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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 【摘要】新生兒巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染涉及問題相對復雜，如何判別感染的類型和損傷程度、確定治療指征及治療方案亟待進行規(guī)范。本共識針對新生兒CMV感染重點關注人群、臨床診斷評估、病原學檢測方法、治療指征、治療方案及帶病毒母乳的處理方法等進行綜合分析，并提出共識方案，以期規(guī)范新生兒（含極低出生體重兒）CMV感染的臨床診斷和治療。核心信息包括：需重點關注CMV感染高危兒并進行早期識別和評估；正確選擇合適的病原學檢測方法；接受抗病毒藥物治療前需進行嚴格的治療指征評估；提倡母乳喂養(yǎng)，進行適當母乳處理以降低母乳喂養(yǎng)感染CMV的風險。巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）為DNA病毒，在人群中廣泛存在、呈潛伏感染狀態(tài)，宿主免疫功能低下時可呈活動性感染。免疫功能低下群體，如新生兒易發(fā)生母嬰垂直傳播造成先天感染，也容易通過母乳喂養(yǎng)、密切接觸病毒攜帶者或輸血等途徑導致生后獲得性感染。新生兒宮內感染為先天感染，出生3周內CMV病原檢測呈陽性；若出生3周內CMV病原陰性、3周后陽性則屬于生后感染。無癥狀感染指可在患兒體液中檢出CMV病原體，但無明顯臨床癥狀及理化改變；癥狀性感染指不僅可從體液中檢出病原體且有相關臨床表現(xiàn)和理化異常。2018年針對CMV母嬰垂直傳播問題，中華醫(yī)學會圍產分會專家組出臺了宮內CMV感染管理規(guī)范［1］，但目前對新生兒CMV感染（尤其是生后感染）的管理尚無統(tǒng)一規(guī)范，有必要針對新生兒CMV感染重點關注人群、臨床評估、病原學檢查、治療指征、治療方案及帶病毒母乳的處理方法等要點進行綜合分析并達成共識。一、新生兒CMV感染時間分類1.先天CMV感染：胎兒期因母嬰垂直傳播導致的新生兒感染為先天CMV感染。新生兒先天CMV感染發(fā)病率存在地區(qū)差異，介于0.15%~2.50%之間，其中，美國約為0.60%，歐洲的英國、丹麥、瑞典為0.30%，非洲為1.40%［2,3］。我國僅有局部地區(qū)研究數(shù)據(jù)，2008年對北京郊區(qū)和中心城區(qū)1752例母親所分娩的1756例新生兒［未納入極低出生體重兒（verylowbirthweightinfant，VLBWI）］進行調查的結果顯示，該人群新生兒先天CMV感染發(fā)生率為0.23%［4］。國內尚無早產兒CMV感染的流行病學數(shù)據(jù)。2.生后獲得性CMV感染：足月兒或體重較大早產兒生后CMV感染通常為亞臨床感染，損傷輕微，多為自限性，而VLBWI生后CMV感染損傷程度較足月兒嚴重，應予以重點關注。VLBWI生后CMV感染主要途徑是母乳喂養(yǎng)，其他感染途徑有輸血和應用血液制品，國外大部分新生兒重癥監(jiān)護病房要求VLBWI應用的血液制品為CMV陰性，國內應用的血源和血液制品未常規(guī)經過CMV病原鑒定，患兒可能經此途徑獲得感染。Stagno等［5］研究發(fā)現(xiàn)，接受含CMV的母乳喂養(yǎng)是圍生期新生兒獲得CMV感染的重要方式。曾感染過CMV的產婦母乳排病毒是由于母體病毒再激活引起，血清CMVIgG陽性哺乳產婦病毒再激活的發(fā)生率可達到96%［6］。國外研究顯示，攜帶CMV母親分娩后10d內排病毒量極少，通常乳汁中CMV含量不超過1000拷貝/ml，個別達到106拷貝/ml，在產后3個月左右停止排病毒［7,8,9,10］。意大利的一項研究顯示，57份初乳中54%CMV陽性，但母親血液、生殖道和咽拭子標本中未檢測到CMV［8］。Lanzieri等［8］進行的Meta分析顯示，母乳喂養(yǎng)傳播CMV發(fā)生率為15%；Josephson等［11］在一項多中心前瞻性研究中納入了539例VLBWI，12周齡時CMV感染累積發(fā)生率為6.9%。Kurath等［12］進行的另一項Meta分析顯示，299例接受未經處理的CMV血清陽性母親母乳喂養(yǎng)的VLBWI中，19%獲得了CMV感染，其中4%發(fā)生了CMV相關的膿毒癥樣綜合征。雖然各研究報告的VLBWI母乳喂養(yǎng)感染CMV發(fā)生率不盡相同，但統(tǒng)一的結論是母乳中病毒負荷量大、帶病毒母乳未經處理、體重低、感染早、胎齡小和CMVIgG水平高是VLBWI生后獲得CMV感染的危險因素［12,13,14］。專家共識一不建議常規(guī)對新生兒進行CMV感染篩查，但有下列指征者需進行CMV感染篩查。1.孕期CMV感染，特別是原發(fā)CMV感染母親所分娩的新生兒；既往曾經分娩過先天CMV感染患兒母親再次分娩的新生兒；未進行產前規(guī)律檢查母親所分娩的新生兒；產前影像學檢查呈現(xiàn)可疑宮內感染表現(xiàn)（如顱腦畸形、先天性心臟病、眼球畸形）的新生兒；不明原因黃疸、膿毒癥樣表現(xiàn)的新生兒。2.可疑或確定的免疫功能缺陷患兒；極低和超低出生體重兒；輸注未經鑒定是否帶有CMV的血液和血液制品的患兒。二、新生兒CMV感染臨床識別和評估1.先天CMV感染損傷：約90%的先天CMV感染是無癥狀感染，足月兒癥狀性先天CMV感染臨床表現(xiàn)缺乏特異性［15,16,17］，主要有瘀點、出生時黃疸、肝脾大、小于胎齡兒、小頭畸形、感音神經性聽力損傷、嗜睡和（或）肌張力過低、吸吮無力、脈絡膜視網(wǎng)膜炎、癲癇發(fā)作、溶血性貧血和肺炎等。約70%癥狀性先天CMV感染患兒存在神經影像檢查異常，常見顱內鈣化（鈣化具有特征性，主要為腦室周圍鈣化點）。10%~15%的先天CMV感染患兒急性期出現(xiàn)感音神經性聽力損傷，1%~2%眼部損傷，包括視網(wǎng)膜病變和斜視［18,19,20,21,22］。早產兒癥狀性先天CMV感染發(fā)生率（25%~35%）高于足月兒（10%~15%）［23,24］，且急性期易發(fā)生肺炎、膿毒癥體征、血小板減少和多系統(tǒng)受累，胎齡越小發(fā)生率越高、臨床表現(xiàn)越重，但小頭畸形或顱內鈣化較足月兒少見［25,26］。關于先天CMV感染患兒遠期損傷結局的Meta分析結果顯示，1000例先天CMV感染新生兒癥狀性感染127例，死亡5例（4%），存活者中40%發(fā)生永久性后遺癥；無癥狀性感染873例中118例（13.5%）發(fā)生永久性后遺癥；主要后遺癥為神經系統(tǒng)永久性損傷，如智力運動發(fā)育落后、認知功能障礙、學習困難，常見損傷還有感音神經性聽力損傷和視覺損傷；癥狀性感染者和無癥狀感染者感音神經性聽力損傷發(fā)生率分別為40%和7%，而且聽力損傷的發(fā)生與病毒負荷有關［27］。先天CMV感染實驗室檢查異常包括轉氨酶升高（50%~83%）、血小板減少（48%~77%）、血清直接和間接膽紅素升高（36%~69%）、溶血性貧血、中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、淋巴細胞增多或類白血病反應，腦脊液蛋白升高發(fā)生率為46%［24］，頭顱影像學異常，特別是小頭畸形和顱內鈣化與遠期神經發(fā)育不良結局相關［28］。2.生后CMV感染損傷：足月兒或體重較大的早產兒生后CMV感染通常為亞臨床感染，多為自限性。部分VLBWI生后CMV感染可出現(xiàn)嚴重膿毒癥樣表現(xiàn)，可導致死亡，臨床表現(xiàn)有呼吸暫停、心動過緩、中性粒細胞減少、血小板減少、肝脾大、肺炎、重型肝炎、壞死性小腸結腸炎（necrotizingenterocolitis，NEC）、出血性腹瀉、腸狹窄、腸套疊等［29］。VLBWI生后感染多數(shù)無癥狀或癥狀較輕，76例胎齡<32周或體重<1500g早產兒的研究結果顯示，96%的母親CMV抗體陽性并在母乳中檢出CMV，母乳喂養(yǎng)至3月齡時，早產兒感染率37%（33例），其中16例為癥狀性感染，17例為無癥狀感染，33例均自愈［30］。VLBWI生后CMV感染實驗室指標有白細胞升高或減低、肝功能異常、凝血功能異常、血小板減少、貧血、肺間質病變等。VLBWI生后CMV感染對遠期預后的影響尚不確定，有研究顯示可能與支氣管肺發(fā)育不良及早產兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生有一定關系，但與生長、聽力或腦性癱瘓似乎無關［31］。雖然有CMV感染和無感染的VLBWI發(fā)育商差異無統(tǒng)計學意義，但生后早期CMV感染者與未感染者在學齡期和青少年期認知測試的表現(xiàn)差異有統(tǒng)計學意義［32,33］。專家共識二需重視新生兒CMV感染高危兒的早期識別和評估。1.足月兒癥狀性先天CMV感染多表現(xiàn)為多器官受損。識別及評估重點應放在：（1）早期：皮膚瘀點瘀斑、出生時黃疸、肝脾大、小于胎齡兒、小頭畸形、感音神經性聽力損傷、嗜睡和（或）肌張力過低、吸吮無力、脈絡膜視網(wǎng)膜炎、癲癇發(fā)作、溶血性貧血、間質性肺炎、腦室周圍鈣化。（2）遠期：智力運動發(fā)育落后、聽力障礙、學習障礙等。2.早產兒先天CMV感染更易發(fā)生多系統(tǒng)受累，常表現(xiàn)為肺炎、膿毒癥及血小板減少等，胎齡越小臨床表現(xiàn)越重，小頭畸形或顱內鈣化較足月兒少見。3.早產兒特別是VLBWI生后CMV感染可為膿毒癥樣表現(xiàn)，識別及評估重點應放在：（1）早期：呼吸暫停、心動過緩、中性粒細胞減少、血小板減少、肺炎、肝脾腫大、肝炎、腹脹、膚色發(fā)灰、NEC、出血性腹瀉、腸狹窄、腸套疊等，與足月兒相比，發(fā)生血小板減少、中性粒細胞減少、C反應蛋白輕度升高多見，通常不會導致小頭畸形或顱內鈣化。