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2010年06月14日
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雷磊主任醫(yī)師 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科 習(xí)慣性流產(chǎn)在學(xué)術(shù)上稱為反復(fù)自然流產(chǎn)（簡(jiǎn)稱RSA），指連續(xù)兩次懷孕在同一妊娠周發(fā)生自然流產(chǎn)的現(xiàn)象，是婦產(chǎn)科常見(jiàn)的并發(fā)癥，屬于不孕癥的范疇。這類患者往往經(jīng)歷多次的妊娠和多次流產(chǎn)，部分患者發(fā)生流產(chǎn)次數(shù)甚至高達(dá)~8次，不但給患者本人身心帶來(lái)極大痛苦，而且由此可能導(dǎo)致家庭的不和與婚姻的破裂。一般來(lái)說(shuō)，習(xí)慣性流產(chǎn)的女性在準(zhǔn)備再次懷孕前，需首先排除非免疫性因素，因?yàn)閮?nèi)分泌功能的異常是可用藥物調(diào)整的，某些染色體異常引起流產(chǎn)是目前醫(yī)學(xué)無(wú)法解決的，而子宮形態(tài)異常、宮腔粘連等問(wèn)題要靠手術(shù)解決。如果上述檢查均正常，就應(yīng)考慮進(jìn)行免疫相關(guān)因素檢查了。以往由于對(duì)免疫因素引起的習(xí)慣性流產(chǎn)的病因不清，無(wú)有效分類方法，故臨床醫(yī)生多對(duì)這種習(xí)慣性流產(chǎn)給予中藥、孕激素或絨毛膜促性腺激素予以所謂的保胎治療，但因病因不明確，其治療效果可想而知。隨著生殖免疫學(xué)研究的不斷深入，人們對(duì)妊娠免疫，免疫性習(xí)慣性流產(chǎn)的許多疑難問(wèn)題有了新的認(rèn)識(shí)，研究發(fā)現(xiàn)封閉抗體缺乏是習(xí)慣性流產(chǎn)的主要病因。正常孕婦的體內(nèi)都存在一種保護(hù)胎兒的抗體——封閉抗體，而80%~90%的習(xí)慣性流產(chǎn)婦女體內(nèi)測(cè)不到這種抗體，由于缺乏這種抗體，懷孕后母體對(duì)胚胎不能保護(hù)而遭排斥，導(dǎo)致流產(chǎn)。反復(fù)自然流產(chǎn)的病因婚后連續(xù)2次發(fā)生自然流產(chǎn)者，稱為習(xí)慣性流產(chǎn)。習(xí)慣性流產(chǎn)的根本治療方法應(yīng)是針對(duì)病因的治療。限于目前的科學(xué)水平，并非每個(gè)習(xí)慣性流產(chǎn)患者都能找到確切的原因。目前，婦產(chǎn)科臨床尋找習(xí)慣性流產(chǎn)的原因，大多在非孕期從以下幾個(gè)方面進(jìn)行：①基礎(chǔ)體溫測(cè)定以了解黃體功能情況；②黃體期（月經(jīng)后半期）子宮內(nèi)膜活檢（即診刮）以排除黃體期缺陷；③B超檢查可發(fā)現(xiàn)子宮畸形或肌瘤等；④子宮輸卵管碘油造影，發(fā)現(xiàn)宮腔粘連及其它子宮病變；⑤夫妻雙方染色體核型分析，約7%早期流產(chǎn)是由于染色體平衡易位所致；⑥夫妻雙方血型鑒定，排除ABO血型不合等；⑦甲狀腺功能測(cè)定；⑧丈夫精液檢查，有無(wú)精子畸形及精子過(guò)多等；⑨抗精子抗體、弓形體抗體、衣原體及支原體等檢測(cè)；⑩必要時(shí)可行垂體及卵巢內(nèi)分泌功能測(cè)定。⑾除了查免疫因素，患者還要取子宮內(nèi)膜活檢查ER、PR，如果這兩項(xiàng)不合格，不管怎樣的黃體支持都是白費(fèi)，最終流產(chǎn)。同時(shí)介紹病情時(shí)應(yīng)全面，包括性生活史，工作情況，既往健康情況，居住環(huán)境、有無(wú)有毒環(huán)境接觸史，包括近婚家族史，遺傳病家族史，營(yíng)養(yǎng)狀況，婦科炎癥，子宮的發(fā)育有無(wú)子宮肌瘤，卵巢情況，身高、體重、孕前其他的檢查結(jié)果。