遲發(fā)型cblC型甲基丙二酸血癥：臨床、生化及基因特征【摘要】背景：cblC型甲基丙二酸血癥是我國(guó)最常見(jiàn)的有機(jī)酸血癥。遲發(fā)型cblC型甲基丙二酸血癥（發(fā)病年齡＞1歲）臨床異質(zhì)性明顯，常易誤診。本研究旨在分析遲發(fā)型cblC型甲基丙二酸血癥的特征并評(píng)估該病的預(yù)后。方法：回顧性分析85例遲發(fā)型cblC型甲基丙二酸血癥的臨床表現(xiàn)、生化檢測(cè)結(jié)果、基因變異檢測(cè)結(jié)果、治療情況及預(yù)后。結(jié)果：患者發(fā)病年齡范圍為2歲至32.8歲（中位數(shù)8.6歲，平均年齡9.4歲）。發(fā)病至確診的時(shí)間間隔范圍為數(shù)天至20年（中位數(shù)2個(gè)月，平均時(shí)間為20.7個(gè)月）。68.2%患者以神經(jīng)精神系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，且多見(jiàn)于學(xué)齡期兒童或青少年。腎臟及心血管系統(tǒng)受累在學(xué)齡前期兒童較為常見(jiàn)，分別見(jiàn)于20%和8.2%的患者。除了首發(fā)表現(xiàn)外，絕大多數(shù)患者存在病情進(jìn)展，其中認(rèn)知功能減退是最常見(jiàn)的癥狀。治療后患者生化檢測(cè)指標(biāo)C3、C3/C2、甲基丙二酸、甲基枸櫞酸和同型半胱氨酸水平顯著下降（P＜0.001）。78例患者行基因檢測(cè)，共發(fā)現(xiàn)24種基因變異，其中有2個(gè)變異為新變異。c.482G＞A基因變異為最常見(jiàn)的變異位點(diǎn)。除16例患者恢復(fù)健康，其他患者在長(zhǎng)期隨訪中均存在不同程度并發(fā)癥。對(duì)76例患者的預(yù)后影響因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示發(fā)病至確診的時(shí)間是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.025,P=0.024）。結(jié)論：cblC型甲基丙二酸血癥臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，易漏診、誤診，從而影響患者預(yù)后。對(duì)于臨床工作中存在原因不明的神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀或腎臟、心血管系統(tǒng)累及，甚至多系統(tǒng)損害的患者需考慮該病。c.482G＞A基因變異在遲發(fā)型患者中最常見(jiàn)。及時(shí)診治有助于改善預(yù)后?！娟P(guān)鍵詞】cblC型甲基丙二酸血癥；遲發(fā)型；甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥；神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀；預(yù)后?1.?研究背景及目的甲基丙二酸血癥是我國(guó)最常見(jiàn)的有機(jī)酸血癥，其中cblC型甲基丙二酸血癥約占70%。該病是由MMACHC基因變異引起鈷胺素代謝異常，導(dǎo)致腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素合成缺陷。腺苷鈷胺素是線粒體中將甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A的甲基丙二酰輔酶a變化酶的輔助因子，甲基鈷胺素是蛋氨酸合成酶的輔助因子，在胞漿中催化同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸。這兩種酶活性受損導(dǎo)致甲基丙二酸、同型半胱氨酸增加及蛋氨酸減少。cblC型甲基丙二酸血癥為常染色體隱性遺傳病。患者可在產(chǎn)前至成年任何年齡段發(fā)病，臨床表現(xiàn)可輕型無(wú)癥狀到嚴(yán)重型可致殘甚至危及生命，個(gè)體差異較大。根據(jù)發(fā)病年齡，可分為早發(fā)型和晚發(fā)型。早發(fā)型患者多在1歲內(nèi)起病，主要表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、嗜睡、肌張力減低及合并神經(jīng)、眼部和血液等系統(tǒng)和臟器并發(fā)癥。晚發(fā)型患者可在1歲后任何年齡段發(fā)病，臨床異質(zhì)性明顯，主要包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、精神行為異常、腎病及血栓栓塞性疾病等。早期診斷和及時(shí)治療有助于改善患者的預(yù)后。本研究回顧性收集并分析新華醫(yī)院2010至2022年診治的85例遲發(fā)型cblC型甲基丙二酸血癥患者的臨床資料，擬探討cblC型甲基丙二酸血癥患者的臨床表現(xiàn)、生化特征及基因特征并評(píng)估患者的長(zhǎng)期預(yù)后情況。2.?