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顏華副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-湖南 線上診療科 1發(fā)病原因巨細(xì)胞病毒（CMV）歸屬于人皰疹病毒科β亞科，具有明顯的宿主種屬特異性，是人皰疹病毒科中最大、結(jié)構(gòu)也最復(fù)雜的病毒；CMV呈球形，直徑約為300nm，由雙層含脂糖蛋白外膜所包被；其基因組為230kb的線性雙鏈DNA分子，含有約200種蛋白質(zhì)的編碼基因。CMV對外界抵抗力差，65℃加熱30min、紫外線照射5min、乙醚等均可使之滅活，亦不耐酸。2發(fā)病機(jī)制巨細(xì)胞病毒可廣泛存在于受染患者全身各器官組織內(nèi)，感染可直接導(dǎo)致受染宿主細(xì)胞損傷；此外，還可能通過免疫病理機(jī)制產(chǎn)生致病效應(yīng)。巨細(xì)胞病毒主要侵犯上皮細(xì)胞。全身各主要臟器(肺、肝、腦、腎、脾、心、腸)、腺體(涎腺、性腺)及神經(jīng)系統(tǒng)等均可受累。受染細(xì)胞變性，體積增大呈巨細(xì)胞化，然后崩解，導(dǎo)致局部壞死和炎癥。腦組織壞死后可以發(fā)生肉芽腫和鈣化。受染細(xì)胞發(fā)生巨細(xì)胞樣變后具有以下特點(diǎn)：細(xì)胞體積顯著腫大，達(dá)10～40μm；胞核也變大，胞質(zhì)則顯得相對較少，胞質(zhì)及胞核內(nèi)均可出現(xiàn)包涵體。胞核內(nèi)可見嗜酸性包涵體，呈紅色，周圍繞以透亮?xí)灜h(huán)，與核膜分開，使其整個(gè)外觀狀似貓頭鷹眼。1.后天感染 多呈隱性感染或癥狀輕微，但少數(shù)患者臨床表現(xiàn)較為嚴(yán)重。圍生期感染的新生兒患者(其中部分可能系在宮內(nèi)受染)可呈遷延性肺炎；兒童及成人患者可發(fā)生巨細(xì)胞病毒性肝炎(癥狀體征類似于一般病毒性肝炎)。有的患者可表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱、咽痛、頭痛、身痛、血中出現(xiàn)變異淋巴細(xì)胞，可高達(dá)10%～20%，其臨床表現(xiàn)頗似于EB病毒感染所致的傳染性單核細(xì)胞增多癥，但嗜異性凝集試驗(yàn)呈陰性，可資鑒別。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在傳染性單核細(xì)胞增多癥患者中，大約8%系因CMV感染所致。對機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)的患者，CMV感染可導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。由于器官移植術(shù)受者常須接受免疫抑制處理，故CMV感染是器官移植術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的主要病因之一，如肝炎、潰瘍性胃腸道炎、肺炎等；有的可導(dǎo)致術(shù)后死亡，或被迫摘除已移植的器官。此類患者的CMV感染主要來源于供者(供體器官及移植手術(shù)所需的大量輸血中均可能潛伏有CMV感染)，但亦可能系因患者原有CMV隱伏感染的激活，不過后者的病情可能較前者為輕。人巨細(xì)胞病毒病也常見于HIV(人類免疫缺陷病毒)感染者。HIV感染發(fā)病成為艾滋病患者后，則易形成全身播散性CMV感染，系艾滋病患者的一個(gè)重要死因。2.宮內(nèi)感染 系孕婦體內(nèi)的CMV通過胎盤使胎兒在宮內(nèi)受染，是人巨細(xì)胞病毒病感染的重要途徑之一。