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2017年06月15日
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陳亮副主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 生殖與遺傳中心 典型病例：劉老師事業(yè)有成，長(zhǎng)相美麗，兒子已經(jīng)5歲了，近年來，在生育二胎時(shí)反復(fù)流產(chǎn)3次了，每次都是不到3個(gè)月就自然流產(chǎn)或者胚胎停育。女方檢查多項(xiàng)指標(biāo)都沒有問題。一家人很困惑。北大醫(yī)院生殖中心陳亮醫(yī)生診療體會(huì)：患者為河北某城市老師，第一孩已經(jīng)上幼兒園，生育二胎時(shí)發(fā)生了三次反復(fù)流產(chǎn)。都是在孕早期B超提示空囊或妊娠囊萎縮、B超提示僅有胚芽，未見胎心、B超提示胎心停止。以前一提到復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，首先想到的大多是女性因素。但是該女士一切都正常。來到了我的專家門診，通過分析，我建議男方查染色體和精液。結(jié)果提示男方染色體是平衡易位。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的罪魁禍?zhǔn)拙谷皇悄蟹?。因此，陳博士建議，反復(fù)流產(chǎn)患者男方一定同時(shí)檢查和治療。那么，什么是平衡易位呢？平衡易位是最常見的染色體病之一，染色體數(shù)目并不缺少，但是兩條染色體的基因片段發(fā)生了置換，導(dǎo)致在有絲分裂的時(shí)候產(chǎn)生不同的配子。同源染色體之間的平衡易位只能做供精。非同源染色體之間的相互易位有一定的概率能產(chǎn)生正常精子。非同源染色體間的相互易位，一般表示方式如46,XY,t(1;3)。平衡易位患者，其后代1/18是正常的，1/18是攜帶者，16/18是異常的。需要行第三代試管嬰兒技術(shù)，使用特制探針找到正常胚胎的（包括1/18正常和1/18攜帶者），如有相應(yīng)的探針，則可行第三代試管嬰兒，成功率5%～10%左右的。平衡易位的患者，可以在評(píng)估患者重組精子比率的基礎(chǔ)上，決定是否自己懷孕，或者進(jìn)行PGD治療。陳亮主任出診時(shí)間周1-周5在北京大學(xué)第一醫(yī)院生殖與遺傳醫(yī)療中心（地址在北大醫(yī)院第一住院部?jī)?nèi)，咨詢電話：010-83572211-3319）出專家門診。可以直接到北京大學(xué)第一醫(yī)院生殖中心掛號(hào)就診，或者撥打北京市醫(yī)院管理局114電話預(yù)約掛號(hào)。網(wǎng)站咨詢地址：http://doctorchenliang.haodf.com本文系陳亮醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2017年05月30日3635
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2017年05月07日13771
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鮑時(shí)華主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 Pregnancy in women with antiphospholipid syndrome文章來源：UpToDateLiterature review current through: Jun 2016. |This topic last updated: Jul 25, 2016.引言：抗磷脂綜合征（APS）在育齡女性中具有以下特征：動(dòng)脈或靜脈血栓形成或病理妊娠發(fā)生；有離子型磷脂蛋白抗體存在的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。臨床醫(yī)生需要關(guān)注的抗磷脂抗體（APL）分別是：狼瘡抗凝物（LA），抗心磷脂抗體（ACL）和抗β2-糖蛋白1抗體（抗β2-GP-1），其他特異性抗體沒有在臨床研究中得以驗(yàn)證。本文主要討論APS患者的妊娠期管理。APS病理妊娠相關(guān)問題2006年悉尼標(biāo)準(zhǔn)為APS的病理妊娠診斷進(jìn)行了定義。1) 發(fā)生1次或1次以上無(wú)法解釋的形態(tài)正常胎兒于懷孕10周或超過10周時(shí)胎死宮內(nèi)，胎兒形態(tài)正常是經(jīng)過超聲證實(shí)或直接的胎兒檢查確診的，或2)發(fā)生1次或1次以上形態(tài)正常胎兒于懷孕34周或不足34周時(shí)因嚴(yán)重的先兆子癇或嚴(yán)重的胎盤功能不全而早產(chǎn)，或3)3次或3次以上連續(xù)的在懷孕10周之內(nèi)發(fā)生無(wú)法解釋的自發(fā)流產(chǎn)，除外母親解剖和內(nèi)分泌的異常及父母親染色體方面的原因。這些證據(jù)支持：1.不明原因的死胎：不明原因的胎兒死亡和APS之間存在關(guān)聯(lián)。雖然伴和不伴APS的婦女前次妊娠丟失發(fā)生率相似（84％），但在APS組中大于10周的胎兒死亡的比例較對(duì)照組更高（50% vs15％）。此外，80%以上的APS女性有至少一次死胎史，而對(duì)照組發(fā)生率為25%（P＜0.001），acl-igg與不良妊娠結(jié)局有一定相關(guān)性。雖然許多APL陽(yáng)性的女性同時(shí)伴有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），但妊娠丟失的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)一定程度上是獨(dú)立于狼瘡的。一篇對(duì)包含554名SLE患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，妊娠丟失在APL陽(yáng)性的女性中更為常見。研究證實(shí)，LA是妊娠并發(fā)癥最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子，ACL-IgM也可用于預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局。2.胎盤功能不全相關(guān)：1) 先兆子癇：APL是先兆子癇的危險(xiǎn)因素之一，但其具體關(guān)聯(lián)仍然存在爭(zhēng)議。研究報(bào)道子癇前期與LA、ACL和/或抗β2GP-1之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)重度早發(fā)型子癇前期、溶血、肝功能指標(biāo)升高和血小板減少綜合征（HELLP）在該人群中的發(fā)生率較高，而輕度或晚發(fā)型子癇前期與APL并無(wú)明顯相關(guān)性。然而這些研究中涉及的先兆子癇的標(biāo)準(zhǔn)、APL陽(yáng)性滴度標(biāo)準(zhǔn)不同，并且沒有多次測(cè)定APL持續(xù)陽(yáng)性，因此還需要進(jìn)一步的研究。補(bǔ)體在不良結(jié)局的妊娠中表達(dá)活躍，小鼠模型表明因APL治療造成的胚胎丟失可以通過補(bǔ)體、TNF-a和組織因子途徑的基因敲除，或使用單克隆抗體封閉補(bǔ)體因子。循環(huán)中的血管生成因子水平（sFlt-1、PLGF、s-Eng）也可預(yù)測(cè)APS和/或SLE患者的不良妊娠結(jié)局，特別是先兆子癇。2)胎兒生長(zhǎng)受限：在有癥狀的APS患者中胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)生率接近30％，明顯高于普通人群中≤10％的發(fā)生率。3.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和APS之間的關(guān)系基于一系列觀察性研究，多項(xiàng)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)APL在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中檢測(cè)到的比例明顯高于對(duì)照組（20％vs＜5％）。但是目前還沒有證據(jù)證明apl與不孕不育或胚胎移植失敗之間的關(guān)系。