對于復發(fā)性流產或輔助生殖助孕的孕婦來講，孕激素（孕酮或黃體酮）可謂是保胎神藥，不可缺少?；颊邆兂３Ｊ怯弥诜?，還糾結要不要屁股打打針劑，還要不要陰道塞藥……，有些孕婦甚至同時“海陸空”用著好幾種孕激素還擔心用得少，令醫(yī)生哭笑不得。今天我們就來聊一聊孕激素的話題。孕激素是什么呢？孕激素就是孕酮或黃體酮。非孕期，孕激素由卵巢黃體細胞分泌；妊娠早期，孕激素由卵巢妊娠黃體產生；而妊娠8-10周后，胎盤逐漸形成，胎盤合體滋養(yǎng)細胞替代妊娠黃體分泌孕酮。孕激素有什么作用，為什么如此受追捧？我們常把懷孕比作種莊稼，那么，孕激素就是懷孕期間子宮這個土地的辛勤管理者：① 播種前：翻土整地--孕激素可以使增生期子宮內膜向分泌期轉化，維持子宮內膜蛻膜化，從而適應受精卵的著床。② 播種后：踩實土壤，適量澆水--孕激素可以提高子宮平滑肌興奮的閾值，抑制子宮收縮，還可以改善子宮血液供應，從而維持妊娠。③ 后期田間管理：覆蓋、遮陰、除蟲除草等避免外界不良因素影響--孕激素可以通過免疫調節(jié)機制來改善母體的免疫耐受，可以調節(jié)母胎界面微環(huán)境，避免流產。④ 適時收割：有利于優(yōu)質高產和提高收割效率--孕激素可以增強子宮肌纖維的長度及伸縮力，降低張力，從而緩解子宮收縮力，在一定程度上延長妊娠孕周，降低了早產及早產兒的發(fā)生率。由此可見，孕激素影響著妊娠的各個環(huán)節(jié)，對妊娠的正常維持起到關鍵作用，如果孕激素“玩忽職守”就會影響妊娠結局。在臨床診療中，孕激素類藥物廣泛應用于自然流產和輔助生育技術的孕后黃體支持；孕激素在早產的預防和治療中的應用，雖存在些許爭議，但也取得了一定的效果。參考文獻：朱瑜,黃小萍,邵敬於.孕激素的臨床藥理基礎[J]. 世界臨床藥物,2014,035(011):641-645.陳子江,林其德,王謝桐等.孕激素維持早期妊娠及防治流產的中國專家共識[J].中華婦產科雜志,2016,51(7):481-483.

烯丙雌醇是一種孕激素，結構與黃體酮相似，用于治療先兆流產，習慣性流產，先兆早產。與其他孕激素相比較，烯丙雌醇代謝具有口服吸收完全，半衰期長，服用量少，代謝產物少，副作用相對較少等優(yōu)點。下面我就烯丙雌醇的藥理作用、臨床療效、安全性、用法用量與臨床用藥幾方面內容展開講解。 藥理作用1 提高受精卵著床率。烯丙雌醇可促使滋養(yǎng)層合體細胞數(shù)目增加，核層增厚，滋養(yǎng)細胞活性增強，妊娠早期能夠改變蛻膜與絨毛膜的功能；可代替天然孕酮，保障孕婦體內有足夠數(shù)量孕酮；可提高蛻膜乳酸脫氫酶活性，從而提高受精卵的著床率。排卵后隨即使用烯丙雌醇，流產率顯著下降。 2 改善胎盤功能。烯丙雌醇能增強絨毛膜活性，促進內源性妊娠相關激素的分泌，從而促進胎盤功能的改善。 3 降低前列腺素水平。烯丙雌醇可以與鈣離子結合，提高子宮平滑肌興奮性閾值，抑制前列腺素合成，從而抑制子宮收縮性，對早產起到預防作用。 4 提高受精卵著床率。烯丙雌醇可促使滋養(yǎng)層合體細胞數(shù)目增加，核層增厚，滋養(yǎng)細胞活性增強，妊娠早期能夠改變蛻膜與絨毛膜的功能；可代替天然孕酮，保障孕婦體內有足夠數(shù)量孕酮；可提高蛻膜乳酸脫氫酶活性，從而提高受精卵的著床率。排卵后隨即使用烯丙雌醇，流產率顯著下降。 5 誘導孕酮誘導封閉因子（PIBF）形成。烯丙雌醇可于孕早期激活孕酮受體形成PIBF，可以誘導保護性不對稱抗體產生，形成以Th2為主的保護性細胞免疫反應，能夠抑制自然殺傷（NK）細胞的活性，從而創(chuàng)造出胚胎發(fā)育必須的TH2細胞因子環(huán)境，并使母胎之間的免疫反應從排斥轉為保護。 臨床療效臨床研究顯示，烯丙雌醇具有很好的保胎作用，在先兆流產、復發(fā)性流產或習慣性流產以及先兆早產的治療中顯示出極佳的療效，且越早使用，效果越好。 1.一項烯丙雌醇和孕酮治療先兆流產196例的分析證實：烯丙雌醇組流產率明顯減少，保胎成功率96.6%，明顯優(yōu)于常規(guī)黃體酮組的70.97%。 2.一項烯丙雌醇和黃體酮治療復發(fā)性自然流產患者172例的研究表明：烯丙雌醇具有明顯優(yōu)于黃體酮的療效，且排卵后立即使用保胎成功率最高，受孕兩周、三周后使用的保胎成功率有所下降。烯丙雌醇治療復發(fā)性自然流產最佳用藥時期為患者排卵后，可提高臨床治療效果，足月分娩率明顯提升。 3.一項烯丙雌醇片用于預防孕婦早產的臨床效果分析72例研究表明：烯丙雌醇片可提高足月產兒分娩率，改善新生兒結局，且不會增加藥物不良反應。 