小明和小麗都快奔四的人了，但因?yàn)楣ぷ鲏毫Φ脑騼扇撕芡聿艣Q定要孩子，屬于晚婚晚育的典范。經(jīng)過一段時(shí)間的嘗試，小麗終于懷孕了，兩人都很開心，全家都?xì)g天喜地張羅著寶寶的誕生?？墒钱?dāng)小麗懷孕8周來醫(yī)院做B超時(shí)，醫(yī)師卻說胎兒已經(jīng)停止發(fā)育了。這個(gè)消息對(duì)兩夫妻而言無疑是晴天霹靂，小麗忍不住留下了傷心的淚水。為了查清流產(chǎn)的原因，兩夫妻都做了不少檢查包括染色體核型、婦科彩超、內(nèi)分泌檢查、免疫篩查等，但是都沒有發(fā)現(xiàn)問題。他們很疑惑地咨詢醫(yī)生：“究竟是什么原因?qū)е铝鳟a(chǎn)的？”醫(yī)生首先安慰小麗不要難過，并解釋其實(shí)流產(chǎn)的發(fā)生率遠(yuǎn)比我們想象中的要高得多。目前臨床確定的妊娠中約有15%是以流產(chǎn)的方式終止的，這還是以臨床能夠確定的妊娠來統(tǒng)計(jì)的，還有相當(dāng)一部分妊娠是當(dāng)受精卵剛種植上子宮內(nèi)膜就丟失了，但這部分病人因?yàn)闆]有明顯的癥狀在臨床上很容易被忽視。如果算上這部分病人的話，早期妊娠丟失的發(fā)生率高達(dá)40-50%。我們臨床所定義的自然流產(chǎn)指的是23周前胎兒停止發(fā)育，其中2/3的流產(chǎn)發(fā)生在13周前稱早期流產(chǎn)，另外1/3流產(chǎn)發(fā)生在13周至23周稱晚期流產(chǎn)。從發(fā)病原因來看，早期流產(chǎn)大部分都是因?yàn)榕咛ト旧w異常所致的，僅有少部分是由母體的基礎(chǔ)疾病、內(nèi)分泌疾病、免疫疾病引起的，而晚期流產(chǎn)原因包括宮腔畸形、宮頸松弛、胎兒感染等因素。醫(yī)生說小麗屬于早期流產(chǎn)很大可能是胚胎染色體異常導(dǎo)致的。但小麗說：“我們兩個(gè)人的染色體檢查結(jié)果都是正常的為什么還會(huì)發(fā)生胚胎染色體異常呢？”醫(yī)生耐心地解答道，盡管小麗兩夫婦的染色體核型都是正常的，但是卵子和精子在發(fā)育過程中會(huì)經(jīng)歷兩次減數(shù)分裂，并且在結(jié)合過程中還會(huì)發(fā)生染色體重新組合。整個(gè)過程都是受人體的精密調(diào)控，任何一個(gè)步驟發(fā)生錯(cuò)誤都會(huì)最終導(dǎo)致胚胎染色體異常。尤其小麗夫婦都是39歲屬于高齡，在高齡孕婦中這種配子染色體發(fā)生錯(cuò)配的幾率會(huì)更高，因此高齡孕婦的流產(chǎn)發(fā)生率也隨之增高。有資料顯示，35歲以上女性流產(chǎn)發(fā)生率為20%，40歲以上流產(chǎn)發(fā)生率為40%，45歲以上流產(chǎn)發(fā)生率高達(dá)80%。那么小麗這種情況需要治療嗎？醫(yī)師繼續(xù)回答道，實(shí)際上每次流產(chǎn)都是一次獨(dú)立的事件，也就是說小麗下次懷孕發(fā)生流產(chǎn)的概率還是大約15%，小麗只是第一次流產(chǎn)完全不必要擔(dān)心，下次還是有很大機(jī)會(huì)正常懷孕的。如果下次懷孕小麗不幸還是發(fā)生了流產(chǎn)，最好能留取流產(chǎn)的絨毛組織做染色體核型分析以確定流產(chǎn)的原因。如果絨毛染色體核型異常的話，可以考慮做第三代試管嬰兒降低流產(chǎn)的發(fā)生。其實(shí)，所謂的第三代試管嬰兒是根據(jù)技術(shù)誕生的時(shí)間來定的。相比于第一代試管嬰兒（體外授精-胚胎移植技術(shù)）和第二代試管嬰兒（單精子胞漿注射技術(shù)），第三代試管嬰兒技術(shù)誕生最晚，又稱植入前胚胎遺傳學(xué)檢測（Preimplantation Genetic Testing, PGT），包括PGT-A（非整倍體篩查）、PGT-SR（染色體結(jié)構(gòu)變異檢測）和PGT-M（單基因病檢測）。試管嬰兒技術(shù)不像我們買電子產(chǎn)品一樣代數(shù)越高越先進(jìn)，不同的試管嬰兒技術(shù)適用于不同的病人。