復發(fā)性流產指發(fā)生2次及2次以上妊娠丟失，包括自然妊娠的自然流產、胎停育以及試管嬰兒的生化妊娠，發(fā)病率占10%以上。復發(fā)性流產的病因復雜，發(fā)生2次自然流產，應該進行病因篩查再備孕，減少再次流產的發(fā)生。一次自然流產，胚胎染色體的異常占50%左右，自然淘汰的因素居多，除非有家族性遺傳性疾病，近親結婚等，不必進行夫妻雙方染色體檢查。兩次流產可以考慮進行檢測，三次流產需要檢測。夫妻雙方染色體正常，夫妻雙方年齡大，接觸了輻射，高熱，有毒物質，藥物、病毒等，發(fā)生胚胎染色體異常的幾率大大增加，常表現(xiàn)為染色體微重復，微缺失。也有可能是夫妻雙方或一方有平衡移位等染色體異常。如果染色體微重復，微缺失是致病性的，則會發(fā)生流產，即便是用了保胎藥物可會失敗。如果父母染色體正常，再次妊娠胚胎異常的幾率降低。但是流產次數(shù)越多，再次流產的風險越大，所以發(fā)生2次流產應該進行病因篩查。

近期應邀參加網絡直播，完成命題作文。行百里者半九十，舟到中流水更急。懷得上，還需保得住，更要優(yōu)生優(yōu)育，生育健康后代。不少育齡夫婦懷孕概率沒有問題，即懷得上，但面臨保不住的問題，深受苦惱。北大三院唐文豪大夫將跟您探討復發(fā)性流產(RSA)的男方因素：1、 遺傳因素，男性染色體異常是導致復發(fā)性流產(RSA)最重要的原因，其中以染色體結構異常最為常見。2、精液質量，主要是DFI（精子核完整性、碎片率）與死胎流產有關，一般認為精液常規(guī)只涉及到懷孕概率，與流產關系不大。3、免疫因素，ABO血型/Rh血型不合、抗精子抗體和人白細胞抗原系統(tǒng)（HLA）與死胎流產有關。4、其它因素，如年齡、環(huán)境和生活方式等可通過影響DFI（精子核完整性、碎片率）而導致死胎流產。女性生殖道感染可引起自然流產，但目前沒有確切證據(jù)證明男性感染可導致復發(fā)性流產(RSA)。條件有限，沒有專門的錄制場地和燈光等；時間有限，臨床的醫(yī)療、教學、科研、學會和科普工作異常繁忙，所以視頻質量可能差強人意，但學以致用，踐行馮友蘭先生的橫渠四句的初心不改，且在條件允許情況下，不斷完善，不斷精進。

臨床案例患者女性，28歲，已婚，自然流產4次，第一次和第二次均為孕二月余胚胎停育行清宮術，第三次懷孕孕40余天空囊，清宮時并行胚胎染色體檢測，結果為胚胎染色體異常（16號染色體三體）。后復發(fā)性流產門診就診，三維B超提示宮腔粘連，后行宮腔鏡下粘連分解術，并行復發(fā)流產相關檢查，夫妻雙方染色體正常，內分泌及甲狀腺均正常，ANA+ENA系列無異常，抗β2糖蛋白-Ⅰ抗體陽性（61.60；復查為56.3），NK偏高，血小板聚集和D二聚體偏高，診斷為抗磷脂綜合征，備孕前予阿司匹林和硫酸羥氯喹治療，備孕當月于生殖中心監(jiān)測排卵，排卵后予強的松、阿司匹林、低分肝素等治療，后懷孕，孕后HCG上升緩慢，予靜注人免疫球蛋白治療，并繼予強的松、阿司匹林、低分肝素等治療，孕16周停強的松和硫酸羥氯喹，孕期經過早期篩查B超（NT）、無創(chuàng)基因檢測、四維B超檢查均無異常。孕期復查抗β2糖蛋白-Ⅰ抗體仍陽性，阿司匹林、低分肝素于孕37周停，后順利分娩一健康孩子。1：什么是抗磷脂綜合征？抗磷脂綜合征（APS）是一種自身免疫病，臨床上以動靜脈血栓形成，復發(fā)性流產和血小板減少等癥狀為表現(xiàn)，血清中存在抗磷脂抗體，上述癥狀可以單獨或多個共同存在。APS分為原發(fā)性和繼發(fā)性APS,原發(fā)性APS的病因目前尚不明確，可能與遺傳、感染等因素有關。繼發(fā)性APS多建議系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）或類風濕性關節(jié)炎等自身免疫病。2006年悉尼抗磷脂綜合征標準為至少一項臨床癥狀和一項實驗室指標。臨床癥狀主要為：（1）血栓形成：任何器官或組織發(fā)生一次以上動、靜脈或小血管血栓。（2）妊娠丟失：至少一次10周以上的不明原因、形態(tài)正常的胎兒死亡；或三次以上不明原因的早期自然流產（<10周）；或≤34周、子癇、先兆子癇或胎盤功能不全致胎兒早產一次。實驗室指標：間隔≥12周，且≥2次檢出狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗β2-GP-1抗體陽性。2015年Deepa “非標準化”產科抗磷脂綜合征診斷標準把≥2次胚胎移植失敗作為非標準化的臨床標準之一。2：抗磷脂綜合征與復發(fā)性流產？抗磷脂綜合征導致流產的主要機制為：1：抗磷脂抗體促進胎盤血管血栓的形成。2：抗體抑制滋養(yǎng)層細胞的活性。3：通過直接結合這些抗體，降低粘附分子的表達和增加滋養(yǎng)細胞的凋亡。4：抗體也能夠誘導炎癥反應伴隨補體激活和C5a過敏毒素的產生:5：抗體顯著降低子宮內膜內皮細胞血管生成的長度，并且減少新血管生成。6：抗體同樣顯著降低血管內皮生長因子（VEGF）和金屬基質蛋白酶（MMP）的生成，并且降低NF-κB結合的能力。7：增加T細胞功能的紊亂并降低Tregs細胞的回收。