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譚小方副主任醫(yī)師 南通市婦幼保健醫(yī)院 生殖醫(yī)學中心 臨床案例患者女性，28歲，已婚，自然流產(chǎn)4次，第一次和第二次均為孕二月余胚胎停育行清宮術(shù)，第三次懷孕孕40余天空囊，清宮時并行胚胎染色體檢測，結(jié)果為胚胎染色體異常（16號染色體三體）。后復發(fā)性流產(chǎn)門診就診，三維B超提示宮腔粘連，后行宮腔鏡下粘連分解術(shù)，并行復發(fā)流產(chǎn)相關(guān)檢查，夫妻雙方染色體正常，內(nèi)分泌及甲狀腺均正常，ANA+ENA系列無異常，抗β2糖蛋白-Ⅰ抗體陽性（61.60；復查為56.3），NK偏高，血小板聚集和D二聚體偏高，診斷為抗磷脂綜合征，備孕前予阿司匹林和硫酸羥氯喹治療，備孕當月于生殖中心監(jiān)測排卵，排卵后予強的松、阿司匹林、低分肝素等治療，后懷孕，孕后HCG上升緩慢，予靜注人免疫球蛋白治療，并繼予強的松、阿司匹林、低分肝素等治療，孕16周停強的松和硫酸羥氯喹，孕期經(jīng)過早期篩查B超（NT）、無創(chuàng)基因檢測、四維B超檢查均無異常。孕期復查抗β2糖蛋白-Ⅰ抗體仍陽性，阿司匹林、低分肝素于孕37周停，后順利分娩一健康孩子。1：什么是抗磷脂綜合征？抗磷脂綜合征（APS）是一種自身免疫病，臨床上以動靜脈血栓形成，復發(fā)性流產(chǎn)和血小板減少等癥狀為表現(xiàn)，血清中存在抗磷脂抗體，上述癥狀可以單獨或多個共同存在。APS分為原發(fā)性和繼發(fā)性APS,原發(fā)性APS的病因目前尚不明確，可能與遺傳、感染等因素有關(guān)。繼發(fā)性APS多建議系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）或類風濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病。2006年悉尼抗磷脂綜合征標準為至少一項臨床癥狀和一項實驗室指標。臨床癥狀主要為：（1）血栓形成：任何器官或組織發(fā)生一次以上動、靜脈或小血管血栓。（2）妊娠丟失：至少一次10周以上的不明原因、形態(tài)正常的胎兒死亡；或三次以上不明原因的早期自然流產(chǎn)（<10周）；或≤34周、子癇、先兆子癇或胎盤功能不全致胎兒早產(chǎn)一次。實驗室指標：間隔≥12周，且≥2次檢出狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗β2-GP-1抗體陽性。2015年Deepa “非標準化”產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷標準把≥2次胚胎移植失敗作為非標準化的臨床標準之一。2：抗磷脂綜合征與復發(fā)性流產(chǎn)？抗磷脂綜合征導致流產(chǎn)的主要機制為：1：抗磷脂抗體促進胎盤血管血栓的形成。2：抗體抑制滋養(yǎng)層細胞的活性。3：通過直接結(jié)合這些抗體，降低粘附分子的表達和增加滋養(yǎng)細胞的凋亡。4：抗體也能夠誘導炎癥反應(yīng)伴隨補體激活和C5a過敏毒素的產(chǎn)生:5：抗體顯著降低子宮內(nèi)膜內(nèi)皮細胞血管生成的長度，并且減少新血管生成。6：抗體同樣顯著降低血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和金屬基質(zhì)蛋白酶（MMP）的生成，并且降低NF-κB結(jié)合的能力。7：增加T細胞功能的紊亂并降低Tregs細胞的回收。幾種機制參與早期的APS導致的復發(fā)性流產(chǎn)，主要包括滋養(yǎng)細胞的增殖能力、人絨毛膜促性腺激素（HCG）、滋養(yǎng)層細胞的侵襲能力的降低，以及這些細胞凋亡的增加和血管再生的損害。3：什么是抗磷脂抗體抗磷脂抗體是一組以磷脂和/或磷脂結(jié)合蛋白為靶抗原的自身抗體的總稱。包括狼瘡抗凝物（LA）、抗心磷脂抗體（ACA-IgA、lgG、lgM）、抗β2-GP-1抗體（β2-GP1-IgA、IgG、IgM）、抗磷脂酰乙醇胺抗體、抗磷脂酰絲氨酸抗體、抗β2-GP-1結(jié)構(gòu)域1抗體、抗磷脂膽堿抗體、抗磷脂酸抗體等4:什么樣的人應(yīng)行抗磷脂抗體檢測1: 2次及以上不明原因的自然流產(chǎn)（胚胎停育）；2：一次10周以上的不明原因、形態(tài)正常的自然流產(chǎn)（胚胎停育-胚胎染色體檢測正常）；3：≥2次胚胎移植失??；3：不明原因大月份死胎；4：晚期子癇前期。5：抗磷脂抗體陽性的復發(fā)性流產(chǎn)患者的治療目前主要采用的治療方式為免疫抑制治療和抗凝治療。主要藥物有：硫酸羥氯喹；小劑量強的松，小劑量阿司匹林和低分子肝素，必要時予靜注人丙種免疫球蛋白。參考文獻：1:中華醫(yī)學會風濕病學分會.抗磷脂綜合征診斷和治療指南[J]. 中華風濕病學雜志, 2011, 15(6):407-410.2: Arachchillage DR, Machin SJ, Mackie IJ, et al. Diagnosis and management of non-criteria obstetric antiphospholipid syndrome[J]. Thromb Haemost, 2015, 113(1):13.2020年04月26日
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范保維主任醫(yī)師 廣東省婦幼保健院 婦科 復發(fā)性流產(chǎn)的孕前管理復發(fā)性流產(chǎn)在育齡期婦女中的發(fā)生率約為1%~5%，給育齡期女性造成身體和情感的雙重打擊。反復的清宮操作損傷子宮內(nèi)膜，形成局部感染，導致宮腔粘連；多次的妊娠流產(chǎn)給患者和家庭帶來巨大的精神創(chuàng)傷，導致患者產(chǎn)生焦慮、緊張、沮喪等不良情緒。因此，復發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠前急于向醫(yī)師尋求幫助，然而復發(fā)性流產(chǎn)的病因復雜，約50%病因不明，臨床診治方面存在諸多爭議，孕前管理非常棘手。因此，高度重視復發(fā)性流產(chǎn)女性的孕前管理，對促使再次成功妊娠并預防孕期并發(fā)癥非常重要。1孕前管理對象：2-3次以上胚胎停育者。 不同國家對于復發(fā)性流產(chǎn)的定義不同，爭議主要在自然流產(chǎn)的次數(shù)、孕周、是否連續(xù)流產(chǎn)和生化妊娠是否屬于流產(chǎn)等方面。我國《復發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》定義為3次或3次以上妊娠28周之前的流產(chǎn)，同時提出連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評估。自然流產(chǎn)在孕齡期女性中總的發(fā)病率約為15%。有研究表明，在25~29歲的既往無流產(chǎn)史的育齡期婦女中，初產(chǎn)婦的流產(chǎn)率為8.9%，經(jīng)產(chǎn)婦的流產(chǎn)率為9.3%；既往1次流產(chǎn)史，初產(chǎn)婦的流產(chǎn)率為12.4%，經(jīng)產(chǎn)婦為11.8%；既往2次流產(chǎn)史，初產(chǎn)婦的流產(chǎn)率為22.7%，經(jīng)產(chǎn)婦為17.7%；既往3次及以上流產(chǎn)史，初產(chǎn)婦的流產(chǎn)率為44.6%，經(jīng)產(chǎn)婦為35.4%，這項研究中并未強調(diào)既往流產(chǎn)是否連續(xù)。由此可見，1次流產(chǎn)史的再次流產(chǎn)率較既往無流產(chǎn)史的婦女無顯著升高；2次自然流產(chǎn)史的流產(chǎn)率明顯升高，約為20%；3次及以上流產(chǎn)史的流產(chǎn)率接近40%。因此，大多數(shù)專家認為，發(fā)生2次及以上的自然流產(chǎn)患者需要孕前管理。2病因篩查及孕前管理復發(fā)性流產(chǎn)的病因復雜，已知的病因包括解剖因素、遺傳因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、易栓癥、自身免疫性疾病和不良的生活習慣。此外，仍然有大約50%的復發(fā)性流產(chǎn)患者病因不明，即使在已知病因中，發(fā)病機制和治療方案亦存在諸多爭議。2.1 解剖因素 復發(fā)性流產(chǎn)患者生殖道解剖異常發(fā)生率約為19%，較普通人群高。