烯丙雌醇延長孕周的作用機制主要包括以下幾方面，首先，能增加體內HCG分泌和提高其生物活性，促進HCG與黃體細胞膜受體結合，增加體內孕酮合成及黃體激素分泌，在維持胎盤正常功能的基礎上，松弛子宮平滑肌、維持妊娠，確保子宮處于靜止狀態(tài)，同時HCG水平增高可抑制局部的免疫功能，避免妊娠早期母體對胎盤的免疫攻擊；其次，能刺激機體提高內源性孕酮分泌，阻斷縮宮素作用、降 低子宮肌層收縮蛋白合成，進而抑制子宮肌層對前列腺素、胎盤促腎上腺皮質激素、雌激素的應激性反應，保持子宮肌細胞處于肥大狀態(tài)，確保子宮處于靜止和鎮(zhèn)靜狀態(tài)；最后，可提高催產素酶的生物活性，增加對催產素的分解和阻斷催產素功效，進一步產生抑制宮縮、維持妊娠的功效。 4.一項烯丙雌醇治療先兆早產的研究發(fā)現(xiàn)：與單用鹽酸利君托相比，聯(lián)合烯丙雌醇用藥的療效更好，提示對先兆早產患者，烯丙雌醇可以和宮縮抑制劑聯(lián)合使用。 5. 有學者認為烯丙雌醇與戊酸雌二醇聯(lián)合對反復流產患者胚胎種植期子宮內膜雌孕激素受體的誘導有明顯作用。 烯丙雌醇的安全性烯丙雌醇是最安全的保胎藥之一。49年來（1972-2021年）在多個國家的用藥經驗沒有重大不良反應及安全事故報告，是能運用于臨床的三種孕激素之一，且是國內CFDA唯一審批先兆早產適應證的孕激素。英國《馬丁代爾藥典》 明確指出：妊娠期應用烯丙雌醇不會導致胎兒畸形，連續(xù)長期使用無毒副作用。烯丙雌醇安全性試驗證實：服用烯丙雌醇后，胎兒無雌胚雄性化現(xiàn)象，無染色體異常致畸作用。長期的追蹤調查顯示女嬰青春期后陰道腫瘤未見增加。在對母親的影響方面，烯丙雌醇無雌激素與雄激素效應，對下丘腦-垂體-腎上腺、性腺軸無抑制作用，不引起產程時間還有其他分娩異常，不引起重要臟器的損害。 總結烯丙雌醇可以提高受精卵著床率，改善胎盤功能，降低催產素水平，誘導孕酮誘導封閉因子（PIBF），可用于先兆流產、復發(fā)性流產、先兆早產的治療。與其他孕激素相比較，烯丙雌醇代謝具有口服吸收完全，半衰期長，服用量少，代謝產物少，副作用相對較少等優(yōu)點，且用藥方便，療效確切，價格低廉。此外，烯丙雌醇片口服給藥方式簡便，可根據(jù)病情個性化給藥，且無雌激素樣作用和腎上腺抑制作用，因此，臨床用藥安全性高，對妊娠結局無明顯不良影響，值得臨床推廣應用。 參考文獻 1.張建平：烯丙雌醇的保胎作用 婦產科在線 2019-11-12 2. 葉飛雪，田玉華 烯丙雌醇在不同時期用藥治療復發(fā)性 自然流產的效果觀察 白求恩醫(yī)學雜志 ２０１４ 年 ８ 月第 １２ 卷第 ４ 期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｅｔｈｕｎｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．４，Ａｕｇｕｓｔ，２０１４ 3. 姚敏蓉 烯丙雌醇片用于預防孕婦早產的臨床效果分析 福建醫(yī)藥雜志2017年8月第39卷第四期 Fujian Med J,August 2017,VoL 39,No.4 4.徐睿 烯丙雌醇與利托君聯(lián)合應用于習慣性流產治療中的效果分析《當代醫(yī)學》2020年26卷34期8-10頁 5. 李敏 焦見芬《山東醫(yī)藥》烯丙雌醇與戊酸雌二醇對反復流產患者子宮內膜雌孕激素受體的作用觀察 2007年47卷18期

精子攜帶著父源的遺傳信息，與卵子結合形成了受精卵，這開啟了人類的繁衍旅程，其中，精子的基因內容占胚胎遺傳物質的一半。精子DNA完整性受到破壞，將會影響精卵的結合以及胚胎發(fā)育，最終導致不育或自然流產。今天就帶大家揭開精子DNA碎片神秘的面紗。 精子DNA碎片判定標準精子頭部僅產生較小的光暈或無光暈，單側光暈的厚度不超過精子頭部最小直徑的三分之一被認為是精子產生了DNA碎片。如圖1，其中a為精子頭部最小直徑，b為單側光暈厚度，當b≤1/3a時，則表示精子DNA碎片的存在；圖2，①、②為DNA完整的精子，③、④、⑤為存在DNA碎片的精子。從而得出標本的精子DNA斷裂指數(shù)(DNA Fractionation Index,DFI）。精子DNA斷裂指數(shù)（DFI，%）=存在DNA碎片的精子數(shù)÷被觀察精子總數(shù)×100%。精子碎片率＜15%認為是正常范圍。 精子DNA碎片的病因1.生殖道炎癥。生殖道感染可導致精液中白細胞計數(shù)增多，使精漿 ROS 水平明顯升高，從而增加精子 DNA 的損傷。 2. 吸煙與環(huán)境毒素。吸煙對育齡男性的精子質量、活力、DNA 碎片及精液活性氧水平有危害作用。 3. 睪丸過熱、精索靜脈曲張。睪丸的溫度比人體的平均溫度約低 1-2 度，如果睪丸周圍溫度過高會影響精子的生成及功能。相關研究指出，精索靜脈曲張患者的精子DNA 碎片化程度遠高于正常人群。 4. 藥物、放化療。由于睪丸生精上皮是細胞毒性藥物的自然靶向位置，放、化療可引起一定程度的 DNA 損傷，且與治療的劑量和持續(xù)時間相關。 5. 年齡。研究發(fā)現(xiàn)，高齡會導致精子DNA 碎片率增加，這使后代遺傳突變的風險加大。 6. 肥胖。Singer 等認為，脂肪細胞通過釋放炎性細胞因子而導致淋巴細胞產生氧化應激反應。