復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA），其病因復(fù)雜，檢查項(xiàng)目從常見的到罕見的，有好幾十項(xiàng)，一項(xiàng)一項(xiàng)篩查排除，所以比較麻煩，很多檢查項(xiàng)目還存在爭議，沒有定論，比如免疫項(xiàng)目檢查和治療。國際上比較權(quán)威的關(guān)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的專家共識(shí)，國外有4個(gè)（4個(gè)之間很多內(nèi)容也不一致，很多爭議），國內(nèi)有個(gè)中國版，現(xiàn)將中國版發(fā)給大家看看，一目了然。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者不用焦慮，理解你們的心情。著急也沒有用，病因就是這么多，必須一項(xiàng)一項(xiàng)排除，從常見因素開始，到罕見因素，都查完了，還有一部分是不明原因的（所謂不明原因的，大概率是目前的醫(yī)療技術(shù)還沒有發(fā)現(xiàn)的原因，也許過幾年或啥時(shí)候就發(fā)現(xiàn)新的原因了，沒辦法，醫(yī)學(xué)是一門科學(xué)，科學(xué)總是不斷發(fā)展的，人類不是萬能的）。

羥氯喹有很強(qiáng)的胃腸道反應(yīng)，多表現(xiàn)為厭食、胃燒灼感、惡心、嘔吐和體重下降，偶有腹脹、腹瀉及肝功能受損。所以一般羥氯喹要求隨餐服用，以減少對(duì)胃腸道的刺激，也可以和牛奶一起服用。 對(duì)于抗SSA/SSB抗體陽性的患者，孕期服用羥氯喹可減少新生兒心臟傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)。 哺乳期也可安全使用羥氯喹，不用擔(dān)心影響孩子。 除了這些，羥氯喹還有一個(gè)對(duì)孕婦額外的好處： 研究及臨床試驗(yàn)均表明，羥氯喹有一定的降低血糖作用，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者使用糖皮質(zhì)激素時(shí)可導(dǎo)致血糖增高，使用羥氯喹可以一定程度“抵消”糖皮質(zhì)激素使用后高血糖狀態(tài)，起到一定的保護(hù)作用；降低糖尿病孕婦的胰島素用量、減少胰島素抵抗。

具有抗炎作用的Th2細(xì)胞因子已被證明與健康、成功妊娠密切相關(guān)，而促炎因子-Th1和Th17細(xì)胞因子與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)。這種不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(URSA)和母親炎癥之間的相關(guān)性使得應(yīng)用妊娠相關(guān)激素修改母親細(xì)胞因子偏倚促進(jìn)成功妊娠成為可能。黃體酮和地屈孕酮可顯著下調(diào)Th1細(xì)胞因子IFN-α和TNF-γ、Th17細(xì)胞因子IL-17A和IL-23的分泌。此外，Th2細(xì)胞因子IL-6的分泌表達(dá)上調(diào)。另一方面，雌激素降低了IFN-α和IL-2的產(chǎn)生，增加了IL-6的產(chǎn)生，但不影響IL-17A和IL-23的分泌。孕激素和雌激素可減少URSA患者淋巴細(xì)胞分泌的一些Th1/Th17炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并上調(diào)抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。所以孕激素可以用于改變母體細(xì)胞因子譜以降低妊娠并發(fā)癥。 這就是為什么保胎時(shí)常用孕酮的原因。