（2）遠期：支氣管肺發(fā)育不良、早產兒視網(wǎng)膜病、認知障礙等。三、新生兒CMV感染的實驗室診斷方法新生兒CMV感染的實驗室診斷方法有病毒分離、血清學檢查、組織病理學檢查、pp65抗原檢測、病毒DNA定性和定量聚合酶鏈反應（polymerasechainreaction，PCR）等。無論是否有癥狀，只要患兒血、尿、唾液、腦脊液等體液或組織中分離出病毒，或者檢測出病毒核酸或抗原，均可診斷為CMV感染?；純撼錾?周內尿液、體液、血液或組織CMV病原檢測陽性可診斷先天CMV感染。生后3周內尿液、體液、血液或組織中CMV病原檢測結果陰性，出生3周后CMV病原陽性為后天獲得性CMV感染，活動性感染者血液樣本CMVDNA檢測結果陽性。如果生后3周內病原學檢測結果缺失，3周后尿液、體液、血液或組織樣本中CMVDNA陽性，先天或后天感染均有可能。CMV實驗室檢測方法中傳統(tǒng)細胞培養(yǎng)適合體液檢測，如尿和唾液標本，但由于耗時長不適于快速診斷。免疫學方法敏感度和特異度低，可用于臨床診斷，但通常需要PCR方法再次確診。新生兒特別是VLBWI為免疫功能相對低下人群，感染CMV后所產生的抗體滴度低，通過檢測IgG4倍升高或IgM陽性的血清學方法假陰性率超過30%，不推薦使用。PCR定量檢測與抗原血癥檢測相比，標準化更好、樣本穩(wěn)定性更高、所需樣本更少［34,35］，臨床更傾向使用PCR定量檢測診斷和監(jiān)測免疫功能低下的CMV感染患者［36］。干血斑定性CMVPCR通常用于篩查新生兒先天感染。目前尚未確定新生兒活動性CMV感染相關的病毒載量臨界值，通常超過1000拷貝數(shù)/ml提示病毒負荷相對高水平［37］。血漿或全血PCR陰性并不能排除CMV感染，特別是CMV感染造成的消化道疾病、肺炎或視網(wǎng)膜炎，組織切片、灌洗液和尿液等檢測到CMV包涵體有助于診斷CMV侵襲性疾病，但漏診率較高，可通過免疫組織化學染色提高CMV包涵體的識別度。PCR檢測尿液CMV高度可靠，靈敏度100%，特異度99%，必要時可重復檢測以提高陽性率。專家共識三應正確選擇針對新生兒CMV感染的實驗室病原檢測方法。1.嬰兒出生3周內尿液、唾液和（或）血液樣本中CMVDNA陽性或快速病毒分離陽性提示先天感染；生后3周內病原學檢測陰性者在3周后尿液、唾液和（或）血液CMVDNA陽性或快速病毒分離陽性提示后天獲得感染。2.病毒分離是診斷CMV感染的金標準；定量PCR是適合新生兒CMV感染的快速有效的實驗室檢測方法；血清酶聯(lián)免疫吸附法等免疫學方法敏感度低，不建議單獨用于新生兒CMV感染診斷。3.血清標本CMV病毒分離檢測或定量PCR檢測結果陽性提示活動性CMV感染，但血清標本檢測陰性不能除外CMV局部感染和潛伏感染；腦脊液、腹腔液、氣管灌洗液等體液病毒DNA陽性（≥1000拷貝數(shù)/ml）提示腦、消化道、肺臟受累；PCR檢測尿液CMVDNA高度敏感而特異，但尿液CMVDNA陽性提示CMV感染不能確定為病毒活動性感染狀態(tài)還是潛伏感染狀態(tài)。四、新生兒CMV感染抗病毒藥物治療指征目前多數(shù)研究支持對重度癥狀性先天CMV感染、原發(fā)免疫缺陷特別是嚴重聯(lián)合免疫缺陷病（任何感染級別）患兒進行積極的抗病毒治療。先天感染需要在出生1個月內開始治療，嚴重感染者盡早開始治療（如有膿毒癥樣綜合征、肺炎、嚴重的難治性血小板減少、視網(wǎng)膜炎、結腸炎、小頭畸形等表現(xiàn)）。抗病毒治療可以改善聽力和神經損傷，隨機對照研究顯示，中樞神經受累患兒接受6周更昔洛韋靜脈輸注治療，患兒的神經和聽力預后均得到不同程度的改善［38,39,40］。對于僅聽力篩查未通過的先天感染患兒是否需要治療還存在爭議，尚缺乏隨機對照研究證據(jù)［38］。孕婦用更昔洛韋預防和治療宮內垂直傳播的有效性及安全性尚不確定，目前不主張對胎兒宮內感染進行抗病毒治療。國外雖有研究提示母親應用或胎兒腹腔注射特異性高效價免疫球蛋白可能減輕胎兒宮內感染程度、改善預后，但結論尚不確定［41,42,43,44,45］。先天無癥狀性感染且通過聽力篩查者和后天無癥狀性感染足月兒預后良好，不建議治療。免疫缺陷患兒和部分生后CMV感染損傷嚴重的VLBWI可能死亡，重度感染表現(xiàn)為膿毒癥樣表現(xiàn)、呼吸暫停、中性粒細胞減少、血小板減少、肺炎、重型肝炎、NEC、出血性腸炎等，近期和遠期預后差，對該部分VLBWI有治療指征［29,30，32,33］。專家共識四新生兒CMV感染接受抗病毒藥物治療前需要進行嚴格的治療指征評估。1.重度先天CMV癥狀性感染應積極治療，非重度感染者需監(jiān)測病毒負荷量和臟器損傷進展情況，損傷進行性加重考慮藥物治療。2.任何感染級別的原發(fā)免疫缺陷病患兒，無論先天還是后天獲得CMV感染均應積極抗病毒治療。3.建議重度生后獲得CMV感染的VLBWI和超低出生體重兒積極治療，非重度感染患兒需監(jiān)測病毒負荷量和臟器損傷進展情況，損傷進行性加重考慮藥物治療。4.先天無癥狀性感染者不需治療，但需監(jiān)測病毒負荷量和臟器損傷進展情況，損傷進行性加重考慮藥物治療。5.宮內感染胎兒出生前不常規(guī)進行抗病毒藥物治療。五、新生兒CMV感染抗病毒藥物治療和評估先天CMV感染符合治療指征特別是存在危及生命的感染患兒（膿毒癥樣表現(xiàn)、肺炎、心肌炎、嚴重肝炎、NEC、反復嚴重血小板減少、嚴重視網(wǎng)膜炎、嚴重神經受累、免疫缺陷基礎疾?。瑧诔錾?個月內開始治療，為避免耐藥發(fā)生，要足量治療，嚴重患兒初始治療盡量選擇靜脈制劑，原則上療程不少于4~6周。靜脈制劑更昔洛韋劑量6mg/（kg·次），12h給藥1次，建議深靜脈給藥，經外周靜脈給藥時藥物濃度不超過1g/L，避免藥物外滲。口服制劑纈更昔洛韋劑量16mg/（kg·次），12h給藥1次?？诜i更昔洛韋和靜脈更昔洛韋生物利用度相近，骨髓抑制和腎功能受損時需要調整劑量或暫停用藥，更昔洛韋靜脈療程不超過6周，可過渡到口服纈更昔洛韋，先天重癥感染總療程可持續(xù)6個月，需要監(jiān)測病毒負荷量并根據(jù)病毒負荷量決定療程。非危及生命的重癥感染，耐受經口喂養(yǎng)、體重增長良好、癥狀輕不需要呼吸支持患兒，可在家口服纈更昔洛韋治療。更昔洛韋耐藥是由于CMV的UL97磷酸轉移酶基因突變導致，而膦甲酸和西多福韋耐藥是由于病毒UL54聚合酶基因突變導致，對病毒UL97基因和（或）UL54基因測序，可以檢測出患兒體內CMV的耐藥基因型［43］。25%~60%更昔洛韋使用者和20%纈更昔洛韋口服者出現(xiàn)粒細胞減少，兩種藥物使用中丙氨酸轉氨酶>250U/L、血小板<50×109/L發(fā)生率約6%，停藥后1周內基本緩解，緩解后可繼續(xù)原劑量用藥；如果不能恢復需要停藥，恢復正常后可重新用藥，兩種藥物腎毒性發(fā)生率均<1%，但腎衰竭時需要調整劑量。抗病毒治療前及治療中需要評估監(jiān)測指標，分析病毒載量可評估療效。治療開始前1周進行全血或血清CMVDNA定量PCR、治療中間隔1~2周進行全血或血清CMVDNA定量PCR檢測。治療中間隔1~2周評估1次藥物不良反應，監(jiān)測全血細胞計數(shù)、白細胞分類、血小板計數(shù)、凝血功能、肝腎功能等；另外需要進行視覺和聽覺腦干誘發(fā)電位檢查、眼科檢查和必要的神經影像學檢查，如顱腦超聲、CT和（或）MRI，評估損傷程度和損傷進展情況［38,39,40］。專家共識五正確選擇新生兒CMV感染藥物治療方案。1.符合治療指征的患兒盡早接受足量治療，病情嚴重者初始治療盡量選擇靜脈制劑，病情穩(wěn)定后改為口服藥物序貫治療。2.嚴重CMV感染或不能經口喂養(yǎng)患兒選擇更昔洛韋靜脈制劑，序貫治療和病情相對穩(wěn)定患兒可以口服纈更昔洛韋治療。3.先天癥狀性CMV感染和嚴重CMV感染患兒口服纈更昔洛韋和靜脈更昔洛韋總療程不少于4~6周，免疫缺陷患兒療程根據(jù)免疫功能情況需長期用藥（療程可至6個月）。4.治療開始前和治療中間隔1~2周進行血液CMVDNA定量PCR監(jiān)測療效；同時需監(jiān)測腦干誘發(fā)電位、評估眼科情況和進行必要的影像學檢查以評估病毒損傷進展情況。5.用藥后間隔1~2周評估1次藥物不良反應，檢查包括全血細胞計數(shù)、白細胞分類、血小板計數(shù)、凝血功能、肝功能和腎功能等，藥物使用中丙氨酸轉移酶>250U/L、中性粒細胞絕對值<0.5×109/L、血小板<50×109/L需要停藥1周，緩解后可繼續(xù)原劑量用藥，如果不能恢復需要停藥。六、含CMV母乳的處理建議乳汁冷凍處理可使其中大部分CMV滅活，但研究顯示，乳汁-20℃冷凍18h~3d不足以徹底清除病毒，-20?C凍存24h仍有13%的母乳檢出CMV，持續(xù)凍存3d仍有7%的母乳檢出CMV。母乳經低溫巴氏殺菌（62.5?C持續(xù)30min）和高溫短時巴氏殺菌（72?C持續(xù)5min）后可滅活CMV。功率大于750W微波30s也可清除病毒。因此VLBWI母乳喂養(yǎng)時，建議對CMV攜帶母親的母乳常規(guī)檢測，針對有病毒、拷貝數(shù)大于1000拷貝/ml的母乳進行不少于3d的冷凍消毒或短時巴氏消毒，以減少感染機會；免疫缺陷患兒接受帶病毒母乳前建議使用巴氏消毒處理后再食用；健康足月兒母乳中存在病毒對新生兒影響小，不建議常規(guī)進行母乳CMV檢測［46,47,48,49］。專家共識六積極提倡新鮮親母母乳喂養(yǎng)，進行適當母乳處理以減少新生兒經母乳感染CMV。1.正常足月兒母乳不需常規(guī)監(jiān)測病毒拷貝數(shù)；免疫缺陷患兒和VLBWI接受母乳喂養(yǎng)時，可監(jiān)測母乳中病毒拷貝數(shù)。2.早產兒喂養(yǎng)首選新鮮親母母乳，免疫缺陷患兒和VLBWI喂養(yǎng)的母乳中病毒陽性但拷貝數(shù)小于1000拷貝/ml，建議冷凍至少24h，大于1000拷貝/ml者不少于72h冷凍或高溫短時巴氏殺菌（72?C持續(xù)5min）處理。