雖然上述證據(jù)支持APL與妊娠并發(fā)癥之間存在關(guān)聯(lián)，但這些抗體的預(yù)測(cè)價(jià)值較低。由于APL也可以在正常無(wú)癥狀人群中檢測(cè)出，這些抗體和與臨床妊娠結(jié)局之間的因果關(guān)系很難被證明，特別是某些常見的不良妊娠結(jié)局（例如小于10周的自然流產(chǎn)）。APL陽(yáng)性具有較低的預(yù)測(cè)價(jià)值，具體原因如下：1)APL檢測(cè)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和臨床診斷缺乏國(guó)際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)2)沒有控制其他的已知可引起不良妊娠結(jié)局的疾病存在3)沒有重復(fù)進(jìn)行APL確認(rèn)試驗(yàn)4)入組患者的APL陽(yáng)性值較低5)病例選擇時(shí)對(duì)妊娠丟失的標(biāo)準(zhǔn)/定義不同6) APL陽(yáng)性患者其血栓形成潛能的不確定性7)APS的臨床表型分布存在異質(zhì)性，已發(fā)生血栓的APS女性妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率較高。4.血栓栓塞性疾病：妊娠期和產(chǎn)褥期容易并發(fā)血栓栓塞性疾病，這種風(fēng)險(xiǎn)在APS女性中尤其高。在一項(xiàng)前瞻性研究中，APS女性懷孕或產(chǎn)褥期血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)是5％~12％（正常產(chǎn)婦為0.025％0.10％）。5.APS病理妊娠發(fā)病的潛在機(jī)制：APS女性妊娠并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制還不完全明確，現(xiàn)有觀點(diǎn)認(rèn)為可能與血小板和內(nèi)皮細(xì)胞的激活以及APL的促凝作用有關(guān)。盡管血栓形成可能是不良妊娠結(jié)局的機(jī)制之一，但并不是所有受影響的胎盤都有血栓形成或梗死的表現(xiàn)。APL對(duì)胎盤滋養(yǎng)層有直接影響，可能降低滋養(yǎng)細(xì)胞生存能力、減少滋養(yǎng)細(xì)胞合體化和侵襲力。此外，APL可能會(huì)影響激素的產(chǎn)生和滋養(yǎng)細(xì)胞信號(hào)分子，并刺激凝血和補(bǔ)體激活。胎盤中性粒細(xì)胞胞外綜合征是APS胎盤功能失調(diào)的特征表現(xiàn)，與先兆子癇胎盤表現(xiàn)類似。另一個(gè)假說認(rèn)為APL可以誘導(dǎo)Toll樣受體-8的激活。6.新生兒APS：新生兒APS與APS診斷標(biāo)準(zhǔn)相同：在血清中存在一種及以上APL，有至少一種臨床特征，如靜脈或動(dòng)脈血栓形成或血小板減少癥。新生兒APS成因復(fù)雜，可能為胎盤轉(zhuǎn)移母體抗體所致。被動(dòng)獲得的APL會(huì)在6到12個(gè)月后完全消失。新生兒APS極為罕見，新生兒APS與APL之間的因果關(guān)系尚不明確，但幾乎所有病例都有動(dòng)脈或靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素（例如，窒息，敗血癥，留置血管導(dǎo)管，心臟疾病，遺傳性血栓形成傾向，產(chǎn)前疾病[先兆子癇，生長(zhǎng)受限]），母體APS對(duì)胎兒的遠(yuǎn)期影響尚不明確。未發(fā)生APS孕婦的相關(guān)問題1. APL陽(yáng)性的非APS女性：目前尚不清楚APL陽(yáng)性但不符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)的無(wú)癥狀健康女性妊娠并發(fā)癥的危險(xiǎn)性是否增加，大部分證據(jù)表明，此類人群風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯變化。此外，對(duì)于既往沒有血栓史的無(wú)癥狀A(yù)PL陽(yáng)性的健康懷孕女性首次發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)也是不確定的。2.具有妊娠合并癥或血栓人群的APL篩查對(duì)相應(yīng)人群進(jìn)行APL篩查以及篩查實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性和說明另行回顧（參見《抗磷脂綜合癥的診斷》）APS治療對(duì)于APS妊娠婦女，臨床上使用LMWH預(yù)防靜脈血栓形成，應(yīng)用小劑量阿司匹林（LDA）或LDA聯(lián)合LMWH，可以預(yù)防動(dòng)脈血栓及妊娠并發(fā)癥的發(fā)生。臨床情景：1)ACL和/或LAC陽(yáng)性和血栓形成傾向的APS -- 基于實(shí)驗(yàn)室APL診斷標(biāo)準(zhǔn)與動(dòng)、靜脈血栓形成病史的非妊娠APS患者具有血栓復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，通常需用華法林治療，治療期限可能是終身的。美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）在循證臨床實(shí)踐指南建議使用LMWH對(duì)這些女性在妊娠期間進(jìn)行抗凝治療，華法林在產(chǎn)后恢復(fù)期使用。ACCP還建議在此環(huán)節(jié)中使用的LMWH劑量為治療劑量而不是預(yù)防劑量。如果這些女性也有APS妊娠并發(fā)癥的病史，在懷孕期間應(yīng)使用LMWH聯(lián)合LDA。2)ACL和/或LAC陽(yáng)性的APS與病理妊娠發(fā)生情況--對(duì)APL陽(yáng)性且有病理妊娠發(fā)生但沒有靜脈或動(dòng)脈血栓病史的APS患者進(jìn)行藥物治療，一些專家認(rèn)為對(duì)這類患者的合理選擇是密切的臨床監(jiān)測(cè)加（或不加）羥氯喹。然而，一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)：在具有流產(chǎn)史的APS患者的治療中LMWH聯(lián)合LDA與單獨(dú)使用LDA的治療效果并無(wú)明顯差異，并且兩組妊娠并發(fā)癥的發(fā)病率均低于預(yù)期值。3)早期或晚期流產(chǎn) -- 對(duì)于有一次以上大于10周或連續(xù)3次以上小于10周的不明原因自然流產(chǎn)且APL陽(yáng)性的APS患者，建議在備孕期間使用LDA（每天50-100mg），并在確認(rèn)宮內(nèi)妊娠后聯(lián)合使用預(yù)防劑量LMWH。在三個(gè)關(guān)于APS隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析中，LMWH聯(lián)合LDA治療與單獨(dú)使用LDA治療比較，孕早期妊娠丟失率顯著降低，活產(chǎn)率增加。但是這些分析有很多局限性，包括病例數(shù)、樣本量較小以及試驗(yàn)本身的質(zhì)量較低。例如，病人信息失訪以及一些不良妊娠結(jié)局信息丟失，且治療中患者與實(shí)驗(yàn)者沒有進(jìn)行雙盲。兩種治療均與活產(chǎn)率升高有關(guān)，聯(lián)合治療活產(chǎn)率為71%~84％，單獨(dú)使用LDA活產(chǎn)率為42％~80％。因此，聯(lián)合治療相比單獨(dú)使用LDA在改善預(yù)后上相對(duì)更佳。對(duì)具有兩次及以上流產(chǎn)史的女性，藥物治療后活產(chǎn)率為70%~80％ 。然而，即使在活產(chǎn)患者中，妊娠相關(guān)并發(fā)癥（早產(chǎn)，先兆子癇，生長(zhǎng)受限）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍是增高的。4)與胎盤功能不全有關(guān)的早產(chǎn)-- 對(duì)于APL陽(yáng)性的APS患者，以及1次及以上胎兒形態(tài)正常的患者，因重度子癇前期、子癇或其他胎盤功能不全引起的小于34周的早產(chǎn)，建議LDA治療（每天50100mg），從孕早期開始持續(xù)使用到分娩。一些醫(yī)生也使用LMWH，但目前尚沒有試驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行驗(yàn)證。