羥氯喹這個(gè)藥并不是一個(gè)家庭常用藥，很多人知道這個(gè)藥物，是因?yàn)樵谛鹿谝咔槿虼罅餍衅陂g，美國前總統(tǒng)特朗普公開在白宮說此藥物對(duì)新冠病毒有效。它其實(shí)是個(gè)老藥，1944 年美國科學(xué)家發(fā)明了此藥，目前臨床應(yīng)用已經(jīng)超過了70年，主要用來治療瘧疾以及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。它目前是治療風(fēng)濕免疫病的“萬能”藥物，幾乎用于所有免疫性疾病的治療，抗磷脂綜合征作為免疫性疾病之一，也是治療的常用藥物。1.典型的抗磷脂綜合征: 阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合治療后可大大減少胎停、死胎等孕期的風(fēng)險(xiǎn)，但仍然有20%~30%患者再次發(fā)生胎停、死胎、妊娠期高血壓，胎兒偏小等。所以典型的抗磷脂綜合征的患者，在阿司匹林和低分子肝素的基礎(chǔ)上，加用羥氯喹。2.非典型的抗磷脂綜合征: 既往保胎曾用過阿司匹林和低分子肝素，但仍然治療失敗，在第二次備孕前可考慮。高風(fēng)險(xiǎn)抗磷脂譜，比如狼瘡抗凝物。多個(gè)抗磷脂抗體均陽性。有血栓形成史 。合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡：此疾病容易發(fā)生在女性，男女之比為1∶7～9，發(fā)病年齡以20～40歲最多，正好在生育年齡。癥狀多種多樣，常見皮膚紅斑、對(duì)光過敏、貧血、關(guān)節(jié)痛、腎炎等等，查血發(fā)現(xiàn)有抗Sm抗體、抗dsDNA抗體、ANA陽性等一個(gè)或多個(gè)抗體陽性。系統(tǒng)性紅斑狼瘡女性懷孕后流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒偏小以及懷孕后高血壓等風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人群，對(duì)于這些女性，可以服用羥氯喹。合并有干燥綜合征：干燥綜合征女性中，80%抗SSA抗體陽性，50%抗SSB抗體陽性。干燥綜合征女性懷孕后，胎盤容易受到這些抗體的攻擊，從而導(dǎo)致胎盤功能不足，影響寶寶發(fā)育，從而可導(dǎo)致自然流產(chǎn)、早產(chǎn)?？?SSA 和（或）抗 SSB 抗體陽性女性懷孕后易導(dǎo)致胎兒和寶寶出生后心臟異常，使用羥氯喹后，可減少胎兒心臟病的風(fēng)險(xiǎn)。合并有其他自身抗體陽性：有些復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性，除了抗磷脂抗體譜異常以外，常常合并SSA/SSB/ANN/dsDNA/ssDNA/胞襯蛋白等自身抗體反復(fù)陽性，單個(gè)或多個(gè)抗體，作為婦產(chǎn)科醫(yī)生，我們建議去風(fēng)濕科會(huì)診，明確診斷以及是否用藥，部分女性尚不能診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征，可能診斷未分化性結(jié)締組織病或者結(jié)締組織病，或者可能是某些自身免疫疾病的前期，也可以考慮應(yīng)用羥氯喹。

并非所有抗磷脂抗體陽性的女性都需要打低分子肝素，大原則如下：1.對(duì)單純抗磷脂抗體陽性而非典型抗磷脂綜合征的患者，既往無自然流產(chǎn)史或僅有1次 小于孕10周的自然流產(chǎn)女性，可單獨(dú)使用低劑量阿司匹林，不使用低分子肝素；2.沒有血栓史，典型抗磷脂綜合征女性，同時(shí)使用低劑量阿司匹林和低分子肝素。根據(jù)既往的懷孕病史，可以在月經(jīng)干凈后用、排卵后、或者懷孕后再用低分子肝素，預(yù)防用藥，每天3000-5000單位之間，基本上是每天一支。分娩后 12~24 h 繼續(xù)給藥至少至產(chǎn)后2周，懷孕后可根據(jù) D二聚體水平調(diào)節(jié)藥物用量。3.有血栓史的抗磷脂綜合征女性，準(zhǔn)備懷孕當(dāng)月，月經(jīng)干凈后使用低分子肝素，肝素劑量加大，可以每天兩針，懷孕后，持續(xù)用藥到生寶寶前1-2天停藥，分娩后繼續(xù)打針，持續(xù)整個(gè)月子期間，后續(xù)需要醫(yī)生評(píng)估后用藥。以上都是的用藥大原則，每個(gè)孕婦的身體變化不同，胎兒發(fā)育不同。需要監(jiān)測(cè)抗體、凝血、肝功、胚胎/寶寶發(fā)育等情況個(gè)體化用藥。低分子肝素會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形嗎？美國食品與藥品管理局 (FDA) 將低分子肝素定為妊娠期B類藥物，而且藥物不通過胎盤，也不分泌于乳汁中，懷孕和哺乳期間用藥比較安全。沒有證據(jù)表明低分子肝素會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形。哪些人不適合低分子肝素？肝素過敏；活動(dòng)性出血，比如陰道出血；有出血性疾病及凝血機(jī)制障礙；外傷；急性感染性心內(nèi) 膜炎；消化道潰瘍；嚴(yán)重肝腎功能不全