七、遠期隨訪復查部分先天CMV感染患兒出生時聽力損傷不明顯，而在生后2年內損傷持續(xù)進展，因此生后2年是CMV相關聽力損傷的高危期和語言發(fā)展的關鍵時期［18，23，27］。新生兒先天CMV感染和VLBWI新生兒期感染者應在出生后前2年接受多次聽力復查（42d-3個月-6個月-1歲-1歲半-2歲），以便及早發(fā)現(xiàn)聽力損傷，及時予以干預。神經系統(tǒng)受累是先天癥狀性CMV感染患兒中最多見的，新生兒CMV感染后在1歲、2歲和5歲時接受神經發(fā)育評估非常必要［18，27］。由于先天CMV感染患兒存在視力損傷可能，出生時即有眼部相關臨床表現(xiàn)的患兒每年還應至少接受1次眼科檢查［18,19,20,21］。專家共識七應重視新生兒CMV感染的長期隨訪。1.建議先天CMV感染和VLBWI新生兒期感染者，在出生后前2年內接受多次聽力復查（42d-3個月-6個月-1歲-1歲半-2歲）。2.建議先天CMV感染和VLBWI新生兒期感染者，在1歲、2歲和學齡期前后接受神經發(fā)育評估。3.建議先天CMV感染和VLBWI新生兒期感染者，在嬰幼兒期每年至少接受1次眼科檢查。新生兒巨細胞病毒感染管理專家共識[J].中華新生兒科雜志,2021,36(6):1-7.DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2021.06.001.參考文獻：略。2023年03月06日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 人類的終極理想是什么巨額財富？絕世容顏？位高權重？健康長壽？名垂千古？不同的人有不同的答案。人是一種很復雜的社會生物，其理想是多維度和多元化的，但病毒則屬于比較原始（但很強大）的微生物。它們的生活方式比較簡單：侵入宿主細胞→復制（復制/復制-轉錄→翻譯）→侵入宿主細胞→復制（復制/復制-轉錄→翻譯）→......循環(huán)往復。當然了，有時候病毒也會處于休眠狀態(tài)。因此，對于生活方式如此簡單的病毒而言，其終極理想就是希望可以永遠不停地去感染盡可能多的新的宿主細胞，根本停不下來更好！那么是不是說歷史上那些令人聞風喪膽、致死性極強的病毒就能更接近病毒的終極理想（即：永遠不停地去感染宿主細胞）呢？答案恰恰相反，原因如下：致死性越強的病毒越容易引起人類的警惕，人類越會投入更大的人力物力去防控它們；如果病毒的致死性很強，那么被感染宿主的生存期就越短，越不容易把病毒傳染給新的宿主，導致傳染鏈條易于中斷。比如歷史上曾大殺四方的天花病毒在人類的全力圍剿下，目前在自然界已經銷聲匿跡了。反之，那個只會讓你咳嗽、流鼻涕、打噴嚏的鼻病毒在人群中攜帶率卻比較高，可以輕松而舒適地繁衍后代。在病毒界，有一種病毒，在我國成人中的感染率竟然高達86-96%，嬰幼兒感染率達60-80%（無數(shù)其它的病毒流下了羨慕的口水）。對于正常健康人群，被它感染后幾乎溫柔得不致?。ㄈ思冶遣《竞么踹€經常導致感冒的癥狀嘛），而它通常只是默默地生存在宿主細胞里，但對于那些免疫缺陷的人群，它卻會變身為狠毒的致命殺手。它，就是大名鼎鼎的巨細胞病毒！病毒檔案巨細胞病毒：又名人類皰疹病毒Ⅴ型，和EB病毒、水痘帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒等是親戚。人們被它感染時大多數(shù)發(fā)生在嬰幼兒時期，因為絕大多數(shù)被感染者并不會有癥狀，所以常常自己不知道，而且這個病毒有個比較奇特的技能：可以“變身”（即：可以處于潛伏狀態(tài)或活化狀態(tài)，而且一定條件下還可以互相轉化）。巨細胞病毒可以感染人類的多種細胞。人類一旦被它感染后，它可以終生潛伏在人體，通過人體唾液和尿液可能會間斷地長時間排出少量病毒。感染分類從感染的時間上分類：●如果感染發(fā)生在生后14天內，就屬于先天性感染（可能導致胎兒畸形）；●?生后3-12周發(fā)生的感染，屬于圍產期感染；●?生后12周發(fā)生的感染，屬于生后感染。從臨床表現(xiàn)上分類：●?如果巨細胞病毒感染導致了疾病的發(fā)生，就屬于癥狀性感染（如果病變累及至少2個器官則屬于全身性感染）；●?如果雖有感染，但卻沒有感染導致的疾病，則屬于無癥狀感染。注：癥狀性感染多發(fā)生在免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善的新生兒或小嬰兒或免疫缺陷者身上，而健康人絕大部分都是無癥狀感染。癥狀表現(xiàn)巨細胞病毒感染后可能會有哪些表現(xiàn)？●?先天性感染：黃疸（直接膽紅素升高為主）、血小板減少、中樞神經系統(tǒng)疾?。ㄐ☆^畸形、腦積水、感音性耳聾、驚厥、視網(wǎng)膜脈絡膜炎等），尤其要注意感音性耳聾可能是晚發(fā)性或表現(xiàn)為進行性加重?！?單核細胞增多癥樣綜合征：類似于傳染性單核細胞增多癥的表現(xiàn)（畢竟巨細胞病毒和EB病毒是親戚嘛）。主要表現(xiàn)是發(fā)熱及外周血異型淋巴細胞增多，但不同的是淋巴結腫大和咽峽滲出很少見，肝脾大較為少見?！?巨細胞病毒肝炎、巨細胞病毒肺炎：肝炎主要表現(xiàn)為肝酶高，可以伴或不伴黃疸。輕癥的肝炎一般可以自愈。肺炎多無發(fā)熱，主要以咳嗽、氣促為主，肺部影像學檢查表現(xiàn)為彌漫性肺間質病變?！?輸血后綜合征：多見于新生兒輸血（血中有巨細胞病毒）后，表現(xiàn)為發(fā)熱、黃疸、溶血性貧血及血小板減少，如果發(fā)生在高危的早產兒或極低體重兒，可能會導致休克、呼吸衰竭或死亡?！?免疫抑制者或移植者發(fā)生的巨細胞病毒感染，可能會是全身性的嚴重感染，包括血小板減少、重癥肺炎、發(fā)熱、黃疸、肝功能衰竭、腎炎、重癥胃腸炎、腦膜腦炎、脊髓炎、多發(fā)性神經根炎，導致的死亡率很高。高危人群哪些人感染巨細胞病毒后會比較危險？??●其母親在孕期發(fā)生感染或出現(xiàn)感染再活化而分娩產下的新生兒；●極低體重兒（體重低于1500g）或高危早產兒（尤其是胎齡小于30周）；●艾滋病患兒；●接受骨髓或干細胞或器官移植者；●接受大劑量或長期的免疫抑制劑（包括激素）治療者；●其它免疫抑制者（包括腫瘤患兒或原發(fā)性/繼發(fā)性免疫缺陷的患兒）。病毒追蹤對于正在備孕或其他高危人群，怎么檢查有沒有感染巨細胞病毒？●病毒培養(yǎng)：技術難度高，一般醫(yī)院無法進行。●顯微鏡找巨細胞病毒包涵體：技術要求較高，敏感性較低●巨細胞病毒抗原（pp65、IEA、EA）：不太普遍，一般醫(yī)院很少做?！窬藜毎《綝NA：選用正確的標本非常重要。血漿或血清的巨細胞病毒DNA檢測如果是陽性提示巨細胞病毒的活化感染，而全血的巨細胞病毒DNA檢測如果是陽性，只能提示存在感染，但既可能是無害的潛伏感染，也可能是可能需要治療的活化感染?！窬藜毎《究贵w：如果是測IgG：復查抗體由陰性轉陽或者復查抗體至少4倍升高才提示活動性感染。如果是測IgM：IgM陽性且IgG陰性或IgG低親和力亞型陽性，才提示為原發(fā)感染。注：對于新生兒，因為母體IgG可以通過胎盤而IgM不能通過胎盤。所以IgM陽性有診斷意義，而IgG陽性則缺乏診斷價值。對于免疫缺陷患者，因其免疫功能異常，抗體檢測可能不太適用。診斷巨細胞病毒感染性疾病需要兩點：巨細胞病毒活化感染的檢測證據(jù)+巨細胞病毒相關疾病的臨床表現(xiàn)，二者缺一不可。治療策略絕大部分的巨細胞病毒感染屬于無癥狀感染，一般不需要治療；而上面談到的高危人群一旦感染巨細胞病毒就比較危險，需要及時治療或預防性治療。如果需要治療，現(xiàn)常用的方法有：●靜脈使用更昔洛韋（更昔洛韋有導致骨髓抑制及肝腎功能損害的副作用哦~）；●口服纈更昔洛韋（價格很貴?。弧褚驗樯贁?shù)巨細胞病毒可能存在對更昔洛韋耐藥的情況，必要時需要使用磷甲酸或其它抗病毒藥物。另外在治療的過程中需要動態(tài)檢測巨細胞病毒載量的變化。防控手段有預防巨細胞病毒感染的疫苗嗎？目前暫時沒有。怎么預防巨細胞病毒感染？●?正常健康人（包括足月健康嬰兒）一般無需預防（因為絕大部分都屬于無癥狀感染），也預防不了（因為人群得感染率實在是太高了）?！駥τ诟呶Ｔ绠a兒和極低體重兒，如果其母親的乳汁含有巨細胞病毒，可以采?。?15℃以下凍存至少24h后→室溫融解+短時巴斯德滅菌法(62～72℃5秒)即可滅活母乳中的巨細胞病毒。對于其它的無免疫缺陷的患兒，哪怕母親已患有巨細胞病毒感染疾病（母乳中有巨細胞病毒），也可以繼續(xù)母乳喂養(yǎng)?！駥τ谝浦不颊撸驗榫藜毎《靖腥痉浅Ｖ旅?，應給予更昔洛韋等抗病毒藥物進行預防，必要時需要加用巨細胞病毒免疫球蛋白。巨細胞病毒，對于絕大部分正常人（包括足月健康嬰兒）都非常溫柔，絕對是一副人畜無害的白蓮花模樣，所以它得以在大部分人類的身體里非常舒服的繁衍生息，實現(xiàn)了作為一個病毒的終極理想；而人們也無需對它憂心忡忡，更不要去過度治療?？梢坏┯龅矫庖甙l(fā)育不完善或免疫抑制者，尤其是免疫缺陷者，它就會變身為可怕的殺人惡魔，那時人們就應該對其高度重視，強硬鎮(zhèn)壓。我們應該秉承科學的精神，在不該理會的情況下不要杞人憂天、盲目過度治療；對該重視的一定要嚴陣以待，將惡魔扼殺于萌芽之中。2022年11月16日684