幾種機制參與早期的APS導致的復發(fā)性流產，主要包括滋養(yǎng)細胞的增殖能力、人絨毛膜促性腺激素（HCG）、滋養(yǎng)層細胞的侵襲能力的降低，以及這些細胞凋亡的增加和血管再生的損害。3：什么是抗磷脂抗體抗磷脂抗體是一組以磷脂和/或磷脂結合蛋白為靶抗原的自身抗體的總稱。包括狼瘡抗凝物（LA）、抗心磷脂抗體（ACA-IgA、lgG、lgM）、抗β2-GP-1抗體（β2-GP1-IgA、IgG、IgM）、抗磷脂酰乙醇胺抗體、抗磷脂酰絲氨酸抗體、抗β2-GP-1結構域1抗體、抗磷脂膽堿抗體、抗磷脂酸抗體等4:什么樣的人應行抗磷脂抗體檢測1: 2次及以上不明原因的自然流產（胚胎停育）；2：一次10周以上的不明原因、形態(tài)正常的自然流產（胚胎停育-胚胎染色體檢測正常）；3：≥2次胚胎移植失敗；3：不明原因大月份死胎；4：晚期子癇前期。5：抗磷脂抗體陽性的復發(fā)性流產患者的治療目前主要采用的治療方式為免疫抑制治療和抗凝治療。主要藥物有：硫酸羥氯喹；小劑量強的松，小劑量阿司匹林和低分子肝素，必要時予靜注人丙種免疫球蛋白。參考文獻：1:中華醫(yī)學會風濕病學分會.抗磷脂綜合征診斷和治療指南[J]. 中華風濕病學雜志, 2011, 15(6):407-410.2: Arachchillage DR, Machin SJ, Mackie IJ, et al. Diagnosis and management of non-criteria obstetric antiphospholipid syndrome[J]. Thromb Haemost, 2015, 113(1):13.

復發(fā)性流產的孕前管理復發(fā)性流產在育齡期婦女中的發(fā)生率約為1%~5%，給育齡期女性造成身體和情感的雙重打擊。反復的清宮操作損傷子宮內膜，形成局部感染，導致宮腔粘連；多次的妊娠流產給患者和家庭帶來巨大的精神創(chuàng)傷，導致患者產生焦慮、緊張、沮喪等不良情緒。因此，復發(fā)性流產患者再次妊娠前急于向醫(yī)師尋求幫助，然而復發(fā)性流產的病因復雜，約50%病因不明，臨床診治方面存在諸多爭議，孕前管理非常棘手。因此，高度重視復發(fā)性流產女性的孕前管理，對促使再次成功妊娠并預防孕期并發(fā)癥非常重要。1孕前管理對象：2-3次以上胚胎停育者。 不同國家對于復發(fā)性流產的定義不同，爭議主要在自然流產的次數(shù)、孕周、是否連續(xù)流產和生化妊娠是否屬于流產等方面。我國《復發(fā)性流產診治的專家共識》定義為3次或3次以上妊娠28周之前的流產，同時提出連續(xù)發(fā)生2次流產即應重視并予評估。自然流產在孕齡期女性中總的發(fā)病率約為15%。有研究表明，在25~29歲的既往無流產史的育齡期婦女中，初產婦的流產率為8.9%，經產婦的流產率為9.3%；既往1次流產史，初產婦的流產率為12.4%，經產婦為11.8%；既往2次流產史，初產婦的流產率為22.7%，經產婦為17.7%；既往3次及以上流產史，初產婦的流產率為44.6%，經產婦為35.4%，這項研究中并未強調既往流產是否連續(xù)。由此可見，1次流產史的再次流產率較既往無流產史的婦女無顯著升高；2次自然流產史的流產率明顯升高，約為20%；3次及以上流產史的流產率接近40%。因此，大多數(shù)專家認為，發(fā)生2次及以上的自然流產患者需要孕前管理。2病因篩查及孕前管理復發(fā)性流產的病因復雜，已知的病因包括解剖因素、遺傳因素、內分泌因素、感染因素、易栓癥、自身免疫性疾病和不良的生活習慣。此外，仍然有大約50%的復發(fā)性流產患者病因不明，即使在已知病因中，發(fā)病機制和治療方案亦存在諸多爭議。2.1 解剖因素 復發(fā)性流產患者生殖道解剖異常發(fā)生率約為19%，較普通人群高。包括先天性解剖畸形，約占7%，如單角子宮（0.7%）、雙角子宮（0.8%）、縱隔子宮（4.9%）、雙子宮（0.2%）等；繼發(fā)性解剖異常，約占12.9%，如宮腔粘連（4.1%）、子宮肌瘤（6.1%）和子宮內膜息肉（3.1%）等。但并非所有生殖道畸形一定會導致復發(fā)性流產。在先天性子宮解剖畸形中，不全縱隔子宮的患者自然流產率明顯升高。有回顧性研究提示，宮腔鏡切除子宮不全縱隔明顯降低自然流產率，提高了活產率。有研究表明，雙角子宮增加晚期（孕14~24周）自然流產率。繼發(fā)性解剖異常亦會增加自然流產率。普遍認為，宮腔粘連、子宮肌瘤和子宮內膜息肉嚴重影響宮腔形態(tài)及容積，可導致自然流產。對復發(fā)性流產合并不全縱隔、宮腔粘連、子宮內膜息肉、突出于宮腔內且直徑大于1cm的子宮肌瘤建議再次妊娠前予以處理。2.2 夫婦遺傳因素異常 夫婦染色體異常約占復發(fā)性流產的2%~5%。對復發(fā)性流產夫婦孕前行雙方染色體檢查，多采用染色體G顯帶核型分析。對于染色體異常的患者，建議提供遺傳咨詢。植入前遺傳學診斷（PGD）是在體外受精-胚胎移植基礎上，精子、卵子在體外結合形成受精卵并發(fā)育成胚胎后，要在其植入子宮前進行基因檢測，以便使體外受精的胚胎避免一些遺傳疾病。對于夫婦染色體異常導致的復發(fā)性流產患者，PGD的應用可以降低自然流產率。