阿司匹林是世界上最著名、最傳奇的藥物之一，在臨床上有著非常多的用途，被很多人奉為“神藥”。阿司匹林在最初剛被發(fā)現(xiàn)時(shí)，是用來鎮(zhèn)痛、解熱的，可緩解輕度或中度的疼痛，也用于感冒和流感等退熱。阿司匹林另外一種很常見的用途是預(yù)防血栓，因此內(nèi)科應(yīng)用非常廣泛，可以預(yù)防性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、動(dòng)靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成，也可用于治療不穩(wěn)定型心絞痛等。阿司匹林還是治療風(fēng)濕熱的常用藥物、兒科上還用于川崎病的治療等。在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)流產(chǎn)的人群中，阿司匹林也是常用的藥物，抗磷脂綜合征患者基本上是人人必備。抗磷脂綜合征為什么用阿司匹林？抗磷脂綜合征可以導(dǎo)致子宮內(nèi)膜、胎盤內(nèi)形成血栓，從而影響胚胎和胎兒的發(fā)育，阿司匹林對(duì)血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成。每天口服75mg的阿司匹林就能引起最大抗血小板作用?？沽字C合征如何用阿司匹林？懷孕前開始服用阿司匹林50-100mg，月經(jīng)期停藥，對(duì)于抗體持續(xù)陽性的患者，阿司匹林服用至35-36周，提前停藥的原因是減少分娩期間的出血。低劑量阿司匹林作為預(yù)防藥物并不會(huì)增加胎盤早剝、產(chǎn)后出血和胎兒顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。若復(fù)查抗體轉(zhuǎn)陰，1-2月后也可以考慮停藥，但需要監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育、羊水、臍血流，血凝等指標(biāo)等綜合判斷。哪些人不適合服用阿司匹林？胃潰瘍、胃穿孔；哮喘；血小板減少癥或其他出血傾向者； 痛風(fēng)。哪種情況需要停藥？出血：包括陰道出血、牙齦出血、胎盤內(nèi)出血，胃腸道出血等。近期有手術(shù)：宮腔鏡、腹腔鏡、拔牙等。羊水穿刺前12-24小時(shí)停藥，穿刺后24小時(shí)用藥可以減少出血風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林餐前服還是餐后服？阿司匹林普通制劑是餐后服用，原因在于通過食物的緩沖減少藥物對(duì)胃腸黏膜的直接損傷。阿司匹林腸溶片是空腹服用，原因在于阿司匹林腸溶片抗酸而不耐堿，如果在進(jìn)餐后服用，食物的緩沖使胃內(nèi)酸性環(huán)境稀釋，藥物表面的腸溶衣易于溶解；此外，藥片與食物混合使得阿司匹林在胃內(nèi)停滯時(shí)間延長，也容易使腸溶衣破壞?？崭狗?，胃內(nèi)酸性環(huán)境強(qiáng)，腸溶衣不易溶解且胃排空速度快，阿司匹林在胃內(nèi)停留時(shí)間短，從而可減少藥物對(duì)胃的損傷。因此，對(duì)于阿司匹林腸溶片建議餐前服用以減少對(duì)胃黏膜的損傷。100mg 的阿司匹林可以剪開吃嗎？抗磷脂綜合征女性用的阿司匹林往往是小劑量的，多數(shù)是25mg一顆，一般服用2-3顆，國外可以服用81-100mg。我們中國女性總的來說，身材比國外女性苗條一些，因此在我門診中，都是服用25mg一顆的阿司匹林。但去藥店買藥，25Mg的阿司匹林比較難買，經(jīng)常是100mg的，有些人就想切開一半服用，這個(gè)是不對(duì)的。切開后藥物表面的腸溶衣被破壞，效果會(huì)打折扣。服用阿司匹林如何監(jiān)測(cè)指標(biāo)？ 血常規(guī)：血小板計(jì)數(shù)； 凝血功能及纖溶指標(biāo)血小板聚集功能測(cè)定：應(yīng)以花生四烯酸作為誘導(dǎo)劑，以最大聚集率降至正常的20% ～30%為宜，服用后看到這個(gè)數(shù)字比較低不用緊張，這是說明阿司匹林起到了效果。阿司匹林副作用消化道癥狀：惡心、嘔吐、上腹部不適，懷孕早期要與妊娠反應(yīng)鑒別；出血：陰道出血、牙齦出血、胎盤內(nèi)出血，胃腸道出血，早期出血需要與先兆流產(chǎn)鑒別。