目前有許多的致畸原因查不到，如雖然查了染色體為正常，但是目前許多地方查的是400多條帶的染色體，查不出染色體的微缺失，因此一些反復(fù)的自然流產(chǎn)應(yīng)到一些產(chǎn)前診斷醫(yī)院或到遺傳實(shí)驗(yàn)室條件、技術(shù)水準(zhǔn)比較高的醫(yī)院查一下染色體的微缺失。流產(chǎn)后再次妊娠應(yīng)間隔6個(gè)月，至少也應(yīng)該3個(gè)月，以利于子宮內(nèi)膜修復(fù)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)再次懷孕前應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，還應(yīng)該在晚卵泡期及黃體期B超監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度，有時(shí)子宮內(nèi)膜發(fā)育不良也是導(dǎo)致胚胎停育的原因。應(yīng)該查查ANA,ACA、封閉抗體、血液流變學(xué)！如果血液粘度高，就得用阿司匹林腸溶片，還有她胖不胖？有沒(méi)有胰島素抵抗？查封閉抗體如為陰性，需要免疫治療。一般的西藥保胎方案如下：①黃體酮 40mg im qd②補(bǔ)佳樂(lè) 1mg po tid③阿司匹林25mg po bid④強(qiáng)的松5mg po qd2010年04月26日7220
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付錦華主任醫(yī)師 北京嘉禾婦兒醫(yī)院 婦科 習(xí)慣性流產(chǎn)是困繞孕產(chǎn)婦的一個(gè)很麻煩的疾病，而且，隨著環(huán)境污染的日益加重；孕前流產(chǎn)的逐漸增加，本病的發(fā)病率越來(lái)越多。而治療本病也越來(lái)越困難， 習(xí)慣性流產(chǎn)是指孕20周以前或胎兒體重抗凝抗體(LA)、抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）等，其中，APA陽(yáng)性所致的妊娠丟失占30%，而另一些原因不明的妊娠丟失患者考慮與同種免疫不全或低下有關(guān)，約占40%。 近5年來(lái)，我們對(duì)256例抗磷脂抗體陽(yáng)性患者及30例原因不明的妊娠丟失患者，分別采用不同的方法進(jìn)行治療，取得滿意效果 ，現(xiàn)總結(jié)如下：治療155例APA陽(yáng)性患者，成功146例，成功率94.2%。其中ACAIgG陽(yáng)性者22例，成功21例，成功率96.4%;ACAIgM陽(yáng)性者34例，成功32例，成功率94.1%；兩者均為陽(yáng)性者15例，成功14例，成功率93.3%。LA陽(yáng)性78例，成功73例，成功率93.6%。ACA和LA均為陽(yáng)性的抗磷脂綜合征6例均成功,成功率100%。6例抗磷脂綜合征患者多數(shù)存在胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，胎兒體重在1000g~3100g,其中4例體重在1000g~2500g，占66.7%。有5例因NST反應(yīng)不良于36周前終止妊娠，均獲活產(chǎn)兒。在失敗的8例中，有4例失去孕前治療機(jī)會(huì)，開(kāi)始治療于孕40~50天，于妊娠3個(gè)月左右再次丟失，余4例在正規(guī)治療中再次丟失。1．妊娠丟失與免疫在所有的妊娠丟失患者中，免疫因素起著極其重要的作用，所以，近年來(lái)對(duì)免疫因素所致妊娠丟失的機(jī)理，國(guó)內(nèi)外學(xué)者作了大量研究，比較公認(rèn)的機(jī)理：一方面，由于某些自身抗體，特別是抗磷脂抗體的存在，通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的磷脂結(jié)合，干擾前列環(huán)素的合成，使血環(huán)素A2(TXA2)/前列環(huán)素I2（PGI2）平衡打破，TXA2相對(duì)增多，引起胎盤及全身血管的痙攣缺血、血栓形成，致使胎盤血管堵塞，再加上自身免疫復(fù)合物的沉積更加重了胎盤缺血，最終導(dǎo)致胎兒缺血、缺氧而死亡[2]。