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2019年12月28日
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王文娟主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心 1.什么是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)?復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次或2次以上妊娠并流產(chǎn)者，其發(fā)病率占育齡夫妻總數(shù)的5%。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因復(fù)雜，主要包括遺傳因素、內(nèi)分泌異常、生殖器官解剖異常、血栓前狀態(tài)、免疫異常、感染因素，目前仍有50%以上復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者原因未明，稱(chēng)為原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)再次妊娠失敗率高，是目前亟待解決的難治性不育癥。2.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的原因？發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)不必驚慌，首先要到正規(guī)醫(yī)院找專(zhuān)業(yè)醫(yī)生進(jìn)行病因篩查。遺傳因素：染色體異常是引起反復(fù)自然流產(chǎn)的常見(jiàn)病因。約3-8%的夫婦有染色體異常，包括：易位（44%），嵌合體（48%），缺失或倒位（8%）。其中以平衡易位攜帶者多見(jiàn)。夫妻自身因素及環(huán)境因素可導(dǎo)致胚胎染色體異常，從而造成胚胎發(fā)育異常而自然流產(chǎn)。流產(chǎn)2次以上我們推薦檢查，流產(chǎn)3次我們建議一定要查雙方的染色體檢查。內(nèi)分泌異常：內(nèi)分泌異常所致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)約占12-15%，如黃體功能不全、多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥，糖尿病、甲亢或甲低均與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)密切相關(guān)。我們建議一定要查性激素，甲狀腺功能，血糖，胰島素水平。解剖異常：子宮解剖異常導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)約占12-15%，包括各種子宮先天畸形（縱隔子宮、鞍狀子宮、雙角子宮、單角子宮及子宮發(fā)育不良）、宮腔粘連、子宮肌瘤或子宮腺肌病等。宮頸機(jī)能不全與大月份流產(chǎn)有關(guān)。我們建議一定要進(jìn)行婦科檢查及超聲檢查，必要時(shí)進(jìn)行三維超聲或?qū)m腔鏡檢查。血栓前狀態(tài)：指凝血因子濃度升高，或凝血抑制物濃度降低而產(chǎn)生的血液高凝狀態(tài)，尚未達(dá)到生成血栓的程度，或者形成的少量血栓正處于溶解狀態(tài)。包括先天性和獲得性血栓前狀態(tài)，前者是由于凝血和纖溶有關(guān)的基因突變?cè)斐?，如凝血因子V突變、凝血酶原基因突變、蛋白S、蛋白C缺乏等；后者主要是抗磷脂抗體綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥以及機(jī)體存在各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病等。高凝狀態(tài)可使子宮胎盤(pán)部位血流狀態(tài)改變，易形成局部微血栓，甚至胎盤(pán)梗死，缺氧，引起胚胎或胎兒發(fā)育不良而流產(chǎn)。對(duì)這類(lèi)患者，我們會(huì)認(rèn)真詢(xún)問(wèn)家族史，父母等是否有血栓，冠心病的病史，根據(jù)具體情況開(kāi)具體的化驗(yàn)。免疫異常：約50-60%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與免疫異常有關(guān)。一：自身免疫型：主要與自身抗體有關(guān),如抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2糖蛋白抗體、自身抗體及抗甲狀腺抗體等形成。這些自身抗體可以導(dǎo)致：1.胎盤(pán)血栓形成；2.損傷滋養(yǎng)細(xì)胞導(dǎo)致胎盤(pán)形成缺陷；3.激活補(bǔ)體反應(yīng)；4.補(bǔ)體激活后炎癥反應(yīng)。這類(lèi)患者患者建議進(jìn)行抗磷脂抗體，狼瘡抗凝物質(zhì)等檢查，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果再完善下一步檢查。感染因素：女性生殖道多種病原體感染均可引起自然流產(chǎn)，常見(jiàn)的有細(xì)菌、支原體、衣原體、弓形蟲(chóng)、淋球菌、單純皰疹病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒等。這些病原體廣泛存在于人群中，大部分為亞臨床感染或潛伏感染，可不表現(xiàn)臨床癥狀。常規(guī)要進(jìn)行白帶常規(guī)、衣原體檢查。此外，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)還受許多因素的影響：如環(huán)境中的不良因素，如1.接觸過(guò)多有害化學(xué)物質(zhì)、過(guò)量的放射線、嚴(yán)重的噪音和振動(dòng)等；2.不良心理因素，如婦女精神緊張，抑郁程度高，消極情緒嚴(yán)重，情感控制能力低，對(duì)再次妊娠產(chǎn)生恐懼感、緊張、恐懼、悲傷等不良心理刺激通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌激素系統(tǒng)，使內(nèi)環(huán)境改變，可影響胚胎的正常發(fā)育；3.