠心病，陳舊性心肌梗塞（前間隔、下壁、側(cè)壁、心尖部），心功能II級”。治療：（1）基礎治療： 因患兒有猝死風險，需限制活動量，嚴禁做劇烈運動。給予生活方式指導，以預防早發(fā)的冠狀動脈粥樣硬化，包括避免高脂飲食、控制體重，預防肥胖等。服用小劑量阿司匹林預防冠狀動脈瘤內(nèi)血栓形成。予開博通、螺內(nèi)酯及利尿劑等治療維護心功能。（2）是否需要行冠脈血運重建？ 冠狀動脈造影顯示，左主干巨大冠狀動脈瘤形成，位于前降支和左回旋支開口處，瘤體直徑約10mm，瘤壁鈣化，管腔內(nèi)有血栓形成，局部狹窄達90%（見圖）。右冠狀動脈瘤直徑約6mm，局部狹窄約70%。遠端血管管腔均通暢。 腺苷負荷心電圖+核素心肌顯像結(jié)果陽性，提示存在心肌缺血。 經(jīng)內(nèi)、外科討論后認為，患兒冠狀動脈三支病變，特別是左主干有重度狹窄，并存在明顯心肌缺血，有猝死風險；左室擴大，多個室壁節(jié)段運動減弱，左室收縮功能不全，應積極行冠脈血運重建治療。 遂在非體外循環(huán)下以大隱靜脈為移植血管，分別為左前降支、左回旋支、右冠脈行冠狀動脈旁路架橋術。 術后繼續(xù)術前的藥物治療。術后6個月電話隨診，患兒活動耐量明顯改善，但做劇烈活動后仍有胸前區(qū)不適感。復查心臟超聲顯示左室收縮功能改善，LVEF55%；CT顯示冠脈橋通暢。討論： 川崎病好發(fā)于亞洲人群，據(jù)統(tǒng)計日本及臺灣等東亞地區(qū)5歲以下兒童發(fā)病率為150/10萬，歐美則為10-15/10萬。川崎病病理上是一種全身性血管炎，主要影響中小動脈，冠狀動脈尤易受累，冠狀動脈瘤是其最為嚴重的并發(fā)癥。以往冠狀動脈瘤發(fā)生率高達15-25%，目前應用大劑量丙種球蛋白沖擊治療方案后，冠狀動脈瘤發(fā)生率已降低至5%，直徑大于8mm的巨大冠脈瘤的發(fā)生率約1%。其中1歲以下發(fā)病的嬰兒，和對丙種球蛋白治療無反應的患兒，冠狀動脈瘤發(fā)生率相對高。 川崎病急性期短暫性冠狀動脈擴張的發(fā)生率約18.8%。超聲心動圖觀察到一般在起病10天左右冠狀動脈開始擴張。但2/3的病例是暫時性擴張，3-5周后絕大多數(shù)可以恢復正常。 冠狀動脈瘤主要位于左、右冠狀動脈主干及較大的冠脈分支，一般不累及遠端小分支。由于川崎病后冠狀動脈存在持續(xù)內(nèi)皮功能不全，瘤內(nèi)常常有血栓形成，冠狀動脈瘤、尤其是巨大冠狀動脈瘤常并發(fā)管腔狹窄，甚至閉塞，導致心肌缺血、心肌梗塞和猝死。 根據(jù)一組日本的臨床資料，川崎病的心肌梗塞發(fā)生率為1.1%，是川崎病死亡的主要原因。心肌梗塞絕大多數(shù)發(fā)生在起病1年內(nèi)。不同與成人冠心病，川崎病的心肌梗塞可在任何情況下發(fā)病，更多出現(xiàn)在夜間睡眠或休息時，表現(xiàn)為虛弱、嘔吐、腹痛、胸痛、休克等。50%的心肌梗塞病例在發(fā)生前可沒有沒有心肌缺血癥狀，37%的心肌梗塞發(fā)生時亦無癥狀。這或許可能與兒童不能主訴癥狀有一定關系。 該資料還顯示，由于缺乏心肌缺血預適應過程和側(cè)枝血管代償，川崎病初次心肌梗塞發(fā)作的死亡率高達22%。初次心梗發(fā)作后生存者，16%會再次心梗。第二次及第三次心肌梗塞的死亡率分別達到63%、83%。心肌梗塞后死亡的病例多系左冠狀動脈主干病變，生存病例主要是單支病變，尤其是右冠狀動脈病變。 川崎病并發(fā)冠狀動脈瘤者，除需要長期抗血栓治療、預防冠狀動脈早期硬化外，在隨診中還應特別注意有無心肌缺血。