1994年，李大金等曾對(duì)原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型的流產(chǎn)與生育組進(jìn)行了自身抗體的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：繼發(fā)性流產(chǎn)APA陽(yáng)性率明顯升高。1998年，李翹竹等又對(duì)69例原因不明習(xí)慣性流產(chǎn)患者進(jìn)行了抗磷脂抗體、抗核抗體等14種自身抗體的檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：51例患者抗體陽(yáng)性，以ACA最多。以上均顯示：自身抗體的存在是導(dǎo)致妊娠丟失的原因之一。另一方面，由于組織相容性抗原的增多造成胎兒的純和性，不能刺激母體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，而這些抗體又具有抑制配偶間淋巴細(xì)胞混合反應(yīng)的特性，稱謂封閉抗體。封閉抗體的缺乏，導(dǎo)致母體的免疫系統(tǒng)把胎兒當(dāng)作異物加以排斥從而發(fā)生妊娠丟失。1993年，李大金等對(duì)反復(fù)自然流產(chǎn)(RSA)患者，利用單向混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)封閉實(shí)驗(yàn)及補(bǔ)體依賴性微量細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行了封閉抗體的檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：任何一次未超過(guò)20孕周的原發(fā)性RSA患者，封閉抗體陽(yáng)性率明顯低于正常生育組、正常妊娠組及有一次流產(chǎn)大于20孕周的繼發(fā)性RSA。說(shuō)明封閉抗體的缺乏是導(dǎo)致原發(fā)性RSA的主要原因。Mowbray也曾以丈夫淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療封閉抗體陰性患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)者，妊娠成功率明顯升高。另外，子宮局部蛻膜、大顆粒淋巴細(xì)胞比率的失衡及蛻膜血管免疫病理?yè)p傷，以及具有免疫殺傷作用THI型細(xì)胞因子的過(guò)量釋放，均可以導(dǎo)致妊娠丟失。2． 免疫相關(guān)性妊娠丟失的治療鑒于以上原理，對(duì)于自身免疫性妊娠丟失主要采用抗凝、抗栓塞和免疫抑制治療：腸溶阿斯匹林作為花生四烯酸代謝產(chǎn)物環(huán)氧酶的抑制劑，可阻止血栓形成，增加胎盤血流量；目前國(guó)內(nèi)外推薦劑量為80mg/d可持續(xù)整個(gè)孕期服用；但大量應(yīng)用有引起出血的危險(xiǎn)。強(qiáng)的松具有較強(qiáng)的免疫抑制作用，減少了免疫復(fù)合物的形成，從而減少了栓塞的發(fā)生，文獻(xiàn)報(bào)道通常為一旦確診為妊娠，即開(kāi)始服用強(qiáng)的松40～60mg/d,用藥至孕24周后逐漸減量為10mg/d，維持至分娩。但大劑量應(yīng)用可引起胎膜早破、早產(chǎn)等副作用；肝素作為一種抗凝藥因其分子量大不通過(guò)胎盤，所以對(duì)胎兒安全。近十年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者作了大量的臨床研究。部分學(xué)者還利用免疫球蛋白治療抗磷脂綜合征取得滿意效果，但由于價(jià)格昂貴，不適合本地區(qū)推廣。