筆者參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖分會(huì)和歐洲人類生殖與胚胎協(xié)會(huì)（ESHERE）制定的專家共識(shí)，PGT-M和PGT-SR針對(duì)人群包括：致病基因明確的遺傳性疾病、染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目異常、染色體微小缺失、插入與重復(fù)。PGT-A針對(duì)人群包括：（1）自然流產(chǎn)≥3次或2次自然流產(chǎn)至少有一次胚胎絨毛染色體異常；（2）反復(fù)種植失?。ㄒ浦矁?yōu)質(zhì)胚胎3次以上或移植不少于10個(gè)可利用胚胎）；（3）患者年齡≥38歲。PGT-A治療過程中會(huì)通過促排卵獲得多個(gè)胚胎，然后活檢這些胚胎（通常是囊胚）獲取少量細(xì)胞用于遺傳學(xué)分析，參照遺傳學(xué)結(jié)果將正常的胚胎或表型正常的胚胎移植入患者宮腔，從而降低流產(chǎn)或遺傳性疾病的發(fā)生。盡管如此，由于胚胎發(fā)育過程受宮內(nèi)、外環(huán)境的影響或本身存在嵌合體，PGT的臨床診斷的正確率為96%左右，因此妊娠中期仍需要配合產(chǎn)前診斷相關(guān)的遺傳學(xué)診斷技術(shù)加強(qiáng)對(duì)胎兒發(fā)育狀態(tài)的監(jiān)測。敲黑板1. 流產(chǎn)的發(fā)生率遠(yuǎn)比想象中更高，大約15%臨床確定的妊娠是以流產(chǎn)告終，如果從受精卵種植算起早期妊娠丟失率高達(dá)40-50%。2. 早期流產(chǎn)大部分都是胚胎染色體異常所致，導(dǎo)致這種胚胎染色體異常不一定是夫婦染色體異常，可能是精子和卵子在發(fā)育過程或卵子受精過程中染色體發(fā)生錯(cuò)配。隨著夫婦年齡增加，老化的卵子和精子染色體發(fā)生錯(cuò)配的概率增加，因此胚胎染色體異常的發(fā)生率也隨之增高。3. PGT-A是治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的手段之一，臨床上有嚴(yán)格的適應(yīng)人群，PGT-A可以大大降低復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生，但也不能完全避免其發(fā)生，仍需要配合產(chǎn)前診斷相關(guān)的遺傳學(xué)診斷技術(shù)加強(qiáng)對(duì)胎兒發(fā)育狀態(tài)的監(jiān)測。

現(xiàn)在無論不孕癥門診還是輔助生殖中心，還有婦產(chǎn)科領(lǐng)域，低分子肝素已經(jīng)廣為人知，普遍使用。 科普一下低分子肝素的知識(shí)吧！ 低分子肝素的作用機(jī)制是： 在不孕癥患者中用低分子肝素，除了使用它的抗凝、抗血栓作用以外，我們還用到它的免疫調(diào)節(jié)功能，為的是讓備孕女性對(duì)胚胎有更大的包容性，預(yù)防出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)。 作為備孕女性也要調(diào)整好自己的心情，不挑剔、不苛求、不糾結(jié)、不焦慮、不狂躁、不抑郁，真心疼愛每一個(gè)移植進(jìn)入子宮內(nèi)的小胚胎，以自己的行動(dòng)配合寶寶的植入。 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和胚胎反復(fù)著床失敗女性中，常常存在血栓前狀態(tài)，經(jīng)過低分子肝素皮下注射，有助于改善子宮內(nèi)膜血流，促進(jìn)胚胎著床和滋養(yǎng)細(xì)胞增生。 這些都是目前學(xué)術(shù)前沿研究成果。已經(jīng)廣泛應(yīng)用于生殖和婦產(chǎn)科領(lǐng)域。 下面這個(gè)圖片，是低分子肝素說明書上原有的適應(yīng)癥和禁忌癥。 在隨后的低分子肝素使用注意事項(xiàng)中，我們再繼續(xù)燒腦學(xué)習(xí)吧！