包括先天性解剖畸形，約占7%，如單角子宮（0.7%）、雙角子宮（0.8%）、縱隔子宮（4.9%）、雙子宮（0.2%）等；繼發(fā)性解剖異常，約占12.9%，如宮腔粘連（4.1%）、子宮肌瘤（6.1%）和子宮內(nèi)膜息肉（3.1%）等。但并非所有生殖道畸形一定會導致復發(fā)性流產(chǎn)。在先天性子宮解剖畸形中，不全縱隔子宮的患者自然流產(chǎn)率明顯升高。有回顧性研究提示，宮腔鏡切除子宮不全縱隔明顯降低自然流產(chǎn)率，提高了活產(chǎn)率。有研究表明，雙角子宮增加晚期（孕14~24周）自然流產(chǎn)率。繼發(fā)性解剖異常亦會增加自然流產(chǎn)率。普遍認為，宮腔粘連、子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜息肉嚴重影響宮腔形態(tài)及容積，可導致自然流產(chǎn)。對復發(fā)性流產(chǎn)合并不全縱隔、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜息肉、突出于宮腔內(nèi)且直徑大于1cm的子宮肌瘤建議再次妊娠前予以處理。2.2 夫婦遺傳因素異常 夫婦染色體異常約占復發(fā)性流產(chǎn)的2%~5%。對復發(fā)性流產(chǎn)夫婦孕前行雙方染色體檢查，多采用染色體G顯帶核型分析。對于染色體異常的患者，建議提供遺傳咨詢。植入前遺傳學診斷（PGD）是在體外受精-胚胎移植基礎(chǔ)上，精子、卵子在體外結(jié)合形成受精卵并發(fā)育成胚胎后，要在其植入子宮前進行基因檢測，以便使體外受精的胚胎避免一些遺傳疾病。對于夫婦染色體異常導致的復發(fā)性流產(chǎn)患者，PGD的應(yīng)用可以降低自然流產(chǎn)率。復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生與基因的多態(tài)性亦有關(guān)，基因的功能主要涉及免疫、凝血、血管生成、代謝等。地中海貧血是由于珠蛋白生成障礙而導致的遺傳性溶血性貧血，屬于常染色體顯性遺傳性疾病。胎兒宮內(nèi)貧血易導致胎死宮內(nèi)，因此地中海貧血易導致晚期復發(fā)性流產(chǎn)，可對地中海貧血應(yīng)用PGD，篩選出健康胚胎，降低流產(chǎn)率。2.3 內(nèi)分泌因素： 內(nèi)分泌的紊亂會導致復發(fā)性流產(chǎn)。復發(fā)性流產(chǎn)中8%~12%由內(nèi)分泌疾病導致，包括黃體功能不全、甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征、糖尿病、胰島素抵抗等。甲狀腺激素促進生長發(fā)育和新陳代謝，對機體有不可替代的作用，妊娠12周前，胎兒無法合成自身的甲狀腺激素，依賴母體產(chǎn)生。因此，甲狀腺功能的紊亂會導致不良妊娠結(jié)局。臨床型甲狀腺功能亢進和減退會導致自然流產(chǎn)，孕前需要積極治療。有研究表明，甲狀腺功能正常的復發(fā)性流產(chǎn)患者中甲狀腺抗體（包括甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺過氧化物酶抗體）陽性率較健康生育人群升高；對于甲狀腺抗體陽性的復發(fā)性流產(chǎn)患者，補充甲狀腺素片或靜脈應(yīng)用免疫球蛋白可降低自然流產(chǎn)率。而對于甲狀腺抗體陽性的亞臨床甲減的復發(fā)性流產(chǎn)患者，建議孕前給以處理，孕后監(jiān)測甲狀腺功能。黃體功能不全的診斷依賴于基礎(chǔ)體溫的測定、黃體期的子宮內(nèi)膜診刮病理及排卵后孕酮的測定，臨床上操作起來較為困難。有專家提出，對于復發(fā)性流產(chǎn)的患者孕期均使用孕酮支持，對于黃體功能不全的患者孕前應(yīng)防止小卵泡排卵，孕后建議適量黃體支持。多囊卵巢綜合征患者妊娠后約40%發(fā)生自然流產(chǎn)，可能與高雄激素、高黃體生成激素（LH）水平、子宮內(nèi)膜容受性差、胰島素抵抗等有關(guān)。未經(jīng)治療的糖尿病患者約50%發(fā)生自然流產(chǎn)。體重指數(shù)（BMI）≥30可能增加自然流產(chǎn)的風險。因此，孕前需降調(diào)雄激素水平、LH水平和血糖，改善胰島素抵抗狀態(tài)，降低過高的BMI。高泌乳素血癥的患者孕前控制泌乳素到正常水平，維持最小的溴隱亭用量，孕期維持應(yīng)用溴隱亭至孕8-12周。2016年Cochrane Collaboration系統(tǒng)回顧了既往研究文獻，僅納入一個小樣本（352例）的隨機對照研究，提示孕前及孕期應(yīng)用溴隱亭可明顯降低自然流產(chǎn)率和增加活產(chǎn)率。2.4 感染因素 感染因素導致的復發(fā)性流產(chǎn)比例不到4%，理論上的機制是：病毒、細菌等產(chǎn)生的毒素以及殺傷性的細胞因子誘發(fā)子宮收縮、破壞母胎界面，進而使子宮內(nèi)膜、胎盤、胎兒、羊膜發(fā)生急性感染，導致自然流產(chǎn)、胎兒畸形、胎膜早破或胎死宮內(nèi)，故母胎界面的感染是導致流產(chǎn)的原因。宮頸分泌物中解脲脲原體、人型支原體、衣原體，細菌性陰道病、TORCH（弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒）的陽性率在普通人群中占比率較高；但由于宮頸屏障和母胎屏障的存在，減少了母胎界面感染的發(fā)生，且與復發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系并不明確。因此，不推薦常規(guī)篩查及治療上述病原體，應(yīng)結(jié)合具體病史給予治療。慢性子宮內(nèi)膜炎是復發(fā)性流產(chǎn)的高危因素，建議對復發(fā)性流產(chǎn)患者孕前行內(nèi)膜活檢術(shù)，明確是否存在慢性子宮內(nèi)膜炎。2.5 遺傳性易栓癥 遺傳性易栓癥是先天性的血液凝固調(diào)節(jié)缺陷導致血栓形成的疾病，包括凝血因子Ⅴ的突變、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶缺陷、異常纖維蛋白原血癥、凝血酶原G20210A基因變異、高同型半胱氨酸血癥（亞甲基四氫葉酸基因突變）等。妊娠期處于高凝狀態(tài)，易誘發(fā)遺傳性易栓癥而發(fā)生自然流產(chǎn)。易栓癥的主要臨床表現(xiàn)是血栓形成，以靜脈血栓為主，是系統(tǒng)性血栓性疾病。對于有血栓史的復發(fā)性流產(chǎn)患者應(yīng)進行易栓癥的篩查。對于沒有系統(tǒng)血栓形成征象的復發(fā)性流產(chǎn)患者是否常規(guī)篩查易栓癥仍有爭議，且應(yīng)對肝素、阿司匹林的治療有效性及安全性進行研究和評價。2.6 自身免疫性疾病 如抗磷脂抗體綜合征（APS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征等，因自身抗體的存在，導致妊娠期免疫失衡和凝血功能失衡，進而誘發(fā)流產(chǎn)?？沽字贵w綜合征是一種非炎癥性自身免疫性疾病，臨床上以動脈、靜脈血栓形成及病理妊娠（妊娠早期流產(chǎn)和中晚期死胎）和血小板減少等癥狀為表現(xiàn)，血清中存在抗磷脂抗體。因此，復發(fā)性流產(chǎn)患者需篩查抗磷脂抗體綜合征的實驗室指標，以明確是否存在該疾病。2011年我國發(fā)布的《抗磷脂抗體綜合征診斷和治療指南》的實驗室診斷指標是：（1）血漿中出現(xiàn)狼瘡抗凝物，至少發(fā)現(xiàn)2次，間隔至少12周。（2）用標準ELISA在血清中檢測到中至高滴度的IgG/IgM類抗心磷脂抗體（ACL）（IgG型ACL＞40GPL；IgM型ACL＞40MPL；或滴度＞99的百分位數(shù)）；至少2次，間隔至少12周。（3）用標準ELISA在血清中檢測到IgG/IgM型抗β2糖蛋白Ⅰ（β2-GPⅠ）抗體，至少2次，間隔至少12周（滴度＞99的百分位數(shù)）。因此，復發(fā)性流產(chǎn)患者滿足上述實驗室指標，可診斷抗磷脂抗體綜合征。除此之外，IgA類ACL抗體、IgA類抗β2-GPⅠ抗體、抗磷脂酰絲氨酸抗體、抗磷脂酰乙醇胺抗體、磷脂酰絲氨酸凝血酶原復合物抗體與抗磷脂抗體綜合征密切相關(guān)，但是這些抗體并非抗磷脂抗體綜合征特有，其他的自身免疫系統(tǒng)疾病也可出現(xiàn)陽性，因此這些抗體陽性并不能用于抗磷脂抗體綜合征的診斷。建議抗磷脂抗體綜合征的復發(fā)性流產(chǎn)患者一旦發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)用小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素，阿司匹林用至孕34周，低分子肝素用至產(chǎn)后6周。