如果有心肌缺血表現(xiàn)（包括心絞痛癥狀，心電圖或超聲心動圖改變），或者雖無心肌缺血表現(xiàn)，但負荷試驗（包括負荷核素心肌灌注顯像、平板運動心電圖或負荷超聲心動圖等）有心肌缺血證據(jù)，則應進一步行冠狀動脈造影，了解冠狀動脈病變情況，評估冠脈血運重建治療的必要性和可能性。 冠脈血運重建治療的目的是為處于缺血中的心肌提供血運，是更為積極有效的預防心肌缺血壞死、纖維化、心功能不全、心律失常，和改善預后的措施。川崎病冠狀動脈瘤冠脈血運重建的適應癥如下：（1）有心肌缺血癥狀。（2）雖無心肌缺血表現(xiàn)，但負荷試驗（包括負荷心肌灌注顯像、心電圖或超聲心動圖等）發(fā)現(xiàn)心肌缺血證據(jù)。（3）冠狀動脈造影顯示冠狀動脈狹窄75%或以上，左主干狹窄50%或以上，有猝死風險。 冠脈血運重建有外科手術和介入治療兩種方式。但目前尤其是國內(nèi)，低年齡、低體重是制約實施血運重建治療的主要困難。本文上述病例是國內(nèi)為不多的為較低齡兒童做的冠脈搭橋手術。冠狀動脈血運重建的方法：（1）介入治療 主要適用于局限性、非開口處的非長段冠脈病變。包括經(jīng)皮冠狀動脈球囊成形術（即PTCA）、冠狀動脈支架植入術、璇磨消融術和冠脈內(nèi)溶栓治療等幾種方式。 PTCA：要求病變無鈣化或僅輕度鈣化，是較低齡患兒的一線治療。選擇擴張時壓力不宜過高，否則的容易形成新生冠狀動脈瘤。此外。PTCA術后再狹窄率較高，可達到15%。 冠狀動脈支架植入術的管腔通暢率高，能預防PTCA術后再狹窄，可用于較長段病變。但不適于嚴重鈣化性病變。因操作需較大的血管通路，要求年齡>13歲，故不適用于低齡患兒。 璇磨消融術：適用于合并嚴重鈣化病變較大齡兒童。 冠脈內(nèi)溶栓治療：采用在冠狀動脈內(nèi)給予t-PA溶栓治療，后續(xù)以肝素抗凝治療，這是低齡小患兒的唯一選擇。（2）冠狀動脈旁路移植術（CABG） 即日常所說的冠狀動脈搭橋術。左主干病變及不適用于介入治療者，可考慮行CABG手術。但因低齡患兒手術操作困難，最佳手術年齡最好在5歲以上。文獻報道的病例數(shù)較多的大組研究中，平均手術年齡在10歲左右。 如果可能，推薦使用胸內(nèi)動脈作為移植血管，尤其是低齡患兒。因與大隱靜脈相比，胸內(nèi)動脈具有生長性，晚期通暢率也更高。2013年11月02日8741
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康裕斌主任醫(yī)師 鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院 小兒內(nèi)分泌?？?/a> 川崎病（Kawasaki disease ，KD）是一種至今病因尚未明了的急性發(fā)熱性疾病，自1967年由日本的川崎富作首次報告以來，世界各地均有報道。該病是一種兒童急性自限性疾病，其基本病理改變?yōu)槿硇匝苎?，主要侵犯大、中血管，冠狀動脈血管病變是其嚴重的并發(fā)癥，發(fā)生率達20～25%，其中尤以冠脈瘤和冠脈狹窄最為嚴重，可導致缺血性心臟病，心肌梗死和猝死，川崎病已取代風濕熱成為兒童獲得性心血管病的主要病因。其病因及發(fā)病機制至今未明。但經(jīng)過30多年來的努力，對川崎病研究有了進一步的認識，在治療上也取得了一定的進展。本文對近年來在川崎病治療方面的進展作一綜述。1 急性期KD的治療目的是控制全身非特異性血管炎癥，防止冠狀動脈瘤（CAA）形成及血栓性阻塞1．1 阿斯匹林（ASA）阿斯匹林具有解熱，鎮(zhèn)痛，抗炎的作用。