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鮑時(shí)華主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 小婷（化名）是北方美女一枚，自然流產(chǎn)2次，人工授精失敗4次，外院曾經(jīng)保胎用藥：雌激素、孕激素、美卓樂(lè)、環(huán)孢素、免疫球蛋白、瑞白、肝素、阿司匹林等等，血?-HCG活性低下，檢查發(fā)現(xiàn)為空孕囊，保胎失敗。但取樣查胚胎染色體，結(jié)果卻顯示正常。她計(jì)劃再次備孕，要求明確反復(fù)妊娠失敗的原因，孕前就診我的門(mén)診，經(jīng)過(guò)我系統(tǒng)病因評(píng)估，發(fā)現(xiàn)她的蛋白S活性持續(xù)低下，波動(dòng)在43.3~50%（正常值：60~130%），排查家族史，發(fā)現(xiàn)她的母親有腦梗史。初步診斷：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，繼發(fā)不孕，PS缺乏？進(jìn)一步處理：明確PS活性低下原因！進(jìn)行易栓基因PANNEL的確認(rèn)，基因PANNEL結(jié)果出來(lái)，她本人沒(méi)有PS基因的突變，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果提示她只是APC抵抗，伴有蛋白S的功能降低。最終診斷：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，繼發(fā)不孕，易栓癥（APC抵抗，PS活性低下）結(jié)合病史，重新調(diào)整備孕方案，改變既往用藥時(shí)間節(jié)點(diǎn)，去除免疫用藥，單純抗凝治療。按照計(jì)劃移植，末次月經(jīng)：2020年10月，孕期進(jìn)展一切順利，2021年7月足月分娩一健康嬰兒。下一期文章我們將會(huì)與大家分享：什么是易栓癥？什么是APC抵抗？以及產(chǎn)生APC抵抗的原因是什么？敬請(qǐng)期待吧~2022年10月05日
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2022年09月28日125
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付錦華主任醫(yī)師 北京嘉禾婦兒醫(yī)院 婦科 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義2016年我國(guó)“復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治專(zhuān)家共識(shí)”將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）定義為：3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失。但大多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為，連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近。2017年歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）的最新定義：反復(fù)妊娠丟失（RPL）又稱反復(fù)自然流產(chǎn)，是指2次或2次以上孕周在24周之前的妊娠丟失。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)各種病因所占比例：內(nèi)分泌異常所致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)約占20%，主要為婦科內(nèi)分泌異常，如多囊卵巢綜合征(PCOS)、高泌乳素血癥、黃體功能不全等，其次為內(nèi)科內(nèi)分泌紊亂，如甲狀腺功能異常及高胰島素血癥等。一、黃體功能不全與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)1.黃體功能不全(LPD)黃體功能不全(LPD)是指月經(jīng)周期中有卵泡發(fā)育及排卵，但黃體期孕激素分泌不足或黃體過(guò)早衰退，以致子宮內(nèi)膜分泌反應(yīng)性降低。LPD導(dǎo)致孕激素分泌不足，內(nèi)膜發(fā)育與孕卵發(fā)育不同步，影響胚胎著床與生長(zhǎng)，是臨床上造成不孕及自然流產(chǎn)的主要原因。LPD不是一種單一的診斷，是多種疾病最終共同途徑，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，40%為L(zhǎng)PD。2.黃體功能不全影響母胎免疫耐受的建立卵泡的發(fā)育成熟是黃體發(fā)育完全的前提，卵泡發(fā)育異常可導(dǎo)致黃體功能不足。