有些女性懷孕前未服用阿司匹林就存在牙齦出血，建議懷孕前口腔科治療后備孕。阿司匹林會(huì)不會(huì)增加胎兒畸形？美國與歐洲等國進(jìn)行的數(shù)項(xiàng)、總計(jì)10萬例研究對(duì)象的試驗(yàn)表明，妊娠早期應(yīng)用阿司匹林不增加胎兒先天畸形發(fā)生率阿司匹林的在懷孕中其他用處低劑量阿司匹林（60-150mg）可以預(yù)防妊娠期血壓增高（子癇前期）。因此即使不是抗磷脂綜合征，為了預(yù)防妊娠期高血壓的發(fā)生，在懷孕中后期可以服用阿司匹林。原來有過妊娠期高血壓史、母親或者姐妹有妊娠期高血壓；雙胎妊娠；慢性高血壓；糖尿?。荒I臟疾??；系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾病；肥胖和年齡比較大等，醫(yī)生會(huì)根據(jù)病史進(jìn)行評(píng)分，來決定是否用阿司匹林來預(yù)防。

段旋翻譯、撰稿 李維宏審校 1. 什么是抗磷脂綜合征？ 抗磷脂綜合征（APS）是一種非炎癥性自身免疫性疾病，它以抗磷脂抗體( aPL) 持續(xù)存在、血栓事件（血栓性APS）和不良妊娠發(fā)生（產(chǎn)科APS）為主要特征。 APS患者中女性占82%左右，近50%的APS患者繼發(fā)于其他自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等。 2. 抗磷脂綜合征的危害 （1）APS主要臨床表現(xiàn)為血栓形成和不良妊娠： ①血栓形成包括： 動(dòng)靜脈、小血管的血栓形成如深靜脈血栓、肺栓塞、中風(fēng)等； ②不良妊娠包括： 反復(fù)自然流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限、子癇前期及子癇、胎盤功能不全等，約占APS的15%。 （2）APS不典型臨床表現(xiàn)還包括： 血小板減少、溶血性貧血、APS相關(guān)的腎臟血管病變、心臟瓣膜病變、網(wǎng)狀青斑、皮膚潰瘍以及APS相關(guān)的神經(jīng)精神癥狀。 （3）災(zāi)難性APS： 是抗磷脂綜合征的一種少見類型，可因妊娠誘發(fā)而出現(xiàn)，以多發(fā)血栓形成、多臟器衰竭為主要表現(xiàn)，病死率高。 3. 抗磷脂綜合征的發(fā)病機(jī)制 磷脂： 廣泛分布于各組織之中，是構(gòu)成體內(nèi)細(xì)胞膜主要的脂質(zhì)。 抗磷脂抗體（aPL）： 是一組可與磷脂特異性結(jié)合的自身抗體，如抗心磷脂抗體（aCL）、抗β2GPI抗體、狼瘡抗凝物（LA）、抗磷脂酰絲氨酸抗體(aPS）、抗磷脂酰乙醇胺抗體（aPE）等。 目前認(rèn)為抗磷脂抗體的主要靶點(diǎn)是β2-糖蛋白I (β2GPI)，兩者結(jié)合可將封閉的、非免疫原性的β2GPI轉(zhuǎn)化為開放的、具有免疫原性的β2GPI。 （1）抗原抗體反應(yīng)使血管內(nèi)皮細(xì)胞、補(bǔ)體、血小板、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞活化，導(dǎo)致血栓形成； （2）作用于滋養(yǎng)細(xì)胞使補(bǔ)體系統(tǒng)過度激活、HCG合成減少、滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致妊娠過程被破壞，不良妊娠發(fā)生； （3）因胚胎的合胞體滋養(yǎng)層和絨毛間質(zhì)中大量表達(dá)β2GPI，所以當(dāng)患者體內(nèi)含有低劑量的抗β2GPI抗體時(shí)，免疫破壞過程就被激活。 aCL、抗β2GPI抗體、LA是標(biāo)準(zhǔn)的抗磷脂抗體。 除此以外，臨床上還發(fā)現(xiàn)一些非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體。 其可能在APS發(fā)病中同樣發(fā)揮重要作用，如抗凝血酶原抗體、抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原復(fù)合物抗體等，但現(xiàn)有證據(jù)僅基于小樣本的觀察性研究或隊(duì)列研究，還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。 4. 