1. 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率沒有想象中的高，大約僅1%；不是歷經(jīng)自然流產(chǎn)的所有夫婦都是必須接受復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療。 2. 自然流產(chǎn)的嚴(yán)重性沒有想象中的高，歷經(jīng)一次自然流產(chǎn)后，可以接著成功懐孕的機(jī)會(huì)為85%；二次自然流產(chǎn)后，有75%可以接著成功懐孕；三次自然流產(chǎn)后，仍有65%可以順利懐孕成功。 3. 為了確診是否為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的歸類，應(yīng)珍惜每一個(gè)流產(chǎn)的檢體，進(jìn)行遺傳檢測，找出原因。 4. 偶然的胚胎染色體非整倍體流產(chǎn)；不必在意，再接再厲即可。 5. 夫婦之一為染色體平衡性易位，有一半以上機(jī)率必然導(dǎo)致流產(chǎn)，每次懷孕應(yīng)行產(chǎn)前診斷。 6. 因器質(zhì)性疾病、抗磷脂綜合癥，和遺傳性易栓癥缺陷使然，導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)診斷，確立病因，精準(zhǔn)治療。 7. 非以上因素之復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，只要抱持釋然的樂觀態(tài)度，建立良好的生活行為，再懷孕后大部分都有良好的結(jié)局。若勉強(qiáng)冠上免疫、內(nèi)分泌因素，只是徒增困擾，對(duì)疾病防治并無幫助。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因約半數(shù)以上與免疫功能紊亂有關(guān)，免疫性流產(chǎn)分為自身免疫型及同種免疫型兩種。 自身免疫型包括： （1）組織非特異性自身抗體：抗磷脂抗體、抗核抗體等。 （2）組織特異性自身抗體：抗精子抗體、抗甲狀腺抗體等。 同種免疫型包括： （1）固有免疫紊亂：包括自然殺傷細(xì)胞數(shù)量及活性升高、巨噬細(xì)胞功能異常、補(bǔ)體系統(tǒng)異常等。 （2）獲得性免疫紊亂：包括封閉抗體缺乏等。 抗磷脂綜合征（APS)是一種非炎癥性自身免疫性疾病，以體內(nèi)產(chǎn)生大量的抗磷脂抗體（APL)，包括ACA、LA及抗B2GP1抗體為主要特征，臨床表現(xiàn)包括動(dòng)靜脈血栓形成、病理妊娠、血小板計(jì)數(shù)減少等。 臨床上有5％-20％的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者可檢出抗磷脂抗體，其中未經(jīng)治療者再次妊娠的活產(chǎn)率將低至10％。

自然流產(chǎn)指自然狀態(tài)（非人為目的）發(fā)生的流產(chǎn)，1次多與胚胎染色體異常有關(guān)，流產(chǎn)次數(shù)越多，胚胎異常的幾率越小，再次妊娠失敗的風(fēng)險(xiǎn)越高。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指連續(xù)發(fā)生2次及2次以上自然流產(chǎn)，常與生殖道畸形，內(nèi)分泌異常，自身免疫，內(nèi)分泌因素，感染因素等有關(guān)，另有30%原因不明。除了與母胎免疫耐受失衡有關(guān)，還有可能存在子宮內(nèi)膜蛻膜化異常，內(nèi)膜對(duì)胚胎的識(shí)別能力異常有關(guān)。子宮內(nèi)膜在雌孕激素的作用下，發(fā)生增殖、分泌，短暫的種植窗，一部分基質(zhì)細(xì)胞體積肥大變圓，胞質(zhì)內(nèi)充滿糖原顆粒和脂滴內(nèi)膜，分化成蛻膜細(xì)胞。人類子宮內(nèi)膜的蛻膜化，不是因?yàn)榕咛ヒ鸬?