其作用機制是：通過抑制環(huán)氧酶（COX）的活性，減少前列腺素（PG）和血栓素的形成，從而減輕炎癥反應，抑制血小板凝集和血栓形成。ASA現(xiàn)為KD基礎治療的首選藥物，但其在急性期的用量仍有爭議。由于在疾病的急性期，ASA的吸收率減少而清除率增加，美國人通常給予ASA 80—100mg/（kg.d），分4次服用，另一種用法為30--50 mg/（kg.d），經(jīng)多中心研究同樣有效，各研究機構使用大劑量ASA的時限也不同，許多中心在兒童退熱后48—72h后即降低ASA劑量，而其他醫(yī)生則直到病程的第14天且退熱48—72h后才終止 大劑量ASA的使用。而改為低劑量ASA 3--5mg/（kg。d），治療，如無冠狀動脈異常，低劑量ASA的使用應持續(xù)至病程6—8周，若并發(fā)冠狀動脈異常，ASA可能無限期的使用。1．2 靜脈用丙種球蛋白（IVIG）IVIG的早期應用使得KD急性期冠狀動脈瘤的發(fā)生率由20%—40%下降為10%以下。IVIG預防冠狀動脈瘤的機制還不清楚，可能的作用為：1、大劑量IVIG對免疫的負反饋調(diào)節(jié)，使CD8+細胞增多，被活化的CD4+細胞減少，從而減少IgG的合成，2、封閉血小板表面的Fc受體，阻止血小板粘附，聚集，預防血栓；3、封閉血管內(nèi)皮細胞的Fc受體，從而阻斷免疫炎癥反應，防止冠脈損傷；4、可能通過某種特異性抗體作用于一些目前尚不清楚的致病菌或毒素等外源性抗原；5、抑制血小板源生長因子。（1）單劑療法：丙種球蛋白2g/kg 10—12h內(nèi)靜脈輸入；（2）5天療法：丙種球蛋白400mg/kg.d，2—3h 內(nèi)靜脈輸入；丙種球蛋白1g/kg 4—6h內(nèi)靜脈輸入；多篇論文提到優(yōu)選IVIG劑量問題。多項隨機對照試驗研究的Meta分析顯示：單劑2g/kg IVIG預防冠狀動脈病變效果明顯優(yōu)于400mg/kg.d，連用5天，冠狀動脈異常發(fā)生率的降低依賴IVIG的劑量。高劑量IVIG組的發(fā)熱期明顯縮短，且不良反應各組之間無顯著統(tǒng)計學意義。部分資料報道[]，IVIG單劑1g/kg與單劑2g/kg療效無顯著差異。但目前推薦的治療方案為：IVIG 2g/kg。1．3 皮質(zhì)激素 與其他血管炎性疾病不同，皮質(zhì)激素在KD中的應用仍有爭議。在Furusho等于1984年首次報道IVIG治療有效之前很久，糖皮質(zhì)激素就已應用于川崎病的治療，早期研究提示激素作為川崎病的初始治療會增加冠狀動脈異常的發(fā)生率，最近一項薈萃分析系統(tǒng)評價了糖皮質(zhì)激素+標準治療（阿斯匹林加或不加丙種球蛋白）的病人，比僅僅接受標準治療的病人冠狀動脈瘤的發(fā)生率顯著降低，然而，該薈萃分析所納入的八項研究，其設計多不盡合理，缺乏隨機化及盲法的采用，并且當時多數(shù)研究的所謂“標準治療”與現(xiàn)在的標準治療相去甚遠，因此，仍需作更多的多中心大樣本隨機對照試驗研究以驗證其療效。目前多不主張使用于病程早期。2 耐IVIG KD的治療耐IVIG KD者是指KD發(fā)病3-9d內(nèi)，大劑量IVIG治療后發(fā)熱（＞38.5C）持續(xù)48h以上和CRP等檢查未改善者。報道大約11。6%的KD患者對單劑（2g/kg）不反應，對IVIG不反應的危險因素為貧血（Hb＜100g/L），白細胞計數(shù)增高（75%），血漿白蛋白降低，而與年齡，性別，IVIG治療開始的時間及血沉無明顯關系，2．