7. 維生素和微量元素缺乏及精神因素等。 精子DNA碎片的發(fā)病機制1.凋亡異常：Fas/Fas L 和半胱天冬酶（Caspase）途徑通過損傷精子 DNA啟動凋亡程序，使精子處于一個平衡的狀態(tài)。如果其出現(xiàn)異常，將導致存活的精子DNA 碎片增加。 2.氧化應激：當機體處于氧化平衡狀態(tài)時，活性氧物質（ROS）能夠促進精子獲能、頂體反應、高速活躍性運動。ROS 增多或抗氧化物減少，氧化應激能夠誘導細胞膜上的魚精蛋白損傷，引起線粒體的突變，細胞核 DNA 損傷，包括 DNA 碎片的產生及變性,使精子功能受損。Smith R 發(fā)現(xiàn)，精子 DNA 完整性與氧化應激有關，精索靜脈曲張患者精子DNA 碎片指數(shù)與正常男性相比顯著增高，且 DFI 與ROS 水平呈明顯的正相關性。75-80%的不育男性有較高的 ROS 水平。 3.精子染色質“濃縮”異常：精子發(fā)生過程中，精子染色質濃縮，呈環(huán)狀結構，染色質致密性增高。有助于精子中來自父方的遺傳信息更完整地傳遞給下一代。在精子染色質濃縮過程中，任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都可能導致精子 DNA 損傷。 精子DNA損傷與復發(fā)性流產精子DNA完整性能夠對復發(fā)性流產產生影響，是因為精子DNA的完整性能對精子的受精能力、受精卵的分裂及胚胎的發(fā)育產生影響。Puscheck 和Jeyendran認為男性基因不僅提供給胚胎50%的遺傳物質，并且能夠影響胚胎和胎盤的發(fā)育。男性精子中心粒在人類胚胎細胞分裂的過程中發(fā)揮著重要的作用，在生成精子的過程中，如果表達微管的基因遭到破壞，受精卵和胚胎很有可能會停止發(fā)育繼而產生流產。 精子DNA碎片的治療1.抗氧化：口服抗氧化劑如維生素 C 和維生素 E 可降低精子 DNA 碎片化程度，改善生育情況。 2. 人工輔助授精時，密度梯度離心法處理精液、睪丸取精等可以降低精子DNA 碎片率。 3. 預凍存精子：對于腫瘤患者，可在治療前將精子預凍存。 4. 去除病因:精索靜脈曲張手術；抗生殖道感染。 5. 改善工作生活環(huán)境:戒煙、遠離環(huán)境污染物。 6. 改變生活習慣：避免桑拿、熱水浴、長時間開車等。

一、免疫因素 必查項目 ①抗磷脂綜合征（APS）標準抗體： 狼瘡抗凝物（LA）、抗β2糖蛋白1抗體（β2GP1）、抗心磷脂抗體（ACL） ②抗核抗體譜 ③甲狀腺自身抗體： 過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb） ④補體：C3、C4 ⑤免疫球蛋白 深查項目 ①非標準APS抗體 （APS臨床表現(xiàn)典型，標準抗體陰性者） ②B細胞、NK細胞、TH細胞分群 ③細胞因子 二、易栓因素 必查項目 ①抗磷脂綜合征（APS）標準抗體： 狼瘡抗凝物（LA）、抗β2糖蛋白1抗體（β2GP1）、抗心磷脂抗體（ACL） ②易栓三項： 抗凝血酶Ⅲ、蛋白S、蛋白C ③同型半胱氨酸 ④D二聚體、凝血像 ⑤血小板聚集率 ⑥了解有無血栓家族史，內外科疾病，特殊用藥，活動減少，肥胖，抽煙等病史 深查項目 ①亞甲基四氫葉酸還原酶基因（MTHFR） ② 非標準APS抗體 ③抗核抗體譜 ④凝血基因V Leiden突變 ⑤凝血酶原基因突變 三、解剖因素 必查項目 ①盆腔三維彩超 深查項目 ①宮腔鏡檢查 ②子宮輸卵管造影 ③盆腔磁共振 ④腹腔鏡 四、內分泌、代謝因素 必查項目 ①血激素：FSH，LH，E2，P，AMH ②甲功：TSH，T3，T4 ③泌乳素：PRL ④雄激素：T 深查項目 ①糖耐量試驗，胰島素釋放試驗 （有家族史，高齡，肥胖，月經紊亂者） ②25羥維生素D ③葉酸、維生素B12 五、遺傳因素 必查項目 ①夫婦雙方染色體 ②絨毛基因檢測 深查項目 ①夫婦雙方全基因組檢測 六、感染因素 感染因素目前認為和復發(fā)性流產相關性不大 ①對于子宮異常出血患者，排除其他因素，建議行宮腔鏡檢查，同時排查子宮內膜炎 ②對于有感染臨床表現(xiàn)的患者，建議孕前排查生殖道感染 七、男性因素 精液質量，精子DNA碎片目前認為和復發(fā)性流產相關性不大 ①對于有不良生活習慣，不良因素暴露的男性可考慮行精液質量檢測 八、其他因素 通過詳細的病史收集、總結，了解復發(fā)性流產患者有無特殊疾病家族史，內外科疾病診斷、治療史，高齡，肥胖，不良生活習慣，不良生活方式，不良環(huán)境暴露，心理異常等，對流產病因的篩查和評估有重要的幫助