卵泡發(fā)育不良→黃體功能不全→孕酮分泌不足，子宮內(nèi)膜對(duì)孕激素水平反應(yīng)異常,導(dǎo)致PIBF（孕酮誘導(dǎo)的封閉因子）分泌減少、Th1/Th2比例上升、外周NK活性上升→母胎免疫失調(diào)→流產(chǎn)發(fā)生。PIBF（孕酮誘導(dǎo)的封閉因子）是連接內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁。正常的懷孕過(guò)程孕激素↑→PIBF↑→Th2＞Th1(正常妊娠)黃體功能不全妊娠孕激素↓→PIBF↓→Th1＞Th2（流產(chǎn))添加孕酮→PIBF↑→Th2＞Th1(正常妊娠）3.孕酮在維持妊娠中的作用①維持子宮內(nèi)膜蛻膜化，改善胚胎著床環(huán)境，提高子宮內(nèi)膜容受性；②抑制子宮平滑肌的收縮，改善宮頸機(jī)能；③促使母胎界面CD56+淋巴細(xì)胞分泌PIBF，促進(jìn)母胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥。4.LPD致RSA的防治：孕酮被廣泛用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者黃體支持。一般經(jīng)驗(yàn)用藥為排卵后3d內(nèi)開(kāi)始至孕10周，或孕激素使用至孕12-16周或上次流產(chǎn)后1-2周，若無(wú)先兆流產(chǎn)表現(xiàn)，超聲檢查正常，可予以停藥。其他治療LPD方法：①溴隱亭治療高泌乳素血癥相關(guān)LPD；②用克羅米芬等促排卵藥物糾正自發(fā)性LPD；③或用克羅米芬或HMG加HCG治療。二、高泌乳素血癥與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)1.高泌乳素血癥(HPRL)高泌乳素血癥(HPRL)是一種下丘腦-垂體-性腺軸功能失調(diào)的疾病，以血清泌乳素水平異常升高為主要表現(xiàn)，可引起月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、泌乳、不孕及流產(chǎn)。血清泌乳素高于25ng/ml即可診斷為高泌乳血癥。臨床上發(fā)現(xiàn)的HPRL多數(shù)為特發(fā)性HPRL（未發(fā)現(xiàn)明顯病因），部分HPRL是由腦垂體瘤引起。垂體瘤直徑＜10mm的稱微腺瘤，直徑＞10mm的稱大腺瘤。2.高PRL血癥通過(guò)影響HPO軸,作用于下丘腦，抑制GnRH、FSH及LH分泌，造成卵泡發(fā)育不良,排卵障礙，導(dǎo)致黃體功能不全，子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，引起不孕不育。3.高泌乳素血癥的治療備孕期PRL降至正常,解除高PRL對(duì)HPO軸的抑制,恢復(fù)排卵。妊娠期預(yù)防流產(chǎn)，防止垂體瘤增大，保證孕期安全。治療藥物主要選擇以溴隱亭為代表的多巴胺受體激動(dòng)劑，可控制PRL分泌，改善妊娠結(jié)局。微腺瘤明確診斷后立即停用多巴胺激動(dòng)劑,用黃體支持預(yù)防流產(chǎn)?；蛘叱掷m(xù)溴隱亭用至孕10-12周，直至胎盤(pán)代替妊娠黃體功能。大腺瘤妊娠期在雌激素的刺激下，腫瘤細(xì)胞增生加快、腫瘤體積增大，可能出現(xiàn)血PRL水平異常升高，甚至出現(xiàn)視神經(jīng)受壓導(dǎo)致視野缺損，需要整個(gè)孕期持續(xù)給予藥物溴隱亭治療。三、多囊卵巢綜合征(PCOS)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)1.PCOS是以稀發(fā)排卵/無(wú)排卵、雄激素分泌過(guò)多及卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣鞯木C合征，病因尚不確切。PCOS常引起一系列代謝紊亂，如胰島素抵抗（IR）、高胰島素血癥、糖耐量異常、脂代謝異常、高雄激素血癥等。PCOS患者發(fā)生RSA的高達(dá)40%~56%，遠(yuǎn)高于非PCOS女性。2.PCOS導(dǎo)致自然流產(chǎn)機(jī)制：①高胰島素血癥→子宮內(nèi)膜中妊娠相關(guān)蛋白降低(抑制子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的免疫反應(yīng)，利于胎兒著床）→影響種植前子宮內(nèi)微環(huán)境；②PCOS→胰島素抵抗→高同型半胱氨酸血癥、血脂異常、高血壓、高胰島素血癥→血栓形成→自然流產(chǎn)；③高雄激素→反饋性LH增加→LH/FSH升高→排卵障礙→黃體功能不全→影響子宮內(nèi)膜容受性→流產(chǎn)發(fā)生;④高LH水平能過(guò)早的誘發(fā)卵母細(xì)胞成熟，造成早排卵，影響卵細(xì)胞質(zhì)量，同時(shí)影響了內(nèi)膜的容受性，導(dǎo)致胚胎著床失敗。3.多囊卵巢綜合癥的治療：①生活方式的調(diào)整，減輕體重，改善代謝紊亂的內(nèi)環(huán)境，有助于降低流產(chǎn)的發(fā)生。