也有專家建議，根據(jù)患者的病史和抗磷脂抗體是否轉(zhuǎn)陰決定阿司匹林和肝素的用藥時間和用量，沒有血栓史的患者及既往僅有早期流產(chǎn)史的患者可減少藥物的使用時間和劑量。合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者孕前需充分評估病情，2017年發(fā)布的《歐洲抗風濕病聯(lián)盟關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和（或）抗磷脂抗體綜合征的女性患者健康及計劃生育輔助生殖技術(shù)妊娠期和絕經(jīng)期管理的建議》中提出，建議系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者孕前尋找危險因素，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動或復發(fā)，尤其是有活動性腎炎、狼瘡性腎炎病史及出現(xiàn)抗磷脂抗體，使用安全的藥物，主要為羥氯喹來控制疾病活動及限制糖皮質(zhì)激素應(yīng)用。抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體等與復發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系并不明確，且檢驗方法和準確性存在較大差異，不應(yīng)作為常規(guī)篩查項目與診療指標。2.7 不良的生活習慣 吸煙、酗酒、飲用過量的咖啡、濫用藥物、吸毒、過度的體力勞動、肥胖、接觸有害化學試劑、接觸放射性物質(zhì)等不良的生活習慣與復發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)，復發(fā)性流產(chǎn)患者孕前需改變不良的生活習慣。復發(fā)性流產(chǎn)患者容易產(chǎn)生焦慮、抑郁等負性心理問題，負性心理問題又導致自然流產(chǎn)的再次發(fā)生，形成惡性循環(huán)。給予復發(fā)性流產(chǎn)患者孕前細心呵護與精神支持，對于降低流產(chǎn)率有一定作用。細心呵護與精神支持包括：（1）建立專業(yè)的復發(fā)性流產(chǎn)門診，提供專業(yè)的醫(yī)學咨詢。（2）給予患者心理支持。（3）提供便捷流暢的醫(yī)患溝通途徑，使患者能夠及時得到幫助。（4）給患者充足的機會向醫(yī)生傾訴自己的擔憂。（5）重新樹立能成功妊娠的信心。（6）早孕期應(yīng)用超聲等各項輔助檢查，每周1次嚴密監(jiān)測。（7）醫(yī)務(wù)人員要充滿關(guān)愛的對待每一例患者，絕不能沒有耐心。2.8 不明原因復發(fā)性流產(chǎn)的孕前管理 通過上述孕前篩查，僅有一半的患者能篩查出病因，仍然有大約50%的復發(fā)性流產(chǎn)患者病因不明，稱為不明原因復發(fā)性流產(chǎn)（URSA），機制尚不清楚，主要圍繞在胚胎因素、母體免疫因素。2.8.1 胚胎因素 胚胎染色體異常是散發(fā)的早期自然流產(chǎn)最常見的原因，約占50%~60%，且隨著孕婦年齡的增加發(fā)生率升高。建議對復發(fā)性流產(chǎn)的流產(chǎn)物行染色體檢查，包括染色體G顯帶核型分析、單核苷酸多態(tài)性（SNP）、比較基因組雜交技術(shù)（CGH）檢測等。鑒于胚胎染色體異常發(fā)生率較高，有專家提出，對于不明原因復發(fā)性流產(chǎn)患者采用體外受精-胚胎移植聯(lián)合植入前遺傳學篩查（PGS），在胚胎移植前對胚胎染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量進行檢測和篩查，篩出異常胚胎以降低自然流產(chǎn)率，但是研究結(jié)果并不理想。有研究提示，PGS與自然妊娠者的活產(chǎn)率和流產(chǎn)率無明顯差異，并且PGS組獲得妊娠的平均時間是6.5個月，明顯長于自然妊娠者（3個月）；也有研究著眼于成本-效益分析方面，發(fā)現(xiàn)PGS的花費比自然妊娠高100多倍，但將預先準備行PGS后因擔心胚胎少而放棄了PGS的患者與堅持行PGS的患者臨床結(jié)局進行比較，行PGS的患者流產(chǎn)率及流產(chǎn)次數(shù)明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義。因此，在臨床上應(yīng)結(jié)合患者的年齡、卵巢功能、是否存在不孕癥和患者知情同意的情況下，建議對反復胚胎染色體異常的患者行PGS。2.8.2 母體免疫因素 妊娠被認為是成功的同種異體移植，胎兒免受母體免疫系統(tǒng)的攻擊是胎兒存活的關(guān)鍵因素，母胎界面的免疫失衡可導致復發(fā)性流產(chǎn)，包括自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞、Th1/Th2/Th17/Treg等免疫細胞及相關(guān)細胞因子的失衡。部分研究通過篩查NK細胞的水平及毒性、T細胞的分類及IL-2、IL-17、IL-4、IL-6等相關(guān)因子的水平，決定是否應(yīng)用孕前治療。但目前這些指標對于臨床的指導意義尚不明確，且正常生育人群中這些指標的正常范圍尚缺乏大樣本的研究。相關(guān)治療均為試驗性治療，實施每一種治療前，醫(yī)生均應(yīng)充分告知患者治療的利弊。（1）免疫治療：包括淋巴細胞免疫治療和靜脈注射免疫球蛋白。不同研究對于免疫治療的有效性結(jié)果不同，且為血液制品，理論上有傳播血源性疾病、發(fā)生自身免疫性疾病的可能，其安全性備受爭議。（2）抗凝治療：包括阿司匹林和肝素的應(yīng)用。2014年CochraneCollaboration的系統(tǒng)回顧提示，無有效證據(jù)提示抗凝對URSA有效，且聯(lián)合應(yīng)用抗凝劑會增加出血風險。（3）有小樣本的研究提出，應(yīng)用TNF-α拮抗劑、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療不明原因復發(fā)性流產(chǎn)，但有效性及安全性尚不明確。綜上所述，復發(fā)性流產(chǎn)近年來發(fā)病率有升高的趨勢，病因復雜，治療方案有限，臨床處理上非常困難。因此孕前對患者進行病因篩查和評估，提出合理建議，給以孕前管理和孕后指導以降低流產(chǎn)的再次發(fā)生率，減少孕期并發(fā)癥如血栓的形成。2020年04月21日1640
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唐文豪主任醫(yī)師 北醫(yī)三院 男科 要想生育健康后代，除了懷得上，還要保得住，否則行百里者半九十。很多不育夫婦面臨流產(chǎn)的煩惱，研究：孕婦在懷孕的前3個月有20~40%會經(jīng)歷陰道出血，陰道出血的原因中流產(chǎn)（占妊娠10~20%）和異位妊娠（1–2%）；有研究表明只有30%的人類胚胎能夠到活產(chǎn)階段，其余30%的胚胎在子宮著床前就消失了，有30%的胚胎生化流產(chǎn)了，其余10%的胚胎臨床流產(chǎn)了。一、懷孕概率 精液常規(guī)各參數(shù)主要與懷孕概率有關(guān)，而與流產(chǎn)關(guān)系不大的。二、死胎流產(chǎn) 有1次自然流產(chǎn)，大可不必擔心的；一般，只有2次或2次以上自然流產(chǎn)史才需要作進一步檢查的。葡萄胎和異位妊娠一般不歸到死胎流產(chǎn)；生化流產(chǎn)不算，但多次生化需要處理。 男方因素：遺傳因素（主要是染色體結(jié)構(gòu)異常）、精液質(zhì)量（主要是精子核完整性，又叫DFI和碎片率）、免疫因素和其它（如年齡、環(huán)境和生活方式等）等。尤其是前兩條臨床上更重要些。2020年04月20日1153
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劉偉副主任醫(yī)師 海安市人民醫(yī)院 胸外科 本文詳細講解了習慣性流產(chǎn)、或反復種植失敗的原因分析及處理。 自然流產(chǎn)通常是指孕周<28周，胚胎及附屬物<1000g，妊娠過程失敗、胚胎或胎兒死亡和胚胎及附屬物排出。習慣性流產(chǎn)，又稱反復自然流產(chǎn)，是指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)；美國生殖醫(yī)學協(xié)會2013年最新定義為2次或以上的妊娠失敗。 許多患者開始擔心，習慣性流產(chǎn)到底應(yīng)該如何安全、有效地進行治療？其實，習慣性流產(chǎn)與子宮的先天異常和后天疾病、染色體異常、感染因素等均相關(guān)。今天，我們就來談一談，習慣性流產(chǎn)治療中，那些靠譜的事兒2020年04月05日1998