1.蛋白S的抗凝概況 蛋白S是維生素K依賴性血漿糖蛋白，是蛋白C的維生素K依賴性輔因子，在肝臟中合成，是一種天然抗凝劑。妊娠是生理性高凝狀態(tài)，而天然抗凝系統(tǒng)的降低表現(xiàn)為蛋白S、游離蛋白S含量降低和對活性蛋白C的抵抗力增強。隨著孕周的增加，蛋白S和游離蛋白S水平均下降。據(jù)報道，孕中期蛋白S和游離蛋白S水平繼續(xù)適度下降達到最低，然后保持平穩(wěn)。另有研究顯示蛋白S的活性從孕早期到孕中期有所下降，在孕晚期下降至最低。當?shù)鞍譙的水平在妊娠中期低于30%并且在妊娠晚期低于24%時，診斷為蛋白S缺乏。2. 蛋白S缺乏與復發(fā)性流產 蛋白S缺乏是一種凝血障礙，與靜脈血栓形成的風險增加有關。這種情況通常是遺傳性的，但也可能是后天性的。遺傳形式通常以常染色體顯性遺傳，并且由蛋白S基因中的突變引起。蛋白S缺乏癥較少見，在普通人群中的患病率為0.03%～1.3%，在靜脈血栓栓塞患者中的患病率為1.1%～5%。2011年Jyotsna等研究了30例不明原因反復流產的印度女性的遺傳性血栓前狀態(tài)發(fā)病情況，發(fā)現(xiàn)研究組蛋白C和蛋白S水平降低，差異有顯著性。2012年有研究評估了289例女性的860次妊娠中遺傳性抗凝血酶、蛋白C和蛋白S缺陷與胎兒丟失的絕對風險，較高的絕對風險體現(xiàn)為晚期胎兒丟失率，而不是早期的胎兒丟失率。2013年對孕20周前復發(fā)性流產的90例女性進行篩查，發(fā)現(xiàn)蛋白S缺乏癥發(fā)生率明顯高于對照組，說明反復流產患者中蛋白S缺陷有較高發(fā)生率。另有文獻報道母體易栓癥與早期妊娠流產之間無關，但與妊娠晚期流產或死產相關。2016年日本對1340例反復流產患者進行了病因篩查，發(fā)現(xiàn)蛋白S缺乏患病率為4.3%，提示這可能是反復流產的危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)患有蛋白S缺乏癥的孕婦先兆子癇和死產的風險增加，但尚無研究發(fā)現(xiàn)蛋白S缺乏與早期妊娠流產、宮內生長受限或胎盤早剝有關。有研究認為遺傳性血栓癥在流產、早發(fā)型先兆子癇、胎盤早剝和宮內生長受限的女性群體中更為普遍，但有令人信服的證據(jù)表明，天然抗凝劑（抗凝血酶、蛋白C、蛋白S）的缺乏是晚期胎兒丟失的危險因素。目前對于蛋白S缺乏和復發(fā)性流產的關系依然不明確，更多的研究顯示蛋白S缺乏與流產，尤其是晚期流產的關系是明確的，但其與反復早期流產的關系需要進一步的研究和更多的數(shù)據(jù)支持。3.蛋白S缺乏的治療 盡管不明確遺傳性易栓癥和不良妊娠之間的關系，但仍出現(xiàn)了預防性使用低分子肝素的治療方法，這是基于低分子肝素的安全性，有益的生物學合理性和目前缺乏替代的干預措施所決定的。1項回顧性研究認為對遺傳性血栓前狀態(tài)和有不良圍生期結局史的女性應用低分子肝素是合理的，該研究顯示，遺傳性血栓癥和妊娠期間接受低分子肝素治療的女性的圍生期結局明顯更好。但尚無證據(jù)支持在患有遺傳性血栓癥的女性中，單獨應用低分子肝素或聯(lián)用阿司匹林治療會帶來任何增加的益處。盡管有一些研究表明低分子肝素對既往有胎盤介導的并發(fā)癥的女性具有潛在益處，但目前尚無高質量的證據(jù)支持低分子肝素在遺傳性易栓癥患者產前使用。美國胸科醫(yī)師協(xié)會指南不建議在沒有既往妊娠并發(fā)癥的情況下對患有遺傳性易栓癥的女性使用預防性低分子肝素，目前缺乏證據(jù)證實遺傳性易栓癥和反復流產的女性可通過低分子肝素改善妊娠結局。但皇家婦產科學院指南建議盡管沒有靜脈血栓栓塞家族/個人史，在抗凝血酶、C蛋白或蛋白S缺乏的女性中可以考慮使用低分子肝素進行預防，這與美國胸科醫(yī)師協(xié)會的指南有所不同，主要是基于風險分層和治療劑量的差異。

【作者】黃帥 漆洪波 【單位】重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院婦產科 重慶市胎兒醫(yī)學中心 【摘要】隨著促排卵技術和輔助生殖技術的發(fā)展，多胎妊娠發(fā)生率逐年增多。與單胎妊娠相比，多胎妊娠圍產兒病死率更高。雙胎之一胎死宮內屬于雙胎妊娠的嚴重并發(fā)癥，一胎死亡后會對存活胎兒有潛在、長期的影響，可引起存活胎兒死亡、神經系統(tǒng)損傷、早產及相關后遺癥等，因此，孕期應加強母兒監(jiān)護。及時診斷和處理是改善圍產兒結局的關鍵。 一、sIUFD發(fā)生率 雙胎妊娠圍產兒死亡率明顯高于單胎妊娠，而sIUFD明顯增加另一胎兒的病死率。早孕期雙胎之一停止發(fā)育，稱“雙胎之一消失綜合征”(vanishing twin syndrome,VTS)，其發(fā)生率高達10.4%～29%。產前sIUFD主要是指在12～14周后發(fā)生的sIUFD，其發(fā)生率為0.5%～6.8%。 單絨毛膜雙胎(monochorionic twins，MCT)發(fā)生sIUFD的風險較雙絨毛膜雙胎(dichorionic twins，DCT)明顯增高。