，而是因?yàn)榕怕押蟮脑屑に卦龈呒霸龈叩腸AMP。蛻膜細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子，構(gòu)成了蛻膜免疫微環(huán)境中特殊的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。在保護(hù)胎兒生長發(fā)育，免受母體的免疫排斥中起著重要的作用。子宮內(nèi)膜與胚胎之間存在精細(xì)的對(duì)話，種植期發(fā)生炎癥反應(yīng)，種植后期迅速轉(zhuǎn)化為抗炎狀態(tài)。未孕或者種植了染色體異常的胚胎，蛻膜會(huì)發(fā)生凋亡，引發(fā)炎癥反應(yīng)，月經(jīng)來潮。蛻膜化的內(nèi)膜細(xì)胞接受胚胎的信號(hào)，決定繼續(xù)妊娠還是終止妊娠，蛻膜對(duì)胚胎的識(shí)別異常，導(dǎo)致內(nèi)膜對(duì)胚胎的過度接受，比如接受異常的胚胎，而不能維持胚胎的繼續(xù)生長，與反復(fù)流產(chǎn)或胚胎種植失敗存在關(guān)聯(lián)。間充質(zhì)干細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，與蛻膜化密切相關(guān)。子宮內(nèi)膜干細(xì)胞缺失，衰老，分化受限，干擾蛻膜化，會(huì)影響對(duì)胚胎的識(shí)別及耐受，延長種植期的炎癥狀態(tài)與異相植入，與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)密切相關(guān)。

夫妻染色體異常：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫妻中有2％-5％至少一方存在染色體結(jié)構(gòu)異常，包括染色體易位、嵌合體、缺失或倒位等，其中以染色體平衡易位和羅氏易位最常見。同源染色體羅氏易位者理論上不能產(chǎn)生正常配子，非同源染色體羅氏易位者生殖細(xì)胞減數(shù)分裂后可產(chǎn)生6種配子，受精后有1/6是正常核型，1/6為平衡易位攜帶者。 胚胎染色體異常：胚胎染色體異常是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)最常見的原因。在偶發(fā)性早期自然流產(chǎn)中約有半數(shù)以上的胚胎存在染色體異常。但隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，胚胎染色體異常的可能性則隨之降低。 建議對(duì)有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的夫妻進(jìn)行外周血染色體核型分析。如條件允許，建議對(duì)其流產(chǎn)物進(jìn)行染色體核型分析。

一、抗磷脂綜合征是是什么？抗磷脂綜合征APS，是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病。特征是：持續(xù)有aPL實(shí)驗(yàn)室證據(jù)的情況下，存在靜脈或動(dòng)脈血栓形成和/或病理妊娠。二、APS定義的病態(tài)妊娠史包括什么？1、大于等于1次不明原因的胎齡大于等于10周的胎兒死亡，但產(chǎn)前超聲檢查或產(chǎn)后直接體檢表明胎兒解剖結(jié)構(gòu)正常。2、大于等于1次胎齡小于34周的形態(tài)正常嬰兒因重度子癇前期、子癇或符合胎盤功能不全的特征而發(fā)生早產(chǎn)。3、大于等于3次不明原因、連續(xù)性、自發(fā)性胎齡低于10周的胎兒丟失，需排除母親解剖或激素水平異常，以及排除母親和父親染色體異常。三、有病態(tài)妊娠的女性如何治療？