受染胎兒90%為隱性感染，僅10%表現(xiàn)為臨床感染，但有時(shí)后果較為嚴(yán)重，尤其當(dāng)感染發(fā)生在妊娠頭4個(gè)月內(nèi)時(shí)，更易造成胎兒損害。例如，部分受染胎兒呈現(xiàn)發(fā)育遲緩，出生時(shí)體重不足，或呈各種形式的先天畸形，如小頭畸形、肢體畸形、先天性心臟病、斜眼、失明等，或在出生后短期內(nèi)出現(xiàn)黃疸、肝脾腫大、肺炎、心肌炎、出血傾向、嗜睡、昏迷、抽搐等多系統(tǒng)器官損害，可于數(shù)星期內(nèi)死亡。CMV宮內(nèi)感染也可造成死胎、流產(chǎn)、早產(chǎn)。在一組3810的新生兒流行病學(xué)調(diào)查中，臍血標(biāo)本的抗CMV-IgM的陽性檢出率為1.5%；而在該組40例死產(chǎn)、死胎的臍血標(biāo)本中，抗CMV-IgM的陽性檢出率則高達(dá)32.5%。凡新生兒、嬰幼兒患間質(zhì)性肺炎，或患肝炎伴單核細(xì)胞增多，出現(xiàn)變異淋巴細(xì)胞，尤其伴有先天畸形的新生兒，應(yīng)考慮本病。成人接受輸血、器官移植，或免疫抑制治療后出現(xiàn)單核細(xì)胞增多，出現(xiàn)變異淋巴細(xì)胞，發(fā)熱、皮疹、肝脾腫大者，亦應(yīng)考慮本病。外周血抗CMV-IgM陽性，表明新近存在CMV感染，對于嬰幼兒患者可診斷本病。由于孕婦外周血IgM型抗體不能通過胎盤屏障，所以若新生兒臍血抗CMV-IgM檢測陽性，則可診斷CMV宮內(nèi)感染(采集臍血標(biāo)本時(shí)應(yīng)注意避免母血污染)。嬰幼兒外周血僅單一抗CMV-IgG檢測陽性者，應(yīng)連續(xù)隨訪6～12個(gè)月，觀察其滴度是否有顯著意義的升高。由于成人人群中CMV抗體檢出率很高，故檢測CMV抗體用于成人患者診斷本病的意義有限。用PCR技術(shù)檢測患者標(biāo)本中的巨細(xì)胞病毒基因有助于確診本??；可早在出生后頭3周，就能從新生兒的尿液或唾液標(biāo)本中檢測出CMV的存在，為CMV的宮內(nèi)感染提供依據(jù)。近年有報(bào)道，對于腎移植手術(shù)的陽性供者和受者，利用高靈敏度的試劑盒定量檢測其血清CMV抗原滴度，可有助于決定是否進(jìn)行抗病毒治療。對CMV抗體陽性的孕婦須加強(qiáng)圍生期醫(yī)學(xué)保健，必要時(shí)，抽取羊水進(jìn)行CMV抗體的檢測，陽性者(尤其抗CMV-IgM陽性)則提示已發(fā)生CMV宮內(nèi)感染。據(jù)調(diào)查表明，此類婦女再度妊娠后發(fā)生胎兒CMV宮內(nèi)感染的概率則減少，故可與患者夫婦討論本次妊娠是否考慮人工流產(chǎn)。尤其對本次宮內(nèi)感染發(fā)生的時(shí)間可能系在妊娠頭4個(gè)月內(nèi)，且本次妊娠又屬該例婦女首次受孕者，具有CMV宮內(nèi)感染的較高風(fēng)險(xiǎn)。人工流產(chǎn)可能有利于優(yōu)生優(yōu)育。但若患者夫婦因某種緣故不易受孕，本次妊娠屬珍貴兒，則不能貿(mào)然做出決斷，可輔以B超檢查胎兒協(xié)助決策。加強(qiáng)對器官移植(包括骨髓移植)供者的巨細(xì)胞病毒病篩選措施，包括對用于器官移植手術(shù)過程中所需血源的巨細(xì)胞病毒病篩選，均有助于預(yù)防巨細(xì)胞病毒病或潛伏性感染的發(fā)作，提高器官移植術(shù)的成功率。3治療本病迄今尚無滿意的抗病毒治療藥物。阿昔洛韋對本病無效。更昔洛韋和膦甲酸鈉是兩種治療CMV感染的抗病毒藥物，已用于艾滋病患者、器官移植術(shù)后合并CMV感染患者的治療，或器官移植術(shù)后的預(yù)防性用藥，不過臨床使用后的效果尚未臻理想。