復發(fā)性流產的發(fā)生與基因的多態(tài)性亦有關，基因的功能主要涉及免疫、凝血、血管生成、代謝等。地中海貧血是由于珠蛋白生成障礙而導致的遺傳性溶血性貧血，屬于常染色體顯性遺傳性疾病。胎兒宮內貧血易導致胎死宮內，因此地中海貧血易導致晚期復發(fā)性流產，可對地中海貧血應用PGD，篩選出健康胚胎，降低流產率。2.3 內分泌因素： 內分泌的紊亂會導致復發(fā)性流產。復發(fā)性流產中8%~12%由內分泌疾病導致，包括黃體功能不全、甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征、糖尿病、胰島素抵抗等。甲狀腺激素促進生長發(fā)育和新陳代謝，對機體有不可替代的作用，妊娠12周前，胎兒無法合成自身的甲狀腺激素，依賴母體產生。因此，甲狀腺功能的紊亂會導致不良妊娠結局。臨床型甲狀腺功能亢進和減退會導致自然流產，孕前需要積極治療。有研究表明，甲狀腺功能正常的復發(fā)性流產患者中甲狀腺抗體（包括甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺過氧化物酶抗體）陽性率較健康生育人群升高；對于甲狀腺抗體陽性的復發(fā)性流產患者，補充甲狀腺素片或靜脈應用免疫球蛋白可降低自然流產率。而對于甲狀腺抗體陽性的亞臨床甲減的復發(fā)性流產患者，建議孕前給以處理，孕后監(jiān)測甲狀腺功能。黃體功能不全的診斷依賴于基礎體溫的測定、黃體期的子宮內膜診刮病理及排卵后孕酮的測定，臨床上操作起來較為困難。有專家提出，對于復發(fā)性流產的患者孕期均使用孕酮支持，對于黃體功能不全的患者孕前應防止小卵泡排卵，孕后建議適量黃體支持。多囊卵巢綜合征患者妊娠后約40%發(fā)生自然流產，可能與高雄激素、高黃體生成激素（LH）水平、子宮內膜容受性差、胰島素抵抗等有關。未經治療的糖尿病患者約50%發(fā)生自然流產。體重指數(shù)（BMI）≥30可能增加自然流產的風險。因此，孕前需降調雄激素水平、LH水平和血糖，改善胰島素抵抗狀態(tài)，降低過高的BMI。高泌乳素血癥的患者孕前控制泌乳素到正常水平，維持最小的溴隱亭用量，孕期維持應用溴隱亭至孕8-12周。2016年Cochrane Collaboration系統(tǒng)回顧了既往研究文獻，僅納入一個小樣本（352例）的隨機對照研究，提示孕前及孕期應用溴隱亭可明顯降低自然流產率和增加活產率。2.4 感染因素 感染因素導致的復發(fā)性流產比例不到4%，理論上的機制是：病毒、細菌等產生的毒素以及殺傷性的細胞因子誘發(fā)子宮收縮、破壞母胎界面，進而使子宮內膜、胎盤、胎兒、羊膜發(fā)生急性感染，導致自然流產、胎兒畸形、胎膜早破或胎死宮內，故母胎界面的感染是導致流產的原因。宮頸分泌物中解脲脲原體、人型支原體、衣原體，細菌性陰道病、TORCH（弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒）的陽性率在普通人群中占比率較高；但由于宮頸屏障和母胎屏障的存在，減少了母胎界面感染的發(fā)生，且與復發(fā)性流產的關系并不明確。因此，不推薦常規(guī)篩查及治療上述病原體，應結合具體病史給予治療。慢性子宮內膜炎是復發(fā)性流產的高危因素，建議對復發(fā)性流產患者孕前行內膜活檢術，明確是否存在慢性子宮內膜炎。2.5 遺傳性易栓癥 遺傳性易栓癥是先天性的血液凝固調節(jié)缺陷導致血栓形成的疾病，包括凝血因子Ⅴ的突變、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶缺陷、異常纖維蛋白原血癥、凝血酶原G20210A基因變異、高同型半胱氨酸血癥（亞甲基四氫葉酸基因突變）等。妊娠期處于高凝狀態(tài)，易誘發(fā)遺傳性易栓癥而發(fā)生自然流產。易栓癥的主要臨床表現(xiàn)是血栓形成，以靜脈血栓為主，是系統(tǒng)性血栓性疾病。對于有血栓史的復發(fā)性流產患者應進行易栓癥的篩查。對于沒有系統(tǒng)血栓形成征象的復發(fā)性流產患者是否常規(guī)篩查易栓癥仍有爭議，且應對肝素、阿司匹林的治療有效性及安全性進行研究和評價。2.6 自身免疫性疾病 如抗磷脂抗體綜合征（APS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征等，因自身抗體的存在，導致妊娠期免疫失衡和凝血功能失衡，進而誘發(fā)流產?？沽字贵w綜合征是一種非炎癥性自身免疫性疾病，臨床上以動脈、靜脈血栓形成及病理妊娠（妊娠早期流產和中晚期死胎）和血小板減少等癥狀為表現(xiàn)，血清中存在抗磷脂抗體。因此，復發(fā)性流產患者需篩查抗磷脂抗體綜合征的實驗室指標，以明確是否存在該疾病。2011年我國發(fā)布的《抗磷脂抗體綜合征診斷和治療指南》的實驗室診斷指標是：（1）血漿中出現(xiàn)狼瘡抗凝物，至少發(fā)現(xiàn)2次，間隔至少12周。（2）用標準ELISA在血清中檢測到中至高滴度的IgG/IgM類抗心磷脂抗體（ACL）（IgG型ACL＞40GPL；IgM型ACL＞40MPL；或滴度＞99的百分位數(shù)）；至少2次，間隔至少12周。