過(guò)重的體力勞動(dòng)，酗酒、吸煙、吸毒等不良嗜好；4.年齡因素：孕婦或其丈夫年齡過(guò)大過(guò)小，可導(dǎo)致卵子老化、精子染色體異常等。另外有40-50%的患者原因不明，被認(rèn)為與母胎免疫排斥有關(guān)。如NK細(xì)胞毒性異常、Th1/Th2免疫紊亂，Th17/Treg免疫紊亂，等等。3. 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)怎么治療？遺傳因素：染色體異常導(dǎo)致的自然流產(chǎn)目前尚無(wú)有效治療方法，進(jìn)行產(chǎn)前遺傳學(xué)咨詢(xún)和診斷。內(nèi)分泌異常：黃體功能不足/多囊卵巢綜合征：可行促排卵治療，排卵后予以黃體功能支持。高泌乳素血癥：口服溴隱亭至妊娠，根據(jù)病情決定妊娠期間是否繼續(xù)用藥。甲狀腺疾?。杭卓海簯?yīng)在甲亢控制后再妊娠，孕期密切關(guān)注。甲減或亞臨床甲減：可口服優(yōu)甲樂(lè)治療。糖尿?。嚎刂骑嬍常纂p胍或胰島素治療，內(nèi)分泌科聯(lián)合診治。解剖異常：子宮畸形：行畸形子宮矯正術(shù)：?jiǎn)谓亲訉m：宮腔鏡下單角子宮矯形手術(shù)；縱隔子宮：宮腔鏡下子宮縱隔切除術(shù)；有子宮內(nèi)膜的殘角子宮：切除殘角子宮及同側(cè)輸卵管。子宮肌瘤：宮腔鏡粘膜下肌瘤切除術(shù)或?qū)m腔鏡或開(kāi)腹子宮肌瘤剝除術(shù)；宮腔粘連：宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)。宮頸機(jī)能不全：孕前腹腔鏡或經(jīng)陰宮頸環(huán)扎術(shù)或孕期緊急宮頸環(huán)扎術(shù)。血栓前狀態(tài)：推薦應(yīng)用低分子肝素、阿司匹林，應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、凝血功能及纖溶方面的指標(biāo)。高同型半胱氨酸血癥：補(bǔ)充維生素B6、B12和葉酸。免疫異常：自身免疫型:APS的治療主要是抗凝治療，可應(yīng)用低分子肝素、阿司匹林，小劑量糖皮質(zhì)激素。強(qiáng)的松治療有禁忌可以用羥氯喹。感染因素：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者孕前查白帶，再次妊娠前應(yīng)進(jìn)行TORCH檢查，或行病原體培養(yǎng)，以排除相應(yīng)致病因素或進(jìn)行治療。 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患友不必緊張，毓璜頂醫(yī)院已經(jīng)開(kāi)設(shè)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)門(mén)診，我們會(huì)全心全意幫助您好孕保胎。2019年12月20日1946
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王朝暉副主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心 自1978年世界上首例試管嬰兒在英國(guó)誕生，試管嬰兒技術(shù)已經(jīng)走過(guò)40余年春秋，為全世界不孕不育夫婦帶來(lái)了福音，圓了眾多不孕家庭生育寶寶的夢(mèng)想。但是，現(xiàn)實(shí)中也有一部分不孕夫婦反復(fù)經(jīng)歷著試管嬰兒失敗的痛苦，他們四處求醫(yī)、反復(fù)各種檢查、服用各種藥物，但是卻難以找到病因或者只能找到一些似是而非的病因。這個(gè)時(shí)候，我們需要警惕女性遺傳性缺陷的可能。 在介紹女性遺傳性缺陷導(dǎo)致反復(fù)試管失敗之前，先讓我們簡(jiǎn)單的了解一下“單基因遺傳病”。 單基因遺傳病單基因遺傳病是指一對(duì)等位基因突變導(dǎo)致的疾病。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是疾病的發(fā)生是由一個(gè)基因突變導(dǎo)致的，跟環(huán)境沒(méi)有或者基本沒(méi)有關(guān)系。與這一概念相區(qū)別的是多基因疾病，后者是指疾病的發(fā)生不僅和多個(gè)基因有關(guān)，還由環(huán)境和生活方式因素疊加導(dǎo)致。我們熟悉的高血壓、糖尿病大多屬于多基因疾病。 不同疾病的遺傳方式不同，家族再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也不同。單基因遺傳病還有一個(gè)重要特點(diǎn)就是家族再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。 但是，這絕不是說(shuō)患者的前輩或家族中一定有相似的患者。比如說(shuō)有一種單基因遺傳病呈“常染色體隱性遺傳”，往往他們的父母都是正常人，上代中也沒(méi)有相似的患者，但是父母分別攜帶有致病基因，他們同時(shí)把致病基因傳遞給了同一個(gè)后代，就會(huì)發(fā)病。所以，您絕對(duì)不能通過(guò)家族中沒(méi)有這類(lèi)疾病而完全否認(rèn)遺傳性疾病的可能。 單基因疾病的病因說(shuō)起來(lái)簡(jiǎn)單，由基因突變導(dǎo)致，但是在人類(lèi)2-3萬(wàn)個(gè)基因中找到這個(gè)致病基因可不容易，往往需要結(jié)合大的家系樣本調(diào)查和遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)分析以最終確定致病基因。但是，在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，由于“不孕不育”概念籠統(tǒng)，病因多樣，且不孕不育導(dǎo)致患者沒(méi)有生育能力，也就往往缺乏大的疾病家系，所以一直以來(lái)發(fā)現(xiàn)的與生殖相關(guān)的單基因疾病很少。 