②胰島素抵抗的治療：二甲雙胍是胰島素增敏劑，能降低血糖濃度，增加肝臟和外周組織對(duì)胰島素的敏感性。IR或者糖耐量受損的患者，二甲雙胍是被廣泛認(rèn)可的一線治療藥物，它能降低LH、SHBG（性激素結(jié)合球蛋白）水平，改善IR和高雄激素血癥；甚至對(duì)于克羅米芬抵抗的患者，二甲雙胍可以被用來(lái)誘發(fā)排卵，為妊娠B類(lèi)藥物。因此，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并IR患者使用二甲雙胍治療，必要時(shí)全孕期使用。③降雄治療：受孕前是否需要將雄激素降至正常水平，目前觀點(diǎn)仍存在爭(zhēng)議，但口服避孕藥可用于調(diào)理月經(jīng)周期以便進(jìn)入促排卵周期。④抗凝治療：使用阿司匹林或聯(lián)合低分子肝素能有效改善血栓前狀態(tài)，降低流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。⑤對(duì)于合并HHcy的患者的治療補(bǔ)充葉酸、VitB6、VitB12。四、甲狀腺功能異常與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)甲狀腺疾病能導(dǎo)致早期妊娠丟失和其他不良妊娠結(jié)局，因此對(duì)妊娠前及妊娠期存在高危因素的患者必須進(jìn)行甲狀腺功能的篩查，早期診斷，早期治療。1.妊娠期甲狀腺功能減退(TSH↑，F(xiàn)T4↓)甲狀腺功能減退，是由于甲狀腺激素分泌不足引起的以機(jī)體代謝率減低為特征的疾病。甲減帶來(lái)的一系列激素水平變化導(dǎo)致孕酮分泌下降、黃體功能障礙，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生。甲減與早產(chǎn)、低出生體重兒、流產(chǎn)和子癇前期密切相關(guān)，也會(huì)影響胎兒神經(jīng)發(fā)育。妊娠期亞臨床甲減(TSH↑，F(xiàn)T4正常)更多見(jiàn)，約有1/3的妊娠期亞臨床甲減出現(xiàn)甲狀腺過(guò)氧化物酶自身抗體(TPOAb)陽(yáng)性。一般認(rèn)為應(yīng)盡早治療妊娠期甲減，原因如下：①孕20周以前胎兒發(fā)育需要的甲狀腺激素主要來(lái)源于母體。②10~18周是胎兒大腦快速發(fā)育的“關(guān)鍵期”，所以妊娠期婦女一日確診甲減，應(yīng)及時(shí)足量補(bǔ)充外源性甲狀腺激素，糾正母體的甲狀腺激素水平，滿足胎兒腦快速發(fā)育需要。甲減的治療臨床甲減的治療應(yīng)給予完全替代劑量左旋甲狀腺片（LT）治療,待甲狀腺功能恢復(fù)正常后再妊娠。妊娠后LT劑量應(yīng)增加30%~50%，使TSH水平達(dá)到妊娠期理想的參考正常值范圍。妊娠期亞臨床甲減（SCH的治療）①TSH＞4.0mU/L，無(wú)論TPOAb是否陽(yáng)性，均推薦LT4治療；②TSH＞2.5mU/L，＜4.0mU/L，伴T(mén)POAb陽(yáng)性考慮LT4治療；③TSH＞2.5mU/L，＜4.0mU/L，TPOAb陰性，不考慮治療；另外，妊娠期橋本氏甲狀腺炎（甲狀腺功能正常、TPOAb陽(yáng)性),有不明原因流產(chǎn)史的妊娠婦女，應(yīng)用LT4治療,可能有益，而且風(fēng)險(xiǎn)小，可起始予25~50ug/d治療。2、妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)(TSH↓，F(xiàn)T4↑)分為兩類(lèi):一類(lèi)為妊娠合并癥，另一類(lèi)為妊娠并發(fā)癥。妊娠合并癥多為自身免疫性疾病，其中最常見(jiàn)的是Graves病，發(fā)病率為0.2%。妊娠并發(fā)癥由妊娠引起，發(fā)生在妊娠早期，妊娠中期以后自然緩解，一般稱之為“妊娠一過(guò)性甲亢”，發(fā)生率為1%~3%，其發(fā)病機(jī)制與孕婦體內(nèi)過(guò)高的血HCG水平有關(guān)。甲亢對(duì)妊娠的影響1.輕度甲亢對(duì)妊娠影響不大,但中、重度甲亢會(huì)引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒生長(zhǎng)受限。2.妊娠一過(guò)性甲亢往往與妊娠劇吐相關(guān)，妊娠劇吐病情不能控制時(shí)會(huì)危及孕婦生命安全。治療原則控制甲亢發(fā)展，使孕婦安全渡過(guò)妊娠期和分娩期。1.甲亢不是終止妊娠的指征，伴有甲亢性心臟病及高血壓等重癥病例才考慮終止妊娠；妊娠一過(guò)性甲亢僅在出現(xiàn)妊娠劇吐時(shí)給予對(duì)癥處理，不考慮抗甲狀腺治療。2.抗甲狀腺治療：常用的抗甲狀腺藥物包括甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶。一般建議孕早期選擇丙硫氧嘧啶，孕中期和孕晚期選擇甲巰咪唑。