更昔洛韋是阿昔洛韋的衍生物，實(shí)驗(yàn)室觀察可抑制巨細(xì)胞病毒DNA的合成。臨床試用于巨細(xì)胞病毒病患者的劑量為：緩慢靜脈滴注更昔洛韋2.5mg/kg體重，1次/8h，或5mg/kg體重，1次/12h，共2～4周。經(jīng)初步觀察，此藥有一定近期療效，但停藥后病毒又可重新復(fù)制活躍，故需用藥維持?jǐn)?shù)月，甚至數(shù)年；由于此藥有一定毒性，例如使白細(xì)胞、血小板數(shù)減少等，故而往往難以堅(jiān)持長期使用。對阿昔洛韋過敏者亦禁用此藥。此外，臨床上已發(fā)現(xiàn)一些CMV毒株對更昔洛韋表現(xiàn)出不同程度的耐藥性；而且，此藥對巨細(xì)胞病毒性肺炎無效。膦甲酸鈉對巨細(xì)胞病毒DNA聚合酶和HIV病毒反轉(zhuǎn)錄酶均有抑制作用，故臨床試用于治療巨細(xì)胞病毒和HIV病毒合并感染的患者。4預(yù)后一般成人或兒童患者發(fā)生CMV臨床感染后大多預(yù)后良好。對機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)的患者，例如器官移植術(shù)受者、艾滋病患者、接受化療或放療的晚期癌癥患者，CMV感染可導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，或加速其死亡。CMV宮內(nèi)感染可導(dǎo)致流產(chǎn)或死產(chǎn)。2011年12月09日
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顏華副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-湖南 線上診療科 (一)發(fā)病原因巨細(xì)胞病毒（CMV）歸屬于人皰疹病毒科β亞科，具有明顯的宿主種屬特異性，是人皰疹病毒科中最大、結(jié)構(gòu)也最復(fù)雜的病毒；CMV呈球形，直徑約為300nm，由雙層含脂糖蛋白外膜所包被；其基因組為230kb的線性雙鏈DNA分子，含有約200種蛋白質(zhì)的編碼基因。CMV對外界抵抗力差，65℃加熱30min、紫外線照射5min、乙醚等均可使之滅活，亦不耐酸。(二)發(fā)病機(jī)制巨細(xì)胞病毒可廣泛存在于受染患者全身各器官組織內(nèi)，感染可直接導(dǎo)致受染宿主細(xì)胞損傷；此外，還可能通過免疫病理機(jī)制產(chǎn)生致病效應(yīng)。巨細(xì)胞病毒主要侵犯上皮細(xì)胞。全身各主要臟器(肺、肝、腦、腎、脾、心、腸)、腺體(涎腺、性腺)及神經(jīng)系統(tǒng)等均可受累。受染細(xì)胞變性，體積增大呈巨細(xì)胞化，然后崩解，導(dǎo)致局部壞死和炎癥。腦組織壞死后可以發(fā)生肉芽腫和鈣化。受染細(xì)胞發(fā)生巨細(xì)胞樣變后具有以下特點(diǎn)：細(xì)胞體積顯著腫大，達(dá)10～40μm；胞核也變大，胞質(zhì)則顯得相對較少，胞質(zhì)及胞核內(nèi)均可出現(xiàn)包涵體。胞核內(nèi)可見嗜酸性包涵體，呈紅色，周圍繞以透亮?xí)灜h(huán)，與核膜分開，使其整個(gè)外觀狀似貓頭鷹眼。1.后天感染 多呈隱性感染或癥狀輕微，但少數(shù)患者臨床表現(xiàn)較為嚴(yán)重。圍生期感染的新生兒患者(其中部分可能系在宮內(nèi)受染)可呈遷延性肺炎；兒童及成人患者可發(fā)生巨細(xì)胞病毒性肝炎(癥狀體征類似于一般病毒性肝炎)。