試管嬰兒技術(shù)和二代測(cè)序技術(shù)隨著試管嬰兒技術(shù)的發(fā)展，我們可以在實(shí)驗(yàn)室顯微鏡下準(zhǔn)確的觀察到女性卵子發(fā)育、受精、胚胎細(xì)胞分裂等一系列過(guò)程。這使得我們能夠準(zhǔn)確的得知不孕女性具體的問(wèn)題出在哪個(gè)環(huán)節(jié)。如果患者反復(fù)在相同環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題且無(wú)法解釋?zhuān)敲淳鸵紤]是否由遺傳基因的缺陷導(dǎo)致。這時(shí)，科學(xué)家們可以通過(guò)二代測(cè)序技術(shù)準(zhǔn)確找到某個(gè)缺陷的基因。 在女性不孕致病基因的鑒定過(guò)程中，二代測(cè)序技術(shù)使我們擺脫了對(duì)疾病大家系的依賴(lài)：只要對(duì)患者核心家系成員，也就是患者及其父母行全基因組測(cè)序，結(jié)合生物信息學(xué)分析就可以找到他們的致病基因。近年來(lái)，借助二代測(cè)序技術(shù)，國(guó)內(nèi)科學(xué)家已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多個(gè)導(dǎo)致女性反復(fù)試管失敗和不孕的致病基因。 導(dǎo)致反復(fù)試管失敗和女性不孕的致病基因來(lái)自復(fù)旦大學(xué)王磊教授團(tuán)隊(duì)近些年來(lái)發(fā)現(xiàn)多個(gè)導(dǎo)致女性不孕的致病基因 2016年，在一個(gè)涉及三代的不孕家系中發(fā)現(xiàn)，患者試管嬰兒治療過(guò)程中表現(xiàn)為反復(fù)卵子不成熟，通過(guò)二代測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)TUBB8基因突變是導(dǎo)致他們不孕的原因。 2016年，在一個(gè)三姐妹不孕的家系中發(fā)現(xiàn)，患者反復(fù)試管治療中胚胎表現(xiàn)為發(fā)育停滯，他們的父母是近親結(jié)婚，通過(guò)二代測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)PADI6突變是導(dǎo)致他們不孕的原因。 2018年，在4個(gè)不孕患者中發(fā)現(xiàn)，他們?cè)谠嚬苤委熤斜憩F(xiàn)為反復(fù)卵子受精失敗，其中3個(gè)家系女方父母均是近親結(jié)婚，通過(guò)二代測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)WEE2突變是導(dǎo)致他們受精失敗和不孕的原因。 2019年，在4個(gè)不孕家系中發(fā)現(xiàn)，女性患者在試管嬰兒治療過(guò)程中，所有卵子取出后很快死亡，即使部分卵子能夠正常受精，也在分裂之前死亡。通過(guò)二代測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)PANX1基因突變是導(dǎo)致卵子死亡的病因。 此外，目前發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致反復(fù)試管失敗的相關(guān)的致病基因還有ZP1、ZP3、PATL2、TLE6、NLRP2、NLRP5等。相信，新的致病基因還會(huì)不斷的被發(fā)現(xiàn)。 結(jié)語(yǔ)：如果您反復(fù)試管失敗，特別是每次導(dǎo)致失敗的環(huán)節(jié)相似，比如是卵子不成熟、不受精、胚胎質(zhì)量差等，建議您到生殖遺傳咨詢(xún)門(mén)診咨詢(xún)，排查一下是否存在遺傳缺陷，避免不必要的反復(fù)試管嬰兒治療。 本文作者：沈鑒東醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師江蘇省人民醫(yī)院生殖中心2019年12月18日1852
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田二坡副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-四川 線上診療科 半個(gè)月前門(mén)診遇到一對(duì)夫妻，女方長(zhǎng)相清秀，標(biāo)準(zhǔn)的川妹子，男方小李（花名）英俊瀟灑，兩個(gè)人是大學(xué)認(rèn)識(shí)的，畢業(yè)后結(jié)婚，非常順利，讓人非常羨慕，但結(jié)婚三年，有一件事情讓這對(duì)小夫妻非常苦惱，三年內(nèi)懷孕了4次，都在懷孕早期胎停流產(chǎn)，女方身體也受了很大打擊，跑了很多醫(yī)院，也用了很多偏方，有的醫(yī)生說(shuō)是“宮寒”養(yǎng)不住胎，有的甚至說(shuō)是兩個(gè)人“不合”……，三年來(lái)小夫妻身心俱疲，都不敢嘗試懷孕了。 經(jīng)過(guò)檢查，體檢，建議女方檢查染色體，免疫等，男方也做了檢查了染色體，精子DNA碎片等，結(jié)婚出來(lái)后發(fā)現(xiàn)，男方染色體：羅氏易位。也就是說(shuō)男方14號(hào)一條染色體易位到了13號(hào)染色體上，一般來(lái)講，這種易位，他們后代只有六分之一是正常的，怪不得這對(duì)夫妻多次胎停流產(chǎn)，找到了病因，小夫妻松了一口氣，現(xiàn)在他們經(jīng)過(guò)遺傳學(xué)咨詢(xún)后，正準(zhǔn)備做第三代試管。 所以，女方反復(fù)胎停流產(chǎn)，未必都是女人的錯(cuò)，男方因素導(dǎo)致的胎停流產(chǎn)在臨床中也非常常見(jiàn)，需要男女雙方都系統(tǒng)檢查，才能明確病因，有針對(duì)性進(jìn)行干預(yù)。2019年12月15日1971