總結(jié)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因復(fù)雜需明確病因，內(nèi)分泌因素是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的重要誘因之一，多種內(nèi)分泌因素導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生，黃體功能不全在其中居重要位置。內(nèi)分泌因素需針對(duì)病因治療，降低復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。參考文獻(xiàn)1.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)孕激素維持妊娠與黃體支持臨床實(shí)踐指南[J].中華生殖與避孕雜志2021.41(2):95-1052.中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組及指南專(zhuān)家組.多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南[J1.中華婦產(chǎn)科雜志，201853(1):2-6.3.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會(huì).多囊卵巢綜合征診治內(nèi)分泌專(zhuān)家共識(shí)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,201834(1):1-74..中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì).妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)[J]中華內(nèi)分泌代謝雜志,2019,35(8):636-665.2022年09月12日359
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鮑時(shí)華主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 推算末次月經(jīng)，YU（化名）應(yīng)該差不多分娩了，助理也電話隨訪到了，2022年8月初足月剖宮產(chǎn)一個(gè)男孩，7.1斤，體健?；仡櫜∈罚矐言?次，都不順利！第1次懷孕孕35天左右，生化妊娠。第2次懷孕孕60天左右，宮內(nèi)有卵黃囊，無(wú)胚芽，無(wú)胎心，清宮，胚胎染色體16三體。第3次懷孕孕90天左右，宮內(nèi)有卵黃囊，無(wú)胎芽，無(wú)胎心，清宮，胚胎染色體正常。第4次懷孕孕35天左右，生化妊娠。第5次懷孕孕60天左右，有胎心后胎心消失，清宮，胚胎染色體未查。兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，她來(lái)到我的門(mén)診，5次的妊娠丟失，不可能都是偶然事件，這背后必有“幺蛾子”作怪。系統(tǒng)病史回顧，系統(tǒng)病因篩查，發(fā)現(xiàn)了她的高危因素：非妊娠狀態(tài)的蛋白C（PC）活性持續(xù)低下：47.9%~32%（正常值：70~140%）。初步診斷：反復(fù)妊娠丟失（RPL-5）橋本氏甲狀腺炎PC缺乏？?進(jìn)一步處理：明確PC缺乏原因！進(jìn)行易栓基因PANNEL的確認(rèn)，基因PANNEL結(jié)果出來(lái)，她的蛋白C基因的第9號(hào)外顯子發(fā)生p.Thr337Ile雜合突變，與蛋白C缺陷癥有關(guān)，是靜脈血栓的危險(xiǎn)因素之一。最終診斷：反復(fù)妊娠丟失（RPL-5）易栓癥（PC缺乏）橋本氏甲狀腺炎結(jié)合病史，重新調(diào)整用藥方案，改變既往用藥時(shí)間節(jié)點(diǎn)，按照計(jì)劃備孕，進(jìn)入第6次妊娠，孕期進(jìn)展一切順利，末次月經(jīng)：2021年11月，于2022年8月3日足月剖宮產(chǎn)一個(gè)男孩，7.1斤，體健。那么YU被診斷的“蛋白C缺乏”究竟是什么？PC缺乏是遺傳性的嗎？我們下期分享，敬請(qǐng)關(guān)注。2022年09月10日765