抗磷脂綜合征的診斷 APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)在不斷更新中，從1999年札幌APS診斷標(biāo)準(zhǔn)到2006年的悉尼APS診斷標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容在不斷的修訂。 目前臨床上廣泛應(yīng)用的是2006年悉尼APS診斷標(biāo)準(zhǔn)： * 診斷 APS必須同時(shí)具備至少 1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和 1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。 臨床標(biāo)準(zhǔn)： 1. 血管性血栓：任何器官或組織發(fā)生1次及1次以上的動(dòng)脈、靜脈或小血管血栓事件。 2. 病理妊娠： ①在孕10周以前發(fā)生連續(xù)3次或3次以上不能解釋的自發(fā)性流產(chǎn)； ②在孕10周及以后發(fā)生1次或1次以上不能解釋的胎死宮內(nèi)； ③在孕34周之前因子癇或重度子癇前期或嚴(yán)重的胎盤功能不全所致1次或1次以上的胎兒形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)未見異常的早產(chǎn)。 實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)： 1. 血漿中LA 2次檢測(cè)均陽性，檢測(cè)時(shí)間間隔至少12周； 2. ELISA法檢測(cè)到血清中的中高滴度IgG/IgM型aCL，至少間隔12周發(fā)現(xiàn)2次； 3. ELISA法檢測(cè)到血清中的中高滴度IgG/IgM型抗β2GPI抗體，至少間隔12周發(fā)現(xiàn)2次。 5. 抗磷脂綜合征導(dǎo)致不良妊娠的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 當(dāng)APS女性有以下情況時(shí)更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等不良妊娠。 （1）高風(fēng)險(xiǎn)的 aPLs 譜，如LA、抗β2GPI抗體陽性； （2）持續(xù)中高滴度 aPLs； （3）陽性抗體的個(gè)數(shù)多，如LA、aCL、抗β2GPI三陽； （4）合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他自身免疫性疾?。?（5）既往血栓形成史和不良妊娠史； （6）合并高血壓病、糖尿病、代謝綜合征等內(nèi)科疾病。 6. 什么時(shí)候進(jìn)行抗磷脂綜合征的篩查？ （1）對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體的篩查； （2）長期原發(fā)不孕或既往有其他不良妊娠史的患者； （3）既往有血栓史或自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者； （4）有非典型抗磷脂綜合征臨床表現(xiàn)的患者。 7. 抗磷脂綜合征的治療 （1）小劑量阿司匹林（low dose aspirin, LDA）聯(lián)合低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）治療是APS治療的基石； （2）對(duì)于非典型APS（如抗體種類不典型，抗體低滴度，抗體檢測(cè)間隔時(shí)間不足12周，反復(fù)流產(chǎn)次數(shù)不足3次等），應(yīng)根據(jù)個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果單獨(dú)使用LDA或聯(lián)合使用LMWH； （3）對(duì)于常規(guī)治療失敗者，最常見的治療方案是將LWMH 增加到治療劑量，或者在妊娠前開始使用 LDA 和羥氯喹的基礎(chǔ)上，妊娠期可考慮加用小劑量潑尼松（孕早期≤10 mg/d）或同等劑量的其他糖皮質(zhì)激素； （4）分娩后應(yīng)當(dāng)繼續(xù)使用抗凝藥物預(yù)防血栓形成。 抗磷脂綜合征患者孕前、孕期、產(chǎn)后應(yīng)接受生殖科，產(chǎn)科和風(fēng)濕免疫科醫(yī)生的共同管理和診治，降低不良妊娠的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，保障母胎安全。