本研究采用孕前即開(kāi)始治療，小劑量激素聯(lián)合腸溶阿斯匹林、肝素等綜合治療的方法，再次妊娠成功率94.2%。其主要特點(diǎn)有：1 采用孕前即開(kāi)始治療，為孕卵的著床作好準(zhǔn)備，避免了胚胎的早期停育。2對(duì)妊娠丟失大于3次者，加用潘生丁75mg/日加強(qiáng)抗凝。3小劑量強(qiáng)的松5-10mg/日與潘生丁、腸溶阿斯匹林、肝素配伍治療抗磷脂綜合征取得滿意效果，減少了激素的副作用。 對(duì)于原因不明妊娠丟失患者，國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)注射丈夫或健康第三者的淋巴細(xì)胞，能夠刺激母體產(chǎn)生封閉抗體，保護(hù)胎兒免受母體免疫系統(tǒng)的侵襲，避免了妊娠丟失。早在1990年張錦峰[6]等就對(duì)165例血清中無(wú)抗丈夫B淋巴細(xì)胞抗體的妻子，進(jìn)行皮內(nèi)注射丈夫的淋巴細(xì)胞，妊娠成功率88.57%。之后，林其德[7]等又探討了不同免疫次數(shù)及不同免疫原，對(duì)接受主動(dòng)免疫治療患者妊娠成功率的影響，結(jié)果：不同抗原療效相同，2次療法（即孕前2次，孕后2次）和4次療法（孕前4次，孕后4次）療效也相同。近幾年，人們利用這種傳統(tǒng)的治療方法做過(guò)大量的臨床研究，妊娠成功率均在90%左右，本研究利用孕前3次，孕后1次，并對(duì)不同個(gè)體在免疫次數(shù)上靈活應(yīng)用，同時(shí)，不放棄失去孕前治療機(jī)會(huì)的患者，妊娠成功率90%，達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。 孕前早期干預(yù)，小劑量激素、阿斯匹林、潘生丁、肝素聯(lián)合治療自身免疫性妊娠丟失，是一種安全、有效、合理的治療方法；輸血免疫療法治療原因不明的妊娠丟失患者，是當(dāng)前比較科學(xué)、合理、有效的治療方法.尤其是靈活掌握免疫次數(shù)，不放棄失去孕前治療機(jī)會(huì)的患者，進(jìn)一步提高了妊娠成功率。2009年12月11日11959
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張弘主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科 2次發(fā)生在相同孕周的或者教程相似的自然流產(chǎn)稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，3次或3次以上發(fā)生都稱為習(xí)慣性流產(chǎn)。 多次自然流產(chǎn)的原因很多，常見(jiàn)的有： ①遺傳因素主要是染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常，占流產(chǎn)的50％～60％，常導(dǎo)致胚胎早期發(fā)育停止、孕卵退化萎縮，是淘汰不良后代的一種方式； ②接觸外界有毒物質(zhì)如鉛、有機(jī)汞、DDT、放射線等； ③內(nèi)分泌異常如黃體功能不足、甲狀腺功能亢進(jìn)或低下、糖尿病等影響蛻膜、胎盤和胎兒的發(fā)育導(dǎo)致流產(chǎn)； ④生殖器畸形或腫瘤如雙角子宮、子宮縱隔、子宮肌瘤、卵巢腫瘤等； ⑤子宮頸功能異常表現(xiàn)為子宮頸內(nèi)口松弛； ⑥妊娠期機(jī)械刺激如腹部手術(shù)或外傷易引起子宮收縮引起流產(chǎn)； ⑦免疫因素：近年來(lái)生殖免疫研究表明，習(xí)慣性流產(chǎn)約50%－60%與免疫有關(guān)。其中1/3是與自身抗體特別是抗磷脂抗體有關(guān)，抗磷脂抗體主要是狼瘡抗凝因子（LAC）和抗心磷脂抗體（ACL））多見(jiàn)，還有抗核抗體（ANA）和抗核可抽提抗原抗體（抗ENA抗體）。