1、對(duì)于根據(jù)aPL實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)和出現(xiàn)1次或以上大于等于10孕周的胎兒丟失或連續(xù)出現(xiàn)3次或以上不明原因的小于10孕周的自然流產(chǎn)而診斷APS的女性，建議在嘗試受孕時(shí)開始應(yīng)用低劑量阿司匹林治療(50-100mg/d)，并在證實(shí)宮內(nèi)妊娠后開始應(yīng)用預(yù)防劑量的LMWH治療；低劑量阿司匹林和預(yù)防劑量或中等劑量的普通肝素也是一個(gè)合理的替代選擇。與單獨(dú)應(yīng)用阿斯匹林相比，聯(lián)合治療似乎最多只能輕微改善結(jié)局。2、對(duì)于有2次或多次胎兒丟失既往史的女性患者，有報(bào)告稱其接受藥物治療后活產(chǎn)率為70%-80%。但是，即使在實(shí)現(xiàn)活產(chǎn)的患者群體中，出現(xiàn)妊娠相關(guān)并發(fā)癥(早產(chǎn)、子癇前期、生長受限)的風(fēng)險(xiǎn)仍然增加。3、子宮胎盤功能不全相關(guān)的早產(chǎn)：對(duì)于根據(jù)aPL陽性且出現(xiàn)大于等于1次因重度子癇前期、子癇或其他胎盤功能不全表現(xiàn)引起孕34周前形態(tài)學(xué)正常嬰兒早產(chǎn)而診斷APS的女性，我們建議在早期妊娠結(jié)束時(shí)（孕13周）開始應(yīng)用低劑量阿司匹林治療(50-100mg/d)，并持續(xù)至分娩。一些臨床醫(yī)生還會(huì)給予LMWH，但是目前沒有試驗(yàn)支持或反駁該推薦。 當(dāng)阿斯匹林治療失敗或者當(dāng)胎盤檢查提示廣泛蛻膜炎癥和血管病變和/或血栓形成時(shí)，我們會(huì)給予LMWH聯(lián)合低劑量阿司匹林治療，盡管該治療方案尚未通過隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。5、不符合APS臨床標(biāo)準(zhǔn)的aPL陽性患者： 對(duì)于偶然發(fā)現(xiàn)持續(xù)aCL或LA陽性但不符合APS的任何臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的妊娠女性，可用于指導(dǎo)其治療的數(shù)據(jù)很少。在不接受藥物治療的情況下，超過50%的此類女性會(huì)實(shí)現(xiàn)成功妊娠。這些患者的治療選擇包括不治療、單用低劑量阿司匹林(50-100mg/d)，或者低劑量阿司匹林聯(lián)合預(yù)防劑量肝素治療。鑒于這些患者的病態(tài)妊娠的不確定性，治療決策需要根據(jù)個(gè)人情況而定。支持對(duì)這些患者單獨(dú)應(yīng)用低劑量阿司匹林治療。6、aPL陽性女性患者的體外受精—當(dāng)aCL或LA陽性但不符合APS相關(guān)臨床標(biāo)準(zhǔn)的女性在進(jìn)行體外受精( IVF)期間，我們不給予其預(yù)防性抗血栓形成治療。單純存在aPL似乎并不會(huì)對(duì)接受IVF的患者的妊娠率或妊娠結(jié)局產(chǎn)生不利影響。進(jìn)行IVF的夫妻并不需要進(jìn)行aPL評(píng)估，并且現(xiàn)有數(shù)據(jù)未證實(shí)對(duì)該類人群進(jìn)行治療是合理的。但是，由于這些研究的異質(zhì)性以及所使用的aCL檢測方法不同，該問題仍然存在爭議。四、APS妊娠需要監(jiān)測什么？1、增加產(chǎn)檢頻率。2、定期檢測：血小板計(jì)數(shù)、血清肌酐濃度、尿蛋白/肌酐比值、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酸( AST)，當(dāng)APS病情活動(dòng)或者妊娠晚期發(fā)生其他并發(fā)癥時(shí)可進(jìn)行前后比較。3、篩查抗Ro/SSA和抗La/SSB抗體。如果存在其中一項(xiàng)狼瘡相關(guān)自身抗體，則另一項(xiàng)可能也存在，這些抗體對(duì)胎兒/新生兒有影響。4、孕20周前進(jìn)行超聲篩查來估計(jì)分娩日期。從中期妊娠晚期或晚期妊娠早期開始，每3-4周1次進(jìn)行系列超聲檢查，以評(píng)估胎兒生長情況和羊水量。