Misra和Ananth對3621例孕12周左右確診存活的雙胎妊娠進行了薈萃分析，結果發(fā)現(xiàn)22周前單胎死亡在DCT中發(fā)生率為0.7%，在MCT中發(fā)生率為0.9%；妊娠大于22周單胎死亡在DCT中發(fā)生率為0.6%，在MCT中發(fā)生率則高達1.7% 二、sIUFD的病因 引起sIUFD的原因很多，主要是胎兒因素、胎兒附屬物及母體因素。 （一）胎兒因素 胎兒先天異常是發(fā)生sIUFD的主要因素，包括染色體異常和先天性結構畸形。雙胎妊娠胎兒結構異常的發(fā)生率較單胎妊娠高，在存活雙胎中，胎兒結構異常的整體發(fā)生率高達6.3%，其中嚴重結構異常發(fā)生率為4.8%。 在sIUFD中，胎兒結構異常發(fā)生率高達12.5%～15%。胎兒先天性異常是DCT中最常見的病因，發(fā)生率達27.2%。 （二）胎兒附屬物 1. 胎盤因素 各種原因引起的胎盤早剝、胎盤功能不全可能引起sIUFD。胎盤異常是復雜性MCT的病理學基礎，胎盤表面大量的吻合血管引起胎-胎間血流動力學失衡，同時胎盤份額分配不均、臍帶異常插入等因素可引起MCT一系列特有并發(fā)癥，如雙胎輸血綜合征(twin-to-twin transfusion syndrome，TTTS)、選擇性胎兒生長受限（selective intrauterine fetal growth restricyion，sIUGR）、雙胎貧血-多血序列征(twin anemia-polycythemia sequence，TAPS)、雙胎反向動脈灌注序列征(twin reversed arterial perfusion，TRAP)等，從而導致sIUFD發(fā)生率增加。 TTTS TTTS是MCT常見并發(fā)癥，發(fā)生率可達10%～15%，是MCT發(fā)生sIUFD的最常見原因。 一旦發(fā)生TTTS，如沒有及時干預，存在很高的胎兒、新生兒死亡風險。即使存活，胎兒也面臨發(fā)生嚴重的心臟疾病、神經系統(tǒng)損傷等風險。 Duclos等研究指出，TTTS是MCT發(fā)生sIUFD最常見原因，占74.4%。供血兒和受血兒均存在死亡風險，供血兒sIUFD發(fā)生率為11%～23.8%，受血兒發(fā)生率為2.6%～16.5%，供血兒出現(xiàn)臍動脈舒張期血流消失或反向、兩胎兒存在動-動交通和雙胎生長不一致是發(fā)生sIUFD的高危因素。 sIUGR sIUGR在MCT中的發(fā)生率為10％～15％，其發(fā)生與胎盤份額分配不均衡、臍帶插入異常及胎盤血管內皮生長因子表達下降等因素有關。sIUGR是引起MCT一胎死亡的第二位因素，占7.7%。 當一胎兒發(fā)生死亡時，可能通過交通血管的血液灌流而導致另一胎兒的胎死宮內、腦損傷以及其他的急性損傷。 TAPS TAPS屬于不典型、慢性的TTTS類型，表現(xiàn)為雙胎之間血紅蛋白差異，但沒有羊水過少/羊水過多序列。 MCT中TAPS中發(fā)生率為3％～6％，也可能為TTTS行胎兒鏡激光電凝術后胎盤動-靜脈血管殘留所致，TTTs術后發(fā)生率為2％～13％。 TRAP TRAP是MCT罕見、特有的并發(fā)癥，其中一胎心臟無功能，依靠另一胎兒通過胎盤動脈吻合血管供血。無心胎兒的心臟、上半身和頭部往往發(fā)育不良。泵血胎有心力衰竭和早產等相關風險。MCT中的發(fā)病率約為2.6%。一項研究納入了49例妊娠，不予治療的情況下泵血胎的圍產期死亡率為50％～75％。 2. 臍帶因素 包括臍帶扭轉、纏繞、打結及臍帶帆狀附著等，臍帶扭轉、纏繞、打結等因素可導致胎兒血流供應受阻而發(fā)生胎死宮內。國內研究提示臍帶纏繞引起sIUFD占35.7%，臍帶帆狀附著在sIUFD中發(fā)生率高達42% （三）母體因素 母體存在妊娠合并癥或者并發(fā)癥時sIUFD發(fā)生率增加，如妊娠期高血壓疾病、糖尿病以及妊娠期肝內膽汁淤積癥等，但多累及雙胎兒。 （四）其他因素 1. 醫(yī)源性因素 O′Donoghue等報道了135例雙胎sIUFD的病例，其中81例是醫(yī)源性減胎導致，22例是TTTS胎兒鏡激光電凝術治療后繼發(fā)性胎兒死亡。國內林穎和王蘊慧研究結果顯示醫(yī)源性減胎所占sIUFD比例為8.8%。 2. 其他因素 仍有部分sIUFD病因不明確，可能和胎兒死亡時間過長，未進行胎兒結構及染色體檢查等有關，也可能是多因素共同作用的結果。 三、sIUFD的診斷 sIUFD主要依靠超聲診斷，雖然陰道血性分泌物、自感一側胎動消失、多普勒超聲檢查僅聞及一側胎心等對于判斷sIUFD有一定作用，但不作為確診依據(jù)。 早孕期超聲檢查提示２個孕囊，后期超聲復查僅見一個胎兒，則可診斷為雙胎之一消失綜合征。 前期超聲檢查提示宮內為雙活胎，12～14周后超聲檢查提示一胎胎心搏動消失，則可診斷sIUFD。 