臨床表現(xiàn)85例遲發(fā)型cblC型甲基丙二酸血癥患者中，男51例，女34例。所有患者均由發(fā)病確診，發(fā)病年齡范圍為2歲至32.8歲（中位數(shù)8.6歲，平均年齡9.4歲）。發(fā)病至確診的時(shí)間間隔范圍為數(shù)天至20年（中位數(shù)2個(gè)月，平均時(shí)間為20.7個(gè)月）。神經(jīng)精神癥狀為最常見(jiàn)的首發(fā)表現(xiàn)（58/85,68.2%），其次為腎臟受累、心血管系統(tǒng)表現(xiàn)及急性代謝異常。肺動(dòng)脈高壓、血尿/蛋白尿及腎小球疾病在學(xué)齡期前兒童較為常見(jiàn)。而抽搐、嘔吐、嗜睡/昏迷、認(rèn)知功能減退、步態(tài)異常/共濟(jì)失調(diào)、下肢乏力及精神異常等表現(xiàn)在學(xué)齡期及青少年患者較為常見(jiàn)。首發(fā)癥狀為神經(jīng)精神癥狀、腎臟受累、心腦血管系統(tǒng)表現(xiàn)及急性代謝異常的患者從發(fā)病到確診的中位時(shí)間分別為2.5月（平均15.8月，范圍0.2-240月），2月（平均37.8月，范圍0.2-149月），4月（平均5月，范圍0.2-146.8月）和1月（平均1.7月，范圍0.5-3.7月）除了首發(fā)癥狀外，絕大多數(shù)患者病情有進(jìn)展。在所有患者中，神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀是最常見(jiàn)的臨床癥狀。其中，認(rèn)知功能減退主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)成績(jī)、工作能力下降或反應(yīng)遲鈍，見(jiàn)于58.8%（50/85）的患者，為最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。其中神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，如運(yùn)動(dòng)障礙（包括步態(tài)異常、共濟(jì)失調(diào)、下肢乏力及痙攣性截癱）、癲癇/抽搐、精神異常（包括社交退縮、失眠、極度興奮、焦慮、抑郁及幻聽(tīng)）、嗜睡/昏迷、言語(yǔ)障礙、二便失禁、視覺(jué)障礙分別見(jiàn)于57.6%(49/85),28.2%(24/85),23.5%(20/85),22.4%?(19/85),12.9%(11/85),7.1%(6/85)and?5.9%(5/86)患者。腎臟系統(tǒng)受累見(jiàn)于23.5%（20/85）患者，包括血尿/蛋白尿（16.5%）、腎小球疾?。?.9%）、腎衰（5.9%）及溶血性尿毒癥綜合征（2.4%）。8例患者存在心血管疾病，包括肺動(dòng)脈高壓（5.9%）、心衰（4.7%）及心肌?。?.4%）。此外，8例患者存在貧血，3例有厭食癥，3例患者存在急性代謝異常（主要表現(xiàn)為嘔吐、呼吸異常及納差等）27例患者行頭顱MRI檢查，4例未見(jiàn)明顯異常改變，患者影像學(xué)表現(xiàn)主要有腦萎縮10例（37.0%）、腦室增大或腦溝增寬7例（25.9%）及腦白質(zhì)病變4例（14.8%）。其余影像學(xué)表現(xiàn)，包括腦積水、亞急性腦梗死、腦軟化、腦靜脈竇血栓形成及胼胝體變薄僅均見(jiàn)于1例患者。3.?患者長(zhǎng)期治療在隨訪期間，所有患者均正常飲食。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道及團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期的治療經(jīng)驗(yàn)，HCY不超過(guò)50μmol/L的患者代謝控制較好。因此，患者根據(jù)病情調(diào)整羥鈷胺的注射劑量，患者每次注射5-20mg，注射頻率為1天至3周。2例患者失訪。13例患者未接受口服藥物治療，僅單獨(dú)羥鈷胺治療。2例患者因癥狀改善在治療后5年及2年自行停止治療。其余68例患者接受羥鈷胺聯(lián)合口服藥物，包括甜菜堿、左卡尼汀和（或）葉酸的治療方案。此外，對(duì)于出現(xiàn)腎臟、心血管等并發(fā)癥的患者進(jìn)行相應(yīng)的對(duì)癥治療。4.?生化特征cblC型甲基丙二酸血癥患者特征性生化代謝指標(biāo)為血C3、C3/C2比值、同型半胱氨酸、尿甲基丙二酸及尿甲基枸櫞酸。治療前患者的同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平均高于參考值，C3、C3/C2比值和甲基枸櫞酸正?；蛏摺Ｖ委熀笏猩x指標(biāo)均顯著下降（P＜0.001），提示患者維生素B12治療有效。5.?基因特征78例患者行基因檢測(cè)。純合變異5例（2例為c.80A＞G純合變異，2例為c.394C＞T純合變異，1例為c.482G＞A純合變異），復(fù)合雜合變異73例。共檢測(cè)到24種MMACHC變異位點(diǎn)，其中c.482G＞A變異最常見(jiàn)，其次為c.609G＞A、c.80A＞G和c.394C＞T，占全部等位基因比例分別為25%、19.9%、13.5%和6.4%。