有的患者可表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱、咽痛、頭痛、身痛、血中出現(xiàn)變異淋巴細(xì)胞，可高達(dá)10%～20%，其臨床表現(xiàn)頗似于EB病毒感染所致的傳染性單核細(xì)胞增多癥，但嗜異性凝集試驗(yàn)呈陰性，可資鑒別。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在傳染性單核細(xì)胞增多癥患者中，大約8%系因CMV感染所致。對機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)的患者，CMV感染可導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。由于器官移植術(shù)受者常須接受免疫抑制處理，故CMV感染是器官移植術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的主要病因之一，如肝炎、潰瘍性胃腸道炎、肺炎等；有的可導(dǎo)致術(shù)后死亡，或被迫摘除已移植的器官。此類患者的CMV感染主要來源于供者(供體器官及移植手術(shù)所需的大量輸血中均可能潛伏有CMV感染)，但亦可能系因患者原有CMV隱伏感染的激活，不過后者的病情可能較前者為輕。人巨細(xì)胞病毒病也常見于HIV(人類免疫缺陷病毒)感染者。HIV感染發(fā)病成為艾滋病患者后，則易形成全身播散性CMV感染，系艾滋病患者的一個(gè)重要死因。2.宮內(nèi)感染 系孕婦體內(nèi)的CMV通過胎盤使胎兒在宮內(nèi)受染，是人巨細(xì)胞病毒病感染的重要途徑之一。受染胎兒90%為隱性感染，僅10%表現(xiàn)為臨床感染，但有時(shí)后果較為嚴(yán)重，尤其當(dāng)感染發(fā)生在妊娠頭4個(gè)月內(nèi)時(shí)，更易造成胎兒損害。例如，部分受染胎兒呈現(xiàn)發(fā)育遲緩，出生時(shí)體重不足，或呈各種形式的先天畸形，如小頭畸形、肢體畸形、先天性心臟病、斜眼、失明等，或在出生后短期內(nèi)出現(xiàn)黃疸、肝脾腫大、肺炎、心肌炎、出血傾向、嗜睡、昏迷、抽搐等多系統(tǒng)器官損害，可于數(shù)星期內(nèi)死亡。CMV宮內(nèi)感染也可造成死胎、流產(chǎn)、早產(chǎn)。在一組3810的新生兒流行病學(xué)調(diào)查中，臍血標(biāo)本的抗CMV-IgM的陽性檢出率為1.5%；而在該組40例死產(chǎn)、死胎的臍血標(biāo)本中，抗CMV-IgM的陽性檢出率則高達(dá)32.5%。凡新生兒、嬰幼兒患間質(zhì)性肺炎，或患肝炎伴單核細(xì)胞增多，出現(xiàn)變異淋巴細(xì)胞，尤其伴有先天畸形的新生兒，應(yīng)考慮本病。成人接受輸血、器官移植，或免疫抑制治療后出現(xiàn)單核細(xì)胞增多，出現(xiàn)變異淋巴細(xì)胞，發(fā)熱、皮疹、肝脾腫大者，亦應(yīng)考慮本病。外周血抗CMV-IgM陽性，表明新近存在CMV感染，對于嬰幼兒患者可診斷本病。由于孕婦外周血IgM型抗體不能通過胎盤屏障，所以若新生兒臍血抗CMV-IgM檢測陽性，則可診斷CMV宮內(nèi)感染(采集臍血標(biāo)本時(shí)應(yīng)注意避免母血污染)。嬰幼兒外周血僅單一抗CMV-IgG檢測陽性者，應(yīng)連續(xù)隨訪6～12個(gè)月，觀察其滴度是否有顯著意義的升高。由于成人人群中CMV抗體檢出率很高，故檢測CMV抗體用于成人患者診斷本病的意義有限。用PCR技術(shù)檢測患者標(biāo)本中的巨細(xì)胞病毒基因有助于確診本??；可早在出生后頭3周，就能從新生兒的尿液或唾液標(biāo)本中檢測出CMV的存在，為CMV的宮內(nèi)感染提供依據(jù)。