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呂曉娟主任醫(yī)師 杭州市兒童醫(yī)院 兒內科 巨細胞病毒感染在我國極為廣泛，嬰幼兒期巨細胞病毒抗體陽性率為60%~80%，一旦感染，將持續(xù)終身。因此我們整理了關于巨細胞病毒感染的9個常見問題，也希望大家積極留言討論。Q1巨細胞病毒感染的母親，應該繼續(xù)堅持母乳喂養(yǎng)嗎？1.對于足月兒，無論母親乳汁是否含巨細胞病毒、患兒是否已經感染巨細胞病毒，均提倡母乳喂養(yǎng)。已感染巨細胞病毒的足月兒可繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，無需處理。這是因為在妊娠后期CMV特異性抗體可經胎盤輸送給胎兒，足月兒可以獲得相應的保護性抗體，發(fā)生獲得性CMV感染可能性小，即使感染了，也極少引起臟器損傷。2.早產兒經母乳感染巨細胞病毒的風險最高，與攝入經處理過的母乳相比，攝入未經處理的母乳感染率高。早產兒和低出生體重兒需處理帶巨細胞病毒的母乳。這是因為早產兒尤其極低、超低出生體質量兒缺乏通過胎盤獲得的母體抗體，且免疫功能發(fā)育不成熟，會經乳汁傳播而發(fā)生獲得性CMV感染。（1）需要處理的對象：＜32周胎齡的早產兒或出生體重＜1500g的新生兒建議通過冷凍+巴氏消毒處理；（2）處理方法：＜-15℃以下凍存至少24小時后室溫溶解，可明顯降低病毒滴度，再加短時巴氏消毒（62~72℃5秒）可消除病毒感染性。Q2巨細胞病毒感染的相關疾病有哪些？1.癥狀性感染病變累及2個或2個以上器官系統(tǒng)時稱全身性感染，多見于先天感染和免疫缺陷者；或病變主要集中于某一器官或系統(tǒng)。兒童巨細胞病毒感染性疾病主要包括：先天性巨細胞病毒感染、巨細胞病毒肺炎、巨細胞病毒肝炎、膿毒癥樣綜合征、輸血后綜合征、壞死性小腸結腸炎、單核細胞增多樣綜合征（類傳染性單核細胞增多癥）、免疫抑制兒童的癥狀性感染。2.無癥狀性感染有CMV感染證據(jù)但無癥狀和體征，或有病變臟器體征和（或）功能異常。后者又稱亞臨床感染。需要注意的是，絕大多數(shù)兒童CMV感染表現(xiàn)為無癥狀性感染。Q3巨細胞病毒感染如何診斷？[2,3]1.巨細胞病毒具有潛伏-活動的感染特性，感染后持續(xù)終生；2.唾液腺和腎臟是最主要的排毒部位，無論有無癥狀，原發(fā)感染者可持續(xù)從唾液、尿液等體液中排毒數(shù)年；3.3周內檢測唾液和尿液巨細胞病毒DNA是目前診斷先天性巨細胞病毒感染的最佳方法，與新生兒癥狀程度存在相關性。對于產后早期巨細胞病毒感染的檢測，尿液檢查的敏感性高于唾液檢查；4.病毒自尿液的排出存在波動性，對于假陰性結果，可連續(xù)留取3天晨尿用于檢查；5.病毒分離是診斷活動性巨細胞病毒感染的「金標準」。Q4巨細胞病毒是怎么傳播的？1.圍生期接觸母乳或宮頸陰道分泌物；2.通過親吻和共享食物、飲料或餐具，交換唾液在家庭成員中傳播；3.在兒童保育機構中與年幼兒童接觸；通過輸血或器官移植傳播。Q5如何預防巨細胞病毒感染？[4]1.個人衛(wèi)生預防措施避免親吻較小幼兒和兒童的口唇或口唇附近區(qū)域；給患兒擦拭鼻部、口水和更換尿布時，使用手套或者事后仔細洗手；不與較小幼兒或年幼兒童共用餐具、飲具、飲料或食物；2.對有風險患者（如，早產兒和免疫功能受損兒童）使用CMV血清學陰性或去除白細胞的血液制品。3.對于早產兒，將母乳通過冰凍/解凍或巴氏消毒法處理后可能減少傳播。4.對于器官移植患者，給予靜脈用免疫球蛋白（IVIG）或CMV超免疫球蛋白聯(lián)合抗病毒藥物治療可降低CMV感染風險。Q6兒童巨細胞病毒感染的抗病毒治療指征有哪些？1.無需治療免疫正常個體的無癥狀或輕度癥狀性HCMV感染。2.需要治療(1)有明顯HCMV性疾病，如間質性肺炎、黃疸型肝炎或淤膽型肝炎、視網(wǎng)膜脈絡膜炎(可累及黃斑而致盲)和腦炎，尤其是免疫抑制個體如艾滋病患者；(2)移植后預防性用藥；(3)有中樞神經系統(tǒng)損傷的先天性HCMV感染患兒，以防聽力損害、惡化。Q6兒童巨細胞病毒感染的抗病毒治療指征有哪些？[2]1.無需治療免疫正常個體的無癥狀或輕度癥狀性HCMV感染。2.需要治療(1)有明顯HCMV性疾病，如間質性肺炎、黃疸型肝炎或淤膽型肝炎、視網(wǎng)膜脈絡膜炎(可累及黃斑而致盲)和腦炎，尤其是免疫抑制個體如艾滋病患者；(2)移植后預防性用藥；(3)有中樞神經系統(tǒng)損傷的先天性HCMV感染患兒，以防聽力損害、惡化。Q7抗病毒藥物治療期間需要關注哪些不良反應？[5]中性粒細胞減少、肝臟毒性、腎毒性、靜脈導管事件、血小板減少。Q8抗病毒藥物治療期間的不良反應監(jiān)測有哪些？[5]血常規(guī)：前6周每周監(jiān)測1次，如果保持穩(wěn)定，隨后在整個療程期間每2~4周監(jiān)測1次。肝功：初始每周監(jiān)測1次，穩(wěn)定后每月監(jiān)測1次。腎功：初始每周監(jiān)測1次，穩(wěn)定后每3個月監(jiān)測1次。Q9先天性巨細胞病毒感染的遠期后遺癥及長期隨訪注意事項有哪些？先天性CMV感染的長期后遺癥包括聽力損失、癲癇發(fā)作、智力障礙、小頭畸形、斜視、牙病和腦性癱瘓等。對所有先天性CMV感染患兒（包括出生時有癥狀和沒有癥狀的患兒），應從整個兒童期隨訪進入成年期，以監(jiān)測CMV感染的長期影響。1.聽力評估：3歲前每3~6個月1次，3歲后每年評估1次，至少到18歲。如果發(fā)現(xiàn)聽力損失，評估應持續(xù)進入成年期，以監(jiān)測聽力損失的進展情況。2.中樞神經系統(tǒng)后遺癥：對于存在智力障礙、腦性癱瘓和癲癇發(fā)作的患兒，需為患者提供特殊教育，語言、職業(yè)和/或軀體訓練。對于存在嚴重痙攣的兒童，需要矯形外科和物理康復科會診，確定是否需要服藥緩解痙攣、助行器、矯形器或矯形外科手術。3.眼?。好}絡膜視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病變、視神經萎縮和斜視需要專業(yè)的治療。對于有癥狀的先天性CMV感染的新生兒，推薦在1歲前重復進行眼科評估，之后每年1次。4.肝病：先天性CMV感染所致慢性肝炎并不常見。肝功能檢查結果異常一般在出生后數(shù)周內緩解。肝腫大一般在3個月內緩解。對于存在持續(xù)性肝功能障礙或持續(xù)性直接高膽紅素血癥的先天性CMV感染，應評估患兒的膽道閉鎖或α1-抗胰蛋白酶缺乏癥。5.牙?。合忍煨訡MV感染會引起牙釉質發(fā)育不全和鈣化不全，主要影響乳牙列。定期牙科檢查也是長期隨訪的重要內容。2022年06月14日1718
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李國芳主治醫(yī)師 杭州市中醫(yī)院 小兒科 人巨細胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV），正式命名為人皰疹病毒5型（human herpes virus 5, HHV-5），為雙鏈DNA病毒，其感染在我國極其廣泛，原發(fā)感染多發(fā)生于嬰幼兒時期。在美國，至少1%的活產兒伴有先天性巨細胞病毒感染，是導致感覺神經性耳聾和發(fā)育遲滯的最常見感染性疾病。巨細胞病毒具有潛伏-活化的生物學特性，一旦感染，將持續(xù)終身。成人感染率很高，但大多為隱性感染。巨細胞病毒是引起病理性和生理性免疫低下人群，包括發(fā)育性免疫缺陷的胎兒和新生兒發(fā)生疾病的常見病原，亦是導致艾滋病和器官、骨髓移植患者嚴重疾病和增加病死率的重要病因之一。一、巨細胞病毒的致病特性在胎兒和新生兒期，神經細胞和唾液腺對巨細胞病毒最為敏感，肝脾常受累。在年長兒，免疫正常時，感染病毒多局限在唾液腺和腎臟，少數(shù)累及淋巴細胞；在免疫抑制個體，肺部最常被侵及，常造成全身性感染。眼內和顱內巨細胞病毒感染主要見于先天感染和免疫缺陷者。二、巨細胞病毒的感染途徑病毒可通過胎盤感染胎兒，是宮內感染最常見的病原體。巨細胞病毒也可由于分娩時接觸產道內含有巨細胞病毒的分泌物或產后經母乳排毒而感染。還有少部分系輸入帶病毒的血液或血制品所致的醫(yī)源性感染。三、巨細胞病毒感染的臨床分類1.根據(jù)原發(fā)感染時間分類：①先天感染；②圍生期感染，其潛伏期為4~12周；③生后感染。2.根據(jù)臨床征象分類：①癥狀性感染：多見于先天感染和免疫缺陷者；②無癥狀性感染。四、兒童巨細胞病毒性疾病的診斷依據(jù)1.疾病高發(fā)人群：①母親孕期有原發(fā)感染或再發(fā)感染的新生兒；②1歲以下的嬰兒；③艾滋病患兒；④接受骨髓、干細胞或實體器官移植者；⑤接受大劑量或長期免疫抑制劑或糖皮質激素治療者；⑥其他免疫抑制的患兒。2.臨床特征（1）先天感染：宮內感染的患兒可表現(xiàn)為宮內發(fā)育遲緩、早產以及多臟器功能損害，如皮膚瘀點、瘀斑、肝脾腫大、黃疸、肺炎等，死亡率可高達30%。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)肝酶增高、高直接膽紅素血癥、血小板減少、貧血等。部分患兒有小頭畸形、腦室周圍鈣化灶以及腦室擴大、皮質萎縮等神經系統(tǒng)病變。中樞神經系統(tǒng)出現(xiàn)異常的患兒大多出現(xiàn)發(fā)育落后、聽力喪失、視力受損等后遺癥，其中以感覺神經性耳聾為最常見。5%~15%無癥狀的先天性感染患兒也可逐漸出現(xiàn)聽力喪失、智力低下、運動型痙攣等神經系統(tǒng)后遺癥。外周血異淋增多，腦脊液蛋白增高和肝功能異常。（2）巨細胞病毒肝炎：多見于嬰幼兒期原發(fā)感染者，可呈黃疸型或無黃疸型或亞臨床型。有輕~中度肝大和質地改變，常伴脾大；黃疸型常有不同程度膽汁淤積；血清肝酶輕~中度升高。輕癥有自愈性。（3）巨細胞病毒肺炎：多見于6個月以下原發(fā)感染的幼嬰。多無發(fā)熱，可有鼻塞、咳嗽、氣促、呼吸暫停、肋間凹陷，偶聞肺部啰音。影像學多見彌漫性肺間質病變，可見肺部過度充氣，紋理增多、增粗，局灶性肺不張?？砂橛懈螕p害。（4）輸血后綜合征：可有發(fā)熱、黃疸、肝脾大、溶血性貧血、血小板減少、淋巴細胞和異淋增多。（5）類傳染性單核細胞增多癥：不規(guī)則發(fā)熱、不適、肌痛，病程后期出現(xiàn)典型血象改變（白細胞總數(shù)達10~20*10^9/L，淋巴細胞＞50%，異淋＞5%）；90%以上血清肝酶輕度增高，僅約25%有肝脾大。（6）免疫抑制兒童的癥狀性感染3.病毒學依據(jù)五、巨細胞病毒感染的預防1.一般預防：避免暴露時最主要的預防方法。2.阻斷母嬰傳播：①易感孕婦應避免接觸已知排病毒者分泌物；注意手部衛(wèi)生；②帶病毒母乳處理：已感染巨細胞病毒嬰兒可繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，無需處理；早產和低出生體重兒需處理帶病毒母乳。本文系李國芳醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經授權請勿轉載。2017年08月03日6536