c.396dupT和c.565C＞G為兩個(gè)新變異，經(jīng)Mutation?Taster、Polyphen-2及SIFT預(yù)測(cè)具有致病性。6.?臨床預(yù)后至2023年2月，患者年齡為4.6至37.2歲，中位年齡15歲，隨訪中位時(shí)間為4.9年（平均5.1年，范圍0.5-13.4年）。2例患者失訪，其余患者存活。16例（18.8%）患者恢復(fù)健康。14例患者臨床表現(xiàn)改善但尚未恢復(fù)正常，其中5例患者存在心血管疾病，8例患者存在腎臟損害，1例患者有貧血。其余53例患者預(yù)后不良，存在不同程度的運(yùn)動(dòng)障礙，癲癇，智力障礙，慢性腎衰和肺動(dòng)脈高壓。剔除失訪和資料缺失的患者，對(duì)76例患者的預(yù)后影響因素進(jìn)行單因素和多因素logistic回歸分析。單因素分析結(jié)果顯示，發(fā)病年齡，發(fā)病至確診時(shí)間、首發(fā)癥狀為神經(jīng)精神系統(tǒng)表現(xiàn)或腎臟受累及攜帶c.482G＞A和c.80A＞G變異在預(yù)后正常和預(yù)后不良組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入logistic回歸分析，結(jié)果顯示發(fā)病至確診時(shí)間為預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.025,P=0.024）。7.?小結(jié)遲發(fā)型甲基丙二酸血癥臨床異質(zhì)性明顯，臨床診斷困難。神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀為最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。臨床出現(xiàn)原因不明的病例，尤其是合并神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀、腎病、心血管疾病甚至多系統(tǒng)損害的患者需考慮該病。在遲發(fā)型甲基丙二酸血癥患者中，c.482G＞A基因變異最常見(jiàn)。提高該病的認(rèn)識(shí)，及時(shí)診治有助于改善預(yù)后。

MMUT基因不同突變類(lèi)型與vitB12治療效果相關(guān)性分析——266例中國(guó)mut型甲基丙二酸血癥患兒回顧性研究【摘要】目的?分析mut型甲基丙二酸血癥（Methylmalonicacidemia，MMA）MMUT基因不同突變類(lèi)型與vitB12治療效果的相關(guān)性，總結(jié)vitB12治療完全有效型、部分有效型及無(wú)效型相關(guān)MMUT基因突變位點(diǎn)。方法?回顧性分析266例基因檢測(cè)確診的mut型甲基丙二酸血癥患者的臨床資料、質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果、vitB12負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)果、智力測(cè)試結(jié)果及預(yù)后。結(jié)果?完全有效組、部分有效組及無(wú)效組分別納入患者81例、27例和158例，發(fā)病率分別為30/81(37.0%)、21/27(77.8%)和131/158(82.9%)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.0001）。三組治療后血丙酰肉堿（C3）、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值（C3/C2）及尿甲基丙二酸水平均低于治療前，完全有效組治療后C3水平[0.20(0.06-0.95)?μmol/L）降至正常范圍，三組間治療前后血C3、C3/C2及尿甲基丙二酸水平差值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.0001）。266例患者共檢測(cè)到基因突變144種，其中無(wú)效型突變95個(gè)，部分有效型突變8個(gè)，包括c.599T>C（p.I200T）、c.1630_1631GG>TA（p.G544）及c.1741C>T（p.R581）等，完全有效型突變26個(gè)，包括c.1663G>A（p.A555T）、c.2080C>T（p.R694W）及c.1880A>G（p.H627R）等。完全有效型和部分有效型患者中發(fā)育及智力落后者較無(wú)效型患者少（P<0.001）,預(yù)后更佳。結(jié)論?vitB12治療對(duì)部分mut型MMA患者有效，每例確診患兒均需行vitB12負(fù)荷試驗(yàn)，依據(jù)結(jié)果給予對(duì)應(yīng)治療，治療有效患者長(zhǎng)期預(yù)后更佳。?甲基丙二酸血癥（MMA，OMIM#251000）是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性多系統(tǒng)遺傳代謝病，由甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A過(guò)程中的酶缺乏引起。