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李冉副主任醫(yī)師 濰坊衛(wèi)恩醫(yī)院 產(chǎn)科 近年來(lái)隨著生育年齡的推遲、生活節(jié)奏的加快、自然環(huán)境污染加重以及生活方式的改變，早孕期胚胎發(fā)育不良和停止發(fā)育的發(fā)生率呈明顯上升趨勢(shì)，首次妊娠即出現(xiàn)胚胎發(fā)育不良的情況逐漸增加，成為困擾家庭和社會(huì)的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。那么接下來(lái)我們就一起再回顧一下復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病原因。?我國(guó)通常將3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA），但大多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為，連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近。RSA病因復(fù)雜多樣且缺乏特異性臨床表現(xiàn)，在病因診斷過(guò)程中需要針對(duì)性進(jìn)行一系列的篩查。??目前被科學(xué)共識(shí)證實(shí)的已知病因包括遺傳因素、解剖結(jié)構(gòu)異常、血栓前狀態(tài)、感染因素、免疫因素、內(nèi)分泌因素、其他不良因素（環(huán)境因素、心理因素等）以及流行病學(xué)因素（年齡及肥胖）。其中，胚胎染色體異常是RSA最常見(jiàn)的原因。??妊娠不同時(shí)期的RSA，其病因也有所不同。妊娠12周以前的早期流產(chǎn)主要受遺傳因素、內(nèi)分泌異常、生殖免疫功能紊亂與血栓前狀態(tài)（PTS）的影響。妊娠12周-28周的晚期流產(chǎn)且出現(xiàn)胚胎停止發(fā)育者主要受血栓前狀態(tài)、感染、妊娠附屬物異常（包括羊水、胎盤(pán)異常等）、嚴(yán)重的先天性異常（如巴氏水腫胎、致死性畸形等）等因素的影響。晚期流產(chǎn)但胚胎組織新鮮，甚至娩出胎兒仍有生機(jī)者往往是子宮解剖結(jié)構(gòu)異常所致。若宮口開(kāi)大之前或胎膜破裂之前沒(méi)有明顯宮縮，其病因主要為子宮頸機(jī)能不全；若先有宮縮，其后出現(xiàn)宮口開(kāi)大或胎膜破裂，其病因多為生殖道感染、胎盤(pán)后血腫或胎盤(pán)剝離等。1.解剖結(jié)構(gòu)因素：?子宮解剖結(jié)構(gòu)異常包括各種子宮先天性畸形、子宮頸機(jī)能不全、宮腔粘連、子宮肌瘤、子宮腺肌病等。解剖因素所致的RSA多為晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)。子宮頸機(jī)能不全是導(dǎo)致晚期自然流產(chǎn)的重要原因。2.血栓前狀態(tài)：?包括先天性和獲得性兩種類(lèi)型。（1）先天性血栓前狀態(tài)是由于與凝血和纖溶有關(guān)的基因突變所造成，如：Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突變、蛋白S缺乏等。薈萃分析顯示，晚期自然流產(chǎn)與Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突變、蛋白S缺乏所致的先天性血栓形成密切相關(guān)。蛋白S缺乏在漢族人群中常見(jiàn)。（2）獲得性血栓前狀態(tài)主要包括抗磷脂綜合征（antiphospholipidsyndrome，APS）、獲得性高半胱氨酸血癥以及其他各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病。目前普遍認(rèn)為，妊娠期高凝狀態(tài)使子宮胎盤(pán)部位血流狀態(tài)改變，易形成局部微血栓甚至引起胎盤(pán)梗死，使胎盤(pán)組織的血液供應(yīng)下降，胚胎或胎兒缺血缺氧，最終導(dǎo)致胚胎或胎兒的發(fā)育不良而流產(chǎn)。遺憾的是，存在血栓前狀態(tài)的婦女并沒(méi)有明顯的臨床表現(xiàn)，需要借助血液學(xué)檢查指標(biāo)輔助診斷。3.內(nèi)分泌因素：??多囊卵巢綜合征（PCOS）可增加自然流產(chǎn)的發(fā)生率，此類(lèi)患者出現(xiàn)RSA可能與胰島素抵抗、高胰島素血癥及高雄激素血癥有關(guān)，高催乳素血癥也與RSA有關(guān)，通過(guò)影響卵母細(xì)胞的發(fā)育，引起黃體功能不全從而導(dǎo)致RSA的發(fā)生。此外，孕婦的內(nèi)分泌疾病如未控制的糖尿病、甲狀腺疾病等均與RSA的發(fā)生有關(guān)。4.感染因素：??任何能夠造成菌血癥或病毒血癥的嚴(yán)重感染均可以導(dǎo)致偶發(fā)性流產(chǎn)。細(xì)菌性陰道病是晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的高危因素。5.免疫因素：??RSA的病因約半數(shù)以上與免疫功能紊亂有關(guān)。不同因素導(dǎo)致流產(chǎn)的免疫病理變化也不盡相同，可將免疫性流產(chǎn)分為自身免疫型RSA及同種免疫型RSA兩種。1）自身免疫型RSA包括：（1）組織非特異性自身抗體產(chǎn)生：如抗磷脂抗體、抗核抗體、抗DNA抗體等。（2）組織特異性自身抗體產(chǎn)生：如抗精子抗體、抗甲狀腺抗體等。2）同種免疫型RSA包括：（1）固有免疫紊亂：包括自然殺傷（NK）細(xì)胞數(shù)量及活性升高、巨噬細(xì)胞功能異常、樹(shù)突狀細(xì)胞功能異常、補(bǔ)體系統(tǒng)異常等。