但建議在LDA治療無(wú)效，或檢查發(fā)現(xiàn)胎盤存在大量蛻膜炎癥和血管病變和/或血栓形成的情況下加用LMWH，但這種做法并沒有得到隨機(jī)試驗(yàn)驗(yàn)證。5)APL陽(yáng)性不符合APS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)-- 目前還沒有數(shù)據(jù)來指導(dǎo)偶發(fā)ACL或LA陽(yáng)性但不符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)孕婦的管理，這類人群中50％可以在非治療的情況下順利懷孕。對(duì)這類婦女的治療意見包括不治療，單獨(dú)LDA（每天50-100mg）治療，或LDA聯(lián)合使用預(yù)防劑量LMWH治療等。鑒于這些患者發(fā)生妊娠并發(fā)癥的不確定性，治療應(yīng)個(gè)體化。第10屆APL國(guó)際會(huì)議的顧問委員會(huì)建議，對(duì)此類患者單獨(dú)使用LDA 。6)APL陽(yáng)性女性IVF-ET -- 不主張對(duì)ACL或LA陽(yáng)性但不符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)備行IVF-ET的婦女進(jìn)行預(yù)防性抗栓治療，APL的存在本身并不影響IVF患者的懷孕機(jī)率或妊娠結(jié)局。美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ASRM）實(shí)踐委員會(huì)的一項(xiàng)薈萃分析得出結(jié)論：沒有證據(jù)表明夫妻雙方需在IVF前進(jìn)行APL相關(guān)評(píng)估，而且現(xiàn)有數(shù)據(jù)未表明對(duì)其進(jìn)行治療的合理性。然而，由于這些研究的異質(zhì)性和ACL的檢測(cè)方法不同，這個(gè)問題仍然存在爭(zhēng)議。美國(guó)生殖免疫學(xué)會(huì)（ASRI）強(qiáng)烈反對(duì)ASRM的建議，并呼吁大家進(jìn)行研究以明確懷孕前評(píng)估和治療APL陽(yáng)性的必要性。母胎監(jiān)測(cè)目前沒有高質(zhì)量的數(shù)據(jù)研究對(duì)產(chǎn)婦和胎兒的監(jiān)測(cè)給出建議。與其他導(dǎo)致妊娠并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加的疾病一樣， APS患者產(chǎn)前檢查的頻率和內(nèi)容是根據(jù)產(chǎn)婦和妊娠并發(fā)癥進(jìn)行調(diào)整的，以便在某些情況下（如先兆子癇發(fā)生時(shí))進(jìn)行及時(shí)干預(yù)。除了常規(guī)產(chǎn)前檢查，還包括：1）血小板計(jì)數(shù)水平，血清肌酐濃度，尿蛋白肌酐比值，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），以便活躍期APS或其他合并癥發(fā)生后進(jìn)行鑒別。2)進(jìn)行抗Ro/ SSA和抗LA/ SSB抗體篩查。如果存在一個(gè)狼瘡相關(guān)自身抗體，可能其他抗體也呈陽(yáng)性，這些抗體會(huì)對(duì)胎兒或新生兒產(chǎn)生影響。3)20周前進(jìn)行超聲檢查來確定預(yù)產(chǎn)期，建議從孕晚期開始每3-4周連續(xù)評(píng)估胎兒生長(zhǎng)情況和羊水量。圍產(chǎn)期管理LMWH應(yīng)在分娩前24小時(shí)停用，便于椎管內(nèi)麻醉的管理，并最大限度地降低分娩時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn)。我們規(guī)定在39周分娩時(shí)（順產(chǎn)或剖宮產(chǎn)）來評(píng)估抗血栓藥物的停藥時(shí)機(jī)，既往有血栓史的患者停藥時(shí)間不應(yīng)超過48小時(shí)。LDA可以在36周后任何時(shí)間停藥，理想情況是分娩前7至10天，因?yàn)橐恍┭芯繄?bào)道持續(xù)用藥可能使圍手術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)增加。既往有嚴(yán)重動(dòng)脈血栓并發(fā)癥（例如中風(fēng)或心肌梗塞）的患者，應(yīng)持續(xù)LDA治療，其潛在益處大于分娩時(shí)切口出血的風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)后管理APL陽(yáng)性且具有動(dòng)脈或靜脈血栓史的患者復(fù)發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)高，通常應(yīng)在產(chǎn)后恢復(fù)終身使用華法林抗凝。目前缺乏高質(zhì)量的數(shù)據(jù)來指導(dǎo)無(wú)血栓病史或僅有APL陽(yáng)性的APS患者進(jìn)行產(chǎn)后管理，是否開始或繼續(xù)使用抗凝劑仍存在爭(zhēng)議。對(duì)于接受產(chǎn)前LDA和預(yù)防劑量LMWH治療的患者，持續(xù)治療方案應(yīng)至產(chǎn)后六周。相比之下， ACCP循證臨床實(shí)踐指南的結(jié)論是，沒有個(gè)人或家族血栓病史的APL患者其妊娠相關(guān)的靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)并不增加，但建議有血栓家族史的患者產(chǎn)后繼續(xù)抗凝治療。避孕APL陽(yáng)性患者應(yīng)避免含有雌激素的激素類避孕藥，它會(huì)與APL協(xié)同增加動(dòng)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)多中心的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，口服避孕藥且LA陽(yáng)性比LA陰性的患者缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高，患者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)也顯著上升。治療失敗后處理對(duì)于使用上述治療方法仍發(fā)生不良妊娠結(jié)局的患者，沒有二線療法被證明有效?？赡艿闹委煼椒ㄔ谟邢薜难芯恐羞M(jìn)行了說明，但這些方法被證明幾乎沒有任何益處。靜脈注射免疫球蛋白：靜脈丙種球蛋白（IVIG）在常規(guī)治療失敗后使用，但這種方法的有效性尚未證明。IVIG應(yīng)只限于調(diào)查研究使用，特別是在罕見有多次流產(chǎn)史，有溶血，轉(zhuǎn)氨酶升高和低血小板計(jì)數(shù)的綜合征（HELLP綜合征）或嚴(yán)重APS的患者也可使用IVIG。下列摘要列舉了部分IVIG預(yù)防流產(chǎn)的選擇性臨床試驗(yàn)：1)多中心的隨機(jī)試驗(yàn)研究，包括16名APS患者，表明IVIG治療沒有顯著增加先兆子癇，胎兒生長(zhǎng)受限，胎兒無(wú)應(yīng)激試驗(yàn)反應(yīng)，新生兒重癥監(jiān)護(hù)天數(shù)，或分娩孕周和胎兒出生體重。然而，目前還不清楚這是否是LDA聯(lián)合LMWH等治療的延伸效果。2)有自然流產(chǎn)史的患者中，接受IVIG治療的53名患者與另一組強(qiáng)的松和LDA治療的29名APS患者相比，活產(chǎn)率沒有顯著變化（活產(chǎn)率分別為 78%和76％），但I(xiàn)VIG治療組發(fā)生高血壓或母體糖尿病的幾率降低（分別為5%與14％）。3)一項(xiàng)包含40名女性的對(duì)照研究，比較LDA和LMWH與使用IVIG用于預(yù)防復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療效果，分為接受LMWH聯(lián)合LDA（75mg/天）治療組與IVIG組，IVIG治療組活產(chǎn)嬰兒率比LMWH聯(lián)合LDA更高（分別為84％和57％），兩種治療均無(wú)嚴(yán)重不良影響，兩組也沒有血栓栓塞事件發(fā)生。治療性血漿置換：治療性血漿置換用于治療確診為APS且使用一線治療藥物（LMWH聯(lián)合LDA）保胎失敗的患者。