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譚先杰主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 婦科腫瘤中心 總是備孕又懷不上，然后呢，或者是懷上就流掉那這種原因其實(shí)很多，其中你剛才說(shuō)的問(wèn)是不是就是黃體酮不足或者運(yùn)動(dòng)不足的問(wèn)題的確有這種可能，我們知道其實(shí)流產(chǎn)是一種自然淘汰的優(yōu)勝劣汰，很多情況下流產(chǎn)實(shí)際上是胚胎本身的原因，也就是說(shuō)基因都不好，他必須要把它丟掉，但是流產(chǎn)當(dāng)中還有一些子宮畸形的問(wèn)題或者其他一些問(wèn)題，但其中有一個(gè)流產(chǎn)的原因就是女性的孕酮不足，所謂的運(yùn)動(dòng)就是要支持女性懷孕的這樣一種技術(shù)，如果他不足的情況下就可能你永遠(yuǎn)是懷不上第一個(gè)第二個(gè)懷上了，也容易流掉，所以呢，你說(shuō)女性永遠(yuǎn)懷不上或者容易流產(chǎn)孕酮不足是可能的原因之一，而且這也是目前我們作為醫(yī)生唯一能夠去。 肝郁的，也就是說(shuō)試驗(yàn)性的給他吃孕酮，如果吃上她懷上了，那不就好了嗎，如果是吃上孕酮依然沒(méi)有懷孕，那可能就會(huì)運(yùn)動(dòng)關(guān)系不大。2019年12月01日2958
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孔維萍主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 中醫(yī)風(fēng)濕病科 抗磷脂抗體綜合征的病因尚不清楚，但是可能與遺傳或者是感染等因素有關(guān)。 患有抗磷脂綜合征的女性最好治療后再懷孕，否則對(duì)孕婦和孩子都是很危險(xiǎn)的。因?yàn)榭沽字C合征會(huì)導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)，甚至是胎停。一般患有抗磷脂綜合征的孕婦在孕期十周以后容易發(fā)生流產(chǎn)，就算不流產(chǎn)，孩子的生長(zhǎng)也是非常緩慢的，羊水會(huì)出現(xiàn)減少現(xiàn)象，孕婦還會(huì)有子癇、先兆子癇或者早產(chǎn)的現(xiàn)象。這是因?yàn)榛颊叩难褐写嬖诳沽字贵w，而這些抗體會(huì)在胎盤(pán)中形成血栓，導(dǎo)致胎兒供血不足，從而引發(fā)流產(chǎn)，或者影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。 為了避免以上情況發(fā)生，患有磷脂抗體綜合征的女性應(yīng)該在治療該病后再進(jìn)行備孕。在磷脂抗體綜合征的治療方面，有很多種方法都能夠治療該病，例如抗凝治療、激素及免疫抑制劑治療等。2019年11月29日5803
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張建瑜主任醫(yī)師 廣醫(yī)三院 風(fēng)濕免疫科 抗核杭體（ANA）陽(yáng)性或其他任何一種非特異性自抗體陽(yáng)性（如抗SSA/SSB抗體、抗RNP抗體、抗CCP抗體），具有某些結(jié)締組織病臨床表現(xiàn)如關(guān)節(jié)酸痛、皮膚紅疹、口腔潰瘍等等，但又不符合任何一種特定疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，稱(chēng)為未分化結(jié)締組織病。 Sabo 于 1969 年首次對(duì)這種疾病進(jìn)行了描述，后來(lái)得到專(zhuān)家們的認(rèn)同，未分化結(jié)締組織病可以穩(wěn)定在原來(lái)的狀態(tài)，也可以進(jìn)展稱(chēng)為某一種結(jié)締組織病例如SLE、干燥綜合征等等，還有可能在我們樂(lè)觀生活的時(shí)候悄悄自愈，但前提是我們要認(rèn)識(shí)之并與之和平共處，因此，1~2年監(jiān)測(cè)一次免疫指標(biāo)和進(jìn)行專(zhuān)科檢查很重要。 未分化結(jié)締組織病患者體內(nèi)存在ANA、SSA等抗體，反復(fù)流產(chǎn)患者ANA的陽(yáng)性率為30%，不孕婦女陽(yáng)性率20%。曾經(jīng)有研究證實(shí)，患者早期胚胎內(nèi)可檢測(cè)到ANA，提示ANA可能穿越透明帶及胞膜進(jìn)入卵母細(xì)胞內(nèi)，并可能對(duì)卵母細(xì)胞及胚胎發(fā)育產(chǎn)生干擾作用；在胚胎移植時(shí)，可導(dǎo)致優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)明顯減少，臨床妊娠率、種植率顯著降低；而且，抗核抗體陽(yáng)性常伴NK細(xì)胞比例高、腫瘤壞死因子等升高，共同造成不良妊娠結(jié)局。 如果您有以下癥狀，需要進(jìn)行免疫檢查了： 1. 你是否有過(guò)皮膚在陽(yáng)光下泛紅或局部泛紅的經(jīng)歷? 2. 你的臉頰或鼻子有明顯或突出的皮疹嗎? 3.你的手或腳會(huì)在寒冷中變白，然后變成藍(lán)色或粉色嗎? 4. a-你曾經(jīng)有過(guò)關(guān)節(jié)疼痛和腫脹的經(jīng)歷嗎？b-你的僵硬感會(huì)持續(xù)一個(gè)小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間嗎? 5. 你有過(guò)心包炎或胸膜炎嗎? 6. 你口干舌燥嗎? 7. 你覺(jué)得眼睛里有沙子嗎? 8. 你曾經(jīng)有過(guò)痛苦的白色口腔潰瘍嗎? 9. 你得過(guò)血栓性靜脈炎嗎? 10. 你有過(guò)兩次或兩次以上的流產(chǎn)或死產(chǎn)嗎？2019年11月27日3889