1 IVIG對IVIG不反應者重復使用IVIG，絕大多數(shù)專家推薦給予IVIG（2g/kg）再治療。IVIG的劑量—反應效應是該法的理論基礎。2．2皮質(zhì)激素在KD的治療中，糖皮質(zhì)激素被用作對初始治療無反映的治療，激素用于川崎病的初始治療，以及初始治療無反應的治療，均顯示出其退熱作用，不過激素對于冠狀動脈異常的效應尚不明確，多數(shù)作者建議激素治療應限制在≥2劑IVIG仍未能緩解發(fā)熱及急性炎癥的患者。最常用治療方法為靜脈注射甲基強的松龍30mg/kg沖擊療法，在2—3h內(nèi)給予，1次/d，持續(xù)1—3d。2．5 其他治療烏司他?。║linastatin，UTI）是一種人胰島素抑制劑，從人類尿液中提取，已在日本用于急性KD的輔助治療。UTI是一種對多種酶，如胰蛋白酶，糜胰蛋白酶，彈性蛋白酶，等起作用的多價酶抑制劑，臨床研究提示UTI是一種內(nèi)源性的抗緊張物質(zhì)，而且也是一種多形核白細胞（PMN）抑制劑和自由基清除劑及抗內(nèi)源性休克作用的藥物。根據(jù)UTI的藥理作用，在川崎病早期應用UTI能阻斷PMN的致病途徑，抑制PMN對纖維蛋白和彈性蛋白的破壞，起到預防動脈瘤及冠狀動脈狹窄的形成等并發(fā)癥，并能減少IVIG[]，這種分子量67kD的糖蛋白在信使RNA水平抑制中性粒細胞彈性蛋白酶及前列腺素H2 合成酶，被認為對IVIG抵抗患者有效。但其有效性未能得到證明。抗細胞因子療法血漿置換 據(jù)報道為一項對IVIG抵抗患者的有效治療。且能降低冠狀動脈瘤的發(fā)生率，需注意的是該報道沒有采用隨機化分配治療，也沒有提供各治療組之間可比性的更多細節(jié)。由于其本身的風險，一般不推薦該療法。已酮可可堿（pentoxifyllin，PTX）可抑制TNF—αRNA的轉(zhuǎn)錄。日本山口大學采用PTX+IVIG對43例川崎病患兒進行了多中心，前瞻，隨機臨床試驗。A組病人僅用IVIG200mg/kg+ASA每日30 mg/kg連用5日，B組為IVIG200mg/kg+ASA（劑量同A組）+ PTX每日20 mg/kg口服，30日。結(jié)果B組無冠狀動脈損害，而A組14%病人發(fā)生冠狀動脈損害，提示PTX能迅速降低TNFa水平，減少冠狀動脈的損害。英利昔單抗（Infliximab） 是一種人TNF-a單克隆抗體，可能在難治性川崎病的治療上發(fā)揮一定作用。已被試驗用于初始IVIG治療后未能退熱兒童的治療。盡管其降低冠狀動脈瘤發(fā)生率的有效性未能得到證明，仍可考慮對于薈萃及激素抵抗的患者應用Infliximab或其他針對TNF-a的藥物進行治療。MTX 免疫抑制劑，3川崎病冠脈病變的治療川崎病冠脈瘤病變的危險因素包括：男性，年齡＜1歲或≥9歲，高熱（＞39.50C）和發(fā)熱持續(xù)時間長(＞10天)，以及因未能早期診斷而在起病10天后才開始應用IVIG治療者。KD的CAL有3種形式：（1）冠脈動脈開口處擴大，（2）CAA（3）冠脈動脈狹窄。KD患者冠狀動脈疾病的處理取決于冠狀動脈受累的嚴重程度及受累范圍。包括抗血小板治療：ASA，加或不加潘生丁或氯吡格雷；抗凝治療：華法令或低分子肝素；以及抗凝及抗血小板聯(lián)合治療：通常為華法令+ ASA。3.1 冠狀動脈瘤的抗凝治療冠狀動脈瘤內(nèi)血液滯留，易形成血栓性栓塞，故對冠狀動脈瘤患兒需要進行長期抗凝治療，以防止冠狀動脈瘤內(nèi)血栓形成。