但數(shù)據(jù)僅限于個(gè)案報(bào)道和一個(gè)小案例追蹤，還需進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)和較大的病例研究來比較治療性血漿交換與（或沒有）IVIG治療嚴(yán)重APS在臨床中的應(yīng)用價(jià)值。治療性血漿交換用以改善妊娠結(jié)局應(yīng)限制其相關(guān)研究，因?yàn)榭赡軐?dǎo)致快速波動(dòng)流體的變化以及嚴(yán)重的并發(fā)癥的發(fā)生。羥氯喹：抗瘧藥羥氯喹可逆轉(zhuǎn)小鼠由人APL-IgG誘導(dǎo)的血小板激活和反向轉(zhuǎn)化APL的血栓性能，并且也可降低人類的APL水平。這些影響可能與APS患者反復(fù)流產(chǎn)相關(guān)。目前沒有高質(zhì)量數(shù)據(jù)可用，但數(shù)據(jù)表明，羥氯喹可使APS患者受益。糖皮質(zhì)激素 ：糖皮質(zhì)激素（以及其它細(xì)胞毒性藥物，如環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗）在治療非妊娠APS患者并沒有顯著療效且會(huì)產(chǎn)生一定不良影響。 APL的水平與免疫抑制治療相對(duì)抗，幾乎沒有證據(jù)表明這些藥物可以改變患者的高凝狀態(tài)。有研究評(píng)估糖皮質(zhì)激素降低不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，與其效果產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果。然而，激素治療會(huì)導(dǎo)致不良妊娠后果（包括胎膜早破，早產(chǎn)，胎兒生長(zhǎng)受限，感染，先兆子癇，妊娠糖尿病，孕婦骨質(zhì)疏松，和股骨頭缺血性壞死）的風(fēng)險(xiǎn)增加。總結(jié)和建議（一）APS相關(guān)病理妊娠定義為：1)發(fā)生1次或1次以上無(wú)法解釋的形態(tài)正常胎兒于懷孕10周或超過10周時(shí)胎死宮內(nèi)，胎兒形態(tài)正常是經(jīng)過超聲證實(shí)或直接的胎兒檢查確證的，或2)發(fā)生1次或1次以上形態(tài)正常胎兒于懷孕34周或不足34周時(shí)因嚴(yán)重的先兆子癇或嚴(yán)重的胎盤功能不全而早產(chǎn)，或3)3次或3次以上連續(xù)的在懷孕10周之內(nèi)發(fā)生無(wú)法解釋的自發(fā)流產(chǎn)，除外母親在解剖和內(nèi)分泌的異常及父母親染色體方面的原因。（二）APS妊娠并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。APL被認(rèn)為影響血小板和內(nèi)皮細(xì)胞活化，促進(jìn)凝血，并對(duì)人胎盤滋養(yǎng)層的具有直接影響。（三）目前尚不清楚APL陽(yáng)性但不符合APS的無(wú)癥狀健康女性妊娠并發(fā)癥的危險(xiǎn)性是否增加。（四）對(duì)于符合實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)與動(dòng)、靜脈血栓形成病史的非妊娠APS患者，復(fù)發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)增高，通常需用華法林治療，治療期限不確定，可能是終身的。美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）在循證臨床實(shí)踐指南中建議的使用LMWH對(duì)這些女性在妊娠期間進(jìn)行抗凝治療，產(chǎn)后恢復(fù)使用華法令， ACCP還建議LMWH為治療劑量而不是預(yù)防劑量（2C級(jí)）。如果這些APS患者有病理妊娠史，建議LMWH聯(lián)合LDA進(jìn)行治療而不是單獨(dú)使用LMWH2（2C級(jí)）。（五）對(duì)于有一次以上大于10周或連續(xù)3次以上小于10周的不明原因的自然流產(chǎn)且APL陽(yáng)性的APS患者，建議預(yù)防劑量LMWH與LDA（每天50-100mg）聯(lián)合使用而不是單獨(dú)使用LDA（2B級(jí)），治療可持續(xù)至產(chǎn)后6周。（六）對(duì)于APL陽(yáng)性和1次及以上胎兒形態(tài)正常的因重度子癇前期、子癇或其他胎盤功能不全引起的小于34周的早產(chǎn)的APS患者，建議LDA治療而不是期待治療或LMWH治療（2C級(jí)），當(dāng)LDA治療無(wú)效或檢查發(fā)現(xiàn)胎盤存在大量蛻膜炎癥和血管病變和/或血栓形成的情況下加用LMWH。（七）對(duì)APL陽(yáng)性不符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)的妊娠期女性建議單獨(dú)使用LDA進(jìn)行治療而不是期待治療（2C級(jí)）。專家評(píng)語(yǔ)1. 美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ASRM）和美國(guó)生殖免疫學(xué)會(huì)（ASRI）對(duì)IVF患者懷孕前評(píng)估和治療APL陽(yáng)性必要性的爭(zhēng)議，在國(guó)內(nèi)同樣存在。個(gè)人認(rèn)為：沒有必要互相抨擊，坐下來一起進(jìn)行多中心對(duì)照研究，至少在我們的門診中很多IVF后發(fā)生妊娠丟失或著床失敗患者存在APL陽(yáng)性。2. 建議對(duì)APL陽(yáng)性但不符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)的有不良妊娠史的女性進(jìn)行預(yù)防性治療，LDA是非常便宜的藥物。3. APS患者如果不進(jìn)行治療，再次妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)為70-80%，經(jīng)過治療的APS患者，活產(chǎn)率可達(dá)80%以上，沒有100%。4. 停藥時(shí)間的爭(zhēng)議：本文中提示停藥時(shí)機(jī)：LDA可以在36周后任何時(shí)間停藥，理想情況是分娩前7至10天，研究報(bào)道持續(xù)用藥可能使圍手術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)增加。既往有嚴(yán)重動(dòng)脈血栓并發(fā)癥（例如中風(fēng)或心肌梗塞）的患者，應(yīng)持續(xù)LDA治療，其潛在益處大于分娩時(shí)切口出血的風(fēng)險(xiǎn)。LMWH應(yīng)在分娩前24小時(shí)停用，便于椎管內(nèi)麻醉的管理，并最大限度地降低分娩時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn)。我科的停藥時(shí)機(jī)：LDA 建議孕35周停，主要是避免麻醉醫(yī)生對(duì)我們的討伐，更主要的是：孕35周后產(chǎn)檢每周一次，胎兒若出現(xiàn)異常，隨時(shí)可以終止妊娠，成活率較高。在沒有血栓史的患者中，LMWH停藥時(shí)間根據(jù)既往流產(chǎn)發(fā)生孕周和胎兒發(fā)育情況決定，大多數(shù)孕12-14周可以停；有血栓史的患者，建議剖宮產(chǎn)前24-48小時(shí)停LMWH，如果順產(chǎn)，產(chǎn)程發(fā)動(dòng)再停LMWH也比較安全。2016年10月09日9178