程；另外2/3是原因不明性流產(chǎn)，被認(rèn)為與孕期母體對(duì)胎兒父系抗原呈低識(shí)別和（或）低反應(yīng)，以致無(wú)法產(chǎn)生足夠的保護(hù)性抗體或封閉性抗體而胎兒遭排斥； ⑧母體全身性疾病尤其是急性感染性疾病可導(dǎo)致胎兒流產(chǎn)； ⑨父母血型不合發(fā)生胎兒溶血可導(dǎo)致晚期流產(chǎn)。 發(fā)生了流產(chǎn)以后不要過(guò)分地悲傷和憂慮，要及時(shí)調(diào)整心態(tài)，保持開(kāi)朗的心情和積極的生活態(tài)度，不要過(guò)早房事，并避孕半年，在此期間，就診于有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師積極尋找病因，一般需要進(jìn)行以下幾方面的檢查： ①夫婦雙方染色體檢查，男方精液檢查，最好能留取流產(chǎn)的胚胎進(jìn)行作染色體檢查； ②通過(guò)B超、子宮輸卵管碘油造影或?qū)m腔鏡等了解生殖器的解剖情況如有無(wú)子宮肌瘤、子宮畸形、宮腔粘連等； ③早孕期某些病毒感染可導(dǎo)致流產(chǎn)及胎兒畸形，因此要進(jìn)行血清抗巨細(xì)胞病毒抗體和抗風(fēng)疹病毒抗體的檢查； ④黃體功能的檢查：應(yīng)用基礎(chǔ)體溫測(cè)定、孕酮測(cè)定、B超檢查及子宮內(nèi)膜活檢等方法了解黃體功能； ⑤自身抗體如狼瘡抗凝因子（LAC）、 抗心磷脂抗體（ACL））、抗核抗體（ANA）和抗核可抽提抗原抗體（抗ENA抗體）的檢查。鑒于抗磷脂抗體在體內(nèi)水平處于波動(dòng)，可出現(xiàn)假陽(yáng)性，在發(fā)熱、感染等情況下可出現(xiàn)假陽(yáng)性，所以臨床確診可要求是連續(xù)三次試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性，且時(shí)間間隔3月。 ⑥是否存在高凝狀態(tài)、易栓傾向； ⑦甲狀腺功能檢查、血糖的檢測(cè)排除甲狀腺疾病和糖尿病等； ⑧宮頸內(nèi)口檢查，如果是宮頸機(jī)能不全引起的習(xí)慣性流產(chǎn)往往發(fā)生在中孕期甚至晚孕期，表現(xiàn)為無(wú)痛性早破水，繼而出現(xiàn)陣發(fā)腹痛胎兒流產(chǎn)，這些患者一部分在流產(chǎn)后B超檢查可顯示子宮頸內(nèi)口寬大，而一部分患者則表現(xiàn)為正常，而只有在再次妊娠時(shí)才表現(xiàn)為異常，故需在再次妊娠時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。 半數(shù)以上患者經(jīng)過(guò)上述檢查可以發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)的原因，但有一部分患者找不到確切病因，目前認(rèn)為妊娠是成功的半同種移植過(guò)程，由于胎兒1/2基因來(lái)自父系，夫婦HLA抗原不相容，母體免疫系統(tǒng)受到一系列的調(diào)節(jié)，對(duì)宮內(nèi)胚胎移植物不發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，并維持妊娠的繼續(xù)，在這一免疫調(diào)節(jié)過(guò)程中，HLA抗原起有十分重要的作用。胚胎所帶的父源性HLA抗原（滋養(yǎng)細(xì)胞表面）能刺激體免疫系統(tǒng)，并產(chǎn)生一類IgG型抗體，稱之為封閉因子或封閉抗體。如孕婦對(duì)胚胎半同種抗原識(shí)別低下和反應(yīng)性低下，孕期無(wú)法產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆忾]抗體和保護(hù)性抗體，則可使胚胎遭排斥、流產(chǎn)。這類不明原因性習(xí)慣性流產(chǎn)也稱為同種免疫型習(xí)慣性流產(chǎn)，主要是指患者有連續(xù)3次或3次以上流產(chǎn)史，而無(wú)活產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)史，并經(jīng)常規(guī)病因篩查均未發(fā)現(xiàn)染色體和解剖異常，也無(wú)感染、內(nèi)分泌及自身免疫性疾病。 