（3）用標準ELISA在血清中檢測到IgG/IgM型抗β2糖蛋白Ⅰ（β2-GPⅠ）抗體，至少2次，間隔至少12周（滴度＞99的百分位數(shù)）。因此，復發(fā)性流產患者滿足上述實驗室指標，可診斷抗磷脂抗體綜合征。除此之外，IgA類ACL抗體、IgA類抗β2-GPⅠ抗體、抗磷脂酰絲氨酸抗體、抗磷脂酰乙醇胺抗體、磷脂酰絲氨酸凝血酶原復合物抗體與抗磷脂抗體綜合征密切相關，但是這些抗體并非抗磷脂抗體綜合征特有，其他的自身免疫系統(tǒng)疾病也可出現(xiàn)陽性，因此這些抗體陽性并不能用于抗磷脂抗體綜合征的診斷。建議抗磷脂抗體綜合征的復發(fā)性流產患者一旦發(fā)現(xiàn)妊娠，應用小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素，阿司匹林用至孕34周，低分子肝素用至產后6周。也有專家建議，根據(jù)患者的病史和抗磷脂抗體是否轉陰決定阿司匹林和肝素的用藥時間和用量，沒有血栓史的患者及既往僅有早期流產史的患者可減少藥物的使用時間和劑量。合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者孕前需充分評估病情，2017年發(fā)布的《歐洲抗風濕病聯(lián)盟關于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和（或）抗磷脂抗體綜合征的女性患者健康及計劃生育輔助生殖技術妊娠期和絕經期管理的建議》中提出，建議系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者孕前尋找危險因素，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動或復發(fā)，尤其是有活動性腎炎、狼瘡性腎炎病史及出現(xiàn)抗磷脂抗體，使用安全的藥物，主要為羥氯喹來控制疾病活動及限制糖皮質激素應用?？咕涌贵w、抗子宮內膜抗體、抗卵巢抗體等與復發(fā)性流產的關系并不明確，且檢驗方法和準確性存在較大差異，不應作為常規(guī)篩查項目與診療指標。2.7 不良的生活習慣 吸煙、酗酒、飲用過量的咖啡、濫用藥物、吸毒、過度的體力勞動、肥胖、接觸有害化學試劑、接觸放射性物質等不良的生活習慣與復發(fā)性流產相關，復發(fā)性流產患者孕前需改變不良的生活習慣。復發(fā)性流產患者容易產生焦慮、抑郁等負性心理問題，負性心理問題又導致自然流產的再次發(fā)生，形成惡性循環(huán)。給予復發(fā)性流產患者孕前細心呵護與精神支持，對于降低流產率有一定作用。細心呵護與精神支持包括：（1）建立專業(yè)的復發(fā)性流產門診，提供專業(yè)的醫(yī)學咨詢。（2）給予患者心理支持。（3）提供便捷流暢的醫(yī)患溝通途徑，使患者能夠及時得到幫助。（4）給患者充足的機會向醫(yī)生傾訴自己的擔憂。（5）重新樹立能成功妊娠的信心。（6）早孕期應用超聲等各項輔助檢查，每周1次嚴密監(jiān)測。（7）醫(yī)務人員要充滿關愛的對待每一例患者，絕不能沒有耐心。2.8 不明原因復發(fā)性流產的孕前管理 通過上述孕前篩查，僅有一半的患者能篩查出病因，仍然有大約50%的復發(fā)性流產患者病因不明，稱為不明原因復發(fā)性流產（URSA），機制尚不清楚，主要圍繞在胚胎因素、母體免疫因素。2.8.1 胚胎因素 胚胎染色體異常是散發(fā)的早期自然流產最常見的原因，約占50%~60%，且隨著孕婦年齡的增加發(fā)生率升高。建議對復發(fā)性流產的流產物行染色體檢查，包括染色體G顯帶核型分析、單核苷酸多態(tài)性（SNP）、比較基因組雜交技術（CGH）檢測等。鑒于胚胎染色體異常發(fā)生率較高，有專家提出，對于不明原因復發(fā)性流產患者采用體外受精-胚胎移植聯(lián)合植入前遺傳學篩查（PGS），在胚胎移植前對胚胎染色體結構和數(shù)量進行檢測和篩查，篩出異常胚胎以降低自然流產率，但是研究結果并不理想。有研究提示，PGS與自然妊娠者的活產率和流產率無明顯差異，并且PGS組獲得妊娠的平均時間是6.5個月，明顯長于自然妊娠者（3個月）；也有研究著眼于成本-效益分析方面，發(fā)現(xiàn)PGS的花費比自然妊娠高100多倍，但將預先準備行PGS后因擔心胚胎少而放棄了PGS的患者與堅持行PGS的患者臨床結局進行比較，行PGS的患者流產率及流產次數(shù)明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義。因此，在臨床上應結合患者的年齡、卵巢功能、是否存在不孕癥和患者知情同意的情況下，建議對反復胚胎染色體異常的患者行PGS。2.8.2 母體免疫因素 妊娠被認為是成功的同種異體移植，胎兒免受母體免疫系統(tǒng)的攻擊是胎兒存活的關鍵因素，母胎界面的免疫失衡可導致復發(fā)性流產，包括自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞、Th1/Th2/Th17/Treg等免疫細胞及相關細胞因子的失衡。