MMA的全球發(fā)病率介于1:20,000和1:125,000之間，中國(guó)的一項(xiàng)多中心篩查研究顯示其發(fā)病率為1:35,734，各地區(qū)之間差異大，臺(tái)灣為1:107,000，華南地區(qū)為1:21,515，華東地區(qū)為1:22,358，河南省新鄉(xiāng)市為1:6,264，山東省濟(jì)寧市為1:5,589，目前中國(guó)越來(lái)越多的地區(qū)利用串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）開(kāi)展新生兒篩查。根據(jù)生化表現(xiàn)的不同，MMA可分為兩種主要形式：?jiǎn)渭冃蚆MA和合并型MMA。在中國(guó)，約30%MMA患者為單純型MMA，主要由甲基丙二酰輔酶A突變酶（MCM）或其輔助因子5′-脫氧腺苷鈷胺（AdoCbl）部分或全部缺乏所致。單純型MMA致病基因是MMUT。單純型MMA患者從新生兒期到成年期均可能發(fā)病。甲基丙二酸和其他有毒代謝物的積累會(huì)導(dǎo)致多種臨床癥狀和體征，如喂養(yǎng)困難、發(fā)育遲緩、嗜睡、昏迷、抽搐和代謝性酸中毒，治療不及時(shí)可能導(dǎo)致多系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至死亡。目前的標(biāo)準(zhǔn)療法包括限制蛋白質(zhì)飲食、補(bǔ)充左旋肉堿、葉酸，以及在有反應(yīng)的患者中使用維生素B12。鈷胺素是MCM的輔助因子，可提高殘余酶的活性，降低代謝失代償?shù)念l率，改善神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和預(yù)后。然而，不同患者對(duì)維生素B12的反應(yīng)不同，但具體的影響因素和機(jī)制仍不清楚。本研究旨在總結(jié)MMUT基因不同突變位點(diǎn)與維生素B12的反應(yīng)性和療效之間的關(guān)系。?1?對(duì)象與方法1.1?對(duì)象本研究為回顧性研究，收集2007年2月至2020年1月間在中國(guó)多家醫(yī)院和臨床中心確診為單純型MMA的患者。納入通過(guò)MMUT基因突變分析確診為單純型MMA的患者，同時(shí)排除資料不全的患者。1.2?生化檢測(cè)采用美國(guó)生物應(yīng)用系統(tǒng)公司串聯(lián)質(zhì)譜儀（AP14000型）檢測(cè)干血斑中C3和C2水平，并計(jì)算C3/C2比值。干血斑標(biāo)本的制備、檢測(cè)及分析參照之前報(bào)道。采用日本島津公司氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀（QP2010型）檢測(cè)尿液中甲基丙二酸和甲基枸櫞酸。所有檢查均獲得患者本人或父母知情同意。1.3?MMUT基因突變檢測(cè)通過(guò)Sanger測(cè)序法或二代測(cè)序法檢測(cè)基因突變。利用ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)、HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)確定變異是否已被報(bào)道。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院（ACMG）的標(biāo)準(zhǔn)和指南，利用MutationTaster(http://www.mutationtaster.org/)、PolyPhen-2(http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/)、Provean(http://provean.jcvi.org/index.php)和SIFT(https://sift.bii.a-star.edu.sg/)軟件預(yù)測(cè)錯(cuò)義突變的致病性。1.4?治療及隨訪所有患者都接受了維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)。已確診但未接受治療的患者每天肌肉注射1毫克羥鈷胺，連續(xù)注射5天。在注射前和注射后5天分別進(jìn)行血液串聯(lián)質(zhì)譜分析和尿液氣相色譜分析，并對(duì)兩次檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較。維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)用于確定患者連續(xù)肌肉注射羥鈷胺的有效性。其中，完全有效患者每5～10天注射一次，每次1毫克。部分有效患者每2～7天注射一次，每次1毫克，同時(shí)補(bǔ)充左旋肉堿，50-100毫克/千克/天，并限制蛋白質(zhì)飲食，限量攝入異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸和蛋氨酸。