（2）獲得性免疫紊亂：包括封閉抗體缺乏、T、B淋巴細(xì)胞異常、輔助性T淋巴細(xì)胞（Th)1/Th2細(xì)胞因子異常等。6.遺傳因素?（1）夫婦染色體異常：有2%～5％的RSA夫婦中至少一方存在染色體結(jié)構(gòu)異常，包括染色體易位、嵌合體、缺失或倒位等，其中以染色體平衡易位和羅氏易位最為常見(jiàn)。?（2）胚胎染色體異常：在偶發(fā)性早期自然流產(chǎn)中約有半數(shù)以上的胚胎存在染色體異常，對(duì)有RSA史的夫婦進(jìn)行外周血的染色體核型分析，觀察染色體有無(wú)數(shù)目和結(jié)構(gòu)的畸變，以及畸變類(lèi)型，以便推斷其RSA概率；同時(shí)進(jìn)行遺傳咨詢。如條件允許，建議對(duì)其流產(chǎn)物行染色體核型分析。7.其他因素：??RSA還與許多其他不良因素相關(guān)，包括不良環(huán)境因素，例如有害化學(xué)物質(zhì)的過(guò)多接觸、放射線的過(guò)量暴露等；不良心理因素，例如婦女精神緊張、情緒消極抑郁以及恐懼、悲傷等，各種不良的心理刺激都可以影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，使得機(jī)體內(nèi)環(huán)境改變，從而影響胚胎的正常發(fā)育；過(guò)重的體力勞動(dòng)、吸煙、酗酒、飲用過(guò)量咖啡、濫用藥物及吸毒等不良嗜好。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）會(huì)增加不良妊娠結(jié)局和妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，影響女性身心健康和幸福感。其本質(zhì)上是一種難以治愈的不育癥，是一種病因復(fù)雜、多因素參與的疾病，有不良妊娠史的患者建議進(jìn)行上述相關(guān)檢測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并處理，有利于自然流產(chǎn)的預(yù)防。參考文獻(xiàn)1.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因檢查專(zhuān)家共識(shí).中國(guó)人體健康科技促進(jìn)會(huì)生殖免疫專(zhuān)業(yè)委員會(huì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因檢查專(zhuān)家共識(shí)編寫(xiě)組.中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn).2022,14(2).?2.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí).中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.中華婦產(chǎn)科雜志.2016.51(1):3-9.3.duFosséNadia;vanderHoornMarie-Louise;EikmansMichael;Evaluatingtheroleofpaternalfactorsinaetiologyandprognosisofrecurrentpregnancyloss:studyprotocolforahospital-basedmulticentrecase-controlstudyandcohortstudy?(REMIIIIproject).?BMJOpen.2019Nov14;9(11):e0330952022年05月16日3447
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牟方祥副主任醫(yī)師 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院金山醫(yī)院 普通內(nèi)科 01復(fù)發(fā)性流產(chǎn)定義目前，國(guó)際上不同國(guó)家和地區(qū)關(guān)于RSA的定義并不統(tǒng)一。主要在流產(chǎn)次數(shù)、孕周、是否連續(xù)及是否包含生化妊娠等上存在爭(zhēng)議。我國(guó)2020年自然流產(chǎn)診治專(zhuān)家共識(shí)依據(jù)國(guó)情定義了RSA，即妊娠28周前、2次及2次以上的連續(xù)流產(chǎn)，并包括生化妊娠。02復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因2022年《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因檢查專(zhuān)家共識(shí)》中RSA病因篩查包括：解剖結(jié)構(gòu)、遺傳因素、內(nèi)分泌因素、免疫因素、易栓癥、感染因素、其他不良因素與男性因素。