五、APS妊娠常規(guī)治療。1、圍生期治療 ：臨產(chǎn)和分娩前24小時(shí)需停用肝素，以便給予椎管內(nèi)麻醉和盡可能減少分娩相關(guān)出血。我們將分娩(引產(chǎn)或剖宮產(chǎn))安排在孕39周進(jìn)行，以便于控制停用抗栓藥物的時(shí)機(jī)。既往發(fā)生過血栓事件的患者不應(yīng)停用抗凝劑超過48小時(shí)。2、孕36周后可以隨時(shí)停用低劑量阿斯匹林，理想情況下應(yīng)在分娩前7-10日停用，有研究報(bào)道稱若繼續(xù)應(yīng)用該藥物的話，主要是圍術(shù)期輕度出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)略有增加。而對(duì)于有嚴(yán)重動(dòng)脈血栓形成并發(fā)癥(如，腦卒中或心肌梗死)既往史的患者，貫穿整個(gè)臨產(chǎn)和分娩期的阿斯匹林持續(xù)用藥降低該風(fēng)險(xiǎn)的潛在獲益超過了其帶來的較低手術(shù)切口出血風(fēng)險(xiǎn)。3、產(chǎn)后治療： 滿足aPL實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)并有動(dòng)脈或靜脈血栓事件既往史的女性出現(xiàn)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，通常需終生接受華法林抗凝治療，因此應(yīng)該在產(chǎn)后重新開始華法林抗凝治療。 目前沒有高質(zhì)量的數(shù)據(jù)可用于指導(dǎo)既往無血栓事件的APS患者或單純aPL陽性患者的產(chǎn)后治療。對(duì)所有此類患者或其中特定群體是否開始或者繼續(xù)抗凝仍然存在爭議。若女性產(chǎn)前接受低劑量ASA和預(yù)防劑量肝素治療，則我們在其產(chǎn)后繼續(xù)應(yīng)用6周。aPL陽性但無既往血栓事件個(gè)人史及家族史的患者發(fā)生妊娠相關(guān)靜脈血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)可能并未增加，但其建議有血栓事件家族史的患者產(chǎn)后接受抗凝治療。尼姆婦產(chǎn)科醫(yī)師和血液科醫(yī)師抗磷脂綜合征研究對(duì)于根據(jù)生育史診斷而無血栓事件史的APS患者進(jìn)行了隨訪，中位隨訪時(shí)間為9.3年。與無易栓癥女性相比，這些患者發(fā)生深靜脈血栓的終生風(fēng)險(xiǎn)增加(aHR 1.85，95%CI 1.50-2.28；年發(fā)生率1.46%)，發(fā)生腦卒中的終生風(fēng)險(xiǎn)增加(aHR 2.10，95%CI 1.08-4.08；年發(fā)生率0.17%)。盡管未進(jìn)行具體研究，這些患者的產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)可能特別高，因?yàn)楫a(chǎn)后狀態(tài)是發(fā)生血栓栓塞事件的一個(gè)危險(xiǎn)因素。六、常規(guī)治療失敗后的二線方案1、靜脈用免疫球蛋白：常規(guī)治療失敗的患者曾嘗試靜脈用丙種球蛋白(i IVIG)[在下次嘗試妊娠期間應(yīng)用，0.4g/(kg·d)，每月應(yīng)用5日]，但該方案的療效尚未被證實(shí)。IVIG的應(yīng)用最好應(yīng)限制在臨床研究中，但是本專題的作者們也對(duì)多次妊娠失敗且合并HELLP綜合征或?yàn)?zāi)難性APS的少數(shù)高?；颊邞?yīng)用過IVIG。一項(xiàng)多中心隨機(jī)初步研究納入了16例充分明確的APS女性，發(fā)現(xiàn)接受IVIG治療并未顯著改善子癇前期、胎兒生長受限、胎心監(jiān)護(hù)不良以及新生兒進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室的發(fā)生率，并且也未顯著改善新生兒分娩時(shí)的胎齡以及出生體重。