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王麗萍副主任醫(yī)師 秦皇島市婦幼保健院 婦科 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）在育齡期婦女中的發(fā)生率約為1%~5%，給育齡婦女造成身體和精神上的雙重傷害。反復(fù)的清宮操作損傷子宮內(nèi)膜導(dǎo)致宮腔粘連，導(dǎo)致患者產(chǎn)生焦慮、緊張等不良情緒。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因復(fù)雜，約50%病因不明，研究表明：流產(chǎn)次數(shù)越多，復(fù)發(fā)率亦越高。自然流產(chǎn)發(fā)生率為15%-25%，1次流產(chǎn)史復(fù)發(fā)率20%-25%，2次流產(chǎn)史復(fù)發(fā)率25%-30% ，3次以上流產(chǎn)史復(fù)發(fā)率接近40%，國(guó)內(nèi)報(bào)道連續(xù)自然流產(chǎn)3次后，再次妊娠流產(chǎn)復(fù)發(fā)率高達(dá)50%-70%。因此，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠前需要查找原因，孕前管理非常重要。 一、需要管理的人群 1、大多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為，發(fā)生2次及以上的自然流產(chǎn)患者需要孕前管理； 2、反復(fù)生化妊娠（反復(fù)生化妊娠的定義是2次及以上的生化妊娠）的患者需要孕前管理。 二、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因和建議 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因十分復(fù)雜，主要包括遺傳因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、易栓癥、免疫功能異常和不良的生活習(xí)慣、胚胎因素，此外，仍然有大約50%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者病因不明。 1、遺傳因素 夫婦染色體異常約占復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的2%-5%，包括染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常，其中平衡易位和羅伯遜易位最多見(jiàn)。 （1）平衡易位：平衡易位攜帶者在一般人群中的比例為0.2%，當(dāng)發(fā)生減數(shù)分裂時(shí)，易位染色體與正常染色體可形成18種合子，其中正常者僅1種，表型正常的易位攜帶者1種，其余16種均為不平衡配子，形成單體或部分單體、三體或部分三體，導(dǎo)致流產(chǎn)、畸胎及死胎。 （2）羅伯遜易位：羅伯遜易位約占復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者總?cè)旧w異常的20.0%，分為非同源和同源染色體之間的易位。非同源羅伯遜易位攜帶者與正常人婚配，生殖細(xì)胞減數(shù)分裂時(shí)可形成6種不同配子，其中1種為正常染色體，1種為羅伯遜易位染色體，而其余4種均為異常染色體，同源染色體易位不能形成正常的配子，與正常核型的配偶婚配不能分娩正常的后代。 （3）專(zhuān)家建議：對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦，孕前進(jìn)行雙方染色體檢查，多采用染色體G顯帶核型分析，對(duì)于染色體異常的患者，建議提供遺傳咨詢(xún)。 2、解剖因素 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者生殖道解剖異常發(fā)生率約為19%，較普通人群高。包括先天性解剖畸形，約占7%，如單角子宮（0.7%）、雙角子宮（0.8%）、縱隔子宮（4.9%）、雙子宮（0.2%）等；繼發(fā)性解剖異常，約占12.9%，如宮腔粘連（4.1%）、子宮肌瘤（6.1%）和子宮內(nèi)膜息肉（3.1%）等。但并非所有生殖道畸形一定會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，通過(guò)校正生殖道畸形也并不一定會(huì)降低流產(chǎn)率。 專(zhuān)家建議：所有早期RSA及有1次或1次以上晚期自然流產(chǎn)者進(jìn)行盆腔超聲檢查，懷疑存在子宮解剖結(jié)構(gòu)異常者需行三維超聲、宮腔鏡或腹腔鏡檢查。 3、內(nèi)分泌因素 妊娠的維持需要下丘腦-垂體-卵巢軸分泌激素的有效支持，內(nèi)分泌紊亂會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中8%~12%由內(nèi)分泌疾病導(dǎo)致，包括甲狀腺功能異常、黃體功能不全、高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征、糖尿病、胰島素抵抗等。 專(zhuān)家建議：性激素、促甲狀腺素（TSH）、葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）、胰島素釋放試驗(yàn)（IRT）、雄激素、血脂，體重指數(shù)等檢查。 4、感染因素 感染因素導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)比例不到4%，理論上的機(jī)制是：病毒、細(xì)菌等產(chǎn)生的毒素以及殺傷性的細(xì)胞因子誘發(fā)子宮收縮、破壞母胎界面，進(jìn)而使子宮內(nèi)膜、胎盤(pán)、胎兒、羊膜發(fā)生急性感染，導(dǎo)致自然流產(chǎn)、胎兒畸形、胎膜早破或胎死宮內(nèi)，故母胎界面的感染是導(dǎo)致流產(chǎn)的原因，建議對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者孕前行內(nèi)膜活檢術(shù)，明確是否存在慢性子宮內(nèi)膜炎。 專(zhuān)家建議：對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者孕前行內(nèi)膜活檢術(shù)，明確是否存在慢性子宮內(nèi)膜炎；酌情行細(xì)菌性陰道病、衣原體、淋菌、結(jié)核分支桿菌（TBAb）檢查。 5、遺傳性易栓癥 遺傳性易栓癥是先天性的血液凝固調(diào)節(jié)缺陷導(dǎo)致血栓形成的疾病，包括凝血因子Ⅴ的突變、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶缺陷、異常纖維蛋白原血癥、凝血酶原G20210A基因變異、高同型半胱氨酸血癥（亞甲基四氫葉酸基因突變）等。 專(zhuān)家建議：檢查D-二聚體（DD）、蛋白S（PS）、同型半胱氨酸（Hcy）。 