1）生殖道解剖結(jié)構(gòu)先天性生殖道解剖異常：包括弓形子宮、縱隔子宮、雙子宮、雙角子宮、單角子宮等。獲得性解剖異常：宮腔粘連、宮頸機(jī)能不全、子宮肌瘤等。2）?遺傳因素夫婦染色體異常：3%~8%的RSA夫婦至少有一方存在染色體異常，其中結(jié)構(gòu)異常占大部分（92.9%），少部分為數(shù)目異常。胚胎染色體異常：流產(chǎn)時(shí)間越早，胚胎染色體異常的發(fā)生率越高，以數(shù)目異常為主（86%）、其次為結(jié)構(gòu)畸變（6%）。3）?內(nèi)分泌因素?：多囊卵巢綜合征、黃體功能不全、甲狀腺功能異常、糖代謝異常、HPRL。4）?免疫學(xué)因素自身免疫因素：與不良妊娠相關(guān)的自身性免疫疾病主要包括抗磷脂綜合征（APS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、未分化結(jié)締組織病（UCTD）、干燥綜合征（SS）、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性硬化癥（SSc）等。同種免疫因素：即不明原因RSA（URSA），經(jīng)過(guò)全面的篩查排除已知病因后才能確診。5）?易栓癥（血栓前狀態(tài)）遺傳性易栓癥：是一類(lèi)遺傳性疾病，由抗凝血因子或纖溶活性基因缺陷導(dǎo)致?？鼓鞍兹毕莅Y、凝血因子ⅤLeiden突變、Hhcy、凝血酶原基因突變等。獲得性易栓癥：包括APS、獲得性Hhcy以及各種易于導(dǎo)致血栓形成的結(jié)締組織病（SLE、糖尿病、慢性腎病、長(zhǎng)期臥床等）6）?感染因素?早孕期RSA與細(xì)菌性陰道病的相關(guān)性證據(jù)不足。7）?其他不良因素與男性因素篩查：不良生活習(xí)慣及環(huán)境因素可能會(huì)增加流產(chǎn)發(fā)生率，而男性精子質(zhì)量和年齡與RSA有一定的相關(guān)性。2022年04月12日1782
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李維宏主任醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 生殖醫(yī)學(xué)中心 鄧妹妹是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)2次的患者，其中一次是大月份流產(chǎn)，2021.11開(kāi)始進(jìn)行流產(chǎn)病因篩查，最后發(fā)現(xiàn)多重流產(chǎn)因素共存：宮腔粘連，胰島素抵抗（餐后血糖高），抗磷脂綜合征（反復(fù)狼瘡抗凝物陽(yáng)性），易栓癥（血小板聚集率高），經(jīng)過(guò)積極宮腔分粘手術(shù)，胰島素增敏，免疫調(diào)節(jié)，抗凝治療后，2022.1鄧妹妹門(mén)診促排卵治療后順利受孕，早孕期血糖控制在正常范圍，胚胎發(fā)育速度正常，今天NT正常轉(zhuǎn)產(chǎn)科。鄧妹妹的經(jīng)歷告訴我們一個(gè)非常重要的提示：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，流產(chǎn)病因篩查要齊全，治療要全面，從篩查，備孕，到妊娠需要全程管理，才能收獲母胎安全。這種人群中晚孕期轉(zhuǎn)到產(chǎn)科后也要繼續(xù)接受全程管理，加強(qiáng)隨訪，才能有效預(yù)防產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生，保障母嬰平安！恭喜鄧妹妹，愿往后之路一切順利！期待所有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者報(bào)嬰回家！2022年03月24日696
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王文娟主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心 環(huán)境中的有害因素會(huì)影響婦女的生殖健康，影響受精和著床的過(guò)程，影響胎兒和子帶的健康。之前我們遇到兩個(gè)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的婦女，一位丈夫賣(mài)農(nóng)藥賣(mài)了20多年，一位是夫妻雙方種蔬菜，接觸大，接觸大量的農(nóng)藥，我們建議他們避免農(nóng)藥接觸，半年之后都順利的懷孕分娩了。種蔬菜的這位朋友呢，她在分娩之后準(zhǔn)備要二胎，但是又沒(méi)有啊，又又接觸了農(nóng)藥之后又發(fā)生了啊胎停，所以這里我們就強(qiáng)調(diào)環(huán)境對(duì)懷孕的這個(gè)重要性，除了我們環(huán)境中的有毒的物質(zhì)，我們長(zhǎng)期攝入過(guò)量的乳化劑，防腐劑，膨化劑，甜味劑也會(huì)影響懷孕，所以建議備孕的小伙伴備孕前動(dòng)動(dòng)手，自己多烹飪一些新鮮的食物，不要染發(fā)，染指甲少。 用化妝品，香水生育一個(gè)健康的寶寶。2022年02月15日759