部分研究通過篩查NK細胞的水平及毒性、T細胞的分類及IL-2、IL-17、IL-4、IL-6等相關因子的水平，決定是否應用孕前治療。但目前這些指標對于臨床的指導意義尚不明確，且正常生育人群中這些指標的正常范圍尚缺乏大樣本的研究。相關治療均為試驗性治療，實施每一種治療前，醫(yī)生均應充分告知患者治療的利弊。（1）免疫治療：包括淋巴細胞免疫治療和靜脈注射免疫球蛋白。不同研究對于免疫治療的有效性結果不同，且為血液制品，理論上有傳播血源性疾病、發(fā)生自身免疫性疾病的可能，其安全性備受爭議。（2）抗凝治療：包括阿司匹林和肝素的應用。2014年CochraneCollaboration的系統(tǒng)回顧提示，無有效證據(jù)提示抗凝對URSA有效，且聯(lián)合應用抗凝劑會增加出血風險。（3）有小樣本的研究提出，應用TNF-α拮抗劑、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療不明原因復發(fā)性流產，但有效性及安全性尚不明確。綜上所述，復發(fā)性流產近年來發(fā)病率有升高的趨勢，病因復雜，治療方案有限，臨床處理上非常困難。因此孕前對患者進行病因篩查和評估，提出合理建議，給以孕前管理和孕后指導以降低流產的再次發(fā)生率，減少孕期并發(fā)癥如血栓的形成。

在治療方法上，近年來提出的觀點主要包括以下幾點：遺傳因素方面，目前缺少有力的證據(jù)支持移植前診斷可以提高染色體結構異常之外的復發(fā)性流產患者的妊娠成功率。血栓前狀態(tài)方面，抗磷脂綜合征的復發(fā)性流產患者使用低分子肝素和阿司匹林治療的療效已有有力的前瞻性證據(jù)支持，然而非標準的抗磷脂綜合征的復發(fā)性流產患者使用低分子肝素和阿司匹林的效果尚需要進一步的研究。免疫方面，有學者認為母體和同種異體胚胎之間免疫耐受機制的擾亂可能是導致不明原因復發(fā)性流產的原因，從而推測免疫抑制劑可能是不明原因復發(fā)性流產的治療方法。內分泌方面，復發(fā)性流產患者無論甲狀腺功能正常、甲狀腺功能減退或是亞臨床甲狀腺功能減退，若是存在甲狀腺抗體（TPO抗體,Tg抗體等），均推薦使用左旋甲狀腺素。解剖結構方面，一項大型的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡下切除子宮縱隔可使流產率從41.7%下降至11.9%，另一項樣本量為361例患者的研究發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡下子宮縱隔切開可使流產率從94.3%下降至16.1%，活產率從2.4%上升至75%，因此，宮腔鏡下子宮縱隔切開有益于流產治療。對于不明原因復發(fā)性流產的患者，鑒于母體和同種異體胚胎之間免疫耐受機制的擾亂有可能是復發(fā)性流產病因的這一理論，有醫(yī)療機構推薦使用阿司匹林、低分子肝素或者聯(lián)合使用兩種藥物，因為低分子肝素除了抗凝作用外仍具有抗炎癥反應作用，其可以阻止內皮細胞之間的粘附，可以使選擇蛋白和整合蛋白結合，也可干擾補體的激活，但多個臨床研究顯示其療效并不顯著。另外，近年來，激素、羥氯喹、免疫球蛋白、脂肪乳、腫瘤壞死因子拮抗劑（Tumour necrosis factor,TNF-α）、粒細胞集落刺激因子（Granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF ）等免疫調劑及免疫抑制劑也逐漸開始應用于不明原因復發(fā)性流產的患者中，但其療效尚需要更大樣本量的臨床研究和更有力的數(shù)據(jù)支持。一、強的松強的松是在炎癥性及自身免疫性疾病中廣泛使用的一種抗炎及免疫抑制藥物，有數(shù)種機制可以解釋其在不明原因流產中的作用。uNK（CD56+CD16-細胞）的高表達和孕前uNK＞5%與復發(fā)性流產相關。有研究發(fā)現(xiàn)，使用強的松可以有效地使uNK細胞的數(shù)量從14%下降至9%（P=0.0004）。另外，流產患者中可見子宮內膜血管成熟的比例增加，而強的松可以降低這一比例。一項隨機雙盲的研究發(fā)現(xiàn)，在不明原因復發(fā)性流產患者中，與單獨使用阿司匹林、低分子肝素的對照組相比，聯(lián)合使用了阿司匹林、低分子肝素和強的松（5mg/天）的實驗組出乎意料的增加了活產率（70.3% VS.9.2%，P＜0.05）。在副作用方面，激素使用的劑量過大，可能會導致高血壓、肥胖、早產和低出生體重兒，激素的低劑量使用（＜10mg/天）通常不會帶來不良的妊娠影響，然而一項meta分析發(fā)現(xiàn)孕婦使用強的松會使胎兒唇裂的發(fā)生風險增加3.55倍。二、羥氯喹除了抗凝作用外，羥氯喹具有免疫調節(jié)功能，可以阻止促炎因子的產生，減小抗磷脂抗體對于合體滋養(yǎng)層細胞的粘附并且減少膜聯(lián)蛋白A5的表達，但是羥氯喹對于不明原因的復發(fā)性流產的生理作用目前尚未闡明。目前沒有關于羥氯喹治療不明原因復發(fā)性流產的臨床數(shù)據(jù)，而一項小樣本量的回顧性研究顯示，加用了羥氯喹的難治性抗磷脂綜合征的患者的活產率達78%。