6、自身免疫性疾病 如抗磷脂抗體綜合征（APS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征等，因自身抗體的存在，導(dǎo)致妊娠期免疫失衡和凝血功能失衡，進(jìn)而誘發(fā)流產(chǎn)。 專(zhuān)家建議：進(jìn)行自身抗體檢查和同種免疫檢查。 （1）自身抗體檢查： ①標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體3項(xiàng)：抗心磷脂抗體（ACL）、β2-糖蛋白Ⅰ-抗體（β2-GPⅠ-Ab）、狼瘡抗凝物（LA）； ②抗可提取性核抗原抗體（抗ENA抗體）； ③其他自身抗體：抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA抗體（dsDNA）、抗干燥綜合征（SS）A抗體、抗SSB抗體等。 ④風(fēng)濕病相關(guān)抗體：類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）。 ⑤抗甲狀腺抗體（ATA）：抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）。 ⑥抗精子抗體,抗卵巢抗體,抗子宮內(nèi)膜抗體等,不建議常規(guī)篩查。 （2）同種免疫檢查： 封閉抗體（APLA）；NK細(xì)胞：CD16＋CD56（NK細(xì)胞表面標(biāo)志）；B細(xì)胞：CD19（B淋巴細(xì)胞標(biāo)志）；輔助性T淋巴細(xì)胞(Th1/Th2)細(xì)胞因子等。 7、不良的生活習(xí)慣 吸煙、酗酒、飲用過(guò)量的咖啡、濫用藥物、吸毒、過(guò)度的體力勞動(dòng)、肥胖、接觸有害化學(xué)試劑、不良環(huán)境因素暴露、不良心理因素以及壓力等不良的生活習(xí)慣與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者孕前需改變不良的生活習(xí)慣。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者容易產(chǎn)生焦慮、抑郁等負(fù)性心理問(wèn)題，負(fù)性心理問(wèn)題又導(dǎo)致自然流產(chǎn)的再次發(fā)生，形成惡性循環(huán)。給予復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者孕前細(xì)心呵護(hù)與精神支持，對(duì)于降低流產(chǎn)率有一定作用。 8、不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 通過(guò)上述孕前篩查，僅有一半的患者能篩查出病因，仍然有大約50%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者病因不明，稱(chēng)為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（URSA），機(jī)制尚不清楚，主要圍繞在胚胎因素、母體免疫因素。 專(zhuān)家建議：對(duì)原因不明確的RSA患者進(jìn)行自身抗體篩查。 9、 胚胎因素 胚胎染色體異常是散發(fā)的早期自然流產(chǎn)最常見(jiàn)的原因，約占50%~60%，且隨著孕母年齡的增加發(fā)生率升高。進(jìn)一步分析提出隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，流產(chǎn)物染色體異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。 專(zhuān)家建議：對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的流產(chǎn)物行染色體檢查，包括染色體G顯帶核型分析、單核苷酸多態(tài)性（SNP）、比較基因組雜交技術(shù)（CGH）檢測(cè)等。 10、男方因素 專(zhuān)家建議：檢查精液常規(guī)、精子形態(tài)， Y染色體微缺失，染色體核型分析，生殖器彩超，前列腺液檢查，性激素等。 11、傳染病因素 專(zhuān)家建議：結(jié)核桿菌T細(xì)胞斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)、乙肝、丙肝、TRUST、TPPA、HIV及肝腎功能、血尿常規(guī)。 孕前對(duì)患者進(jìn)行病因篩查和評(píng)估，提出合理建議，給予孕前管理和孕后指導(dǎo)以降低流產(chǎn)的再次發(fā)生率，并可防止孕期并發(fā)癥如血栓的形成，但需要指出的是，應(yīng)避免對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的過(guò)度診療。 【參考文獻(xiàn)】 [1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.中華婦產(chǎn)科雜志[J]，2016，51（1）: 3-9. [2] 陳建明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因精選檢查項(xiàng)目（2019年版） [3] 2017年歐洲“復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治指南”2019年11月13日1425