近年，許多文獻報道，對此類患兒在服用小劑量ASA的基礎上加用華法令[0.1mg/（kg.d）]可能會達到更好的抗凝效果，二者聯(lián)用是安全有效的，雙密達莫單用療效不佳。一些新的抗血小板藥物用于川崎病合并冠狀動脈瘤的抗凝治療，如噻氯匹定（抵克力得）及氯吡格雷。二者除有抗血小板活性外，還有纖溶及溶栓作用，氯吡格雷相對副作用小。有報道，推薦可與ASA合用，但目前尚無最佳劑量的報道，推薦劑量為1mg/kg。3.2溶栓治療 心肌梗死是川崎病冠脈動脈病變患者首要的死亡原因，故對血栓栓塞發(fā)生心肌梗死者還要進行溶栓治療，鏈激酶，尿激酶及組織型纖溶酶原激活劑（r-PA），Abciximab靜脈溶栓治療均有報道[]，溶栓治療適用于起病6h以內(nèi)的心肌梗死，6d以后難于達到理想的效果。阿昔單抗（Abciximab） 是一種血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，已經(jīng)用于巨大冠狀動脈瘤的川崎病患者的急性或亞急性期治療[]，接受Abciximab+標準治療的患者，與僅接受標準治療的歷史對照相比，在冠狀動脈瘤的最大直徑方面回縮更多，提示Abciximab可能促進血管重構，仍需作更多的前瞻性對照試驗，但巨大冠狀動脈瘤患者在急性期或亞急性期，可考慮Abciximab治療。美國心臟病協(xié)會川崎病診斷治療指南的推薦劑量為：靜脈推注0.25mg/kg靜脈滴注0.125μg/（kg。min），維持12h。目前尚無川崎病溶栓治療的相關實驗證實此類藥物應用的最佳劑量和期限，且溶栓后復發(fā)率仍較高。3.3 經(jīng)導管介入治療 在川崎病發(fā)病形成冠脈瘤至進行CABG手術的時間間隔里，冠脈狹窄的治療可以用經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈球囊擴張術（PTCA），冠狀動脈內(nèi)支架植入術，旋切（PTCRA）和經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈血運重建術（PTCR）代替，PTCA適用于單條動脈局限性狹窄75%以上，無管壁鈣化及心肌梗死表現(xiàn)者（心肌梗死時采用急性溶栓治療和急癥CABG術）。但在冠脈過于狹窄，程度達90%以上時，PTCA導管不容易進入狹窄部位，而且操作對患者的危險性增加，另外，當血管內(nèi)膜增厚伴有鈣化時，血管壁變硬，PTCA球囊擴張的效果也不好，一般來說，川崎病從發(fā)病到冠脈內(nèi)膜增厚并有鈣化大約需要6年時間，因此在6—8歲的川崎病患兒PTCA效果還是令人滿意的，但PTCA成功的最大障礙是冠脈壁順應性的降低，如冠脈壁的鈣化，另外，PTCA復發(fā)率很高，約為25%，其原因與球囊擴張不充分或擴張后冠脈壁內(nèi)膜增生有關。支架植入的優(yōu)點是術后能保持較高的血管通暢率，特別是針對狹窄區(qū)域較長的患者，并對新冠脈瘤的發(fā)生有一定的抑制作用。但支架不適合于年齡小的兒童，日本學者Akagi總結(jié)了川崎病合并冠脈狹窄患兒經(jīng)導管介入治療的指征：出現(xiàn)心肌缺血癥狀患兒，雖臨床無心肌缺血癥狀，但左冠狀動脈前降支狹窄病變致75%或以上管腔閉塞者，嚴重左室功能不全者。對多發(fā)多支血管病變或狹長的冠狀動脈節(jié)段性狹窄者不宜進行進行經(jīng)導管介入治療。3.4 川崎病巨大冠脈瘤的治療 目前成人巨大冠脈瘤的治療可選擇的方法很多，外科手術的方法有CABG（瘤體近端或遠端結(jié)扎），瘤體切除后端端吻合，大隱靜脈翻轉(zhuǎn)置入瘤體并與瘤體邊緣吻合等，介入治療的方法有彈簧栓子置入瘤體，大隱靜脈覆蓋支架置入等，但這些方法在兒童川崎病巨大冠脈瘤（冠脈內(nèi)徑＞8mm）的治療中尚未見報道。