近年有報(bào)道，對于腎移植手術(shù)的陽性供者和受者，利用高靈敏度的試劑盒定量檢測其血清CMV抗原滴度，可有助于決定是否進(jìn)行抗病毒治療。對CMV抗體陽性的孕婦須加強(qiáng)圍生期醫(yī)學(xué)保健，必要時(shí)，抽取羊水進(jìn)行CMV抗體的檢測，陽性者(尤其抗CMV-IgM陽性)則提示已發(fā)生CMV宮內(nèi)感染。據(jù)調(diào)查表明，此類婦女再度妊娠后發(fā)生胎兒CMV宮內(nèi)感染的概率則減少，故可與患者夫婦討論本次妊娠是否考慮人工流產(chǎn)。尤其對本次宮內(nèi)感染發(fā)生的時(shí)間可能系在妊娠頭4個(gè)月內(nèi)，且本次妊娠又屬該例婦女首次受孕者，具有CMV宮內(nèi)感染的較高風(fēng)險(xiǎn)。人工流產(chǎn)可能有利于優(yōu)生優(yōu)育。但若患者夫婦因某種緣故不易受孕，本次妊娠屬珍貴兒，則不能貿(mào)然做出決斷，可輔以B超檢查胎兒協(xié)助決策。加強(qiáng)對器官移植(包括骨髓移植)供者的巨細(xì)胞病毒病篩選措施，包括對用于器官移植手術(shù)過程中所需血源的巨細(xì)胞病毒病篩選，均有助于預(yù)防巨細(xì)胞病毒病或潛伏性感染的發(fā)作，提高器官移植術(shù)的成功率。預(yù)防巨細(xì)胞病毒病的疫苗業(yè)已研制出來，尚在觀察試用中。(三)治療本病迄今尚無滿意的抗病毒治療藥物。阿昔洛韋對本病無效。更昔洛韋和膦甲酸鈉是兩種治療CMV感染的抗病毒藥物，已用于艾滋病患者、器官移植術(shù)后合并CMV感染患者的治療，或器官移植術(shù)后的預(yù)防性用藥，不過臨床使用后的效果尚未臻理想。更昔洛韋是阿昔洛韋的衍生物，實(shí)驗(yàn)室觀察可抑制巨細(xì)胞病毒DNA的合成。臨床試用于巨細(xì)胞病毒病患者的劑量為：緩慢靜脈滴注更昔洛韋2.5mg/kg體重，1次/8h，或5mg/kg體重，1次/12h，共2～4周。經(jīng)初步觀察，此藥有一定近期療效，但停藥后病毒又可重新復(fù)制活躍，故需用藥維持?jǐn)?shù)月，甚至數(shù)年；由于此藥有一定毒性，例如使白細(xì)胞、血小板數(shù)減少等，故而往往難以堅(jiān)持長期使用。對阿昔洛韋過敏者亦禁用此藥。此外，臨床上已發(fā)現(xiàn)一些CMV毒株對更昔洛韋表現(xiàn)出不同程度的耐藥性；而且，此藥對巨細(xì)胞病毒性肺炎無效。膦甲酸鈉對巨細(xì)胞病毒DNA聚合酶和HIV病毒反轉(zhuǎn)錄酶均有抑制作用，故臨床試用于治療巨細(xì)胞病毒和HIV病毒合并感染的患者。(四)預(yù)后一般成人或兒童患者發(fā)生CMV臨床感染后大多預(yù)后良好。對機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)的患者，例如器官移植術(shù)受者、艾滋病患者、接受化療或放療的晚期癌癥患者，CMV感染可導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，或加速其死亡。CMV宮內(nèi)感染可導(dǎo)致流產(chǎn)或死產(chǎn)。2011年09月01日3919