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王建輝主治醫(yī)師 重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 新生兒診治中心 新生兒巨細胞病毒（CMV）抗體IgG陽性在臨床上是極為常見的，很多家長誤認為這就是巨細胞病毒感染而非常擔心，甚至導致過度就醫(yī)的情況發(fā)生。那么，新生兒巨細胞病毒抗體Ig陽性到底是怎么一回事，會不會對孩子造成損傷呢？首先，我們來了解巨細胞病毒，這是一類在中國育齡期婦女體內廣泛存在的病毒，巨細胞病毒一旦感染人體，常長期或終身存在于機體內，但在機體免疫力正常時常呈潛伏感染狀態(tài)（也就是沒有癥狀），只有在免疫力低下時才出現(xiàn)明顯的癥狀。有文獻報道國內孕婦巨細胞IgG的陽性率大概為90%～96.3%，在這部分人群中，大部分都是呈潛伏感染狀態(tài)，少數(shù)可能存在急性的感染。我們再來了解什么是IgG抗體，它是人體中眾多抗體類別中的一種，因為它體積比較小，可以輕而易舉地通過胎盤，所以只要孕婦巨細胞病毒IgG陽性的，那么她所生的孩子一般也會出現(xiàn)巨細胞抗體IgG陽性。理解以上信息后，我們就可以對新生兒巨細胞病毒IgG陽性有一個理性的認識了。新生兒巨細胞病毒IgG陽性，大部分都是母親因為體內存在Ig抗體，然后這些抗體通過胎盤到達了新生兒體內，我們稱為胎傳抗體，而不是病毒傳給了孩子，大部分的新生兒巨細胞病毒抗體都屬于這種情況。當然也有少數(shù)的新生兒，在IgG抗體通過胎盤的同時，也有巨細胞病毒通過胎盤傳給了孩子，巨細胞病毒感染胎兒后可產生不同程度的器官損傷，包括肝臟、聽力、大腦、肺、腎臟等等，如果嚴重的情況就需要抗病毒治療。那么，問題來了，在面對新生兒巨細胞病毒抗體IgG陽性時，如何判斷只是簡單的胎傳抗體還是真正的病毒感染呢？在沒有明顯臨床表現(xiàn)的情況下，對于巨細胞病毒抗體IgG陽性可以不處理，在生后4-6周后復查抗體滴度，如果有明顯的下降，那么考慮胎傳抗體；如果滴度下降不明顯，甚至是升高的，就需要考慮巨細胞病毒感染，并且后續(xù)需要進一步完善相關檢查。本文系王建輝醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經授權請勿轉載。2015年12月11日70100
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張旭燁副主任醫(yī)師 平頂山市第一人民醫(yī)院 兒科 （1）巨細胞病毒的感染分為先天性感染（宮內感染）和后天性感染；新生兒生后兩-三周以內血清巨細胞病毒IgM和DNA陽性，一般判斷為宮內感染。宮內感染主要會影響寶寶聽力。宮內感染往往問題很多，而后天感染一般沒有癥狀。（2）巨細胞病毒感染很常見,有時很難分清宮內感染還是出生時感染?？勺雎犃Y查，最主要的危害是影響聽力。（3）巨細胞病毒感染后會一直在體內。我國大部分人體內都有這個病毒。（4）母乳喂養(yǎng)不是巨細胞病毒感染的禁忌癥，我國很多人母乳中巨細胞病毒DNA陽性。只要是足月、免疫功能正常的小孩，就可以母乳喂養(yǎng)。（5）巨細胞病毒的治療藥物會有副作用，因此治療僅限于有癥狀的感染，限于有巨細胞病毒活躍復制?；钴S復制的指標是血中CMV-DNA陽性。如聽力正常，血中CMV-DNA陰性，不需要治療。（6）引起轉氨酶高，黃疸的原因很多，并不一定是巨細胞感染。（7）巨細胞感染主要是原發(fā)感染會引起問題，感染再激活也會有問題，不過相對較輕。（8）關于繼續(xù)給寶寶喂母乳問題，有些專家認為不要喂，但有研究表明，母親CMV-IgG陽性給寶寶喂母乳沒問題。我們絕大部分體內都有這個病毒，寶寶遲早都會受感染。調查發(fā)現(xiàn)，到2歲時，60%的寶寶都感染過了，只有極少數(shù)會顯出有病。（9）血中CMV-DNA可以看出病毒有沒有復制，尿中的CMV-DNA和CMV-IgG都看不出來。CMV-Igm陽性可持續(xù)6個月，也不是看病毒是否復制的好指標。（10）CMV-DNA呈陰性就不需要治療。聽力正常不能代表說病毒沒有復制。但聽力正常，你的小孩有沒有其他的表現(xiàn)，即使CMV-DNA陽性，國外也不考慮治療，如實在不放心，治療一療程也可，但要權衡治療的效果和藥物的副作用。（11）寶寶的巨細胞病毒IgG抗體陽性、巨細胞病毒IgM抗體陽性表示寶寶也受到了感染，但不能代表血的CMV-DNA也是陽性，也不能說明病毒在復制，因為巨細胞病毒IgM抗體在有些人感染后或一次活動后可持續(xù)長達6個月陽性，而血的CMV-DNA持續(xù)時間短。2013年01月26日9332
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張旭燁副主任醫(yī)師 平頂山市第一人民醫(yī)院 兒科 巨細胞病毒感染是由巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV)引起的一種全身感染性疾病，屬性傳播疾病。巨細胞病毒為DNA病毒，感染的特征性病變?yōu)楦腥炯毎龃螅毎撕图毎|內分別出現(xiàn)嗜酸性和嗜堿性包涵體。巨細胞病毒具有潛伏活動的生物學特征，多為潛伏感染，可因妊娠而被激活。 巨細胞病毒傳播途徑成年男女的主要傳播途徑為性接觸，亦可經唾液、精液、宮頸分泌物、血、尿等傳播。孕婦患巨細胞病毒感染可以垂直傳播給胎兒．母嬰垂直傳播是巨細胞病毒的重要傳播途徑，包括 ①宮內感染：通過胎盤感染，尤以妊娠最初3個月胎兒感染率最高，妊娠后期常不引起胎兒感染； ②產道感染：隱性感染的孕婦，在妊娠后期巨細胞病毒可被激活，從宮頸管排出巨細胞病毒，胎兒經軟產道分娩時．接觸或吞含病毒的宮頸分泌物和血液而感染； ③出生后感染：產婦唾液、乳汁、尿液中均含有巨細胞病毒，可通過密切接觸、哺乳等方式而感染。 巨細胞病毒對胎兒及新生兒影響 細胞病毒先天感染的發(fā)病率為0.4％一2.4％，嚴重者流產、死胎、死產及新生兒死亡。巨細胞病毒感染的存活新生兒絕大多數(shù)無明顯癥狀和體征，僅有約1O％可出現(xiàn)低體重、黃疸、紫癜、肝脾腫大、智力障礙、視網(wǎng)膜脈絡膜炎、腦內鈣化、小頭癥等。多數(shù)患兒出生后數(shù)小時至數(shù)周內死亡，死亡率高達50％一80％，幸存者常有智力低下、聽力喪失和遲發(fā)性中樞神經系統(tǒng)損害為主的遠期后遺癥；而無癥狀者中有5％一l5％在生后2年始出現(xiàn)發(fā)育異常。 巨細胞病毒感染的診斷 巨細胞病毒的診斷臨床表現(xiàn)無特異性：確診依據(jù)為病原學和血清學檢查。 常用方法有： ①酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測孕婦血清巨細胞病毒IgG、IgM； ②孕婦宮頸脫落細胞或尿液涂片行Giemsa染色后，在光鏡下檢測脫落細胞核內嗜酸性或嗜堿性顆粒，可見到巨大細胞包涵體，這種特異細胞稱貓頭鷹眼細胞，具有診斷價值； ③DNA分子雜交技術檢測巨細胞病毒DNA，此法簡便、快捷、敏感； ④PCR檢測技術。擴增巨細胞病毒DNA，短時間內可獲滿意結果，資料表明，我國孕婦巨細胞病毒感染率為8．82％，新生兒臍血清巨細胞病毒IgM陽性率為2．32％；分子雜交技術檢測孕婦血白細胞巨細胞病毒DNA陽性率為8．7％，母乳汁巨細胞病毒DNA陽性率為lO．26％。 新生兒先天性巨細胞病毒感染的診斷 除根據(jù)孕婦感染巨細胞病毒史和患兒的臨床表現(xiàn)外，主要根據(jù)實驗室檢查結果確診。若為宮內感染，出生時從新生兒尿液或腦脊液中能檢出巨細胞病毒包涵體，或從臍血或新生兒血中測出巨細胞病毒IgM，具有診斷價值。若為產道感染，至少于生后2周方能從新生兒尿液中檢出巨細胞病毒包涵體。此外，新生兒尿液、胃洗出液、腦脊液沉渣作涂片并染色后，在光鏡下查到巨大細胞內含典型嗜酚性核內包涵體，均具有診斷價值。 巨細胞病毒感染的處理1．妊娠早期確診孕婦患巨細胞病毒感染，應立即行人工流產終止妊娠，或等待至妊娠20周時抽取羊水或臍靜脈血檢查特異性IgM，若為陽性應終止妊娠進行引產，以免分娩先天缺陷兒。 2．妊娠晚期感染巨細胞病毒或從宮頸管分離出病毒者無需特殊處理；妊娠足月臨產后，可經陰道分娩，因胎兒可能已在宮內感染巨細胞病毒。由于新生兒尿液中可能有CMV，故應使用一次性尿布，或用過的尿布做消毒處理。 3．產婦乳汁中檢測出巨細胞病毒，應停止哺乳，改用人工喂養(yǎng)。 4．抗病毒藥物對巨細胞病毒感染孕婦無實際應用價值，阿糖腺苷8一10mg／(Kg．d)靜脈滴注可能有效。大劑量干擾素能抑制病毒血癥，緩解病情。2013年01月26日8443