尋找到確切病因后，應(yīng)給予對(duì)癥治療： ①如果是夫婦染色體異常，如果是性染色體顯性遺傳，那么不應(yīng)該妊娠，如果是性染色體隱性遺傳或常染色體遺傳疾病，目前可以進(jìn)行第三代試管嬰兒即人工受精后著床前診斷以獲得正常的胚胎移入子宮。 ②如果是生殖道畸形或腫瘤可以通過(guò)手術(shù)治療糾正。 ③黃體功能不全可以通過(guò)藥物糾正改善黃體功能。 ④如果是病毒感染，應(yīng)區(qū)分是現(xiàn)癥感染還是既往感染后產(chǎn)生的永久性抗體，如果是前者可給予抗毒治療，后者可不予治療。 ⑤合并有甲狀腺疾病及糖尿病時(shí)應(yīng)積極治療內(nèi)科疾病，等病情穩(wěn)定后由內(nèi)科醫(yī)師與產(chǎn)科醫(yī)師共同決定是否可以妊娠。 ⑥宮頸機(jī)能不全在非孕期無(wú)臨床癥狀，待妊娠后于12周左右行B超宮頸內(nèi)口測(cè)定，如發(fā)現(xiàn)異常產(chǎn)即行子宮頸內(nèi)口縫扎術(shù)。 ⑦自身免疫型習(xí)慣性流產(chǎn)可采用免疫抑制方法，一般應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素和阿司匹林聯(lián)合治療，自妊娠確定后開(kāi)始服用直至妊娠結(jié)束。 ⑧高凝狀態(tài)、易栓傾向可單純采用阿司匹林治療。用藥過(guò)程中定期進(jìn)行血小板凝集（PagT）檢測(cè)以調(diào)節(jié)阿斯匹林劑量。通過(guò)隨訪未發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)后代有不良影響。 ⑨原因不明型習(xí)慣性流產(chǎn)可采用主動(dòng)免疫治療，采用丈夫或無(wú)關(guān)個(gè)體的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞或滋養(yǎng)葉合體細(xì)胞膜等，其中較多采用的是淋巴細(xì)胞。療程從孕前開(kāi)始，每療程2次，間隔3周，妊娠成功率達(dá)到87%。療程結(jié)束后鼓勵(lì)患者在3月內(nèi)妊娠，如獲妊娠則再進(jìn)行1個(gè)月療程治療。如未妊娠則應(yīng)作輸卵管通液，并在排除不育癥的情況下重新進(jìn)行1個(gè)療程主動(dòng)免疫治療。 習(xí)慣性流產(chǎn)的患者不要背上沉重的心理負(fù)擔(dān)，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，絕大多數(shù)患者都能通過(guò)治療妊娠成功，因此充滿信心，積極配合醫(yī)師爭(zhēng)取早日妊娠成功。2008年07月06日42408
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習(xí)慣性流產(chǎn)相關(guān)科普號(hào)
李潔醫(yī)生的科普號(hào)
李潔 副主任醫(yī)師
天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院
產(chǎn)科
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陳國(guó)超醫(yī)生的科普號(hào)
陳國(guó)超 副主任醫(yī)師
武漢市武昌醫(yī)院
男科門診
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程海醫(yī)生的科普號(hào)
程海 副主任醫(yī)師
徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院
血液科
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