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吳蕓芳主治醫(yī)師 淄博市中醫(yī)醫(yī)院 婦產(chǎn)科 復發(fā)性流產(chǎn)在育齡期婦女中的發(fā)生率約為1%~5%，給育齡期女性造成身體和情感的雙重打擊。反復的清宮操作損傷子宮內(nèi)膜，形成局部感染，導致宮腔粘連；多次的妊娠丟失給患者和家庭帶來巨大的精神創(chuàng)傷，導致患者產(chǎn)生焦慮、緊張、沮喪等不良情緒。因此，復發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠前急于向醫(yī)師尋求幫助，然而復發(fā)性流產(chǎn)的病因復雜，約50%病因不明，臨床診治方面存在諸多爭議，孕前管理非常棘手。因此，高度重視復發(fā)性流產(chǎn)女性的孕前管理，對促使再次成功妊娠并預防孕期并發(fā)癥非常重要。本文主要針對復發(fā)性流產(chǎn)的孕前管理對象、病因篩查和孕前管理進行闡述。1、孕前管理對象 不同國家指南對于復發(fā)性流產(chǎn)的定義不同，爭議主要在自然流產(chǎn)的次數(shù)、孕周、是否連續(xù)流產(chǎn)和生化妊娠是否屬于流產(chǎn)等方面。2012年美國生殖醫(yī)學分會定義：復發(fā)性流產(chǎn)為2次及2次以上失敗的臨床妊娠，明確排除生化妊娠，未強調(diào)連續(xù)流產(chǎn)；我國2016年發(fā)布的《復發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》定義為3次或3次以上妊娠28周之前的胎兒丟失，同時提出連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評估；2017年歐洲指南定義是連續(xù)3次及以上妊娠20周前的自然流產(chǎn)，強調(diào)了流產(chǎn)的連續(xù)性。關(guān)于自然流產(chǎn)孕周的限定取決于各國關(guān)于圍產(chǎn)期的孕周定義。自然流產(chǎn)在孕齡期女性中總的發(fā)病率約為15%。有研究表明，在25~29歲的既往無流產(chǎn)史的育齡期婦女中，初產(chǎn)婦的流產(chǎn)率為8.9%，經(jīng)產(chǎn)婦的流產(chǎn)率為9.3%；既往1次流產(chǎn)史，初產(chǎn)婦的流產(chǎn)率為12.4%，經(jīng)產(chǎn)婦為11.8%；既往2次流產(chǎn)史，初產(chǎn)婦的流產(chǎn)率為22.7%，經(jīng)產(chǎn)婦為17.7%；既往3次及以上流產(chǎn)史，初產(chǎn)婦的流產(chǎn)率為44.6%，經(jīng)產(chǎn)婦為35.4%，這項研究中并未強調(diào)既往流產(chǎn)是否連續(xù)。由此可見，1次流產(chǎn)史的再次流產(chǎn)率較既往無流產(chǎn)史的婦女無顯著升高；2次自然流產(chǎn)史的流產(chǎn)率明顯升高，約為20%；3次及以上流產(chǎn)史的流產(chǎn)率接近40%。因此，大多數(shù)專家認為，發(fā)生2次及以上的自然流產(chǎn)患者需要孕前管理。2012年美國生殖醫(yī)學分會關(guān)于復發(fā)性流產(chǎn)的定義中，提出臨床妊娠的概念，是指超聲可見或病理學證實的妊娠，將生化妊娠排除。生化妊娠是胚胎分泌的β-hCG進入母體血液達到可檢出水平，但在形成超聲可見的妊娠囊前的胚胎丟失的發(fā)生率占總?cè)焉锏?%~33%，病因不明確，考慮可能與被吸收的異位妊娠、子宮容受性、胚胎染色體異常、胚胎質(zhì)量不佳、母體激素、免疫等方面有關(guān)。反復生化妊娠的定義是2次及以上的生化妊娠，研究表明，在復發(fā)性流產(chǎn)患者中，反復生化妊娠組的活產(chǎn)率（41.7%）明顯低于≤1次生化妊娠史組（72.9%）。因此，應(yīng)該重視反復生化妊娠。2、病因篩查及孕前管理 復發(fā)性流產(chǎn)的病因復雜，已知的病因包括解剖因素、遺傳因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、易栓癥、自身免疫性疾病和不良的生活習慣。此外，仍然有大約50%的復發(fā)性流產(chǎn)患者病因不明，即使在已知病因中，發(fā)病機制和治療方案亦存在諸多爭議。2.1解剖因素復發(fā)性流產(chǎn)患者生殖道解剖異常發(fā)生率約為19%，較普通人群高。包括先天性解剖畸形，約占7%，如單角子宮（0.7%）、雙角子宮（0.8%）、縱隔子宮（4.9%）、雙子宮（0.2%）等；繼發(fā)性解剖異常，約占12.9%，如宮腔粘連（4.1%）、子宮肌瘤（6.1%）和子宮內(nèi)膜息肉（3.1%）等。但并非所有生殖道畸形一定會導致復發(fā)性流產(chǎn)，通過校正生殖道畸形也并不一定會降低流產(chǎn)率。在先天性子宮解剖畸形中，不全縱隔子宮的患者自然流產(chǎn)率明顯升高。有回顧性研究提示，宮腔鏡切除子宮不全縱隔明顯降低自然流產(chǎn)率，提高了活產(chǎn)率。但因為缺乏隨機對照研究，不全縱隔子宮是否需要手術(shù)治療以降低流產(chǎn)率需要進一步研究。其他類型的解剖異常與復發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系并不明確。有研究表明，雙角子宮增加晚期（孕14~24周）自然流產(chǎn)率；但也有研究顯示，矯正雙角子宮手術(shù)并未降低自然流產(chǎn)率。雙子宮和單角子宮的病例數(shù)較少，回顧性研究存在偏倚，一般認為與復發(fā)性流產(chǎn)無關(guān)。繼發(fā)性解剖異常是否增加自然流產(chǎn)率存在爭議。普遍認為，若宮腔粘連、子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜息肉嚴重影響宮腔形態(tài)及容積，可導致自然流產(chǎn)。有研究認為，Asherman綜合征和突出于宮腔內(nèi)、直徑大于1cm的子宮肌瘤或息肉需要手術(shù)治療。對于無癥狀的子宮肌瘤，手術(shù)治療并不改善育齡期婦女的妊娠結(jié)局。目前對復發(fā)性流產(chǎn)合并不全縱隔、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜息肉、突出于宮腔內(nèi)且直徑大于1cm的子宮肌瘤建議再次妊娠前予以處理。2.2夫婦遺傳因素異常夫婦染色體異常約占復發(fā)性流產(chǎn)的2%~5%，包括染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常，其中平衡易位和羅伯遜易位最多見。（1）平衡易位攜帶者在一般人群中的比例為0.2%，即250對夫婦中就有1個這樣的個體。當發(fā)生減數(shù)分裂時，易位染色體與正常染色體可形成18種合子，其中正常者僅1種，表型正常的易位攜帶者1種，其余16種均為不平衡配子，形成單體或部分單體、三體或部分三體，導致流產(chǎn)、畸胎及死胎。（2）羅伯遜易位約占復發(fā)性流產(chǎn)患者總?cè)旧w異常的20.0%，分為非同源和同源染色體之間的易位。非同源羅伯遜易位攜帶者與正常人婚配，生殖細胞減數(shù)分裂時可形成6種不同配子，其中1種為正常染色體，1種為羅伯遜易位染色體，而其余4種均為異常染色體，同源染色體易位不能形成正常的配子，與正常核型的配偶婚配不能分娩正常的后代。對復發(fā)性流產(chǎn)夫婦孕前行雙方染色體檢查，多采用染色體G顯帶核型分析。對于染色體異常的患者，建議提供遺傳咨詢。植入前遺傳學診斷（PGD）是在體外受精-胚胎移植基礎(chǔ)上，精子、卵子在體外結(jié)合形成受精卵并發(fā)育成胚胎后，要在其植入子宮前進行基因檢測，以便使體外受精的胚胎避免一些遺傳疾病。對于夫婦染色體異常導致的復發(fā)性流產(chǎn)患者，PGD的應(yīng)用可以降低自然流產(chǎn)率，但活產(chǎn)率無差異。然而PGD技術(shù)應(yīng)用的前提是存在體外受精-胚胎移植后的優(yōu)質(zhì)囊胚，且通過遺傳學檢測，可能無法篩選出正常染色體核型的囊胚，導致失敗，某種層面上類似于自然妊娠的流產(chǎn)，且經(jīng)濟花費較高。