在副作用方面，母體主要的嚴重副作用包括過敏反應、潛在的心臟毒性和腎毒性，幾個研究認為胎兒出生后的聽覺-前庭功能和眼部功能并未受到影響。三、免疫球蛋白一些研究認為使用免疫球蛋白后，Th1/Th2細胞因子的平衡降低，外周血的NK細胞降低，T抑制細胞的活性增加并且抑制B細胞自身抗體的產生，從而可改善不明原因復發(fā)性流產患者的妊娠結局。1986年首次報道免疫球蛋白應用于20例不明原因復發(fā)性流產患者后取得了較好的治療效果，然而后續(xù)的研究并沒有發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白對不明原因復發(fā)性流產患者有治療意義，近期兩項隨機研究亦顯示免疫球蛋白與安慰劑對比，并不能改善不明原因復發(fā)性流產患者的妊娠結局。2016年法國的流產臨床指南中指出，不推薦使用阿司匹林、低分子肝素和免疫球蛋白來預防不明原因的復發(fā)性流產。副作用方面，免疫球蛋白可能會引起輕微的頭痛和皮膚紅疹，但胎兒先天性畸形的風險不高。四、脂肪乳一些研究認為，脂肪乳可以減少外周血中NK細胞的活性和抑制促炎因子。有研究發(fā)現(xiàn)，在275位反復種植失敗和復發(fā)性流產的女性中使用脂肪乳可以減少NK細胞毒性將近40%，這一功效與免疫球蛋白相近。另一項研究對NK細胞活性增加的162位反復種植失敗和38位不明原因復發(fā)性流產的患者使用脂肪乳，發(fā)現(xiàn)其妊娠率達52%，妊娠患者中的活產率達91%。副作用方面，目前沒有評估妊娠期使用脂肪乳安全性的證據(jù)，因此需要更進一步的研究。五、腫瘤壞死因子拮抗劑（TNF-α）在正常妊娠中，半同種異體的胎兒存活依賴于母體免疫的抑制，這種免疫耐受與調節(jié)性T細胞和Th-2細胞因子的反應相關。TNF-α拮抗劑，阿達木單抗或依那西普可以抑制TNF-α的作用，并通過阻止可以使Th1/Th2失平衡的纖維蛋白原樣蛋白2（FGL2）的表達而減少炎癥反應。一個小樣本量研究發(fā)現(xiàn)，與聯(lián)合使用阿司匹林和肝素的對照組（n=21）相比，在復發(fā)性流產患者中聯(lián)合使用TNF-α和阿司匹林、肝素、免疫球蛋白(n=17)的研究組的活產率更高（71% VS.19%，12/17 VS.4/21）。副作用方面，有研究發(fā)現(xiàn)暴露于TNF-α的胎兒比沒有暴露于這一環(huán)境中的胎兒的出生缺陷率高（5.0% VS.1.5%），另外，建議TNF-α不要在孕晚期使用，因為這會增加胎兒感染的可能性。六、粒細胞集落刺激因子（G-CSF ）G-GSF是一種由蛻膜細胞產生的細胞因子，可以刺激粒細胞的增殖和分化，并在樹突狀細胞成熟方面發(fā)揮重要作用。G-GSF的抗流產作用已經在動物模型中得到證實，并且復發(fā)性流產患者的滋養(yǎng)層細胞無法表達G-GSF。一個68例樣本量的RCT研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，在不明原因RSA患者中使用G-GSF（自排卵后6天皮下注射至妊娠9周）的研究組的活產率明顯增加（82.8% VS.48.5%，29/35 VS.16/33，P=0.0061）。副作用方面，使用G-CSF的患者有可能出現(xiàn)白細胞過高、骨痛、皮膚紅疹等不良反應，但沒有發(fā)現(xiàn)新生兒異?；蚧?。免疫調節(jié)劑及抑制劑提供了治療不明原因復發(fā)性流產的新觀點，但其有效性及安全性需要更進一步的研究和數(shù)據(jù)支持，據(jù)食物與藥品管理局（FDA）提供的妊娠期用藥安全分類，免疫球蛋白、強的松、脂肪乳等均屬于妊娠期C類藥物，必須權衡利弊后使用。

要想生育健康后代，除了懷得上，還要保得住，否則行百里者半九十。很多不育夫婦面臨流產的煩惱，研究：孕婦在懷孕的前3個月有20~40%會經歷陰道出血，陰道出血的原因中流產（占妊娠10~20%）和異位妊娠（1–2%）；有研究表明只有30%的人類胚胎能夠到活產階段，其余30%的胚胎在子宮著床前就消失了，有30%的胚胎生化流產了，其余10%的胚胎臨床流產了。一、懷孕概率 精液常規(guī)各參數(shù)主要與懷孕概率有關，而與流產關系不大的。二、死胎流產 有1次自然流產，大可不必擔心的；一般，只有2次或2次以上自然流產史才需要作進一步檢查的。葡萄胎和異位妊娠一般不歸到死胎流產；生化流產不算，但多次生化需要處理。 男方因素：遺傳因素（主要是染色體結構異常）、精液質量（主要是精子核完整性，又叫DFI和碎片率）、免疫因素和其它（如年齡、環(huán)境和生活方式等）等。尤其是前兩條臨床上更重要些。

不明原因復發(fā)性流產 在我國，復發(fā)性流產是指≥3次妊娠28周前丟失，發(fā)生率大概2-5%，其中約80%發(fā)生在孕12周以前。而不明原因復發(fā)性流產是指在排除流產常見原因，如遺傳、生殖器結構異常、內分泌異常等，仍不能明確病因者，其主要原因是現(xiàn)階段醫(yī)學發(fā)展、技術手段有限。一般認為，不明原因復發(fā)性流產中約40-50%與免疫因素相關，主要是夫妻雙方的同種免疫。 鑒于目前技術無法查明確切病因，建議不明原因復發(fā)性流產夫婦不要糾結于病因篩查，正視復發(fā)性流產的不良生育史，積極面對，將重點放在受孕后的治療上。在隨后的生育計劃中，女方要重視記錄月經周期，可及時用早孕試紙檢測，發(fā)現(xiàn)懷孕，盡早就醫(yī)，采取切實可行的個體化診療措施。 最后，提醒復發(fā)性流產夫婦不要緊張焦慮，未來正常妊娠幾率有50-70%，多依賴于母親年齡和既往流產次數(shù)，所以，復發(fā)性流產病史者要積極就醫(yī)、適時生育。