因胎兒死亡時間及病因不同，胎兒影像學特征存在差異，如近期死亡，胎兒形態(tài)可無明顯變化；如死亡時間較久，或因MCT特有并發(fā)癥等引起死亡，則可能出現(xiàn)胎兒形態(tài)改變（如胎兒水腫、顱腦變形等），如死亡時間更長，則可能出現(xiàn)紙樣胎兒。 隨著超聲影像學的進步，sIUFD的診斷比較容易，重點在于產前絨毛膜性鑒別和病因學診斷。絨毛膜性可以依據(jù)羊膜隔膜早期超聲影像學特點進行鑒別，缺乏早期影像學證據(jù)時，可以通過胎盤個數(shù)、隔膜形態(tài)及厚度、胎兒性別等進行綜合分析。 當存在羊水過多或羊水過少時，應該考慮是否TTTS所致的sIUFD； 當雙側羊水量正常，兩胎兒體重差異太大時，應懷疑是否sIUGR所導致的sIUFD； 當一側胎兒全身軟組織水腫伴隨頭部及上肢發(fā)育異常、胎心搏動消失、多普勒超聲提示仍有血流供應時，則應首先考慮TRAP所致sIUFD； 超聲檢查提示單羊膜囊雙胎，應該懷疑臍帶相互纏繞所引起的sIUFD。 染色體異?？赡芤鹚捞?，但對于不明原因的sIUFD是否常規(guī)行羊膜腔穿刺術進行胎兒染色體核型分析目前仍有爭議。sIUFD發(fā)生后，無法對死亡胎兒進行取樣培養(yǎng)，雖然可以對存活胎兒進行取樣，但其并不能反應死亡胎兒染色體核型狀況。 王穎等分析了17例sIUFD的MCT患者，并未發(fā)現(xiàn)染色體異常，還需要大樣本量的數(shù)據(jù)驗證羊膜腔穿刺在sIUFD中的價值。胎兒死亡后組織發(fā)生自溶，產后死亡胎兒尸體解剖價值有限，但是對于一些不明原因的sIUFD，建議產后對胎盤進行病理學檢查。 四、sIUFD對母兒影響 （一）對母體影響 早孕期sIUFD對母體影響不大，部分孕婦可能出現(xiàn)陰道流血、下腹脹痛等先兆流產表現(xiàn)。雖然有學者認為妊娠中晚期sIUFD可能對孕婦凝血功能造成影響，但報道的文獻甚少。令人欣慰的是，在選擇性減胎中也沒有明顯的凝血功能異常報道。sIUFD后妊娠期高血壓疾病和胎膜早破發(fā)生率有所增加，但胎膜早破更多見于醫(yī)源性sIUFD。 （二）對存活兒影響 sIUFD對存活兒的影響與絨毛膜性和死胎孕周有關。由于MCT間存在胎盤吻合血管，MCT一胎死亡時，存活胎兒的血液經吻合血管流入死胎的低壓血管系統(tǒng)中，從而引起存活胎兒發(fā)生急性循環(huán)血量減少，重要臟器出現(xiàn)低灌注及缺氧，大腦組織缺血缺氧進而引起神經系統(tǒng)并發(fā)癥甚至死亡，而這種改變通常發(fā)生在一胎死亡后24 h內。 DCT一胎死亡可能是由于宮內環(huán)境不良所致，雖然這種環(huán)境也會將另一胎置于危險當中，但其發(fā)生率不高。 2011年的一篇薈萃分析結果提示，發(fā)生sIUFD時，MCT和DCT妊娠早產率分別為68%和54%，新生兒頭顱影像學檢查異常率分別為34%和16%，存活胎兒神經系統(tǒng)發(fā)育受損率分別為26%和2%。 對于MCT而言，死胎發(fā)生時間對存活兒的影響還不明確，但有研究表明，在妊娠16周前sIUFD后存活胎兒發(fā)生先天異常的風險是雙胎均存活者的2倍以上。與單胎妊娠相比，sIUFD后另一存活胎的其他風險還包括低體重兒及早產，但還需要更多前瞻性研究進行證實。Deveer等研究指出，早孕期sIUFD和中晚孕期比較，其早產、子癇前期、胎兒生長受限、新生兒重癥監(jiān)護病房入住率等差異無統(tǒng)計學意義，但兩組間分娩孕周和出生后體重存在顯著差異。 sIUFD對存活兒遠期影響主要為腦癱、語言發(fā)育障礙及其他神經系統(tǒng)異常。楊蕊等隨訪了16例sIUFD新生兒，1例發(fā)生新生兒死亡，1例在3歲時診斷為腦癱，其余未發(fā)現(xiàn)智力和運動發(fā)育異常。王穎等隨訪了35例存活兒，平均隨訪32個月，未發(fā)現(xiàn)神經系統(tǒng)異常。但仍需更多大樣本遠期隨訪數(shù)據(jù)及更遠期預后，如成年疾病尚無法評估。 五、sIUFD的孕期處理 （一）母體監(jiān)測 母體凝血功能異常比較罕見，主要原因是雙胎發(fā)生一胎死亡后，胎盤血管閉塞，同時胎盤表面大量纖維素沉積，阻止凝血活酶向母體及存活胎兒釋放。因此并不推薦常規(guī)進行凝血功能監(jiān)測，但是應當在分娩前檢測血小板計數(shù)和纖維蛋白原水平。有研究顯示，血小板計數(shù)可作為sIUFD中存活兒預后的一個預測指標，其增加可能與存活兒預后不良有關。 （二）存活兒監(jiān)測 sIUFD發(fā)生后，應對存活胎兒進行全面超聲檢查，包括胎兒結構異常篩查、胎兒心臟超聲檢查、生長指標評估、羊水量以及胎兒血流動力學指標監(jiān)測（臍動脈血流、大腦中動脈以及靜脈導管等）。心臟超聲檢查有助于評估sIUFD后存活兒心臟儲備情況以及有無瓣膜損傷等，大腦中動脈血流峰值速率有助于評估胎兒貧血情況。