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黃榮衛(wèi)主任醫(yī)師 昆明市兒童醫(yī)院 感染科 一、CMV感染后機體相關變化 機體受CMV的感染后，可出現(xiàn)多種抗體。乳汁、宮頸分泌物、唾液中盡管有特異性抗體出現(xiàn)，包括中和抗體。但仍能檢出CMV，說明抗體并不能阻止病毒擴散。胎兒從母體被動獲得的抗體不能阻斷經宮內、產道或乳汁傳播的感染。研究證明，致死性CMV攻擊前，在小鼠腹腔或靜脈注入0.2ml高效價抗CMV球蛋白，可完全保護動物免于死亡。1個月后再用CMV等二次攻擊，動物仍全部存活，表明抗體有降低CMV的毒力作用。初次感染后，CMV將在宿主細胞中無限期存在成潛伏狀態(tài)?？赡芾奂岸喾N組織器官，尸檢提示肺、肝、胰、唾液腺、中樞神經系統(tǒng)及腸也可能是病毒潛伏場所。先天性感染的嚴重程度，與缺乏產生沉淀抗體的能力和T細胞對CMV的應答有關。兒童和成年人感染CMV后，在外周血中出現(xiàn)具有抑制細胞毒表型的活化T淋巴細胞，如果宿主的T細胞功能受損，潛伏的病毒就可能復活并引起多種癥候群。組織移植后發(fā)生的慢性刺激，為CMV活化，誘發(fā)疾病提供了條件。某些針對T細胞的強烈免疫抑制劑如抗胸腺細胞球蛋白，與臨床CMV癥候群高發(fā)率有關。此外，CMV在功能上可作為輔助因子，使?jié)摲腥镜腍IV活化。CMV感染可引起機體的免疫功能降低，特別是細胞免疫功能下降。CMV感染對胸腺發(fā)育及脾細胞、單核吞噬細胞、NK細胞及CTL細胞的功能有著顯著的影響。 （一）、對胸腺、脾臟的影響 實驗室急性CMV感染的新生豚鼠，胸腺發(fā)育受抑，T細胞數(shù)減少，成年鼠感染CMV后，88%胸腺可檢出CMV。 CMV感染致脾功能受影響，脾臟淋巴細胞對conA刺激的增殖下降，脾細胞產生的IL-2顯著降低。 （二）、對免疫細胞的影響 CMV感染引起的免疫抑制與病毒在細胞內的復制有關。CMV可以在單核吞噬細胞、T細胞、B細胞及一些尚未確定的單核細胞中復制，其中單核吞噬細胞最易感染CMV，淋巴細胞在免疫反應中具有重要的調節(jié)功能和效應功能。CMV感染后，可引起淋巴細胞的多種免疫功能受損。 CMV感染多表現(xiàn)為急性單核細胞增多癥。外周血淋巴細胞對有絲分裂原、CMV抗原和HSV抗原增殖反應減弱，誘導干擾素水平下降，CD4/CD8比值從1.7±0.7下降為0.2+0.2,T細胞活性降低.這種變化有的可持續(xù)相當長時間,病后10個月，大多數(shù)患者T細胞亞群比例仍未完全恢復正常。 CMV感染的免疫抑制作用主要是被病毒感染的大單核細胞和CD8細胞的功能異常所致。單核吞噬細胞在抗CMV免疫中起著樞紐作用，不但可以直接吞噬、殺傷病毒，更重要的是可以處理、提呈抗原，分泌細胞因子，調控和擴大免疫反應。當CMV感染后，單核吞噬細胞功能受到影響，CMV感染巨噬細胞引起其吞噬功能降低，細胞內氧自由基產生減少，F(xiàn)C受體、補體受體的表達發(fā)生改變，且其抗原提呈功能降低，產生IL-1降低，對IL-1及IL-2的反應亦降低。Moses等用胸腺細胞增殖試驗檢測，IL-1活性降低，IL-1產生降低可引起TH/TS細胞比例失衡。NK細胞有拮抗CMV擴散的作用。NK細胞積極參與了抗CMV感染的全過程，但存在高的NK活力不一定是保護性應答，而是活動性感染的證明。NK細胞雖不能阻止原發(fā)性CMV感染的出現(xiàn)，但一旦存在感染后，NK細胞能在CMV感染早期出現(xiàn)，有限制擴散、使感染局限的作用。NK細胞、CTL細胞是抗CMV的重要效應細胞。在CMV復制早期，感染性病毒體產生前，它們能裂解感染細胞，使病毒在細胞間擴散流產。在小鼠模型中，病毒作用了3-5天時，抗病毒效應由NK細胞介導，NK細胞活性可由IFN增強。6-21天，脾、外周血存在CTL細胞的殺傷活性。NK細胞、CTL細胞活性的高低決定了機體對CMV感染的敏感性及感染恢復的難易性。但CMV感染時，NK細胞及CTL細胞活性亦受到嚴重影響。此外，特異性細胞免疫有阻止CMV感染再發(fā)作用。有人檢測了20個發(fā)生CMV感染腎移植受者T細胞應答，發(fā)現(xiàn)有14個有CMV細胞毒應答，而6個不出現(xiàn)細胞毒應答者有嚴重的臨床后果。因此，特異性T細胞存在，有阻止CMV感染再發(fā)的作用。二、臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)因感染途徑不同而異。先天性巨細胞病毒感染者有20%在出生時無任何癥狀，但也有出生后不久出現(xiàn)昏睡、呼吸困難和驚厥等，并于數(shù)天或數(shù)周內死亡。其他癥狀有意識運動障礙、智力遲鈍、肝脾腫大、耳聾和中樞神經系統(tǒng)癥狀等。圍產期感染的嬰兒絕大多數(shù)沒有癥狀，只有少數(shù)在出生后3個月發(fā)生間歇性發(fā)熱、肺炎和單核細胞增多癥。成人的巨細胞病毒單核細胞增多癥比兒童多見，主要表現(xiàn)為發(fā)熱和疲乏。在發(fā)熱1-2周后，血液中淋巴細胞絕對值增多，且有異形性變化、脾腫大和淋巴結炎等。因輸血所致的巨細胞病毒單核細胞增多癥，多發(fā)生于輸血后3-4周，癥狀與一般的巨細胞單核細胞增多癥相同，偶爾可發(fā)生間質性肺炎、肝炎、腦膜炎、心肌炎、溶血性貧血及血小板減少癥等。腎移植患者在術后2個月內幾乎都會發(fā)生巨細胞病毒感染，50%-60%無癥狀，40%-50%的病人表現(xiàn)為自限性非特異性綜合征。艾滋病患者幾乎都有巨細胞毒感染，有廣泛的內臟損害。三、預防: 巨細胞病毒對人類的危害性很大，所以我們應積極預防其發(fā)生。 1)進行有意識的身體素質的鍛煉。提高機體免疫機能及抗病能力，特別是育齡期婦女，以減少巨細胞病毒對胎兒的嚴重危害。 2)對于孕婦或有慢性消耗性疾病、免疫力低下等患者要注意保護，使她們遠離傳染源。 3)注意環(huán)境衛(wèi)生、飲食衛(wèi)生。 4)乳汁中巨細胞病毒陽性者，不應哺乳。 5)免疫防治。尚在研究和探索中。四、巨細胞病毒感染的實驗室檢查: （一）、病毒分離 最好用唾液、尿液、生殖道分泌物、乳汁和白細胞，接種到人的成纖維細胞內繁殖和分離，細胞病變效應(CPE)在1天或數(shù)周后出現(xiàn)，經固定和HE染色后可觀察到巨細胞，核內有內包涵體，核周暈圈及嗜酸性胞漿內包涵體，很象“貓頭鷹眼”(owl′s eye)亦可用單克隆或多克隆抗體的熒光染色等方法檢查。 （二）、血清抗體檢測 最常用的有補體結合試驗(CF)、間接免疫熒光試驗(IIF)、免疫酶試驗(EIA)、間接血凝試驗(IHA)和放射免疫試驗(RIA)等檢測CMV-IgG和IgM抗體。當單份血清標本已確定既往有CMV感染時，應當立即留血清標本，以及間隔2周、4周、8周再留血清標本，結合病毒分離可作原發(fā)感染診斷。 （三）、DNA探針 已廣泛應用于檢測CMV，其中以32P標記的探針敏感性最高，對某些標本來說，雜交方法可能比病毒分離更敏感。 （四）、聚合酶鏈式反應(PCR)（1）巨細胞病毒的感染分為先天性感染（宮內感染）和后天性感染；新生兒生后兩三周 ）巨細胞病毒的感染分為先天性感染（宮內感染）和后天性感染；新生兒生后兩-三周 陽性，一般判斷為宮內感染。以內血清巨細胞病毒 IgM 和 DNA 陽性，一般判斷為宮內感染。宮內感染主要會影響寶寶聽力。宮內感染往往問題很多，而后天感染一般沒有癥狀。 聽力。宮內感染往往問題很多，而后天感染一般沒有癥狀。 病毒感染很常見 有時很難分清宮內感染還是出生時感染。（2）巨細胞病毒感染很常見 有時很難分清宮內感染還是出生時感染?？勺雎犃Y查，最 ）巨細胞病毒感染很常見,有時很難分清宮內感染還是出生時感染 可做聽力篩查， 主要的危害是影響聽力。 主要的危害是影響聽力。 （3）巨細胞病毒感染后會一直在體內。我國大部分人體內都有這個病毒。 ）巨細胞病毒感染后會一直在體內。我國大部分人體內都有這個病毒。陽性。 （4）母乳喂養(yǎng)不是巨細胞病毒感染的禁忌癥，我國很多人母乳中巨細胞病毒 DNA 陽性。 ）母乳喂養(yǎng)不是巨細胞病毒感染的禁忌癥， 只要是足月、免疫功能正常的小孩，就可以母乳喂養(yǎng)。 只要是足月、免疫功能正常的小孩，就可以母乳喂養(yǎng)。（5）巨細胞病毒的治療藥物會有副作用，因此治療僅限于有癥狀的感染，限于有巨細胞病 ）巨細胞病毒的治療藥物會有副作用，因此治療僅限于有癥狀的感染，毒活躍復制。 活躍復制的指標是血中 CMV-DNA 陽性。 陽性。 如聽力正常， 陰性， 毒活躍復制。 如聽力正常，血中 CMV-DNA 陰性， 不需要治療。 不需要治療。 的原因很多， （6）引起轉氨酶高，黃疸的原因很多，并不一定是巨細胞感染。）引起轉氨酶高，黃疸的原因很多 并不一定是巨細胞感染。 （7）巨細胞感染主要是原發(fā)感染會引起問題，五、治療正常兒童及成人感染巨細胞病毒，一般都只有輕微癥狀，毋須治療。通常只有免疫系統(tǒng)缺陷病人才需要治療。阿糖腺苷、阿昔洛韋、干擾素等對單純皰疹和帶狀皰疹有效的抗病毒藥物，對本病均無效。有學者報道，預防應用大劑量阿昔洛韋，可降低骨髓移植和腎移植病人巨細胞病毒感染的發(fā)生率，但未獲公認。 1、更昔洛韋：更昔洛韋體外抗單純皰疹病毒和巨細胞病毒的活性l0～100倍強于阿昔洛韋，被許可用于愛滋病病人的巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎，以及用于器官移植病人以預防巨細胞病毒感染。 更昔洛韋治療巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎的劑量為5毫克/每公斤體重，靜注，1日2次，14～21日，然后繼續(xù)以每日5～6毫克/每公斤體重，應用6～7日，可延緩視網(wǎng)膜炎的進展。如果確診嬰兒巨細胞病毒感染，可以用更昔洛韋治療，每次5mg/kg，一天2次，二周后復查肝功能（GPT，黃疸指數(shù)等），體檢肝臟大小變化。大多數(shù)的患兒預后良好?？梢岳^續(xù)母乳喂養(yǎng)。父母不需要再作檢查。 注意：更昔洛韋治療巨細胞病毒，雖然在開始治療后1～4周，血和尿培養(yǎng)轉為陰性，但停止用藥2～5周后，所有病人臨床癥狀復現(xiàn)，病毒學檢查又轉陽性，故必須長期應用每日5毫克/每公斤體重，每周5日的維持量，但常因發(fā)生白細胞減少而不得不終止治療。 對其他類型的巨細胞病毒感染，更昔洛韋的效果不一，早期治療可獲一定效果，但如同視網(wǎng)膜炎，終止治療后亦往往復發(fā)。 更昔洛韋單獨用于治療巨細胞病毒肺炎的療效較差，但與巨細胞病毒免疫球蛋白聯(lián)合應用后，可顯著提高臨床有效率。 2、膦甲酸鈉：能抑制皰疹病毒的DNA聚合酶和HIV-l的逆轉錄酶。近已獲批準用于并發(fā)巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎的愛滋病病人，劑量為60毫克/每公斤體重，1日3次，3周后，繼以每日90毫克維持量，可延緩視網(wǎng)膜炎的進展，存活時間亦延長，可能與其抗人體免疫缺陷病毒作用有關。 膦甲酸鈉對耐受更昔洛韋的巨細胞病毒感染有效，但因膦甲酸鈉有腎毒性、電解質失衡、抽搐、惡心等副作用，病人不易耐受。輕度的CMV感染通常不需治療而可自行緩解，當感染威脅到人的生命或視力時，就需用更昔洛韋或膦甲酸進行抗病毒治療。2012年08月13日42155