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譚小方副主任醫(yī)師 南通市婦幼保健醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心 臨床案例患者女性，29歲，已婚，懷孕兩次，第一次懷孕孕二月余胚胎停育，未行胚胎染色體檢測(cè)，后未行相關(guān)檢查后再次懷孕，第二次懷孕孕7月余胎死宮內(nèi)，行胎兒SNP Array芯片檢測(cè)正常，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)門(mén)診就診，行復(fù)發(fā)流產(chǎn)相關(guān)檢查：夫妻雙方染色體正常，內(nèi)分泌及甲狀腺均正常，ANA+ENA系列無(wú)異常，抗β2糖蛋白-Ⅰ抗體陽(yáng)性（41.60；復(fù)查為48.2），血小板聚集和D二聚體偏高，診斷為抗磷脂綜合征，考慮患者為獲得性血栓前狀態(tài)，備孕前予阿司匹林治療，備孕當(dāng)月于生殖中心監(jiān)測(cè)排卵，排卵后予強(qiáng)的松、阿司匹林、低分肝素等治療，后懷孕，繼予強(qiáng)的松、阿司匹林、低分肝素等治療，孕12周停強(qiáng)的松，孕期復(fù)查抗β2糖蛋白-Ⅰ抗體仍陽(yáng)性，阿司匹林、低分肝素于孕33周停，后順利分娩一健康孩子。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是一種常見(jiàn)的妊娠相關(guān)疾病，發(fā)生率大約1%-3%。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指與同一配偶連續(xù)發(fā)生2次或2次以上自然流產(chǎn)者。什么是血栓前狀態(tài)？血栓前狀態(tài)是指多種因素引起的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙的一種病理過(guò)程，有易導(dǎo)致血栓形成的多種血液學(xué)改變。血栓前狀態(tài)分為遺傳性和獲得性?xún)煞N，遺傳性血栓前狀態(tài)由于凝血、抗凝和纖溶相關(guān)的基因突變?cè)斐?，如凝血因子V Leiden突變，活化蛋白C抵抗、凝血酶原基因突變、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥，高同型半胱氨酸血癥及亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變等；獲得性血栓前狀態(tài)主要是抗磷脂綜合征,獲得性高同型半胱氨酸血癥以及機(jī)體存在各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病。血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系？最近很多研究表明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與母體高凝狀態(tài)有關(guān)。其作用機(jī)制可能是母體子宮微血管血栓形成致絨毛間隙血流減少，繼而發(fā)生免疫反應(yīng)導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生。妊娠期高凝狀態(tài)可導(dǎo)致子宮動(dòng)脈或絨毛微血管血栓的形成，導(dǎo)致胎盤(pán)灌注不良甚至引起胎盤(pán)梗死，破壞胚胎發(fā)育的微環(huán)境，進(jìn)而導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、妊娠期高血壓等不良妊娠結(jié)局。血栓前狀態(tài)的檢查方法有哪些？對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，首先建議查凝血功能、D-二聚體、血小板聚集率、抗磷脂綜合癥相關(guān)抗體（抗β2-GP1抗體、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物）、抗凝血酶Ⅲ、同型半胱氨酸。若有家族遺傳性血栓病史，需進(jìn)一步凝血因子V Leiden突變，活化蛋白C抵抗、凝血酶原基因突變、蛋白C、蛋白S等。母體與子宮和子宮與胎盤(pán)血供的檢查有“子宮動(dòng)脈血流和臍血流檢測(cè)”，以期了解子宮內(nèi)膜及胎盤(pán)血供的情況。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的治療根據(jù)國(guó)內(nèi)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)，血栓前狀態(tài)的治療主要是抗凝治療，基于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者胎兒安全問(wèn)題的考慮，主要是小劑量阿司匹林和低分子肝素。獲得性高同型半胱氨酸血癥患者，可通過(guò)補(bǔ)充5mg葉酸、維生素B12治療。2019年11月10日3189
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趙龍主治醫(yī)師 青島大學(xué)附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科 雄激素女性體內(nèi)雄激素有3個(gè)來(lái)源，即卵巢、腎上腺和腺外組織轉(zhuǎn)化。卵巢能合成分泌多種雄激素——脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮和二氫睪酮等，由卵泡膜細(xì)胞和卵巢間質(zhì)合成。其中最主要的是雄烯二酮，大部分雄烯二酮進(jìn)入顆粒細(xì)胞內(nèi)，在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)化成雌激素，少部分雄烯二酮或直接分泌入血，或轉(zhuǎn)化成睪酮，睪酮在還原酶的作用下生成雙氫睪酮。腎上腺皮質(zhì)束狀帶和網(wǎng)狀帶主要合成磷酸脫氫表雄酮和脫氫表雄酮。腺外轉(zhuǎn)化主要是雄激素之間及雄激素和雌激素間的轉(zhuǎn)化。雄激素分泌入血后，主要以結(jié)合形式存在，其中睪酮主要與性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）結(jié)合(69%)，雄烯二酮、脫氫表雄酮和二氫睪酮主要與白蛋白結(jié)合（80%左右），只有約3%以游離形式存在。游離睪酮具有生物活性，并且具有抑制SHBG的效應(yīng)，因此多毛癥甚至男性化婦女，其總睪酮濃度可能在正常范圍內(nèi)，但其游離睪酮比率升高，從而導(dǎo)致高雄激素效應(yīng)。 雄激素與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)文獻(xiàn)報(bào)道高雄激素患者早期自然流產(chǎn)率顯著增加。