但對于平衡易位和羅伯遜易位的復發(fā)性流產(chǎn)夫婦，建議行PGD以減少再次流產(chǎn)對子宮的損傷，當然需在與復發(fā)性流產(chǎn)的夫婦充分討論和知情同意的情況下進行，不反對復發(fā)性流產(chǎn)夫婦嘗試自然妊娠。關(guān)于染色體多態(tài)性，包括染色體長度多態(tài)、染色體隨體大小和數(shù)目多態(tài)等，與復發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系并不明確。有研究表明，復發(fā)性流產(chǎn)患者中染色體多態(tài)性的比例（8.4%）較健康生育人群（4.9%）升高，最常見的染色體多態(tài)是9qh+，但樣本量僅有455例。另一項包含4599例樣本的研究提出，復發(fā)性流產(chǎn)組的染色體多態(tài)性與健康生育人群無明顯差異，且追溯了38例存在不良孕產(chǎn)史患者的家系（包括父母、兄弟姐妹），發(fā)現(xiàn)家系中存在相似的染色體多態(tài)性，但是患者之外的其他家人并未發(fā)生不良孕產(chǎn)。因此，對復發(fā)性流產(chǎn)夫婦存在染色體多態(tài)性者不納入孕前管理對象。有研究提示，復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生與基因的多態(tài)性有關(guān)，基因的功能主要涉及免疫（如KIR2DS2、TNF等）、凝血（如F2、F5等）、血管生成（如NOS3、VEGFA等）和代謝（如GSTT1、MTHFR等）；但是不同研究的結(jié)果不同。2017年的一項研究包含了187個基因的472種變異，但是大多是針對某個基因變異的小樣本單次研究，并未發(fā)現(xiàn)明確的某個基因多態(tài)性與復發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系。地中海貧血是由于珠蛋白生成障礙而導致的遺傳性溶血性貧血，屬于常染色體顯性遺傳性疾病。胎兒宮內(nèi)貧血易導致胎死宮內(nèi)，因此地中海貧血易導致晚期復發(fā)性流產(chǎn)，可對地中海貧血應(yīng)用PGD，篩選出健康胚胎，降低流產(chǎn)率。2.3內(nèi)分泌因素妊娠的維持需要下丘腦-垂體-卵巢軸分泌激素的有效支持，內(nèi)分泌的紊亂會導致復發(fā)性流產(chǎn)。復發(fā)性流產(chǎn)中8%~12%由內(nèi)分泌疾病導致，包括甲狀腺功能異常、黃體功能不全、高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征、糖尿病、胰島素抵抗等。甲狀腺激素促進生長發(fā)育和新陳代謝，對機體有不可替代的作用，妊娠12周前，胎兒無法合成自身的甲狀腺激素，依賴母體產(chǎn)生。因此，甲狀腺功能的紊亂會導致不良妊娠結(jié)局。臨床型甲狀腺功能亢進和減退會導致自然流產(chǎn)，孕前需要積極治療。有研究表明，甲狀腺功能正常的復發(fā)性流產(chǎn)患者中甲狀腺抗體（包括甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺過氧化物酶抗體）陽性率較健康生育人群升高；但也有研究結(jié)論不同，2011年的2篇Meta分析均提示甲狀腺抗體是復發(fā)性流產(chǎn)的高危因素，機制尚不清楚，假說包括甲狀腺抗體誘發(fā)自身免疫紊亂，導致子宮內(nèi)膜殺傷性細胞因子增多；甲狀腺抗體導致妊娠期甲狀腺功能低下；甲狀腺抗體結(jié)合透明帶表面的hCG受體，影響激素的作用等。對于甲狀腺抗體陽性的復發(fā)性流產(chǎn)患者，有專家提出，補充甲狀腺素片或靜脈應(yīng)用免疫球蛋白可降低自然流產(chǎn)率，但目前并無明確證據(jù)證明其有效性及安全性。而對于甲狀腺抗體陽性的亞臨床甲減的復發(fā)性流產(chǎn)患者，建議孕前給予處理，孕后監(jiān)測甲狀腺功能。黃體功能不全的診斷依賴于基礎(chǔ)體溫的測定、黃體期的子宮內(nèi)膜診刮病理及排卵后孕酮的測定，臨床上操作起來較為困難。有專家提出，對于復發(fā)性流產(chǎn)的患者孕期均使用孕酮支持，但是其有效性存在爭議。2015年的一項包含1568例復發(fā)性流產(chǎn)患者的多中心大樣本隨機研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用孕激素的研究組與對照組的活產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學意義；2017年的一項Meta分析提示，給予復發(fā)性流產(chǎn)患者孕激素支持可以有效降低流產(chǎn)率，且對母胎安全。對于黃體功能不全的患者孕前應(yīng)防止小卵泡排卵，孕后建議適量黃體支持。多囊卵巢綜合征患者妊娠后約40%發(fā)生自然流產(chǎn)，可能與高雄激素、高黃體生成激素（LH）水平、子宮內(nèi)膜容受性差、胰島素抵抗等有關(guān)。未經(jīng)治療的糖尿病患者約50%發(fā)生自然流產(chǎn)。BMI≥30可能增加自然流產(chǎn)的風險。因此，孕前需降調(diào)雄激素水平、LH水平和血糖，改善胰島素抵抗狀態(tài)，降低過高的BMI。高泌乳素血癥的患者孕前控制泌乳素到正常水平，維持最小的溴隱亭用量，孕期維持應(yīng)用溴隱亭至孕12周。2016年Cochrane Collaboration系統(tǒng)回顧了既往研究文獻，僅納入一個小樣本（352例）的隨機對照研究，提示孕前及孕期應(yīng)用溴隱亭可明顯降低自然流產(chǎn)率和增加活產(chǎn)率。2.4感染因素感染因素導致的復發(fā)性流產(chǎn)比例不到4%，理論上的機制是：病毒、細菌等產(chǎn)生的毒素以及殺傷性的細胞因子誘發(fā)子宮收縮、破壞母胎界面，進而使子宮內(nèi)膜、胎盤、胎兒、羊膜發(fā)生急性感染，導致自然流產(chǎn)、胎兒畸形、胎膜早破或胎死宮內(nèi)，故母胎界面的感染是導致流產(chǎn)的原因。宮頸分泌物中解脲支原體、人型支原體、衣原體，細菌性陰道病、TORCH的陽性率在普通人群中占比較高；但由于宮頸屏障和母胎屏障的存在，減少了母胎界面感染的發(fā)生，且與復發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系并不明確。因此，不推薦常規(guī)篩查及治療上述病原體，應(yīng)結(jié)合具體病史給予治療。有研究納入了142例復發(fā)性流產(chǎn)患者，通過宮腔鏡檢查，67.6%的患者診斷慢性子宮內(nèi)膜炎；通過病理學檢查，42.9%的患者明確診斷，發(fā)生率較健康生育組明顯升高，提示慢性子宮內(nèi)膜炎是復發(fā)性流產(chǎn)的高危因素。2017年的歐洲指南提出，建議對復發(fā)性流產(chǎn)患者孕前行內(nèi)膜活檢術(shù)，明確是否存在慢性子宮內(nèi)膜炎。2.5遺傳性易栓癥遺傳性易栓癥是先天性的血液凝固調(diào)節(jié)缺陷導致血栓形成的疾病，包括凝血因子Ⅴ的突變、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶缺陷、異常纖維蛋白原血癥、凝血酶原G20210A基因變異、高同型半胱氨酸血癥（亞甲基四氫葉酸基因突變）等。妊娠期處于高凝狀態(tài)，易誘發(fā)遺傳性易栓癥而發(fā)生自然流產(chǎn)。易栓癥的主要臨床表現(xiàn)是血栓形成，以靜脈血栓為主，是系統(tǒng)性血栓性疾病。遺傳性易栓癥與復發(fā)性流產(chǎn)關(guān)系并不明確，2015年的一篇Meta分析提示，凝血因子Ⅴ的突變增高復發(fā)性流產(chǎn)的風險，OR值1.68（95% CI 1.16～2.44）；另有研究提示，亞甲基四氫葉酸基因突變、蛋白C缺乏和抗凝血酶缺陷不增加復發(fā)性流產(chǎn)率。對于有血栓史的復發(fā)性流產(chǎn)患者應(yīng)進行易栓癥的篩查。對于沒有系統(tǒng)血栓形成征象的復發(fā)性流產(chǎn)患者是否常規(guī)篩查易栓癥仍有爭議，且應(yīng)對肝素、阿司匹林的治療有效性及安全性進行研究和評價。2.6自身免疫性疾病如抗磷脂抗體綜合征（APS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征等，因自身抗體的存在，導致妊娠期免疫失衡和凝血功能失衡，進而誘發(fā)流產(chǎn)?？沽字贵w綜合征（APS）是一種非炎癥性自身免疫性疾病，臨床上以動脈、靜脈血栓形成及病理妊娠（妊娠早期流產(chǎn)和中晚期死胎）和血小板減少等癥狀為表現(xiàn)，血清中存在抗磷脂抗體。