推薦每2周行1次超聲檢查，定期超聲檢查有助于發(fā)現(xiàn)胎兒腦損傷征象。 O′Donoghue等研究發(fā)現(xiàn)，4.9%的sIUFD在1～2周后出現(xiàn)顱腦超聲影像學異常，但神經系統(tǒng)損傷何時出現(xiàn)影像學表現(xiàn)仍然存在爭議。 有研究指出磁共振在檢查胎兒大腦組織缺血以及皮質改變上優(yōu)于超聲，可額外發(fā)現(xiàn)23%的胎兒腦有損傷。Hoffmann等認為，磁共振檢查特別是彌散加權成像在預測胎兒腦缺血、腦梗死等方面明顯優(yōu)于超聲檢查，并且能在一胎死亡周內發(fā)現(xiàn)存活胎兒新近腦梗死。 六、sIUFD的分娩時間與方式 sIUFD發(fā)生在早孕期，一般建議在嚴密監(jiān)測下至足月分娩。若sIUFD發(fā)生在中、晚孕期，對存活胎是否進行期待治療，需綜合考慮絨毛膜性、孕周、存活胎兒是否健康及胎兒肺成熟度等，并和孕婦溝通繼續(xù)妊娠可能存在的風險和立即終止妊娠新生兒存在的早產后遺癥風險。 DCT發(fā)生sIUFD未合并其他產科因素時可監(jiān)測至妊娠足月。MCT中存活兒有神經系統(tǒng)損傷和死亡風險，但尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持最佳分娩孕周。 有學者指出，當32周后發(fā)生sIUFD，建議盡快終止妊娠，及時剖宮產可以預防急性TTTS發(fā)生。但也有學者認為，神經系統(tǒng)損傷是在一胎死亡時存活胎兒瞬間急性失血所導致，因此即使立即分娩也不能改變存活兒的神經系統(tǒng)損傷，反而增加早產風險。 需要注意的是，還有研究表明，在sIUFD發(fā)生后，34周前的分娩率高達57%，90%在sIUFD發(fā)生3周內分娩，且與絨毛膜性無關。 亦有研究提示，不管是單絨毛膜還是雙絨毛膜，sIUFD中＜34周、＜32周、＜28周的早產發(fā)生率依次增加。因此，估計短期內可能分娩者，可考慮先給予促胎肺成熟治療。 陰道分娩不是sIUFD分娩禁忌，可根據(jù)產科因素選擇分娩方式，對于有陰道試產條件者，可考慮陰道試產，鑒于早產發(fā)生率較高，產程中應嚴密監(jiān)測并做好新生兒復蘇準備，新生兒搶救條件不足時，提倡宮內轉運，新生兒出生后應制定遠期隨訪計劃。 總而言之，sIUFD 是雙胎妊娠較復雜的并發(fā)癥之一，對存活兒有潛在影響。sIUFD的診斷主要依據(jù)超聲檢查，難點在于病因學診斷。不同絨毛膜性sIUFD結局存在差異，同時，其發(fā)生孕周以及終止妊娠時間也是影響母兒結局的重要因素。因此，一旦發(fā)生sIUFD，應加強母兒監(jiān)測，根據(jù)孕周、當?shù)匦律鷥褐委熕降忍峁﹤€體化處理，并做好新生兒遠期隨訪。

本文是《復發(fā)性流產合并風濕免疫病免疫抑制劑應用中國專家共識》的個人解讀。前面是《共識》內容，黑體字是我的解讀。復發(fā)性流產的姑娘們真的不容易，一次次希望又失望，希望你們著急的時候也不要亂了章法，規(guī)范治療。期待本文對你們有所啟發(fā)。風濕免疫病是導致復發(fā)性流產的最常見原因。免疫抑制劑在復發(fā)性流產合并風濕免疫病患者的防治方面療效肯定，但由于缺乏相應的規(guī)范， 過度治療、超適應證使用等現(xiàn)象普遍存在。（效果肯定，但目前處于濫用狀態(tài)）在排除因夫妻染色體（基因）異常、女性生殖道解剖結構異常、內分泌系統(tǒng)紊亂、感染因素及出凝血功能異常引起的RSA等病因后，臨床醫(yī)師應仔細詢問患者有無風濕免疫病相關病史，并可通過篩查有關免疫指標來初步判斷復發(fā)性流產是否與風濕免疫病相關。（篩查反復流產的6大因素：遺傳、解剖、內分泌、感染、凝血、免疫）常見的免疫指標：抗核抗體譜、抗磷脂抗體（包括狼瘡抗凝物 （LA）、抗心磷脂抗體（aCL）IgG/IgM/IgA 亞型、抗 β2-糖蛋白1抗體IgG/IgM/IgA 亞型、抗雙鏈 DNA 抗體、類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗中性粒細胞抗體、補體C3、C4、CH50、免疫球蛋白 IgG、IgM、IgA、外周血淋巴細胞亞群計數(shù)、抗凝血酶、蛋白S、蛋白C等。（以上是有意義的篩查指標）目前尚無大樣本、多中心隨機對照試驗（RCT）研究證實細胞因子、外周血自然殺傷（NK）細胞及其他淋巴細胞亞群與復發(fā)性流產的發(fā)生相關。（以上幾個指標不提倡檢查）孕期可以使用的免疫抑制劑：小劑量不含氟的糖皮質激素、羥氯喹（HCQ）、柳氮磺吡啶（SSZ）、硫唑嘌呤 （AZA）、他克莫司（FK506）、環(huán)孢素。孕期可以酌情使用的免疫抑制劑：環(huán)磷酰胺（只能中晚期使用）、免疫生物制劑（雖可通過母-胎屏障，但在妊娠期使用未觀察 到明顯的致畸事件。國外指南建議 應用過此類生物制劑的嬰兒在出生后6個月內禁止接種減毒活疫苗。）孕期禁用的免疫抑制劑：MTX、來氟米特（leflunomide，LEF）、霉酚酸酯 （mycophenolatemofetil，MMF）、沙利度胺、雷公藤