Okon等發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者不管是否合并有多囊卵巢綜合征(PCOS),其卵泡中期的血清睪酮和雄烯二酮均升高。高水平的雄激素可能通過(guò)直接作用于卵子，或影響內(nèi)膜的發(fā)育而導(dǎo)致流產(chǎn)。 目前高雄激素血癥導(dǎo)致流產(chǎn)的機(jī)制不十分明確。高雄激素可直接作用于卵母細(xì)胞，導(dǎo)致卵泡發(fā)育障礙，引起卵泡閉鎖和黃體功能不全，臨床上發(fā)生不孕、流產(chǎn)。還有研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜上存在黃體生成素受體和雄激素受體，雄激素作為雌激素的拮抗劑，高濃度雄激素可競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雌激素受體，進(jìn)而影響子宮內(nèi)膜的增生及黃體期子宮內(nèi)膜的分泌，影響胚胎的著床和生長(zhǎng)發(fā)育。另有研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜蛋白PP14在胚胎著床中起重要作用，保護(hù)胚胎免受母體免疫系統(tǒng)排斥，而高雄激素導(dǎo)致PP14產(chǎn)生不足，因而子宮內(nèi)膜不能形成具有容受性的著床環(huán)境，從而影響胚胎著床而致流產(chǎn)。 雄激素與妊娠并發(fā)癥許多研究表明妊娠后母體血清雄激素水平是子癇前期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子和潛在的致病因素之一。Carlson等研究報(bào)道在孕17周和33周，子癇前期患者血清雄烯二酮、睪酮和游離睪酮指數(shù)均高于正常組，詳見(jiàn)下表；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，人胎盤(pán)中雄激素和雌激素的不平衡可能是子癇前期的發(fā)病機(jī)制。 Carlsen等研究了子代體重與母體雄激素水平關(guān)系，結(jié)果表明母體睪酮水平升高與胎兒生長(zhǎng)受限呈正相關(guān)。 研究還顯示，妊娠期母體血清雄激素異常升高與妊娠期糖尿病的發(fā)生有相關(guān)性。 雄激素在分娩發(fā)動(dòng)機(jī)制中發(fā)揮了重要作用，Yamamoto等研究發(fā)現(xiàn)高雄激素PCOS患者妊娠后其早產(chǎn)發(fā)生率（12.9%）顯著高于非PCOS妊娠者（7.4%）。 高雄激素血癥的治療1．短效復(fù)方口服避孕藥（combined oral contraceptive，COC）：建議COC 作為青春期和育齡期PCOS患者高雄激素血癥及多毛、痤瘡的首選治療，孕婦禁用。內(nèi)含雌、孕激素，可以抑制下丘腦一垂體促黃體生成素分泌，進(jìn)而抑制卵泡膜細(xì)胞雄激素的產(chǎn)生；其中雌激素成分升高SHBG水平，減少循環(huán)中游離睪酮，孕酮可競(jìng)爭(zhēng)抑制p450c17／17-20裂解酶活性，減少腎上腺雄激素的生成，在靶器官水平與雄激素受體競(jìng)爭(zhēng)，阻斷雄激素外周作用，長(zhǎng)期服用可能對(duì)多毛及痤瘡有效，但可能應(yīng)用3-6個(gè)月后方起效。短效COC可以調(diào)整月經(jīng)周期、預(yù)防子宮內(nèi)膜病變，同時(shí)可以減輕高雄激素血癥癥狀。 2. 螺內(nèi)酯：適用于COC治療效果不佳、有COC禁忌或不能耐受COC的高雄激素患者，為妊娠期C/D類(lèi)藥物，妊娠期可短期應(yīng)用。螺內(nèi)酯為拮抗醛固酮的利尿劑，同時(shí)具有抑制卵巢和腎上腺合成類(lèi)固醇作用，可以與雙氫睪酮競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雄激素受體發(fā)揮拮抗雄激素作用，改善高雄激素血癥臨床表現(xiàn)，每日劑量50～200mg，推薦劑量為100mg/d，可能需要應(yīng)用6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間效果才會(huì)顯著。但在大劑量使用時(shí)，應(yīng)用警惕體位性低血壓等副反應(yīng)，注意高鉀血癥，建議定期復(fù)查血鉀。 參考文獻(xiàn)： 1 Okon MA，etal. Fertil Steril，1998，69（4）：682. 2 Carlsen SM，etal. Acta Obstet Gynecol Scand，2005，84：117-121. 3 Carlsen SM，etal. Eur J Endocrinol，2006，155：365-370. 4 Morisset AS，etal. J Matern Fetal Neonatal Med，2013，26：513-519. 5 Ackerman CM，etal. Horm Metab Res，2013，45：617-620. 6 Yamamoto M，etal. J Perinatol，2012，32：770-776. 7 阮祥燕，等，實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2016，32（2）：83-85。 8 周維一，等，山西醫(yī)藥雜志，2011，40（3）：230-231。 9 多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南，中華婦產(chǎn)科雜志，2018，53（1）：2-6。 10 宋穎，等，實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2018，34（10）：737-741。 11 徐千花，安徽醫(yī)科大學(xué)，2018。2019年11月04日2186
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習(xí)慣性流產(chǎn)相關(guān)科普號(hào)
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