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熊敏副主任醫(yī)師 湘潭市婦幼保健院 優(yōu)生遺傳科 小偉經(jīng)過幾經(jīng)周折，終于第4次懷孕了，全家人欣喜萬(wàn)分，照顧呵護(hù)有加，她自己也小心翼翼，生怕再有任何閃失，但就在剛過兩個(gè)月的時(shí)候，寶寶再次失之交臂，令人惋惜。家里老人表示不理解，既然都懷上了，卻三番兩次保不住，肯定是她有問題。他們已結(jié)婚8年多，曾經(jīng)3次懷孕，每次也是在孕2個(gè)月左右發(fā)生自然流產(chǎn)。對(duì)此，小偉痛苦懊惱不已。當(dāng)自然流產(chǎn)成為一種“習(xí)慣”，究竟是“種子”的原因，還是“土地”的問題？通過染色體檢查發(fā)現(xiàn)，妻子流產(chǎn)原來是丈夫的染色體惹的禍，丈夫染色體中的一對(duì)常染色體發(fā)生了“平衡易位”，即分別從中間斷裂并對(duì)接錯(cuò)誤，形成一個(gè)染色體不正常的胚胎，這一“故障”符合人類優(yōu)勝劣汰的自然規(guī)律———自然淘汰性流產(chǎn)。正常情況下，人類染色體的數(shù)目、結(jié)構(gòu)是恒定的，但也有發(fā)生異常的情況，這在醫(yī)學(xué)上稱為“染色體畸變”，它包括染色體數(shù)目異常、染色體結(jié)構(gòu)異常等。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的染色體綜合征有100多種，這些綜合征可以導(dǎo)致疾病，如智力低下、身材矮小及多種畸形。但有些染色體異常不會(huì)引起其本人出現(xiàn)這些異常表現(xiàn)，結(jié)婚后可出現(xiàn)不孕、流產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒死亡、生育畸形兒或智力低下等妊娠生育疾患。小偉丈夫外表和正常人一樣，夫婦倆身體、智力以及性生活等均正常，不是近親婚配，也沒有發(fā)現(xiàn)家族性遺傳病史。而且，夫妻雙方的兄弟姐妹中，已婚的都正常生育了孩子。按常理，這對(duì)夫婦應(yīng)該可以正常懷孕和生育。小偉丈夫染色體檢查分析發(fā)現(xiàn)了異常，常染色體（1號(hào)、4號(hào)染色體）發(fā)生了平衡易位，醫(yī)學(xué)上稱作“染色體平衡易位攜帶者”。 醫(yī)學(xué)研究早已證實(shí)，染色體平衡易位是導(dǎo)致流產(chǎn)的常見原因之一，染色體是遺傳物質(zhì)載體，這個(gè)環(huán)節(jié)出了錯(cuò)誤，生育過程易出現(xiàn)異常。這樣的攜帶者雖然表型正常，但其生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂中可以產(chǎn)生不平衡的配子，這些配子與正常配子結(jié)合后極易導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎或孕育出有缺陷的胎兒，而通過自然流產(chǎn)排斥有嚴(yán)重缺陷的胚胎，正是人類生育機(jī)制中的“自然淘汰”現(xiàn)象，是合理的、擇優(yōu)的選擇。有一部分缺陷不是那么嚴(yán)重的胎兒，可能正常孕育出生，或經(jīng)保胎治療后正常出生，但他們的染色體有異常，出生后會(huì)出現(xiàn)智力低下、身材矮小、多種畸形等。當(dāng)然，有染色體異常的夫妻不要灰心，也完全可以生育正常的孩子。去年小偉第5次懷孕了，來我科優(yōu)生遺傳咨詢，并適時(shí)接受胎兒羊水染色體檢查，排除了胎兒染色體異常。今年4月的一天，小偉夫婦抱著6個(gè)月的寶寶，來我科報(bào)喜，高興地告訴我們，他們的寶寶在兒?？企w檢，體格和智力發(fā)育完全正常。我們看到他們臉上幸福的笑容，也為他們感到高興。 本文系熊敏醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2016年08月28日8158
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王艷杰主任醫(yī)師 瑞安市人民醫(yī)院 婦科 自然流產(chǎn)的定義及類型 自然狀態(tài)（非人為目的造成）發(fā)生的流產(chǎn)稱為自然流產(chǎn)。 在我國(guó)自然流產(chǎn)是指妊娠28周前終止，胎兒體重小于1000克。自然流產(chǎn)在發(fā)達(dá)國(guó)家定義有所不同，是指在妊娠20周以前或24周以前，胎兒體重小于600-700克。 自然流產(chǎn)可分為生化妊娠（發(fā)生在妊娠5周內(nèi)的早期流產(chǎn)，血中可以檢測(cè)到HCG升高，大于25mlU/mL或者尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性，但超聲檢查看不到孕囊，提示受精卵著床失?。⒖赵心遥ㄗ允贾两K空囊、無(wú)胎芽）、有胚芽無(wú)胎心、先有胎心后停育4種類型。 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因 1.染色體異常 包括夫妻染色體異常和胚胎染色體異常。 常見的夫婦染色體異常為平衡易位、羅伯遜易位等。胚胎染色體異常中三倍體最多，其次為多倍體、X單體、常染色體單體、染色體平衡易位、缺失、嵌合體、倒置、重疊等。單次自然流產(chǎn)中胚胎染色體異常為主要原因，隨流產(chǎn)次數(shù)的增加胚胎染色體異常發(fā)生率減少。 2.內(nèi)分泌因素 （1）黃體功能不全 占23%～60%，基礎(chǔ)體溫雙相型，但高溫相小于11日，或高低溫差小于0.3℃，子宮內(nèi)膜活檢示分泌反應(yīng)至少落后2日，黃體期孕酮低于15ng/ml引起妊娠蛻膜反應(yīng)不良，2～3個(gè)周期黃體功能檢測(cè)顯示不足，方可納入診斷，黃體功能不全影響孕卵著床。 （2）多囊卵巢綜合征 高濃度的促黃體生成素，高雄激素和高胰島素血癥降低了卵子質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性，容易導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生。 （3）高泌乳素血癥 黃體細(xì)胞存在泌乳素受體，高泌乳素抑制顆粒細(xì)胞黃素化及類固醇激素，導(dǎo)致黃體功能不全和卵子質(zhì)量下降。 （4）甲狀腺功能低下與反復(fù)發(fā)生的自然流產(chǎn)相關(guān)。 （5）糖尿病 亞臨床或控制滿意的糖尿病不會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)，未經(jīng)控制的胰島素依賴型糖尿病自然流產(chǎn)率增加。 3.解剖因素 （1）子宮畸形：包括單角子宮、雙角子宮、雙子宮及子宮縱隔等。其中尤以子宮不全縱隔最易導(dǎo)致流產(chǎn)及早產(chǎn)。主要由于縱隔部位內(nèi)膜發(fā)育不良，對(duì)甾體激素不敏感，血液供應(yīng)差。 （2）Asherman綜合征：宮腔體積縮小，對(duì)甾體激素應(yīng)答下降。 （3）宮頸機(jī)能不全：引起晚期流產(chǎn)和早產(chǎn)，是導(dǎo)致妊娠中期流產(chǎn)的主要原因。 （4）子宮肌瘤：黏膜下肌瘤及大于5cm肌間肌瘤的與流產(chǎn)有關(guān)。 4.感染 細(xì)菌性陰道病患者妊娠晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)發(fā)生率升高，沙眼衣原體、解脲支原體造成子宮內(nèi)膜炎或?qū)m頸管炎可致流產(chǎn)。 5.自身免疫 母胎相互作用因素—妊娠免疫耐受失衡。取決于母胎間免疫平衡，主要觀點(diǎn)認(rèn)為正常妊娠胚胎作為半同種移植植物之所以能夠維持，取決于母胎間免疫關(guān)系的平衡，表現(xiàn)為一種特殊類型的免疫耐受，一旦打破這種平衡，易導(dǎo)致流產(chǎn)。 6.血液高凝因素（易栓癥） 病理性高凝狀態(tài)（血栓前狀態(tài)）可分為遺傳性和獲得性2種，遺傳性可包括FVL突變、凝血酶原基因突變、遺傳性高同型半胱氨酸血癥、ATⅢ缺陷、PC缺陷癥、PS缺陷癥。獲得性包括APS、獲得性高同型半胱氨酸血癥、定向分化的結(jié)締組織病、UCTD。 高凝狀態(tài)過度，可發(fā)生不良妊娠結(jié)局，包括子癇前期、胎盤早剝、胎盤梗死、DIC、胎兒生長(zhǎng)緩慢、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、死胎和早產(chǎn)、嚴(yán)重者可導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的死亡。 7.不明原因 不明原因的流產(chǎn)占40%，可分為單因素和多因素。 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因?qū)W診斷 一定要做到病因篩查，詳細(xì)詢問染色體是否異常、生殖道解剖結(jié)構(gòu)是否異常、內(nèi)分泌是否失調(diào)、有無(wú)生殖道感染、查看血凝狀態(tài)、尋找自身免疫的證據(jù)、病因不明（同種免疫），要求做到全面、系統(tǒng)、質(zhì)控、重復(fù)，避免單次檢查就下結(jié)論。 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療 原則是避免盲目保胎、針對(duì)病因治療。 1.