不孕不育、流產該看什么科？當然是婦產科了！其實這個答案并不完全對，有一部分不孕不育、流產可能還要看別的科室，比如風濕免疫科。風濕免疫科醫(yī)生今天不講風濕病，來講講妊娠有關的話題。妊娠（pregnancy），又稱懷孕，是指胚胎或胎兒在體內孕育成長的過程。但是，并非每一個妊娠的過程都是一帆風順的，總有一少部分女性，在妊娠的過程中會遇到各種各樣的小問題，導致不良妊娠結局。比如復發(fā)性流產，就是臨床比較常見的問題，給個人及家庭都帶來比較大的煩惱和壓力。為什么會出現(xiàn)這樣的情況呢？有些什么樣的影響因素？需要我們一一去了解清楚，然后針對產生的原因進行干預，才能夠取得比較好的結局。有時候，復發(fā)性流產不僅僅是婦產科的問題，和風濕免疫科也有很密切的關系。下面我們就來看看，復發(fā)性流產和風濕免疫病之間到底有哪些聯(lián)系？風濕免疫科醫(yī)生在女性的妊娠過程中可以做些什么？

復發(fā)性流產（RSA）最常見的原因是胚胎染色體異常。Ogasawara等對1309例流產胚胎染色體分析發(fā)現(xiàn)：在第2次流產的胎兒中染色體異常發(fā)生率可高達63%，但隨著流產次數(shù)增加，胎兒中染色體異常發(fā)生率逐漸下降，在第10次流產中染色體異常的發(fā)生率降到11%，這提示大多數(shù)胎兒染色體異?？赡苁且驗榫踊蚵炎有纬蛇^程中偶然錯誤而發(fā)生的，而連續(xù)多次胎兒染色體異常的RSA可能更多由父母染色體異常核型所致。 胚染異常的原因1、遺傳因素為最常見原因。有報道RSA夫婦2%~8%有染色體異常，主要為染色體結構的異常，常見有易位、倒位、缺失、重復，其中與流產相關度較大為易位和倒位。研究發(fā)現(xiàn)，RSA夫婦染色體異常發(fā)生率高于普通人群。多數(shù)研究認為女性染色體異常發(fā)生率高于男性，可能是女性每月僅排一個卵子，受影響因素較多。通常男性每次射精可產生數(shù)百萬精子，不平衡的配子受孕率比較低，且不容易被選擇，但仍有可能存在男性攜帶易位染色體導致流產，提倡有必要進行丈夫染色體檢查。 2、年齡 大量研究表明，母方年齡大于35周歲，胚染異常發(fā)生率明顯增加。父方目前尚有爭議。 3、葉酸代謝障礙和高同型半胱氨酸血癥 4、肥胖，以及常常伴有的低社會經濟地位 5、口服避孕藥 6、吸煙、酒精和咖啡因 7、飲食 與以高攝入紅色和加工肉類、脂肪和糖為特征的西方飲食模式相比，以高攝入魚類、雞肉、水果、十字花科蔬菜、西紅柿、綠葉蔬菜、豆類和全谷物為特征的東方飲食模式可以降低胚染異常風險。 8、環(huán)境暴露 放射性物質，殺蟲劑，空氣污染物(PM2.5)，機械振動等。 9、微生物感染 10、免疫紊亂對卵子和精子產生影響，進而導致胚胎染色體異常。 如何發(fā)現(xiàn)胎兒染色體是否異常？孕媽媽可以通過NT檢查、唐氏篩查檢查、無創(chuàng)DNA、絨毛穿刺或羊水穿刺檢查明確是否存在染色體異常。 一般懷孕11—13+6周可以做NT+早期唐氏篩查檢查，懷孕15—20+6周可以做中期唐氏篩查檢查，懷孕12-22+6周做無創(chuàng)DNA，排除胎兒是不是患有染色體方面的畸形。高齡妊娠（預產期年齡達到35歲），或者NT、唐氏篩查、無創(chuàng)DNA為高風險的孕媽媽，建議進一步行介入性產前診斷：絨毛穿刺或羊水穿刺檢查。 目前，染色體異常尚無有效治療方法，如果通過各種檢查手段確診存在染色體異常，那么可以考慮胎兒患有染色體疾病，應遵醫(yī)囑選擇是否可以繼續(xù)妊娠。 溫馨提示為減少出生缺陷，做到優(yōu)生優(yōu)育，有計劃備孕的朋友們要提前做好孕前檢查，做到科學備孕，各位孕媽媽們一定也要做好孕期檢查。只要小心避開上述因素，您一定能生出一個健康的寶寶。 參考文獻： 1.Omland A K，et al． Hum Reprod，2001，16(12)：2587－2592. 2.Xu H，et al．Fertil Steril，2006，86(6)：1616－1620. 3.Sajal G，et al． Fertil Steril，2008，90(2)：247－257. 4.Monteleone P， et al． J Assist Reprod Genet，2008，25(5)：183－186. 5.Lachapelle MH, et al. Fertil Steril，1996，65：1135–1140. 6.楊春鳳，等，中國實用婦科與產科雜志，2015，31（9）：876-880。 7.羅云瑤，等，中國計劃生育和婦產科，2017，9（10）：7-32。 8.Fabio Coppedè，Arch Toxicol，2016，90：2917–2929.