在臨床上確診妊娠的孕婦中，自然流產的發(fā)病率約為15% ~ 20%，其中1% ~ 5%發(fā)生復發(fā)性流產，也就是反復流產。那么，對于準備再懷孕的反復流產人群，孕前需要檢查什么？ 復發(fā)性流產（反復流產）的發(fā)病原因非常復雜，既可能是單一因素導致流產，也可能是混雜的多因素導致流產，而且復發(fā)性自然流產( RSA)的檢查項目多、費用高，治療周期長，保胎用藥多，花費大，這一切對于期盼成為父母的反復流產的夫婦來說，無疑是個巨大的經濟負擔。 多年以來，由于經濟因素或技術原因，檢查項目不全，催生了一個名詞：不明原因復發(fā)性流產。 研究發(fā)現(xiàn)至少40%的復發(fā)性流產患者病因不明，不明原因自然流產80%以上都與免疫因素有關，絕大部分不明原因自然流產，屬于同種免疫型復發(fā)性自然流產( RSA)。 隨著經濟高速發(fā)展，各個檢驗中心迅速崛起，檢查手段不斷完善，復發(fā)性流產的各種檢查項目逐漸齊全，不明原因復發(fā)性流產越來越少。但也存在國內各地經濟發(fā)展不平衡的問題，經濟不發(fā)達地區(qū)很難做到復發(fā)性流產病因全面篩查。 在實際工作中，我們既要努力做到復發(fā)性流產病因全面篩查，又要考慮各地和個人的實際情況，因地制宜、量力而行；在有限的經濟條件和技術條件下，選擇最重要的與自然流產關系最為密切的檢查項目。 復發(fā)性流產孕前精選檢查項目有： 1、遺傳因素：夫妻雙方染色體及胚胎染色體核型分析。 2、生殖道解剖結構因素：陰道超聲、宮腔鏡。 3、生殖內分泌因素：性激素、促甲狀腺素，高齡或基礎竇卵泡少于10個，需要查抗苗勒管激素。 4、生殖道感染因素：反復發(fā)生的早孕自然流產與生殖道感染無關，不建議做感染因素檢查，但中晚孕自然流產要常規(guī)做感染因素檢查。 5、免疫因素: 抗磷脂抗體譜:抗心磷脂抗體(ACL)、β2-糖蛋白| -抗體(β2-GP | -Ab)、狼瘡抗凝物(LA) ;孕前間隔12周查2次。確診為抗磷脂綜合征或非典型抗磷脂綜合征的患者，孕后每月復查一次抗磷脂抗體，直至分娩。 抗核抗體(ANA) 、抗可提取性核抗原抗體(抗ENA抗體)、 類風濕因子(RF)。 抗甲狀腺抗體(ATA) :抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb) 。 同種免疫：封閉抗體(APLA)，NK細胞(CD16+CD56)。 免疫檢查異常者，酌情擴大檢查范圍，查找病因。 6、凝血功能: D-二聚體(DD)、蛋白S(PS)、同型半胱氨酸(HCY) 。 7、男方因素: 精液全套、染色體。 8、其他檢查: 根據(jù)需要選擇檢查肝腎功能、乙肝/丙肝/HIV/TRUST/TPPA、血尿常規(guī)。 為了能夠保住來之不易的寶寶，反復流產的朋友，一定要注重孕前檢查，而且要選擇適當?shù)臋z查項目，所以趕緊收藏這份復發(fā)性流產孕前精選檢查項目吧~

本文詳細講解了習慣性流產、或反復種植失敗的原因分析及處理。自然流產通常是指孕周<28周，胚胎及附屬物<1000g，妊娠過程失敗、胚胎或胎兒死亡和胚胎及附屬物排出。習慣性流產，又稱反復自然流產，是指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產；美國生殖醫(yī)學協(xié)會2013年最新定義為2次或以上的妊娠失敗。許多患者開始擔心，習慣性流產到底應該如何安全、有效地進行治療？其實，習慣性流產與子宮的先天異常和后天疾病、染色體異常、感染因素等均相關。今天，我們就來談一談，習慣性流產治療中，那些靠譜的事兒。4種方法診斷子宮異常母體子宮為胚胎或（和）胎兒提供生存環(huán)境，就像土壤為種子生根發(fā)芽、茁壯成長提供空間與養(yǎng)分。若子宮出現(xiàn)異常，很可能會影響妊娠結局。子宮因素包括先天性子宮異常，如弓形子宮、縱隔子宮、單角子宮、雙角子宮、雙子宮、子宮發(fā)育不全、宮頸功能不全等；后天性子宮異常如子宮內膜息肉、宮腔粘連、子宮肌瘤等。診斷子宮異常的方法包括：1.宮腔鏡檢查：可以直視觀察宮頸、子宮內膜及輸卵管開口，也可直接在宮腔鏡下手術治療。2.子宮輸卵管造影術（HSG）：可以了解宮腔形態(tài)，確定有無子宮畸形及類型，有無宮腔粘連、子宮粘膜下肌瘤、子宮內膜息肉及異物等；但是不能評價子宮外形。3.B超檢查：B超在評價子宮異常時，可以作出測定和量化。B超和子宮輸卵管造影結合是一種有效的篩查方法，目前被廣泛運用。4.磁共振成像（MRI）：一種無創(chuàng)、無放射性損傷的檢查方法，可以用于區(qū)別縱隔子宮和雙角子宮。具體治療需對癥下藥子宮的先天異常和后天疾病都可能影響子宮內膜容受性，導致習慣性流產或者IVF-ET治療中的反復種植失敗?？