因此，復發(fā)性流產(chǎn)患者需篩查APS的實驗室指標，以明確是否存在該疾病。2011年我國發(fā)布的《抗磷脂抗體綜合征診斷和治療指南》的實驗室診斷指標是：（1）血漿中出現(xiàn)狼瘡抗凝物，至少發(fā)現(xiàn)2次，間隔至少12周。（2）用標準ELISA在血清中檢測到中至高滴度的IgG/IgM類抗心磷脂抗體（ACL）（IgG型ACL＞40GPL；IgM型ACL＞40MPL；或滴度＞99的百分位數(shù)）；至少2次，間隔至少12周。（3）用標準ELISA在血清中檢測到IgG/IgM型抗β2糖蛋白Ⅰ（β2-GPⅠ）抗體，至少2次，間隔至少12周（滴度＞99的百分位數(shù)）。因此，復發(fā)性流產(chǎn)患者滿足上述實驗室指標，可診斷APS。除此之外，IgA類ACL抗體、IgA類抗β2-GPⅠ抗體、抗磷脂酰絲氨酸抗體、抗磷脂酰乙醇胺抗體、磷脂酰絲氨酸凝血酶原復合物抗體與APS密切相關(guān)，但是這些抗體并非APS特有，其他的自身免疫系統(tǒng)疾病也可出現(xiàn)陽性，因此這些抗體陽性并不能用于APS的診斷。建議APS的復發(fā)性流產(chǎn)患者一旦發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)用小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素，阿司匹林用至孕34周，低分子肝素用至產(chǎn)后6周。也有專家建議，根據(jù)患者的病史和抗磷脂抗體是否轉(zhuǎn)陰決定阿司匹林和肝素的用藥時間和用量，沒有血栓史的患者及既往僅有早期流產(chǎn)史的患者可減少藥物的使用時間和劑量。合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的患者孕前需充分評估病情，2017年發(fā)布的《歐洲抗風濕病聯(lián)盟關(guān)于SLE和（或）APS的女性患者健康及計劃生育輔助生殖技術(shù)妊娠期和絕經(jīng)期管理的建議》中提出，建議SLE患者孕前尋找危險因素，包括SLE疾病活動或復發(fā)，尤其是有活動性腎炎、狼瘡性腎炎病史及出現(xiàn)抗磷脂抗體，使用安全的藥物，主要為羥氯喹來控制疾病活動及限制糖皮質(zhì)激素應(yīng)用。抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體等與復發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系并不明確，且檢驗方法和準確性存在較大差異，不應(yīng)作為常規(guī)篩查項目與診療指標。2.7不良的生活習慣吸煙、酗酒、飲用過量的咖啡、濫用藥物、吸毒、過度的體力勞動、肥胖、接觸有害化學試劑、接觸放射性物質(zhì)等不良的生活習慣與復發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)，復發(fā)性流產(chǎn)患者孕前需改變不良的生活習慣。復發(fā)性流產(chǎn)患者容易產(chǎn)生焦慮、抑郁等負性心理問題，負性心理問題又導致自然流產(chǎn)的再次發(fā)生，形成惡性循環(huán)。給予復發(fā)性流產(chǎn)患者孕前細心呵護與精神支持，對于降低流產(chǎn)率有一定作用。細心呵護與精神支持包括：（1）建立專業(yè)的復發(fā)性流產(chǎn)門診，提供專業(yè)的醫(yī)學咨詢。（2）給予患者心理支持。（3）提供便捷流暢的醫(yī)患溝通途徑，使患者能夠及時得到幫助。（4）給患者充足的機會向醫(yī)生傾訴自己的擔憂。（5）重新樹立能成功妊娠的信心。（6）早孕期應(yīng)用超聲等各項輔助檢查，每周1次嚴密監(jiān)測。（7）醫(yī)務(wù)人員要充滿關(guān)愛的對待每一例患者，絕不能沒有耐心。2.8不明原因復發(fā)性流產(chǎn)的孕前管理通過上述孕前篩查，僅有一半的患者能篩查出病因，仍然有大約50%的復發(fā)性流產(chǎn)患者病因不明，稱為不明原因復發(fā)性流產(chǎn)（URSA），機制尚不清楚，主要圍繞在胚胎因素、母體免疫因素。2.8.1胚胎因素胚胎染色體異常是散發(fā)的早期自然流產(chǎn)最常見的原因，約占50%~60%，且隨著孕母年齡的增加發(fā)生率升高。一項研究追蹤了1309名夫婦染色體正常的復發(fā)性流產(chǎn)患者，其中458例再次流產(chǎn)；對234例流產(chǎn)物行染色體分析，染色體異常占51.3%，進一步分析提出隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，流產(chǎn)物染色體異常的發(fā)生風險降低。建議對復發(fā)性流產(chǎn)的流產(chǎn)物行染色體檢查，包括染色體G顯帶核型分析、單核苷酸多態(tài)性（SNP）、比較基因組雜交技術(shù)（CGH）檢測等。鑒于胚胎染色體異常發(fā)生率較高，有專家提出，對于URSA患者采用體外受精-胚胎移植聯(lián)合植入前遺傳學篩查（PGS），在胚胎移植前對胚胎染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量進行檢測和篩查，篩出異常胚胎以降低自然流產(chǎn)率，但是研究結(jié)果并不理想。有研究提示，PGS與自然妊娠者的活產(chǎn)率和流產(chǎn)率無明顯差異，并且PGS組獲得妊娠的平均時間是6.5個月，明顯長于自然妊娠者（3個月）；也有研究著眼于成本-效益分析方面，發(fā)現(xiàn)PGS的花費比自然妊娠高100多倍，但將預先準備行PGS后因擔心胚胎少而放棄了PGS的患者與堅持行PGS的患者臨床結(jié)局進行比較，行PGS的患者流產(chǎn)率及流產(chǎn)次數(shù)明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義。因此，在臨床上應(yīng)結(jié)合患者的年齡、卵巢功能、是否存在不孕癥和患者知情同意的情況下，建議對反復胚胎染色體異常的患者行PGS。2.8.2母體免疫因素妊娠被認為是成功的同種異體移植，胎兒免受母體免疫系統(tǒng)的攻擊是胎兒存活的關(guān)鍵因素，母胎界面的免疫失衡可導致復發(fā)性流產(chǎn)，包括自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞、Th1/Th2/Th17/Treg等免疫細胞及相關(guān)細胞因子的失衡。部分研究通過篩查NK細胞的水平及毒性、T細胞的分類及IL-2、IL-17、IL-4、IL-6等相關(guān)因子的水平，決定是否應(yīng)用孕前治療。但目前這些指標對于臨床的指導意義尚不明確，且正常生育人群中這些指標的正常范圍尚缺乏大樣本的研究。相關(guān)治療均為試驗性治療，實施每一種治療前，醫(yī)生均應(yīng)充分告知患者治療的利弊。（1）免疫治療：包括淋巴細胞免疫治療和靜脈注射免疫球蛋白。不同研究對于免疫治療的有效性結(jié)果不同，且為血液制品，理論上有傳播血源性疾病、發(fā)生自身免疫性疾疾病的可能，其安全性備受爭議。（2）抗凝治療：包括阿司匹林和肝素的應(yīng)用。2014年CochraneCollaboration的系統(tǒng)回顧提示，無有效證據(jù)提示抗凝對URSA有效，且聯(lián)合應(yīng)用抗凝劑會增加出血風險。（3）有小樣本的研究提出，應(yīng)用TNF-α拮抗劑、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療URSA，但有效性及安全性尚不明確。綜上所述，復發(fā)性流產(chǎn)近年來發(fā)病率有升高的趨勢，病因復雜，治療方案有限，臨床處理上非常困難。因此，呼吁臨床醫(yī)師應(yīng)掌握復發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)知識，孕前對患者進行病因篩查和評估，提出合理建議，給予孕前管理和孕后指導以降低流產(chǎn)的再次發(fā)生率，并可防止孕期并發(fā)癥如血栓的形成。但需要指出的是，應(yīng)避免對復發(fā)性流產(chǎn)的過度診療。因復發(fā)性流產(chǎn)發(fā)病機制不清，需要更多的基礎(chǔ)研究進一步闡述；在治療方案的臨床研究方面，需要大樣本隨機對照研究探尋具有循證醫(yī)學基礎(chǔ)的有利治療。2020年03月24日4635