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姜毅主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 新生兒科 疾病簡介 先天性巨細胞病毒感染（congenital cytomegalovirus,cCMV）是人類最常見的先天性病毒感染，指由CMV感染的母親所生的子女于出生2周內證實有CMV感染,是宮內感染所致,發(fā)病率占活產嬰兒的0.18～6.2%。在不發(fā)達國家先天性CMV感染的發(fā)生率為1.2%（0.9～1.3%）,在中等度發(fā)達國家發(fā)病率為0.39%（0.3～0.5%）。巨細胞病毒是一種DNA病毒，屬皰疹病毒屬。先天性CMV感染只有10%是有癥狀性感染，如小頭畸形、腦水腫、顱內或腹腔內鈣化等，死亡率30～40%。其余90%出生時雖無臨床癥狀,但10%～15%將會產生后遺癥,包括聽力障礙、智力發(fā)育遲緩等。病原學 人巨細胞病毒屬于皰疹病毒，為DNA病毒，有兩層衣殼，病毒直徑150~200nm，是皰疹病毒中最大的病毒。此病毒在-40C可保存數(shù)日，對乙醚、氯仿等脂溶劑敏感，20%乙醚處理2小時,560C半小時、紫外線下5分鐘可殺滅病毒。分類 CMV感染根據(jù)發(fā)生的時間不同分為以下幾種： 先天性感染：指由CMV感染的母親所生的子女在出生14天內（含14天）證實有CMV感染，是宮內感染所致。 圍生期感染：指由CMV感染的母親所生的子女在出生14天內沒有CMV感染，而于生后3～12周內證實有CMV感染，是嬰兒在出生過程中或通過吮吸母乳、密切接觸引起的感染。 生后感染或獲得性感染：指嬰兒在生后12周后發(fā)現(xiàn)CMV感染。孕母感染情況 育齡婦女CMV血清學陽性率與社會經濟地位有關,在發(fā)達國家育齡婦女CMV的群體陽性率為55%,而不發(fā)達國家為85%。有研究統(tǒng)計我國育齡婦女感染率為90%以上，孕婦CMV感染率達79%～97%,活動性感染率為11.23%。孕母感染后大多數(shù)沒有任何癥狀，所以常常對此不知情，但這些感染的孕婦作為傳染源可以長期排毒，在其血液、淚液、唾液、尿液、羊水、生殖道分泌物中都可檢測到CMV。孕母感染可為原發(fā)、繼發(fā)或不同CMV病毒株的再次感染。妊娠本身可能增加婦女對CMV的易感性或導致潛伏感染的激活。孕期母體活動性感染(包括原發(fā)感染、外源性再次感染或內源性潛伏感染的重新激活)均可導致胎兒、新生兒先天性感染。母親感染艾滋病、早產兒、在新生兒重癥監(jiān)護病房（NICU）住院都是先天性CMV感染的高危因素。傳播途徑 在子宮內母親感染后首先感染胎盤,大量的白血球積聚在絨毛間腔,繼而病毒通過胎盤屏障到胎兒體內。另一種途徑是感染的白血球通過臍血管進入胎兒循環(huán)造成血源性病毒傳播。病毒主要位于子宮內膜基質細胞、血管內皮細胞及白細胞等細胞質內,中性粒細胞可將病毒攜帶到子宮毛細血管內皮細胞, 進一步感染固定絨毛的血管內皮細胞滋養(yǎng)層, 導致胎盤感染和絨毛退行性變, 這可能是導致子代生長發(fā)育異常的原因之一。隱性感染孕婦在妊娠后期,可從泌尿道或宮頸排出CMV，分娩時嬰兒接觸產道分泌物或者血液可被感染; 由于產婦唾液、乳汁等分泌物中存在CMV，所以生后感染主要是通過與母親密切接觸和通過母乳傳播病毒給新生兒。影響母嬰傳播的因素1.孕婦原發(fā)感染(primary infection)或再發(fā)感染(recurrent infection):原發(fā)感染指初次感染；再發(fā)感染,指內源性潛伏病毒激活(reactivation),或再次感染(reinfection)外源性不同病毒株,或更大量的同種病毒株。原發(fā)感染比再發(fā)感染更容易傳播CMV給胎兒。孕婦原發(fā)感染母嬰傳播率是30-40%,而復發(fā)感染的傳播率是1.4-6%。妊娠時1～4%發(fā)生原發(fā)感染，母嬰傳播的危險性30～40%；再發(fā)感染率10-30%，病毒傳播的危險性是1-3%。原發(fā)感染尿中排毒率比再發(fā)感染大10倍，嬰兒出現(xiàn)癥狀和遠期后遺癥的比例高于再發(fā)感染，原發(fā)感染還增加流產、死胎的危險。復發(fā)感染孕婦所生新生兒0.2%～1.5%發(fā)生后遺癥,但嚴重后遺癥較少。 先天性CMV感染中30-50%由孕婦再發(fā)感染引起。再發(fā)感染的母親對CMV有一定免疫力,胎兒感染時毒力降低，但不能完全避免感染。2.孕婦病毒負荷量：孕婦血中CMV DNA含量標志著其病毒傳染性的強弱。國內一項研究中孕婦HCMV DNA拷貝數(shù)<105copies/mL，沒有宮內感染發(fā)生，DNA拷貝數(shù)在105、106、107、108copies/mL時宮內感染率分別為18.75%、28.57%、33.33%和60%。當血中CMV DNA量達到2.62×105copies/mL以上時,應考慮有宮內感染的可能。3.孕期感染時間:孕婦感染可以發(fā)生在懷孕的任何時期，如果孕婦在懷孕早期感染，可使胎兒組織器官發(fā)育障礙而引起先天畸形、流產、死胎；如果孕中期以后感染,胎兒組織器官分化已完成，受感染的胎兒細胞可以變性壞死、組織器官發(fā)育受阻，從而引起宮內發(fā)育遲緩、中樞系統(tǒng)損害、死胎、死產；如果母親在孕晚期感染由于胎兒組織器官已經基本發(fā)育成形，因此感染主要造成胎兒肝、肺、腎臟損害。組織器官可有中性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞、單核細胞的浸潤等；感染細胞受CMV大量復制的影響，形成巨細胞樣改變，同時形成細胞內包涵體。4．社會經濟狀況和母乳喂養(yǎng)：家庭經濟條件對孕婦CMV感染也會產生影響，國外研究發(fā)現(xiàn)，在高收入組孕婦中64.5%血清CMV抗體陰性（為易感人群），其中1.6%孕期發(fā)生原發(fā)感染；在低收入組孕婦中23.4%血清CMV抗體陰性，3.7%發(fā)生原發(fā)感染。兩組宮內傳播率接近（分別為39%和31%）。在先天性CMV感染中，低收入組25%由原發(fā)感染引起，高收入組63%由原發(fā)感染引起。高收入組易感人群比例高，原發(fā)感染的發(fā)生率也更高，對胎兒的影響更大。是原發(fā)CMV感染的高危人群。巨細胞病毒可隨乳汁排出, 可通過母乳喂養(yǎng)將病毒傳染給嬰兒。受乳汁傳播CMV的足月兒大多無癥狀，神經后遺癥和耳聾的幾率也比較低，因此母親有CMV感染時所生出的足月兒可不停母乳，因為此時母乳喂養(yǎng)也不一定就會導致新生兒感染，母乳喂養(yǎng)的益處大于感染帶來的風險。但是對于早產兒、低出生體重兒和極低出生體重兒來說由于其免疫功能發(fā)育不全，喂養(yǎng)CMV血清陽性母親的母乳可導致CMV感染。巴氏滅菌法（65度，30分鐘）可有效地根除母乳中的巨細胞病毒的傳染性；冷凍（-200C）解凍法可降低體外母乳樣品中CMV的傳染性, 但并不能完全根除風險。CMV感染的診斷(一)孕婦CMV感染的診斷 孕婦感染CMV后大多無明顯臨床癥狀，有癥狀不到5%，極少數(shù)表現(xiàn)為單核細胞增多綜合征。常見癥狀為持續(xù)發(fā)熱、肌痛、淋巴結腫大等,妊娠婦女很難意識到己被感染且已傳給胎兒。孕婦最好在妊娠前進行CMV血清學檢查，以確定是否曾經感染過CMV，特異性抗體陰性者為易感人群。妊娠后特性抗體由陰性轉為陽性可診為原發(fā)感染。但是很多孕婦產前未做過CMV抗體檢測，所以當血中有特異性抗體時，應該證實是否為原發(fā)感染,以判斷對胎兒的風險。CMV-IgM抗體是急性或近期感染的指標，可出現(xiàn)在原發(fā)感染、外源性再次感染或內源性潛伏感染的重新激活,可持續(xù)陽性18個月,原發(fā)感染急性期過后6-9個月仍可檢測到，在其他感染例如微小病毒B19、EB病毒感染時可以有假陽性。 大多數(shù)孕婦原發(fā)感染CMV-IgM陽性而IgG陰性，或者IgM陽性和/或IgG由陰轉陽或相隔3周效價明顯升高也提示原發(fā)感染。大多數(shù)婦女妊娠前已感染了CMV,血清CMV-IgG 陽性,如果孕期潛伏于體內的CMV被激活或再感染外源性CMV時,仍可使胎兒經胎盤感染,此時IgM陽性，因此孕婦應同時測CMV-IgM和IgG抗體，以判斷原發(fā)感染和再發(fā)感染。 CMV-IgG親和力(IgG avidity)是目前確定原發(fā)感染的最可靠的檢驗指標，抗體親和力代表多價抗體與多價抗原結合的能力。原發(fā)感染時產生的抗體對抗原的親和力比再發(fā)感染低很多，隨著免疫反應的成熟，親和力緩慢增加，因此低親和力代表急性或近期CMV感染。在孕16-18周測抗體親和力可識別出所有可能感染胎兒和新生兒的孕婦，其敏感性100%。但是孕20周后敏感性明顯降低，僅為62.5%。新生兒診斷1．臨床癥狀：CMV感染后出生時多數(shù)沒有癥狀，只有10%是有癥狀的感染，可表現(xiàn)為全身性感染，有小頭畸形，頭顱B超或者CT可發(fā)現(xiàn)腦室周圍鈣化。有的嬰兒肺炎可由CMV感染導致。