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余震波副主任醫(yī)師 上海木棉花中西醫(yī)結(jié)合門(mén)診部 生殖免疫內(nèi)分泌綜合科 血栓前狀態(tài)是常見(jiàn)的自然流產(chǎn)原因嗎？近年來(lái)的研究顯示，約有66%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者存在至少一項(xiàng)凝血系統(tǒng)的功能異常。什么是血栓前狀態(tài)呢？患者體內(nèi)存在凝血、抗凝血功能紊亂或者障礙等，可導(dǎo)致血液中抗凝物質(zhì)數(shù)量減少或功能下降，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。這種狀態(tài)稱為血栓前狀態(tài)。通俗的說(shuō)，指血液呈高凝狀態(tài)，易于形成血栓的一種表現(xiàn)。血栓前狀態(tài)為何會(huì)導(dǎo)致自然流產(chǎn)或胎停呢？妊娠期的病理性高凝狀態(tài)或高血栓栓塞傾向會(huì)導(dǎo)致胎盤(pán)局部的微血栓形成，進(jìn)而發(fā)生胎盤(pán)的微血管梗阻，供血供養(yǎng)不足，最終可導(dǎo)致胚胎或胎兒發(fā)育不良，以及死胎等不良妊娠結(jié)局。什么情況下會(huì)出現(xiàn)血栓前狀態(tài)呢？有兩種情況，第一，遺傳性血栓前狀態(tài),在各種基因缺陷而導(dǎo)致易于發(fā)生血栓的一類(lèi)遺傳性疾病,包括凝血因子缺陷或基因突變、抗凝蛋白缺陷、異常纖維蛋白血癥、遺傳性高同型半胱氨酸血癥。第二，獲得性血栓前狀態(tài)，包括抗心磷脂綜合征和獲得性高半胱酸血癥以及其他引起血液高凝狀態(tài)的疾病。能具體解釋一下遺傳性血栓前狀態(tài)嗎？血栓前狀態(tài)的遺傳因素存在顯著的種族差異，在漢族人群中，蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏是最常見(jiàn)的遺傳性血栓前狀態(tài)類(lèi)型，所以，目前，指南推薦對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并血栓前狀態(tài)患者進(jìn)行凝血功能和蛋白C、蛋白S和抗凝血酶三種抗凝蛋白篩查。那么獲得性血栓前狀態(tài)有哪些原因呢？APS是最常見(jiàn)的獲得性易栓癥，另外一些自身免疫性疾病和未分化結(jié)締組織病可通過(guò)一系列復(fù)雜機(jī)制引起母體免疫功能和凝血功能紊亂導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)。因營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、咖啡攝入、藥物、腎功能受損、甲功異常、吸煙、高齡等因素引起的高同型半胱氨酸血癥也是引起血栓前狀態(tài)的常見(jiàn)原因。對(duì)于血栓前狀態(tài)合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者如何治療呢？1、對(duì)于無(wú)近期血管栓塞表現(xiàn)的遺傳性PTS首選治療方式是注射預(yù)防劑量低分子肝素。2、針對(duì)自身免疫異常合并血栓前狀態(tài)所致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，目前認(rèn)為，除了積極治療原發(fā)病外，使用抗凝和抗血小板治療能明顯改善妊娠結(jié)局，臨床上常使用低分子肝素和或聯(lián)合使用低劑量阿司匹林進(jìn)行抗凝和抗血小板治療。3、對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并高同型半胱氨酸血癥患者，除了常規(guī)使用阿司匹林和或聯(lián)合使用低分子肝素外，同時(shí)補(bǔ)充葉酸，維生素B族等藥物以降低血清同型半胱氨酸水平。建議將血清同型半胱氨酸水平降到正常范圍后再計(jì)劃妊娠。2022年01月28日3536
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習(xí)慣性流產(chǎn)相關(guān)科普號(hào)
陳國(guó)超醫(yī)生的科普號(hào)
陳國(guó)超 副主任醫(yī)師
武漢市武昌醫(yī)院
男科門(mén)診
3005粉絲61.4萬(wàn)閱讀
馬寧醫(yī)生的科普號(hào)
馬寧 主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院
宮腔鏡診治中心
7016粉絲2.5萬(wàn)閱讀
余艷醫(yī)生的科普號(hào)
余艷 副主任醫(yī)師
醫(yī)生集團(tuán)-北京
生殖醫(yī)學(xué)科
2819粉絲37.3萬(wàn)閱讀