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李維宏主任醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 生殖醫(yī)學中心 1.為什么要進行抗磷脂綜合征的篩查？ 抗磷脂綜合征是反復不良妊娠的常見原因，不及時診斷和治療可以導致妊娠丟失的反復發(fā)生，是反復自然流產(chǎn)、反復生化妊娠患者必須進行的一項篩查內(nèi)容。 2.什么是抗磷脂綜合征？ 抗磷脂綜合征是自身免疫性疾病的一種特殊類型（今天討論的主要是原發(fā)抗磷脂綜合征），主要癥狀包括：血栓形成；反復不良妊娠，如復發(fā)性流產(chǎn)、反復生化妊娠、胎兒宮內(nèi)生長受限、胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)；血小板減少等。 3.抗磷脂綜合征為什么會導致胎停？ 抗磷脂綜合征的各種抗體可以和母體及胎盤血管壁細胞上的特殊成分結(jié)合，影響血管壁的完整性，產(chǎn)生血栓和各種破壞性改變。 懷孕時胚胎和胎兒在媽媽的子宮內(nèi)像種子一樣從開始生根發(fā)芽到茁壯成長，需要媽媽全方位、持續(xù)的呵護，不斷提供營養(yǎng)。如果媽媽提供營養(yǎng)的管道發(fā)生了病變，發(fā)生了堵塞，就會影響胎盤的功能，導致胚芽和胎兒缺血缺氧，隨時可能發(fā)育停止，發(fā)生在孕早期會導致流產(chǎn)，發(fā)生在孕中晚期會導致胎死宮內(nèi)，胎兒發(fā)育緩慢，羊水少，早產(chǎn)等。 4.抗磷脂綜合征實驗室檢查是不是只查抗心磷脂抗體一項？ 很多病人在問及抗磷脂綜合征的篩查時，經(jīng)常提到，我已經(jīng)查了抗心磷脂抗體；甚至很多醫(yī)生也認為，抗心磷脂抗體檢查沒有問題就可以不管她了，這樣的想法是不全面的。抗磷脂綜合征的最基本的檢查包括三個指標：抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白-1抗體、狼瘡抗凝物。必須查全，若沒有查全，把陽性的指標遺漏，易導致抗磷脂綜合征的漏診，后果不堪設(shè)想。 5.篩查結(jié)果出來了，我該怎么診斷？ 抗磷脂綜合征的診斷標準目前比較嚴格，隨著診療技術(shù)的提高，診斷標準有放寬的趨勢。 現(xiàn)在的診斷標準是： 結(jié)合臨床表現(xiàn)和實驗室指標進行評估 臨床表現(xiàn)包括： ①血栓病史，就是有全身器官血管堵塞的病史 ②3次及3次以上懷孕10周內(nèi)的自然流產(chǎn) ③懷孕10周以上不明原因死胎 ④血小板減少 實驗室指標包括： 抗心磷脂抗體IgG/IgM、和/或抗β2糖蛋白-1抗體IgG/IgM、和/或狼瘡抗凝物呈陽性。 三個臨床表現(xiàn)中的一條，加上三個抗體中的任何一個抗體出現(xiàn)二次陽性，可以診斷為抗磷脂綜合征。 6.我需要復查嗎？多久復查？ 因為以上抗體受到多種因素影響，比如感染、藥物，腫瘤等因素，可能導致暫時的陽性，為了避免這些因素的干擾，需要復查，抗體兩次陽性才能確診。按照診斷標準，抗體兩次檢查間隔需要12周以上，而事實上對于準備懷孕的女性，都希望盡快進入一個新的備孕周期，很難等待3個月再復查，所以至少間隔一個月以上復查，兩次陽性才有意義，醫(yī)生才考慮進行診斷。 7.我該怎么治療和隨訪？ 抗磷脂綜合征一旦確診，對于反復不良妊娠的患者需要接受充分的抗凝、抗血小板聚集、抗炎治療，以預防不良妊娠的再次發(fā)生。 無論早孕期，中孕期還是晚孕期，在接受積極充分治療的同時，媽媽需要接受密切的隨訪和關(guān)注，目的是了解母體自身的狀態(tài)，胚芽和胎兒的生長速度，胎盤的功能，羊水情況，血流變化，臍帶狀態(tài)，盡可能提高妊娠的安全性，降低胎停的風險。 早孕期關(guān)注的內(nèi)容主要包括：血HCG的增長速度，胚芽的增長速度，有無異常的宮內(nèi)出血和異常的臨床表現(xiàn)；中晚孕期除了必要的產(chǎn)檢內(nèi)容，建議一個月復查一次B超排除異常。 同時建議一個月復查一次抗磷脂綜合征三項指標，了解抗體的水平；對于長期抗凝抗血小板治療的患者，還要隨訪血常規(guī)，生化指標，凝血指標等；同時媽媽放松愉悅的狀態(tài)也利于胎兒的發(fā)育。 希望媽媽在自身安全的前提下給胎兒提供一個安全的宮內(nèi)環(huán)境！2020年02月29日3947
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李雪主治醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 風濕免疫科 大家好！ 我是北京大學人民醫(yī)院風濕免疫科的李春醫(yī)生。作為一個“精通婦產(chǎn)科”的風濕科醫(yī)生，我今天帶著大家學習一下抗磷脂綜合征，英文縮寫為APS。那么，什么是抗磷脂綜合征呢？ 抗磷脂綜合征是一個自身免疫病，它可以出現(xiàn)很多臨床表現(xiàn)，比如：復發(fā)性流產(chǎn)、血栓、血小板減少、血小板減少、溶血性貧血、網(wǎng)狀青斑、下肢皮膚的破潰、神經(jīng)精神癥狀等等。同時，如果我們進行血液的檢查，會發(fā)現(xiàn)一些異常的檢查，用我們的專業(yè)術(shù)語叫做: 抗磷脂抗體。這是為什么我們抗磷脂綜合征的朋友，要做很多抽血檢查的原因。而且，要經(jīng)常復查這些抗體，并且根據(jù)抗體的結(jié)果不斷調(diào)整治療方案。這里，請大家放心的是，大家不會因為抽血做這些抗體的結(jié)果而導致貧血。 什么是抗磷脂抗體呢？ 抗磷脂抗體在抗磷脂綜合征的診斷中非常重要。我們常說的抗磷脂抗體包括狼瘡抗凝血因子實驗、抗心磷脂抗體以及抗β2糖蛋白1抗體。簡單的說，抗磷脂抗體的數(shù)值越高，越危險，對身體可能的損傷越大。但是，是不是抗磷脂抗體由陽性轉(zhuǎn)為陰性就沒事兒了？答案為，不是。即使抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰了，它仍然有可能對身體造成損傷。所以，不能抗磷脂抗體一轉(zhuǎn)陰，就馬上停藥。這是非常危險的。還需要在醫(yī)生的指導下進行。 其實，還存在一類抗體叫做“非診斷標準”的抗磷脂抗體，包括抗凝血酶原抗體，抗磷脂酰絲氨酸抗體等。這些抗體對目前臨床上能檢查的抗磷脂抗體是一個非常好的補充。但是，目前，很多醫(yī)院都不能檢查。不過，大家不要著急，我們很快就會開展相關(guān)的檢查。 抗磷脂綜合征有哪些產(chǎn)科表現(xiàn)呢？ 大家比較熟悉的抗磷脂綜合征的表現(xiàn)就是反復流產(chǎn)了，李醫(yī)生之前也給大家科普過。那么，診斷抗磷脂綜合征的復發(fā)性流產(chǎn)，如果＜10周，需要至少有三次流產(chǎn)病史。如果＞10周，有一次復發(fā)性流產(chǎn)就夠了。在所有的孕早期復發(fā)性流產(chǎn)的患者中，大約有26.4%的患者是和抗磷脂抗體相關(guān)的。李醫(yī)生這里又要苦口婆心的跟大家啰嗦一下了。其實診斷標準是診斷標準，但是，結(jié)合我國的特殊國情，我們不可能為了讓患者達到診斷標準之后再去按照治療的指南去治療。比如，有些朋友已經(jīng)有2次流產(chǎn)，以及很高水平的抗磷脂抗體啦。那么，作為一名醫(yī)生，我們不能等病人再出現(xiàn)1次流產(chǎn)之后再治療。所以，我們臨床上高度懷疑的病友，那么我們可能就不再等了。 其實，抗磷脂綜合征還會出現(xiàn)很多產(chǎn)科表現(xiàn)，比如胎兒生長發(fā)育受限、胎盤功能不全、羊水減少、先兆子癇、子癇及死產(chǎn)。約13.7%的胎兒生長發(fā)育受限和抗磷脂抗體相關(guān)。約11%-61%的先兆子癇和抗磷脂抗體相關(guān)。并且抗磷脂抗體會導致死產(chǎn)的發(fā)生風險增加3-5倍。因此，如果出現(xiàn)不良的產(chǎn)科表現(xiàn)，一定要到風濕免疫科進行免疫相關(guān)的檢查。這里，還要跟大家強調(diào)的一點是，由于妊娠期雌孕激素水平增高，可以導致抗體水平增加。所以，即使檢查陰性，也需要在妊娠期復查1次，確定不良妊娠并非抗磷脂綜合征導致的。2020年02月15日1676