但是肺炎常發(fā)生在生后前幾個月，因此不易與其他原因引起的肺炎鑒別。新生兒期還可發(fā)生眼睛的病變，有脈絡膜視網(wǎng)膜炎，白內障和失明占10-20％。其他臟器也可以受損，可有耳聾，肝、脾腫大，黃疸，血小板減少性紫癜。也可為單一臟器受損表現(xiàn)，如單純血小板減少，CMV肝炎（肝內和肝外膽道梗阻，黃疸）；90%為隱性感染，出生時無癥狀，以后出現(xiàn)遲發(fā)癥狀，如肝炎，出現(xiàn)轉氨酶逐漸增高，食欲不振，惡心，嘔吐等肝炎癥狀。還可以出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀，如智力低下，聽力障礙等。2.血清學檢測 在先天性CMV感染的診斷中,血清學檢查敏感性和特異性都較病毒檢測差。新生兒CMV-IgG可經胎盤來自母親，IgM抗體不能通過胎盤，因此新生兒生后2～3周內CMV-IgM抗體陽性則表示有先天性CMV感染，但也會有假陽性和假陰性。約27%的感染兒不能產生IgM，IgM抗體陰性不能排除HCMV感染的可能。3.快速培養(yǎng)技術：這種方法可以在24～48小時檢測出CMV。在單層細胞中加入診斷樣品后，加入用免疫熒光或者免疫過氧化酶標記的抗體，以檢測CMV感染細胞產生的早期抗原。4. 病毒分離和PCR技術: 取血液、尿液、唾液等標本接種于成纖維細胞,培養(yǎng)后分離病毒,是診斷的金標準。但操作繁瑣,未得到廣泛應用。聚合酶鏈反應方法（PCR）廣泛用于CMV基因組的檢測，其敏感性和特異性取決于所用探針的CMV基因范圍和所用方法。巢式PCR雖然更加敏感，但是也增加了假陽性的危險。此法雖敏感性高,但不能區(qū)分原發(fā)與繼發(fā)感染。有人認為血漿CMV-DNA陽性代表活動性感染。5.CMV抗原血癥的檢測:對白細胞中的CMVpp65抗原進行免疫染色并將其檢測出來。CMV抗原血癥的診斷有助于CMV感染的早期診斷或可用于發(fā)病預測。目前廣泛用于器官移植病人以及HIV感染患者所發(fā)生的CMV視網(wǎng)膜炎、間質性肺炎等嚴重CMV感染,做發(fā)病預測及療效判定?？乖Y陽性時可確診宮內CMV感染，但其敏感性僅有45.5%。6.超聲：超聲檢查可以對CMV感染預后做出判斷。超聲異常主要包括腦室周圍和腦室鈣化、腦室擴大、囊形成、小腦損傷。有CMV實驗室和臨床征象的患兒更易出現(xiàn)腦超聲異常。頭顱CT與B超相比優(yōu)越性不大；而頭顱核磁（MRI）檢查可能漏掉鈣化但可比B超發(fā)現(xiàn)更多的異常，如神經遷移障礙、腦白質營養(yǎng)不良、髓鞘化延遲、可發(fā)現(xiàn)B超漏掉的囊腫等。所以對有癥狀的先天性CMV感染，超聲檢查可以做為一個過篩手段以估計預后，與其他影像學方法比更經濟和方便，可以在床邊完成。7.聽力檢查：由于CMV感染后可以出現(xiàn)聽力受損，因此對于有CMV感染的嬰兒要定期進行聽力檢查，包括聽覺誘發(fā)電位，以早期發(fā)現(xiàn)聽力受損，及時治療。先天性CMV感染與遠期后遺癥1．神經性耳聾（SNHL)：在先天性CMV引起的所有后遺癥中SNHL是最常見和最重要的，可以是先天性CMV感染的唯一表現(xiàn)，聽力喪失可以在整個兒童期進展加重。在有癥狀的新生兒先天性CMV感染中SNHL的發(fā)生率35-65%，無癥狀者7-15%,在先天性雙側耳聾中12%由先天性CMV引起。 由CMV感染導致的耳聾在新生兒期不明顯，而是在兒童期逐漸進展的。 在一項對無癥狀性先天性CMV感染的新生兒的研究中發(fā)現(xiàn)，有7.2%發(fā)生SNHL，其中一半聽力障礙加重。其中位年齡是18個月。有18.2%發(fā)生晚發(fā)的SNHL，其中位年齡為27個月。對有先天性CMV感染的新生兒，在整個兒童期都應該監(jiān)測聽力以便早期發(fā)現(xiàn)SNHL。新生兒聽力篩查可以查出大約不到一半的因為先天性CMV感染引起的SNHL。由于大多數(shù)先天性CMV感染是無癥狀的，所以不容易認識到他們是SNHL的高危兒。因為SNHL是進展性的，因此應該把聽力篩查和CMV篩查結合起來。當新生兒有CMV感染的證據(jù)而聽力篩查正常時，應對這些患兒在整個兒童期進行SNHL的監(jiān)測以尋找證據(jù)。新生兒耳聾10-60%由CMV引起，其發(fā)生可能與CMV導致內耳迷路炎有關，病毒血癥時病毒包涵體可以侵入迷路內淋巴液和外淋巴液，引起內外毛細胞變性和丟失但其機制不明，可能CMV直接感染毛細胞并導致其丟失，還可通過內耳炎癥反應在當時和其后引起毛細胞損傷和內耳損傷。此外SHNL的發(fā)生還與宿主基因對CMV易感性有關。大多數(shù)先天性CMV感染的新生兒出生時無癥狀，但是有15%在生后72個月時有感覺性聽力喪失。 此外病毒負荷與SNHL有關，發(fā)生SNHL者其病毒負荷量較高。當病毒負荷在每105多形核白細胞中< 1000拷貝，則發(fā)生SNHL的可能性較小。2．CMV與癲癇：在新天性CMV感染嬰兒中，90%有癥狀者和10-15%無癥狀者會發(fā)生神經系統(tǒng)后遺癥。主要有智力低下、腦癱、視力損傷和驚厥，但是CMV感染與癲癇的關系研究很少，因為一般都描述為驚厥。日本對先天性CMV感染與癲癇進行了研究，發(fā)現(xiàn)在19例先天性CMV感染的患兒中，共有7例發(fā)生癲癇，其中6/16（38%）是有癥狀的CMV感染，1/3（33%）是無癥狀的患兒。兩組在癲癇發(fā)生上沒有差別。3例1歲內發(fā)病，4例1-4歲發(fā)病，平均發(fā)病年齡20個月。發(fā)作類型：嬰兒痙攣癥3例，部分發(fā)作3例，2例部分發(fā)作伴全身強直陣攣發(fā)作。家長的誤區(qū) 一旦嬰兒被診斷為CMV感染或者CMV肝炎家長都覺得不可思議。很多母親認為自己在懷孕期一切正常怎么會感染CMV呢？還有的母親認為自己在孕期做過CMV抗體檢測，已經證實沒有任何病毒感染，孩子怎么會感染CMV呢？這是因為成人感染CMV后絕大多數(shù)沒有癥狀，即使有也很輕微，不容易和感冒鑒別。此外產科給孕婦所做的病毒學檢查通常是在孕早期，多在懷孕前3個月。但是孕婦在懷孕前3個月證實沒被感染不代表整個孕期都沒有被感染。孕早期感染胎兒容易流產和導致畸形，而在孕后期感染不僅孕婦自己沒有癥狀，所生的新生兒也可以沒有異常表現(xiàn)，或僅表現(xiàn)為不明原因的高膽紅素血癥。治療 CMV感染的嬰兒可以排毒幾個月甚至幾年,因此要與孕婦隔離，以免孕婦被感染。本病 治療困難，目前國內用于治療CMV感染的藥物主要是更昔洛韋。 更昔洛韋（Ganciclovir GCV）屬廣譜抗皰疹類病毒藥物，是有效對抗CMV的藥物，第一個被美國FDA批準治療CMV視網(wǎng)膜炎和預防器官移植后CMV感染的合成藥物。靜脈GCV 5mg/kg.次足以抑制視網(wǎng)膜下液體、腦脊液、腦組織中的CMV。GCV大多數(shù)通過尿排出，清除半衰期2～3小時，腎功能受損者需減少劑量。新生兒的藥代動力學和成人相似，新生兒靜脈每次6mg/kg,每天兩次，連續(xù)6周，對新生兒聽力受損的保護可以持續(xù)一年以上。口服更昔洛韋的生物利用度很低，吸收不到10%。 GCV的副作用主要是骨髓抑制，與劑量相關的的粒細胞減少，發(fā)生率40%，停藥可以逆轉。20%發(fā)生血小板減少（≤50000），2%有貧血。少數(shù)病人病人出現(xiàn)頭疼、意識混亂、幻覺、噩夢、焦慮、共濟失調、驚厥、發(fā)熱、皮疹、血肝酶異常，腎損害。在臨床前動物試驗中，GCV還有致突變、致癌、致畸作用。但是在人身上還沒有證實。更昔洛韋通過腎臟清除，因此有腎功能不全時應減少劑量。在治療中可能出現(xiàn)耐藥，但是沒有新生兒先天性CMV感染GCV治療導致耐藥的報道。 由于GCV只有靜脈制劑，并且每天兩次用藥，因此孩子的家長很難堅持長期治療。目前國外已經有了口服制劑，叫纈更昔洛韋，是GCV的單纈氨酰酯前體藥物，口服吸收后很快轉化為GCV。在2000年獲美國FDA批治療艾滋病病人合并CMV視網(wǎng)膜炎，后來批準用于固體器官移植受體預防CMV?？诜i更昔洛韋糖漿的藥代學研究已經在新生兒中完成。但是目前我國還沒有此制藥，希望在不久的將來我國能引進此藥。此外抗CMV病毒的藥物還有膦甲酸和西多福韋，但是由于其副作用較大在新生兒很少應用。治療經驗：對有癥狀的先天性CMV感染用6周靜脈GCV治療可改善六個月時聽覺誘發(fā)電位，對那些入組時聽力正常者，6個月時保持正常，84%的用GCV者在六個月聽力改善或者保持正常，對照組僅有59%改善或穩(wěn)定。GCV治療組聽力損傷沒有加重，而對照組有41%聽力損傷加重。43個患兒在治療前和12個月做了腦干聽覺誘發(fā)電位，結果發(fā)現(xiàn)GCV治療組聽力損傷加重占21%，對照組占68%。 關于GCV治療的療程目前國內外都沒有統(tǒng)一的治療方案，但是國外很多對新生兒CMV感染治療的研究都是采用每天每公斤體重6mg，連續(xù)6周的方案進行臨床療效和預后的觀察。治療對象多數(shù)是有癥狀的CMV感染者。我國治療現(xiàn)狀及治療建議 我國在治療先天性CMV感染的適應癥和治療方法上還是比較混亂的，有的適應癥過寬，例如有的醫(yī)生只要CMV IgM抗體陽性或者尿中查到CMV DNA陽性就開始治療，而且多采用兩周療程，但是復發(fā)率很高。因此建議對于無癥狀的確診CMV感染的嬰兒可以監(jiān)測肝功能、神經發(fā)育情況和定期聽力檢查而不用馬上用GCV治療，只有出現(xiàn)CMV感染的癥狀和體征時才考慮治療。例如出現(xiàn)嬰兒肝炎、聽力受損、神經發(fā)育異常時才可以考慮治療，并且要把藥物的副作用和可能的危害告訴家長，慎重的做出決定。一旦決定抗病毒治療就要盡量堅持治療4～6周，否則停藥后可能復發(fā)。2011年12月29日21354
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