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顏華副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-湖南 線上診療科 1：母子CMV-IgG滴度對比僅適用小嬰兒，>6月大嬰兒存在胎傳抗體可能性小，可不考慮。2：CMV激活感染的評判標(biāo)準(zhǔn)：血CMV-PP65抗原（+）、血CMV-DNA熒光定量≥E+04拷貝/ml或者短期內(nèi)血熒光定量上升≥E+02拷貝/ml，其中CMV-PP65抗原特異性達(dá)90%以上。 為什么不把CMV-IgM算在內(nèi)呢，因?yàn)棰賹π雰?，特別是小于6月的，CMV-IgM常常表現(xiàn)為（-）；②同屬的皰疹病毒感染，因交叉反應(yīng)也可出現(xiàn)假（+）；③CMV在由激活感染轉(zhuǎn)為潛伏感染后的幾個(gè)月內(nèi)，CMV-IgM可以持續(xù)（+）。 CMV-IgG(-)/CMV-IgM(+),為近期原發(fā)感染，可認(rèn)為是激活感染。尿CMV-DNA熒光定量可作為CMV感染診斷依據(jù)，不適合評判是否激活感染。3：CMV激活感染下，需要查器官功能檢查、免疫功能檢查及建議完善康復(fù)科的腦損傷評價(jià)；器官功能檢查包括BAEP、眼底檢查、頭顱CT、血常規(guī)（是否ITP等），肝功能，此為CMV感染最常見累及的器官系統(tǒng)。如果能夠予活檢發(fā)現(xiàn)CMV活動(dòng)證據(jù)（肝活檢、骨髓檢查、腸道組織活檢等）最好，但是目前的醫(yī)療環(huán)境下這基本不可能。另外經(jīng)正規(guī)治療效果差的肺炎及出血性腸炎、癲癇等，也要考慮是否CMV感染引起，需行相關(guān)檢查及考慮是否抗CMV治療。免疫功能檢查包括免疫全套（體液免疫）、淋巴細(xì)胞免疫分型（細(xì)胞免疫）。4：治療原則：①CMV必須是激活期；②有器官功能損傷（排除其他原因下）或免疫功能明顯低下。2項(xiàng)同時(shí)存在可抗CMV治療。因?yàn)楦袈屙f治療CMV感染，也只是抑制病毒，不會(huì)清除病毒；換種說法就是把CMV從激活感染降至潛伏感染。如果CMV感染是潛伏感染，即使有器官功能損傷，使用更昔洛韋也是毫無意義，很少有文獻(xiàn)認(rèn)為更昔洛韋能改善器官功能損傷；另外就算CMV為激活感染，在沒有造成器官功能損傷下，相對于更昔洛韋的較大副作用（特別是小兒），只要免疫功能基本正常，我們也不建議使用更昔洛韋，只需短期內(nèi)復(fù)查，定期復(fù)診。在CMV激活感染下，如果免疫功能明顯低下，比如在原發(fā)和繼發(fā)性免疫缺陷病、長期使用免疫抑制劑、器官移植或者自身免疫性疾病下，因CMV極易對人體造成損傷，我們也建議“搶先治療”?？傊?，并不是有CMV感染就需要治療，美國CDC統(tǒng)計(jì)中，至少90%以上的情況是不需要治療的。4：治療方案：①誘導(dǎo)治療：更昔洛韋5mg/kg.次，Q12H，靜脈滴注*2周②維持治療：更昔洛韋5mg/kg.次，QD，靜脈滴注*2周-4周。注意同時(shí)復(fù)肝治療；每周查血常規(guī)、肝功能，一般療程第二周、第四周末復(fù)查血CMV-PP65抗原、血CMV-DNA熒光定量。5：療效評估：血CMV-PP65抗原轉(zhuǎn)（-）或血CMV-DNA熒光定量拷貝數(shù)下降認(rèn)為有效；否則認(rèn)為耐藥或無效，可能需延長療程。6：停藥指征：療程中連續(xù)2次血CMV-PP65抗原（-）和血CMV-DNA熒光定量基本正常，可參考器官功能損傷好轉(zhuǎn)情況，器官功能損傷如聽力損傷等建議?？茣?huì)診治療。7：隨訪事項(xiàng)：我們認(rèn)為3歲內(nèi)需定期復(fù)診，BAEP、眼底檢查等即使初次正常也需定期復(fù)查（初次、6月、1歲、2-3歲）。7：上述只是絕大多數(shù)情況，還存在其他可能的情況，需把握原則，具體問題具體分析。2011年03月26日6339
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