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李春副主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 風濕免疫科 生孩子那些事兒（一） ——原來抗磷脂綜合征不止流產(chǎn)那么簡單 大家好！作為一個“精通婦產(chǎn)科”的風濕免疫科醫(yī)生，又工作在臨床和教學的一線，我今天帶著大家學習一下抗磷脂綜合征，英文縮寫為APS。 那么，什么是抗磷脂綜合征呢？ 抗磷脂綜合征是一個自身免疫病，它可以出現(xiàn)很多臨床表現(xiàn)，比如：復發(fā)性流產(chǎn)、血栓、血小板減少、血小板減少、溶血性貧血、網(wǎng)狀青斑、下肢皮膚的破潰、神經(jīng)精神癥狀等等。同時，如果我們進行血液的檢查，會發(fā)現(xiàn)一些異常的檢查，用我們的專業(yè)術(shù)語叫做: 抗磷脂抗體。這是為什么我們抗磷脂綜合征的朋友，要做很多抽血檢查的原因。而且，要經(jīng)常復查這些抗體，并且根據(jù)抗體的結(jié)果不斷調(diào)整治療方案。這里，請大家放心的是，大家不會因為抽血做這些抗體的結(jié)果而導致貧血。 什么是抗磷脂抗體呢？ 抗磷脂抗體在抗磷脂綜合征的診斷中非常重要。我們常說的抗磷脂抗體包括狼瘡抗凝血因子實驗、抗心磷脂抗體以及抗β2糖蛋白1抗體。簡單的說，抗磷脂抗體的數(shù)值越高，越危險，對身體可能的損傷越大。但是，是不是抗磷脂抗體由陽性轉(zhuǎn)為陰性就沒事兒了？答案為，不是。即使抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰了，它仍然有可能對身體造成損傷。所以，不能抗磷脂抗體一轉(zhuǎn)陰，就馬上停藥。這是非常危險的。還需要在醫(yī)生的指導下進行。 其實，還存在一類抗體叫做“非診斷標準”的抗磷脂抗體，包括抗凝血酶原抗體，抗磷脂酰絲氨酸抗體等。這些抗體對目前臨床上能檢查的抗磷脂抗體是一個非常好的補充。但是，目前，很多醫(yī)院都不能檢查。不過，大家不要著急，我們很快就會開展相關(guān)的檢查。 抗磷脂綜合征有哪些產(chǎn)科表現(xiàn)呢？ 大家比較熟悉的抗磷脂綜合征的表現(xiàn)就是反復流產(chǎn)了，李醫(yī)生之前也給大家科普過。那么，診斷抗磷脂綜合征的復發(fā)性流產(chǎn)，如果＜10周，需要至少有三次流產(chǎn)病史。如果＞10周，有一次復發(fā)性流產(chǎn)就夠了。在所有的孕早期復發(fā)性流產(chǎn)的患者中，大約有26.4%的患者是和抗磷脂抗體相關(guān)的。李醫(yī)生這里又要苦口婆心的跟大家啰嗦一下了。其實診斷標準是診斷標準，但是，結(jié)合我國的特殊國情，我們不可能為了讓患者達到診斷標準之后再去按照治療的指南去治療。比如，有些朋友已經(jīng)有2次流產(chǎn)，以及很高水平的抗磷脂抗體啦。那么，作為一名醫(yī)生，我們不能等病人再出現(xiàn)1次流產(chǎn)之后再治療。所以，我們臨床上高度懷疑的病友，那么我們可能就不再等了。 其實，抗磷脂綜合征還會出現(xiàn)很多產(chǎn)科表現(xiàn)，比如胎兒生長發(fā)育受限、胎盤功能不全、羊水減少、先兆子癇、子癇及死產(chǎn)。約13.7%的胎兒生長發(fā)育受限和抗磷脂抗體相關(guān)。約11%-61%的先兆子癇和抗磷脂抗體相關(guān)。并且抗磷脂抗體會導致死產(chǎn)的發(fā)生風險增加3-5倍。因此，如果出現(xiàn)不良的產(chǎn)科表現(xiàn)，一定要到風濕免疫科進行免疫相關(guān)的檢查。這里，還要跟大家強調(diào)的一點是，由于妊娠期雌孕激素水平增高，可以導致抗體水平增加。所以，即使檢查陰性，也需要在妊娠期復查1次，確定不良妊娠并非抗磷脂綜合征導致的。2020年02月12日4652
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劉嘉琦副主任醫(yī)師 哈爾濱市北方人民醫(yī)院 婦科 認識張女士是2年前的事，那時候的她是一個37歲的高齡產(chǎn)婦。 結(jié)婚后的8年里，自然流產(chǎn)過6次。 據(jù)她回憶，每次流產(chǎn)的時間大約在懷胎13-20周之間。 作為一個女人，當?shù)弥约簯言械哪且豢淌窍矏偤图拥?。十月懷胎，一朝瓜熟蒂落，這是每一位孕媽盼望看到的一幕。 可是希望多大，這一次次的流產(chǎn)對她的打擊就有多大，她甚至總在孕3個月的時候就開始擔憂和緊張。 她只想做一次母親，擁有一個屬于自己的孩子，難道就這么難嗎？ 多次的就醫(yī)經(jīng)歷和來自外界質(zhì)疑的聲音，仿佛把她推到了風口浪尖，來自身體心理雙重的壓力，讓她開始變得敏感和脆弱...... 而張女士并不是個例。 王女士今年32歲，自然流產(chǎn)過一次，早產(chǎn)過一次，懷孕五個月已經(jīng)是她的最高記錄。 這次她已經(jīng)懷孕4個月了，因為以前的流產(chǎn)經(jīng)歷，得知這次懷孕后，她對胎兒百般呵護，臥床休息、藥物保胎，依舊沒有阻擋住小產(chǎn)的發(fā)生...... 27歲的孕婦鄭女士，現(xiàn)在已經(jīng)懷孕20周了。在之前的3次懷孕中，就像中了“魔咒”一般，都在16周發(fā)生了無痛性的自然流產(chǎn)。 她精神高度緊張，這次強烈要求住院保胎...... 像她們這樣的案例并不在少數(shù)，多次妊娠都保不住孩子，而且二孩政策放開后，這個現(xiàn)象更加明顯。 到底是什么原因?qū)е铝怂齻円淮未蔚亓鳟a(chǎn)？而且總是發(fā)生在大致相同的孕周？ 終于我們找到了答案，那就是：宮頸機能不全 （Cervical Incompetence）。 什么是宮頸機能不全呢？ 我們都知道，子宮是孕育胎兒的小房子，可以把它的形狀想象成一個倒置的麻袋，我們的宮頸就是位于麻袋口的位置。 當女性的宮頸含纖維組織、彈性纖維及平滑肌等均較少，或由于宮頸內(nèi)口纖維組織斷裂、峽部括約肌能力降低，使宮頸呈病理性擴張和松弛，也就是“麻袋口”松了。 這就是我們所說的宮頸機能不全。 一旦懷孕，隨著胎兒的增大、重力的作用，松弛的宮頸口承受不住這種向下的力量，就容易導致胎兒的流產(chǎn)和早產(chǎn)。 據(jù)調(diào)查，宮頸機能不全的發(fā)病率占所有孕婦的0.1%-2%，其早產(chǎn)率比非宮頸機能不全的孕婦高出3倍以上，約占早產(chǎn)的8%-9%。 而且近年來呈上升趨勢，因此宮頸機能不全的診治對預防流產(chǎn)、早產(chǎn)及改善圍產(chǎn)兒的不良結(jié)局有非常重要的意義。 有哪些原因會導致宮頸機能不全呢？ 就目前的調(diào)查研究來看，病因尚不能明確。 基本分為2大類 先天性因素包括： 宮頸先天性組織結(jié)構(gòu)異常 局部肌肉或神經(jīng)發(fā)育不健全所致 此類人群可能合并單角子宮、雙角子宮、縱隔子宮等 后天因素可能有： 多次人工流產(chǎn)后機械性擴張宮頸口 順產(chǎn)過程中的宮頸裂傷修復不良 宮頸病變后行宮頸錐切（冷刀、LEEP）導致的宮頸肌纖維受損等 宮頸機能不全咋治療？ 診斷宮頸機能不全時，首先要有明確的中孕期自然流產(chǎn)史，其次要符合以下三項的其中一項： 輸卵管造影或孕期B超證實：子宮峽部呈漏斗狀擴大，且宮頸長度＜25mm或非孕期測量宮頸管寬＞6mm； 宮頸內(nèi)口在無麻醉狀態(tài)下可順利通過8號擴張棒； 孕中期為無痛性的擴張，排除其他原因所致。 既然宮頸機能不全可以導致如此高的流產(chǎn)率和早產(chǎn)率，那么咱們有什么治療方法嗎？ 目前最重要的治療手段就是宮頸內(nèi)口環(huán)扎手術(shù)。 這就好比使用一條帶子把麻袋口扎住，防止袋中的內(nèi)容物掉出來。 這一術(shù)式可以降低子宮下段的負荷、阻止宮頸口的擴張，同時加強宮頸管的強度。一般建議在孕12-14周進行預防性的宮頸環(huán)扎。 此外針對一些孕中期無痛性宮頸內(nèi)口擴張，需要進行緊急環(huán)扎術(shù)的，應(yīng)排除感染、早產(chǎn)、胎盤早剝等因素。 前文提到的張女士在孕12周時就提前住院，進行了宮頸內(nèi)口環(huán)扎術(shù)，經(jīng)過后續(xù)的定期產(chǎn)檢，去年她終于生下一個健康的寶寶。 而鄭女士在住院期間也進行了宮頸內(nèi)口環(huán)扎術(shù)，直至順產(chǎn)一足月寶寶。 同時還有一些非手術(shù)治療，包括： 臥床休息 減少長時間的站立 避免提重物及咳嗽等增加腹壓的方式 合理使用孕激素治療，可以松弛子宮肌肉、降低子宮張力、抑制宮頸擴張等 子宮頸托可以在一定程度上承托子宮內(nèi)口，降低其承受的重力負荷 如果母親患有宮頸機能不全，會遺傳給下一代嗎？那倒不會。 只是看到那些在孕中期反復出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)的寶媽們，算是給我們敲響一個警鐘，流產(chǎn)的原因需要排除自身有沒有合并宮頸機能不全，盡早治療是關(guān)鍵。 希望每一位孕媽都能平安順利的度過孕期~2020年01月11日1664
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