針對(duì)病因 （1）染色體異常：進(jìn)行孕前遺傳學(xué)咨詢、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和產(chǎn)前診斷。若為常染色體平衡易位及羅伯遜非同源易位攜帶者，有分娩正常核型及攜帶者嬰兒的機(jī)會(huì)，可以妊娠但應(yīng)作產(chǎn)前診斷。若為羅伯遜同源易位攜帶者，應(yīng)避孕或絕育。體外受精-胚胎移植進(jìn)行第三代試管嬰兒技術(shù)。 （2）解剖異常：手術(shù)矯正。 （3）內(nèi)分泌異常：補(bǔ)充孕酮、控制血糖、改善甲狀腺功能。 （3）控制感染。 （4）高凝狀態(tài)：改善凝血功能、預(yù)防血栓形成。 2.自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療 （1）一線藥物：腎上腺皮質(zhì)激素：強(qiáng)的松。小劑量應(yīng)用：5-15mg/d，如有合并癥則依據(jù)病情酌情調(diào)整。 （2）免疫抑制劑：羥氯喹。羥氯喹可抑制自身抗體損傷、穩(wěn)定細(xì)胞、抗血栓、糾正血脂紊亂。常用劑量：0.2g bid。孕前1月開始，持續(xù)整個(gè)孕周。需定期檢測(cè)抗體滴度。 （3）抗凝： ①阿司匹林：可抑制血小板聚集、抑制前列腺素合成酶活性、緩解血管痙攣。劑量：12.5-75 mg/d，無(wú)明顯副作用，不增加胎兒畸形率，也不增加胎兒及新生兒出血事件。 ②低分子肝素：對(duì)血小板影響小，極少引起出血傾向，未見有導(dǎo)致胎兒畸形的報(bào)道，不能通過胎盤，不會(huì)導(dǎo)致胎兒出血事件發(fā)生。常用量：5000-10000U/d。 ③華法林：依據(jù)INR調(diào)整（2-2.5），早期使用有致畸作用，易引起胎兒華法林綜合征，表現(xiàn)為骨骼分離、鼻發(fā)育不全、視神經(jīng)萎縮、智力遲鈍、心、肝、脾、胃腸道、頭部等畸形。妊娠后期有出血和死胎風(fēng)險(xiǎn)。 ④波立維：每日75 mg，尚無(wú)臨床上提供的有關(guān)用于妊娠的資料。 藥物抗凝治療的時(shí)機(jī)一般選擇在孕前4-6周，持續(xù)整個(gè)孕期，嚴(yán)重者可至產(chǎn)后4-12周。 3.同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 一線治療：主動(dòng)免疫治療 丈夫或第三方淋巴細(xì)胞；環(huán)孢素治療。 二線治療：免疫球蛋白治療， IVLIP。 關(guān)于自身免疫復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療的問題 目前關(guān)于藥物選擇、劑量、單用還是聯(lián)用、免疫球蛋白是萬(wàn)能的？、抗凝劑單獨(dú)使用還是聯(lián)合？具體療程問題、用藥時(shí)間、能否停藥、停藥指征、何時(shí)停藥、產(chǎn)后是否該繼續(xù)使用、能否哺乳等相關(guān)問題，目前正于臨床對(duì)照研究中，將來答案一切皆有可能。2016年08月11日4940
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張益民副主任醫(yī)師 中山六院 腎內(nèi)科 連續(xù)發(fā)生 2 次或 2 次以上的自然流產(chǎn)者稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，其病因復(fù)雜,主要包括遺傳因素、子宮解剖異常、感染因素、內(nèi)分泌異常、免疫紊亂及血栓前狀態(tài)等。 除此之外,仍有少數(shù)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因不明。 狼瘡抗凝物質(zhì)是一種針對(duì)帶陰電荷磷脂的自身抗體,是抗磷脂抗體的一種。 狼瘡抗凝物質(zhì)常見于自身免疫性疾病,目前認(rèn)為也是伴不明原因血栓患者的重要危險(xiǎn)因子,也常見于習(xí)慣性流產(chǎn)的婦女。狼瘡抗凝物質(zhì)最初是從系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者血中鑒定出來, 是可在體內(nèi)自然產(chǎn)生或因自身免疫而產(chǎn)生的異質(zhì)性免疫球蛋白, 它可使磷脂依賴性的凝血間延長(zhǎng), 然而并非所有 SLE 患者均有狼瘡抗凝物質(zhì),也不僅限存于 SLE 患者體內(nèi),如子宮內(nèi)膜異位癥、特發(fā)性血小板減少等也可出現(xiàn)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)多因胎盤血管微血栓形成引起血循環(huán)障礙,影響胎兒血氧供應(yīng),使胎兒處于缺血、缺氧狀態(tài),導(dǎo)致胎兒流產(chǎn)。其作用機(jī)制可能是由于 狼瘡抗凝物質(zhì) 主要成分為 IgG、IgM 或它們的混合物,而妊娠婦女胎盤可產(chǎn)生豐富的各種種類的免疫球蛋白,胎盤在發(fā)育過程中受內(nèi)外某些因素的刺激產(chǎn)生的免疫球蛋白可能包含有狼瘡抗凝物質(zhì),當(dāng)狼瘡抗凝物質(zhì)進(jìn)入血液系統(tǒng)是會(huì)引起妊娠婦女凝血、抗凝系統(tǒng)及血管和血小板等均發(fā)生變化。對(duì)狼瘡抗凝物質(zhì)陽(yáng)性的 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者可實(shí)行臨床早期干預(yù)治療,一是抑制異常的免疫反應(yīng),常用強(qiáng)的松;二是預(yù)防血栓的形成,常用肝素和(或)阿司匹林。 早期抗凝治療對(duì)狼瘡抗凝物質(zhì)陽(yáng)性患者的妊娠結(jié)局有明顯的改善作用,因此對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕婦進(jìn)行狼瘡抗凝物質(zhì) 的檢測(cè),將有利于臨床及時(shí)作出診斷和早期治療,對(duì)預(yù)防妊娠期高血壓綜合征、胎兒生長(zhǎng)受限及宮內(nèi)窘迫等都有積極的臨床意義。狼瘡抗凝物質(zhì)可清晨空腹抽取靜脈血檢查即可，44 s為結(jié)果陽(yáng)性 。2016年03月13日9287
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李娜主任醫(yī)師 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 產(chǎn)科 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產(chǎn)，流產(chǎn)是指妊娠28周以前終止，胎兒體重在1000克以下者。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是一種常見問題，大約見于1%的育齡女性。 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)主要包括染色體異常、子宮解剖異常、感染因素、內(nèi)分泌異常、血栓前狀態(tài)、免疫紊亂等。其中40%-60%的患者病因未明，臨床上稱為“原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)”。近年來原因不明復(fù)發(fā)流產(chǎn)大部分與免疫功 能異常有關(guān)。 （一）染色體因素 包括夫婦雙方染色體異?；蚺咛ト旧w異常 1.夫婦染色體異常：正常人群中染色體異常的幾率約0.5%，復(fù)發(fā)流產(chǎn)患者夫婦一方出現(xiàn)染色體異常的發(fā)生率約2%-8%，其中女方染色體異常發(fā)生率高于男方2倍。 2.胚胎染色體異常：據(jù)統(tǒng)計(jì)，46%-54%的自然流產(chǎn)與胚胎染色體相關(guān)。流產(chǎn)發(fā)生時(shí)間越早，胚胎染色體異常的幾率越高，在早期流產(chǎn)中胚胎染色體異常約占53%，晚期流產(chǎn)中約占36%。 （二）子宮解剖結(jié)構(gòu)異常 子宮解剖結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)占12%-15%，包括各種子宮先天畸形、宮腔粘連、子宮肌瘤或子宮腺肌癥以及宮頸機(jī)能不全等疾病。