對川崎病冠脈瘤和冠脈狹窄治療的標準方法是冠脈旁路移植術（CABG），即冠脈搭橋術。冠脈搭橋術適應征[]：有缺血癥狀者，無缺血癥狀但運動試驗存在可逆性缺血者，無缺血但≥75%左前降支狹窄者，嚴重左室功能不全者。CABG的遠期療效與手術施行時患兒的年齡及血管橋的材料有關。有報道CABG對大齡兒童來說，遠期通暢率尚滿意，但對于年幼兒童，特別是小于8歲的兒童，再狹窄率很高，Yoshikawa Y等隨訪了100例CABG術后患兒，：統(tǒng)計出術后1年，5年，10年動脈橋的通暢率分別為 ，靜脈橋的通暢率分別為 ，其中9歲以下組CABG術后10年靜脈橋的通暢率為 ，顯著低于動脈橋，5歲以下組CABG術后10年靜脈橋的通暢率更低，而大于10歲兒童的CABG術后10年靜脈橋的通暢率為 ，而動脈橋的通暢率為 ，所以現(xiàn)在主張除非川崎病冠脈狹窄程度過重，（接近閉塞）或急性心肌梗死發(fā)作，CABG術應盡量延遲至13歲左右進行。3．5心臟移植 移植指征為：嚴重心功能不全，冠狀動脈多處重度狹窄，搭橋手術失敗的病人[]；嚴重室性心律失常，均應考慮施行心臟移植術。據(jù)英，美國立移植注冊單位報道全世界共有8例川崎病患兒因嚴重的冠狀動脈狹窄，冠狀動脈瘤，重癥不可逆性心功能不全，而進行心臟移植，其中英國3例，美國5例，其中6例存活，2例死亡。研究認為心臟移植是治療因川崎病導致嚴重的心臟局部缺血的一種有效方法[]。4 川崎病的預后影響KD的預后為冠脈是否受累。川崎病患兒冠脈受累的比例約為15%--25%，急性期的冠脈瘤50%--60%在2年內(nèi)可逐漸消退，約5%川崎病發(fā)展為冠脈狹窄所致的缺血性心臟病，2%發(fā)展為心肌梗死，病死率約為1%。川崎病是兒童獲得性心血管病的重要病因，并對患兒的遠期生存質(zhì)量發(fā)生影響，因此，兒科醫(yī)師不但應對其早期診斷和早期干預治療高度重視，還應重視遠期密切隨訪，對遠期并發(fā)癥的預防及治療進行研究。2013年01月10日12881
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杜忠東主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 心內(nèi)科 病例簡介：8個月男童因發(fā)熱4天伴咳嗽在當?shù)蒯t(yī)院查末梢血白血病計數(shù)13.4X109/L，疑為“上呼吸道感染”，給予靜脈頭胞二代抗生素注射及對癥治療2天無效急轉(zhuǎn)我院診治?；純喊l(fā)熱為持續(xù)高熱，體溫在38.5℃以上，伴輕度咳嗽，就診時查體患兒體重8kg，體溫39℃，精神弱，軀干部少許充血樣班丘疹，面色紅，雙眼結(jié)膜充血，口唇充血皸裂，楊梅舌，頸部可觸及腫大淋巴結(jié)，表面皮膚不發(fā)紅，無明顯壓痛，雙側(cè)手掌、足底紅腫，觸之發(fā)硬。追問病史，家長回憶患兒在發(fā)熱第2天軀干部曾有皮疹，后自行消退。進一步化驗：末梢血白細胞18.6×109/L，快速快速C-反應蛋白（CRP） 89mg/dl。超聲心動圖檢查左右冠狀動脈均輕度增寬，左冠狀動脈主干內(nèi)徑3.6mm，右冠狀動脈近端內(nèi)徑3.1mm，左右心室內(nèi)徑正常，少量心包積液。診斷為“川崎病”收入院治療。