但是，這對(duì)于低劑量ASA聯(lián)合肝素的初始治療失敗患者是否也無獲益尚不明確。53例在某個(gè)產(chǎn)科中心接受IVIG治療的APS女性患者與29例在另一個(gè)中心同時(shí)接受潑尼松和低劑量ASA治療的女性患者相比(這些女性既往均發(fā)生過自然流產(chǎn))，活產(chǎn)率并無差異(分別為78%和76%)。然而，IVIG治療組出現(xiàn)高血壓或母體糖尿病的患者百分比更低(5% vs 14%)。一項(xiàng)納入40例女性的研究比較了低劑量ASA和LMWH聯(lián)合治療與應(yīng)用IVIG預(yù)防反復(fù)胎兒丟失的療效。每組患者接受LMWH(5700U/d，皮下注射)和ASA(75mg/d)治療，或者接受IVIG(400mg/kg靜脈給藥，連用2日，此后每月給藥400mg/kg)治療。LMWH和低劑量ASA聯(lián)合治療組的活產(chǎn)率高于IVIG治療組(分別為84%和57%)，兩組均沒有治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，也沒有血栓栓塞事件發(fā)生。2、治療性血漿置換：治療性血漿置換已被用于治療確診APS且一線治療(ASA和/或肝素)未能預(yù)防妊娠丟失的妊娠女性。目前數(shù)據(jù)僅限于數(shù)項(xiàng)病例報(bào)告和一項(xiàng)小型病例系列研究。需要實(shí)施隨機(jī)試驗(yàn)和更大規(guī)模的病例系列研究，以確定治療性血漿置換加或不加IVIG在臨床實(shí)踐中是否具有一定作用，而不僅僅限于治療嚴(yán)重性APS。由于治療過程中可能出現(xiàn)液體交換的急劇波動(dòng)和嚴(yán)重并發(fā)癥，應(yīng)用治療性血漿置換來改善妊娠結(jié)局應(yīng)僅限于臨床試驗(yàn)。3、羥氯喹 ：在小鼠模型中，抗瘧藥羥氯喹似乎能夠逆轉(zhuǎn)由人IgG aPL誘導(dǎo)的血小板活化，從而逆轉(zhuǎn)aPL誘發(fā)血栓的特性，并且似乎能夠抑制人體aPL水平[。有APS相關(guān)的反復(fù)妊娠丟失的女性可能會(huì)受益于此。雖然目前尚無高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，但關(guān)于人類回顧性數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)據(jù)表明APS患者應(yīng)用羥氯喹可能獲益。病例系列研究發(fā)現(xiàn)合并SLE的妊娠女性應(yīng)用羥氯喹并未出現(xiàn)致畸效應(yīng)，并且接受與未接受治療的女性患者的自然流產(chǎn)率相近。4、糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素(和其他細(xì)胞毒性藥物，如環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗)對(duì)非妊娠APS個(gè)體沒有確證的效用，并且該藥物會(huì)造成不良反應(yīng)。aPL的水平對(duì)免疫抑制治療似乎存在相對(duì)抵抗性，幾乎沒有證據(jù)顯示這些藥物能改變高凝狀態(tài)的病程。評(píng)估糖皮質(zhì)激素降低不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的療效的研究得出了不一致的結(jié)果。然而，研究一致證實(shí)類固醇治療可增加產(chǎn)科和母體不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，包括胎膜早破、早產(chǎn)、胎兒生長受限、感染、子癇前期、妊娠期糖尿病、母體骨質(zhì)減少(特別是與肝素同時(shí)應(yīng)用時(shí))和缺血性壞死，因此，該方案已被廢棄。