這些因素導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)大多為晚期流產(chǎn)（常發(fā)生于13周之后）或早產(chǎn)，流產(chǎn)時(shí)胚胎組織比較新鮮。若相關(guān)因素未得到糾正，流產(chǎn)的復(fù)發(fā)率較高。 1. 子宮畸形：子宮畸形種類較多，與流產(chǎn)相關(guān)的主要有縱膈子宮、雙角子宮、單角子宮及子宮發(fā)育不良。 2. 宮腔粘連：指子宮腔相互粘連，見于各種原因所致的子宮內(nèi)膜以及肌層損傷。主要表現(xiàn)為月經(jīng)減少，甚至閉經(jīng)及流產(chǎn)、不孕的癥狀。 3. 宮頸機(jī)能不全：是指先天或者后天性宮頸內(nèi)口形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能異常引起非分娩狀態(tài)下宮頸病理性擴(kuò)張的現(xiàn)象，是引起晚期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)的原因。妊娠婦女宮頸功能不全的發(fā)生率為0.05%-0.8%，初產(chǎn)婦少見，多見于經(jīng)產(chǎn)婦。發(fā)病原因見于：分娩時(shí)宮頸損傷，宮頸錐切術(shù)后，宮頸發(fā)育不良等。 （三）感染因素 女性生殖道多種病原體感染均可引起自然流產(chǎn)。常見病原體有支原體、衣原體、弓形蟲、淋球菌、單純皰疹病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒等。 （四）內(nèi)分泌異常 內(nèi)分泌異常所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)約占12%-15%，主要為婦科內(nèi)分泌異常，如黃體功能不足，多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥等，嚴(yán)重的內(nèi)科內(nèi)分泌紊亂也可導(dǎo)致流產(chǎn)，如糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)或者甲狀腺功能減低等。 （五）血栓前狀態(tài) 血栓前狀態(tài)是指多種因素引起的止血、凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙的一種病理過程。根據(jù)病因不同分成遺傳性和獲得性兩類。 1. 遺傳性血栓前狀態(tài)：包括蛋白S及蛋白C缺陷癥等 2. 獲得性血栓前狀態(tài)：指抗磷脂綜合征及獲得性同型半胱氨酸血癥等。 （六）免疫紊亂 近年生殖免疫學(xué)研究表明，復(fù)發(fā)流產(chǎn)病因50%-60%與免疫紊亂有關(guān)。隨著對(duì)免疫性復(fù)發(fā)流產(chǎn)機(jī)制的研究和治療的發(fā)展，目前治療成功率已經(jīng)超過90%。 1. 自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)：主要見于抗磷脂抗體綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征三種疾病，常見的自身本為與其相關(guān)的三種自身抗體：抗磷脂抗體、抗核抗體、抗核抗體提取物。 2. 同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)：指母體對(duì)胚胎的父系抗原識(shí)別發(fā)生異常，從而產(chǎn)生免疫低反應(yīng)性，導(dǎo)致母體封閉抗體和（或）保護(hù)性抗體缺乏，產(chǎn)生細(xì)胞免疫及體液免疫異常，使胚胎免疫系統(tǒng)的攻擊而造成流產(chǎn)。 （七）其他女性相關(guān)因素 除了上文所述6大復(fù)發(fā)流產(chǎn)相關(guān)病因之外，還受其他因素影響 1. 環(huán)境中不良因素：如有害化學(xué)物質(zhì)的過多接觸，放射線的過量暴露，嚴(yán)重的噪聲和振動(dòng) 2. 不良的心理因素：如婦女精神緊張，抑郁度高，消極情緒嚴(yán)重，情感控制能力差，對(duì)再次妊娠產(chǎn)生恐懼感、緊張、悲傷等不良心理刺激通過神經(jīng)內(nèi)分泌激素系統(tǒng)，使內(nèi)環(huán)境改變，可影響胚胎的正常發(fā)育。 3. 過重的體力勞動(dòng)、酗酒、吸煙、吸毒等不良嗜好。 （八）男性因素 主要包括男性染色體因素、精子因素、男性年齡、外部暴露因素等方面。 本文系李娜醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2016年02月25日5565
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郭銘川主治醫(yī)師 深圳大學(xué)附屬華南醫(yī)院 婦產(chǎn)科 一直有一個(gè)傳說：說懷孕不能吃螃蟹，螃蟹性寒，吃了會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)。是真的嗎？其實(shí)是不是真的，我也不是很確定。因?yàn)?，我身邊確實(shí)有人流產(chǎn)，懷孕期間就是吃了螃蟹。但是我身邊同樣有人不知道吃螃蟹會(huì)流產(chǎn)，吃了很多螃蟹卻沒有流產(chǎn)的。那到底懷孕期間能不能吃螃蟹呢？等等，腦子有點(diǎn)亂，我捋捋先！一說：吃了螃蟹會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)，尤其是在孕早期，一定不能吃螃蟹，因?yàn)楹芏嗳司褪窃性缙诔粤梭π妨鳟a(chǎn)的。駁：人類的自然流產(chǎn)率有多高，你們知道嗎？據(jù)估算，把所有的過期流產(chǎn)、自然流產(chǎn)、生化妊娠，全都算上，人類胚胎的自然流產(chǎn)率可能高達(dá)70%。當(dāng)然，這只是個(gè)猜測(cè)。若干年前，我曾道聽途說了這么一個(gè)研究，選取新婚夫婦作自愿者，搜集新娘的月經(jīng)血，在月經(jīng)血中妊娠的檢出率竟然高達(dá)好幾十（具體多少我不記得了，反正就是很高很高）。這些人如果不是參加這項(xiàng)試驗(yàn)，都以為是來了一次月經(jīng)，都不會(huì)想到有妊娠的發(fā)生。那么拋開這種容易被忽略的生化妊娠不說，人類自然流產(chǎn)、胚胎嚴(yán)重畸形的發(fā)生率又是多少呢？大約15%。這可不是什么小數(shù)目。我想幾乎所有人都能從身邊熟悉的人里面數(shù)出幾個(gè)發(fā)生過自然流產(chǎn)、胚胎停育的例子吧。拋開我自己當(dāng)婦產(chǎn)科醫(yī)生不說，在我的同學(xué)，同事，以及我愛人的同學(xué)，同事中，隨便都能數(shù)出幾個(gè)來。而這些人都不是我診治過的病人。有這么大的基數(shù)存在，那么偶爾遇到一個(gè)自然流產(chǎn)的人說她吃過螃蟹，也就不稀奇了。然而，她的流產(chǎn)，和吃螃蟹之間是否存在因果關(guān)系呢，還是她這次的妊娠本來就有問題，應(yīng)該接受自然淘汰呢？從概率的角度來講，后者的可能性顯然要大得多。二說：吃了螃蟹不會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)，螃蟹富含高蛋白，營(yíng)養(yǎng)豐富，吃了有好處，怎么會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)呢！駁：吃了螃蟹當(dāng)然可能引起流產(chǎn)了，原因可能是這樣的。背景：在地球的生命進(jìn)化歷程里，首先出現(xiàn)的是水生生物。在數(shù)十億年前，一部分水生生物爬上了陸地。在這后來的漫長(zhǎng)進(jìn)化歷程中，陸生生物和水生生物為了適應(yīng)各自完全不同的生存環(huán)境，向著炯然不同的方向進(jìn)化著。隨著時(shí)間的推移，陸生生物和水生生物，在生理構(gòu)造、蛋白質(zhì)組份等各個(gè)方面的差異都越來越大。所以，雖然我們所有的陸生生物的祖先，都來自海里，但是越是進(jìn)化得高等，我們的蛋白組份，和免疫相容性等方面，和我們的祖先的差距就越大。這就是為什么我們有聽說過吃海鮮過敏，卻沒聽說過吃河蟹過敏的。海里的東西，和我們的親緣關(guān)系更遠(yuǎn)，海生生物的蛋白組份相對(duì)于人類會(huì)有更強(qiáng)的免疫原性。我們的門禁系統(tǒng)，我們身體的安保人員（免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞），自打娘胎里來，就沒見過這些東西，突然出現(xiàn)這么東西，肯定把它當(dāng)歹徒了，這就得打起來。