v隔子宮是最常見的先天性結構異常，部分縱隔子宮容易造成復發(fā)性流產和反復種植失敗。研究表明，對于子宮縱隔的復發(fā)性流產患者，做宮腔鏡下縱隔切除后，妊娠結局得到明顯改善。在體外受精-胚胎移植（IVF-ET）治療之前，建議對縱隔子宮作宮腔鏡下子宮成形術。子宮內膜息肉是良性的子宮內膜局部生長過度，可能引起子宮內膜的慢性炎癥改變，不利于妊娠。對于習慣性流產或反復種植失敗的患者，建議做宮腔鏡下子宮內膜息肉切除。宮腔粘連是因為子宮內膜受損，子宮肌層與相應的子宮壁發(fā)生粘連，主要由創(chuàng)傷或炎癥引起。廣泛運用宮腔鏡進行宮腔粘連分解，恢復宮腔原有形態(tài)及大小。但術后宮腔內膜修復需要一定時間，且易再次出現(xiàn)宮腔粘連，甚至更加明顯。宮腔粘連引起的宮腔變形、子宮內膜血供不足容易造成種植失敗或者流產。宮頸功能不全是造成中晚期流產的主要原因，先天性的宮頸發(fā)育異常或者后天性的宮頸損傷，均有可能導致宮頸結構異常，從而不足以維持整個妊娠過程。主要治療方法是行宮頸環(huán)扎術。染色體異常與母親年齡息息相關從胚胎角度來說，染色體正常的胚胎著床和發(fā)育的潛能更大，胚胎染色體非整倍體是胚胎種植失敗的原因之一，自然流產病例近50%與胚胎染色體異常有關。胚胎染色體異常的發(fā)生率與母親年齡息息相關，對于部分高齡、反復種植失敗、反復自然流產患者尤為可能。染色體是細胞內具有遺傳物質的物體。染色體異常分為數(shù)目異常和結構異常，例如非整倍體、易位、重復、倒位等。常見染色體病有21-三體綜合征（即唐氏綜合征）、特納綜合征等。超過35歲孕婦胚胎染色體異常的發(fā)生率明顯上升。染色體非整倍體是導致流產的主要原因，高齡女性非整倍體卵子的發(fā)生率增加。自然流產發(fā)生得越早，流產組織中非整倍體的發(fā)生率也越高。植入前胚胎遺傳學篩查（PGS），也就是我們常說的“第三代試管嬰兒”，是指在胚胎植入之前，對早期胚胎進行23對染色體數(shù)目和結構異常的檢測，主要檢測胚胎的染色體結構、數(shù)目的情況是否正常。PGS主要運用于不明原因的反復種植失敗，不明原因反復流產、女方高齡等患者，3次或以上IVF治療失敗等患者，以降低流產風險，提高妊娠率。內分泌異常需及時處理內分泌異常，特別是生殖內分泌異常，是造成種植失敗和流產的常見原因之一。內分泌異常包括多囊卵巢綜合征、黃體功能不全、高催乳素血癥、甲狀腺功能異常、糖尿病等，需針對病因認真分析，謹慎對待，及時處理。多囊卵巢綜合征（PCOS）是生育年齡女性常見的一種復雜的內分泌和代謝異常所致的疾病，以雄激素過高，持續(xù)無排卵，卵巢多囊改變?yōu)樘卣?，主要表現(xiàn)為月經周期不規(guī)律、不孕、多毛、和（或）痤瘡。PCOS患者不僅不排卵導致不孕，其妊娠后自然流產的發(fā)生率也較正常女性升高。黃體功能不全是卵泡排卵后形成的黃體合成和分泌的孕激素等不足，導致子宮內膜分泌反應不良，影響胚胎著床和生長，導致種植失敗或流產。一般表現(xiàn)為月經周期縮短。有時月經周期雖在正常范圍內，但黃體期縮短，以致患者不易受孕或妊娠早期流產。高催乳素血癥指各種原因導致血清催乳素異常升高，臨床表現(xiàn)為月經紊亂甚至閉經、溢乳、無排卵和不孕等。據(jù)統(tǒng)計，內分泌紊亂所致流產中，約36.8%伴有催乳素紊亂。妊娠期間的甲狀腺功能狀態(tài)與妊娠結局直接相關，目前雖然不建議在妊娠前對于健康女性進行甲狀腺功能的普遍篩查，但對于有那些有甲狀腺危險因素及復發(fā)性流產史的患者需要進行篩查，以其盡早給予干預，改善妊娠結局。無論是糖尿病合并妊娠還是妊娠期糖尿病患者，如果妊娠期間血糖控制不佳，可能會造成復發(fā)性流產和圍生期母嬰結局不良等。糖尿病相關的血管病變和高凝狀態(tài)，導致子宮內膜血運不良，使其流產率較正常人明顯增加。針對感染因素，孕前檢查保駕護航女性生殖道感染和全身感染都可能引起自然流產。生殖道感染包括陰道炎、宮頸炎、子宮內膜炎和盆腔炎等，以及全身感染如急性肺炎、急性闌尾炎、急性腎炎等。還有研究表明，部分習慣性流產及不明原因流產患者中存在慢性子宮內膜炎。病毒例如巨細胞病毒、單純皰疹病毒，以及細菌、支原體、衣原體等，可致慢性或者復發(fā)性母體感染。感染病原體種類繁多，感染與自然流產的關系非常復雜，目前，對于孕前及孕期生殖道感染的篩查尚無指南規(guī)范。但對于與妊娠不良結局相關的病原體進行篩查并及時干預，可以有效降低流產的發(fā)生。對于反復種植失敗和習慣性流產患者，妊娠前需進行包括生殖道感染在內的孕前檢查和針對性治療。比如衣原體、支原體、TORCH、梅毒（RPR+TPPA）、艾滋（HIV）等。另外，減重、戒煙、保持良好生活習慣等健康的生活方式，對于消除反復著床失敗和習慣性流產的潛在危險因素也有幫助。相關閱讀：習慣性流產或反復種植失敗的原因及處理教你反復流產、習慣性流產保胎秘籍稽留流產的原因有哪些？教你如何避免稽留流產先兆流產，教你保胎秘籍藥物流產什么情況下需行手術清宮？懷孕了不想要怎么辦？怎么終止妊娠才對身體損傷最??？藥流...人工流產PK藥物流產，哪個更好？流產后這些問題要注意！詳細告訴你流產后多久能要孩子？