入院后當日給予人血丙種球蛋白（IVIG）2g/kg，共16g于12小時內(nèi)靜脈沖輸注，同時給予阿斯匹林100mg每日三次口服及對癥治療，患兒體溫次日降至正常，精神明顯好轉(zhuǎn)，體征逐漸改善。住院第5天復查末梢血白血病8.6×109/L，CRP正常，但血小板計數(shù)升高至552×109/L,住院第 6天，患兒手、足開始自甲溝處脫皮，成不規(guī)則的片狀。住院10天時患兒無任何癥狀，末梢血白血病及CRP正常，但超聲心動圖復查示左、右冠狀動脈仍輕度擴張，將阿斯匹林劑量減至40mg/d口服出院門診隨診。出院2個月后查超聲心動圖示心臟各房室內(nèi)徑正常，左右冠狀動脈內(nèi)徑正常，停用阿斯匹林。以上是一個典型的川崎病急性期臨床表現(xiàn)，川崎病過去稱皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征，是一種主要發(fā)生在5歲以下嬰幼兒的急性發(fā)熱出疹性疾病。該病在1967年由日本醫(yī)生川崎富作首次報道，以亞裔兒童更多見，日本、美國、加拿大、我國北京、上海及臺灣的流行病學研究均顯示該病的發(fā)病率有逐年增高趨勢，該病的關鍵問題是它屬一種血管炎綜合征，患兒發(fā)病時伴全身性血管炎，以心臟冠狀動脈炎癥及損害最常見，未經(jīng)正規(guī)治療患兒冠狀動脈并發(fā)癥的發(fā)生率達25%，嚴重者或延誤治療者可以引起患兒的冠狀動脈瘤，引起急性期死亡或遺留長期的冠狀動脈后遺癥，嚴重影響患兒及其家庭的身心健康，目前已經(jīng)取得風濕熱，成為兒童最常見的后天性心臟病，是我國兒科的心血管系統(tǒng)常見病之一。川崎病的病因至今不清，但臨床和流行病學資料支持該病的病因可能為一種或多種目前還沒有被認識的病因微生物感染了易感人群引起的一種免疫異常疾病。雖然病因不清，但特異性的大劑量IVIG治療可以迅速改善患兒的癥狀，并且使其冠狀動脈并發(fā)癥的發(fā)生率由原來的25%降低到目前的5%左右，極大地改善了患兒的預后。因此提高臨床醫(yī)生及其家長對該病的認識，早期診斷，及時治療是改善川崎病的關鍵。川崎病雖然沒有特異性的檢驗方法，但它有比較特異的臨床表現(xiàn)，只要患兒家長或醫(yī)生想到該病，診斷并不難，多數(shù)能夠及時診斷。目前全世界公認的的川崎病診斷標準主要參考以下6個方面的表現(xiàn)：1.持續(xù)發(fā)熱5天以上，該表現(xiàn)占全部患者的97%～100%，上呼吸道感染等疾病一般在3天左右就會退熱，川崎病一般要發(fā)燒5天以上，患兒體溫多可高達38度以上甚至40度，患者一般狀態(tài)不佳，食欲不振，精神不好。2.雙眼球結(jié)膜充血，占全部患者的86%—90%，雙眼結(jié)膜充血，但沒有眼部的分泌物。3.口唇改變，口唇紅腫潮濕、口腔粘膜彌漫性發(fā)紅、口唇皸裂、楊梅舌。4.多形性皮疹，患兒皮疹呈現(xiàn)多形性，沒有水皰或痂皮,皮疹或者是漸漸消退，或者是形成更大的斑。另外一個早期診斷的關鍵是在發(fā)熱的同時，其他部位出現(xiàn)皮疹之前，在卡介苗接種部位出現(xiàn)明顯的紅斑。5.四肢末端的改變，急性期掌心和腳心出現(xiàn)紅斑占87%～95%,硬腫占75%～76%；發(fā)病的第10天到15天，開始出現(xiàn)手指和腳趾自甲溝開始的片狀脫皮。6. 頸部淋巴結(jié)腫大，該癥狀是所有主要癥狀當中最不常見的一個，兩歲以下患兒出現(xiàn)的比例可以低到50%，很多兩歲以下患兒不出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大。