它們兩方一掐架，我們的身體就過敏了。淡水里的東西就不一樣了，雖然也是水里的東西，但是他們和淡水長(zhǎng)大，我們也喝淡水長(zhǎng)大，我們生活在同一片水域，在物質(zhì)交換上早就存在交叉，我們的安保人員雖然沒和他們見面，或多或少?gòu)膭e人那里也聽說過，看著面熟，也就不掐架了。關(guān)于妊娠流產(chǎn)過程的猜測(cè)：那這和吃螃蟹流產(chǎn)有什么關(guān)系呢？這得從妊娠和母體的關(guān)系說起。妊娠是這么形成的，和母體有什么什么關(guān)系？和母體的衛(wèi)兵們有會(huì)有什么樣的沖突？妊娠本質(zhì)上講，是一種同種異體移植，胚胎的DNA只有一半和母體相同，另一半對(duì)母體來講是個(gè)異物，會(huì)遭受母體免疫系統(tǒng)攻擊的。那么妊娠史通過什么機(jī)制在母體內(nèi)存在的呢？“免疫逃逸”或者說叫“免疫封閉”。胚胎為了能夠寄生在母體的子宮內(nèi)，不得不采取某種方式逃避母體免疫系統(tǒng)的攻擊。一個(gè)辦法是對(duì)自己進(jìn)行某種偽裝，使自己看起來像母體的東西。也許它可以把自己身上和母體相同的一部分直接貼在母體上，這樣母體就不會(huì)攻擊了。但是還不夠，因?yàn)榕咛ヒ諣I(yíng)養(yǎng)，她們會(huì)存在物質(zhì)交換，物質(zhì)交換的過程中，難免會(huì)露餡。所以還有另外一種辦法，就是向母體派遣潛伏人員，對(duì)母體的衛(wèi)兵進(jìn)行策反。這些潛伏人員具體干了什么，我們不清楚，反正就是連哄帶騙讓母體的衛(wèi)兵別趕我們走（醫(yī)學(xué)上正在研究的一種封閉抗體大概就是這么回事）。好了，有了這些前期準(zhǔn)備，母體的免疫系統(tǒng)就放松了警惕，麻痹大意了。可是就在這個(gè)時(shí)候，突然涌入一批不明身份的人員（疑似IS的恐怖分子），引起了母體衛(wèi)兵的注意，接下來，警鐘長(zhǎng)鳴，全體出動(dòng)，清掃行動(dòng)隨即展開。一輪惡戰(zhàn)下來，士兵個(gè)個(gè)斗志昂揚(yáng)，生怕沒仗打，由此助長(zhǎng)了左傾分子的勢(shì)力。潛伏人員被統(tǒng)統(tǒng)拿下，胚胎不保。前一篇文章，對(duì)判斷什么東西能吃什么東西不能吃，進(jìn)行了總括的概述。對(duì)于螃蟹能不能吃這個(gè)問題，我依然是延續(xù)上一篇文章的意見（《醫(yī)生，我可以吃XXX嗎？》）。你可以說能吃，但是要少吃；也可以說不能吃，對(duì)于從來不吃螃蟹的人，我想最好就別在這個(gè)時(shí)期去招惹麻麻煩了！作者：郭銘川原創(chuàng)文章，如果覺得喜歡，轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明作者信息！2015年07月08日11041
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陳亮副主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 生殖與遺傳中心 小王懷孕2個(gè)月去醫(yī)院檢查，B超提示胚胎停止發(fā)育，只能進(jìn)行了流產(chǎn)手術(shù)，醫(yī)生讓小王的愛人去醫(yī)院檢查，男方一臉霧水，覺得不可理解，難道胚胎停育還與男人有關(guān)嗎？胚胎停育屬于流產(chǎn)的一種，稱為稽留流產(chǎn)，表示胚胎發(fā)育在缺陷情況下停止生長(zhǎng)。胎停的原因很多，和男方的因素有很大關(guān)系。一般情況下，要查查染色體，看看核型是否異常，常見的有染色體的倒位、易位、多態(tài)性改變等，這些情況下精子的有絲分裂產(chǎn)生異常，導(dǎo)致胚胎發(fā)育的缺陷。另外，精子DNA碎片率(DFI)也是容易導(dǎo)致流產(chǎn)的男方因素，這個(gè)檢查指的是精子里面遺傳物質(zhì)的缺陷，打個(gè)形象的比喻，精子就像一個(gè)雞蛋，外殼是完整的，但是里面的蛋黃破了，這個(gè)雞蛋也是不健康的，雖然不影響精子與卵子結(jié)合受精的過程乃至形成胚胎，但胚胎質(zhì)量會(huì)有嚴(yán)重缺陷，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)。那么如果出現(xiàn)了DFI高，一般是什么原因呢？導(dǎo)致精子DNA碎片率高的原因有很多，例如不良的生活習(xí)慣，抽煙、喝酒、熬夜等、高溫環(huán)境作業(yè)、精索靜脈曲張、泌尿生殖感染如前列腺炎、精囊炎、附睪炎等，這些都能導(dǎo)致精子生產(chǎn)和成熟過程中發(fā)育的缺陷，導(dǎo)致精子的“蛋黃”（遺傳物質(zhì)）發(fā)生破裂（完整性遭到破壞），精子內(nèi)在質(zhì)量受到嚴(yán)重破壞。所以對(duì)于女方有反復(fù)流產(chǎn)的患者，建議男方一定戒煙、燒酒、不能熬夜、避免桑拿和頻繁熱水泡澡，加強(qiáng)適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，在醫(yī)生的指導(dǎo)下，積極治療各種男科疾病如前列腺炎等，必要時(shí)輔助應(yīng)用各種藥物，進(jìn)行精子的質(zhì)量的調(diào)理，盡量避免女方的再次妊娠失敗?？梢話呙桕惲玲t(yī)師的二維碼進(jìn)入網(wǎng)上診室報(bào)到完成后，可進(jìn)行免費(fèi)的對(duì)話和交流。專家簡(jiǎn)介：陳亮，副主任醫(yī)師,北大醫(yī)學(xué)部碩士生導(dǎo)師，中西醫(yī)結(jié)合臨床博士后,北大醫(yī)學(xué)博士，國(guó)家青年科學(xué)基金獲得者，國(guó)家博士后科學(xué)基金獲得者，國(guó)家公派歐洲留學(xué)歸國(guó)學(xué)者?，F(xiàn)任歐洲泌外學(xué)會(huì)成員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京市男科分會(huì)青年委員、北京市科委生物醫(yī)藥項(xiàng)目審評(píng)專家、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)全國(guó)青年委員、中國(guó)性學(xué)會(huì)性醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)全國(guó)青年委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合男科分會(huì)專家委員等。尤擅長(zhǎng)男性不育癥（少弱畸精癥及無(wú)精癥），優(yōu)生優(yōu)育及輔助生殖技術(shù)（人工授精及試管嬰兒）咨詢；性功能障礙（勃起及射精障礙等）、前列腺疾病、性發(fā)育異常及性腺功能減退、生殖系感染等男科疾病的診療。主持及參與多項(xiàng)課題，發(fā)表中英文論著30余篇，作為副主編出版專著2部，參編譯專著多部，撰寫科普文章多篇。周1-周5在北京大學(xué)第一醫(yī)院生殖與遺傳醫(yī)療中心（地址在北大醫(yī)院第一住院部?jī)?nèi)，咨詢電話：010-83572211-3319）出專家門診。可以直接到北京大學(xué)第一醫(yī)院生殖中心掛號(hào)就診，或者撥打北京市醫(yī)院管理局114電話預(yù)約掛號(hào)。網(wǎng)站咨詢地址：http://doctorchenliang.haodf.com2015年03月22日23139
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習(xí)慣性流產(chǎn)相關(guān)科普號(hào)
馬寧醫(yī)生的科普號(hào)
馬寧 主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院
宮腔鏡診治中心
7067粉絲2.5萬(wàn)閱讀
吳蕓芳醫(yī)生的科普號(hào)
吳蕓芳 主治醫(yī)師
淄博市中醫(yī)醫(yī)院
婦產(chǎn)科
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申秀榮醫(yī)生的科普號(hào)
申秀榮 主任醫(yī)師
新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院
婦科
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