頸部淋巴結(jié)腫大的癥狀與進行性的發(fā)熱同時出現(xiàn)或在發(fā)熱之前出現(xiàn)，逐漸腫大到雞蛋大小，患兒因為頸部淋巴結(jié)痛而引起注意，但其特征是非化膿性腫大。以上6個主要癥狀中只要出現(xiàn)5個就可以診斷為本病。如果不足6個癥狀，但通過超聲心動檢查或心血管造影檢查證實了冠狀動脈瘤(或者動脈擴大)，在排除其它疾病的基礎上，也可確診為本病。除上述6個主要癥狀外，川崎病還會出現(xiàn)其它的癥狀和體征，如腹瀉、嘔吐、腹痛、膽囊腫大、麻痹性腸梗阻、輕度黃疸、血清轉(zhuǎn)氨酶值上升等消化道改變；心臟雜音、心音減低、心電圖PR間期延長、心律不齊等心血管表現(xiàn)；咳嗽、流涕等呼吸道表現(xiàn)；白血球增多、伴核左移,血小板增多,血沉加快、CRP升高、低白蛋白血癥、貧血等血液改變；蛋白尿、沉渣中白血球增多等泌尿道改變及腦脊液中單核細胞增多、驚厥、意識障礙、面神經(jīng)麻痹等神經(jīng)系統(tǒng)改變。其它臨床癥狀發(fā)生率低，但末梢血檢查白血球增多、血小板增多、血沉加快、CRP升高發(fā)生率均超過85％,對協(xié)助臨床診斷，尤其是表現(xiàn)不典型的川崎病診斷有重要意義。川崎病患兒在發(fā)病初期大多首先表現(xiàn)為發(fā)熱，因部分患兒可合并咳嗽等呼吸道感染癥狀，容易被誤診為上呼吸道感染。因為川崎的本質(zhì)是一種免疫性的血管炎，所以抗生素治療無效。隨著病程的延續(xù)，患兒發(fā)熱依然會持續(xù)，如果出現(xiàn)川崎病的其他表現(xiàn)如眼紅、口唇紅、皮疹、手足硬腫等應該想到川崎病，進一步檢查末梢血、CRP或血沉等指標，必要時行超聲心動圖檢查，如果患兒這些指標有問題，川崎病應該可以診斷，及時沒有問題也不能排除川崎病，可能患兒在病程的不同時期癥狀還沒有表現(xiàn)出來，應該建議家長帶患兒隨診。另有一些患兒，尤其是年長兒，病初會首先表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)腫大，隨后出現(xiàn)發(fā)熱，易被誤診為頸淋巴結(jié)炎。與川崎病鑒別的其它疾病包括猩紅熱、病毒感染、類風濕疾病等等。川崎病一旦診斷應該在發(fā)病10天之內(nèi)給予及時治療，主要治療包括：1．IVIG靜脈輸注，IVIG既可以防止冠狀動脈瘤的形成，有可以改善患兒癥狀及心功能，是目前川崎病的常規(guī)治療，推薦劑量為2g/kg，12小時內(nèi)一次靜脈輸注。2．阿司匹林：急性期起到起到抗炎的作用，按30～50mg/kg.d分3～4次口服。熱退或2周后改3～5mg/kg，起到抗凝作用，無冠狀動脈并發(fā)癥患兒口服至病后2～3個月，有冠狀動脈并發(fā)癥者應該口服到冠狀動脈內(nèi)徑恢復正常。3．對癥治療，包括退熱等藥物。部分患兒肝功能急性期異常，可能與疾病本身有關，也可能與大劑量阿司匹林應用有關，可以適當給予保肝藥物。文章開始討論的病例臨床表現(xiàn)典型，早期誤診的主要原因是當?shù)蒯t(yī)生沒有認識到該病，診斷后經(jīng)過及時治療，患兒2個月時冠狀動脈并發(fā)癥完全恢復。但是盡管經(jīng)過積極治療，仍有5％左右患兒遺留冠狀動脈并發(fā)癥，尤其是合并冠狀動脈瘤，對這些患兒還應繼續(xù)治療，長期隨診。2008年08月19日52417
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