維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)證明無(wú)效的患者不使用羥鈷胺，同時(shí)限制蛋白質(zhì)的攝入量，并給予左旋肉堿等藥物治療。無(wú)癥狀和病情穩(wěn)定的患者給予維生素B12、左旋肉堿和限制蛋白質(zhì)飲食的治療。急性期患者停止攝入蛋白質(zhì)，注射大劑量羥鈷胺，同時(shí)給予左旋肉堿治療。急性期結(jié)束后，再次對(duì)這些患者行維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)。在治療過(guò)程中，除維生素B12外，所有藥物劑量均保持不變。根據(jù)治療期間臨床表現(xiàn)和生化檢查結(jié)果將患者分為三組。如果維生素B12治療后患者血液中C3/C2比值或尿液中甲基丙二酸水平下降超過(guò)50%，為維生素B12完全有效；如果維生素B12治療后患者血液中C3/C2比值或尿液中甲基丙二酸水平下降<50%但>30%，為部分有效；如果維生素B12治療后患者血液中C3/C2比值下降<30%，為無(wú)效。比較三組患者的臨床表型、生化表現(xiàn)和基因型。在治療前后，對(duì)智力發(fā)育情況進(jìn)行了常規(guī)監(jiān)測(cè)。42月齡以下患者進(jìn)行格塞爾發(fā)育量表評(píng)估，根據(jù)患者發(fā)育商將評(píng)估結(jié)果分為正常（發(fā)育商≥85）、邊緣（75<發(fā)育商<85）及落后（發(fā)育商≤75）；4.0~6.5歲患者進(jìn)行韋氏學(xué)前兒童智力量表測(cè)試，>6.5~16.0歲患者進(jìn)行韋氏兒童智力量表測(cè)試，根據(jù)評(píng)估結(jié)果分為正常（智商≥80）、邊緣（70<智商<80）及落后（智商≤70）。1.5?統(tǒng)計(jì)統(tǒng)計(jì)分析使用SAS8.0(SASInstitute)進(jìn)行。非正態(tài)分布的連續(xù)數(shù)據(jù)（根據(jù)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)）以中位數(shù)表示。分類(lèi)數(shù)據(jù)以頻率（率）表示。組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)和Nemenyi事后檢驗(yàn)進(jìn)行分析。所有檢驗(yàn)均為雙尾檢驗(yàn)，P<0.01具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2?結(jié)果2.1?患者一般情況本研究共納入266例患者，其中男性157例，女性109例。其中，新生兒篩查確診患者170例（64%），其余患者因臨床發(fā)病確診。三組患者的一般信息見(jiàn)表1。完全有效組、部分有效組和無(wú)效組分別有81、27和158例患者。完全有效組診斷中位年齡為23.3個(gè)月，部分有效組為8.43個(gè)月，無(wú)效組為3.0個(gè)月（P=0.001）。在完全有效組、部分有效組和無(wú)效組中，通過(guò)新生兒篩查確診的患者分別為58/81(71.6%）、19/27（70.4%）和93/158（58.9%）。所有患者在確診后均接受治療。2.2?臨床表現(xiàn)三組患者的癥狀表現(xiàn)和臨床嚴(yán)重程度存在明顯差異。各組患者發(fā)病比例分別為：完全有效組30/81(37.0%)，部分有效組21/27(77.8%)，無(wú)效組131/158(82.9%)（P<0.0001）（表1）。首發(fā)癥狀各不相同，包括不同程度的喂養(yǎng)困難、嘔吐、腹瀉、肌肉無(wú)力、嗜睡、昏迷、黃疸、貧血，以及發(fā)育遲緩。2.3?生化表現(xiàn)各組患者血液中的C3、C3/C2和尿液中的甲基丙二酸水平見(jiàn)表1。各組治療前甲基丙二酸、C3和C3/C2水平均高于上限值（分別為0.23.6mmol/mol、0.5-4.0μmol/L和0.04-0.25）；完全有效組治療前的甲基丙二酸、C3和C3/C2水平低于無(wú)效組（均P<0.05）；完全有效組治療前的C3和C3/C2水平低于部分有效組（均P<0.05）；部分有效組的C3/C2低于無(wú)效組（P<0.05）。治療后，完全有效組甲基丙二酸、C3和C3/C2的中位水平（表1）均低于其他兩組（均P<0.05）；完全有效組的C3/C2中位水平在正常范圍內(nèi)；部分有效組C3和C3/C2水平（表1）均低于無(wú)效組（均P<0.05）。治療前和治療后血液中C3/C2水平的差異在完全有效組和部分有效組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.01）。治療前和治療后C3、C3/C2和甲基丙二酸水平在三組中差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.001）。2.4?基因突變分析在266例單純型MMA患者中，發(fā)現(xiàn)了144個(gè)不同的MMUT基因突變（表2-4）。完全有效組、部分有效組和無(wú)效組不同突變的數(shù)量分別為35個(gè)、14個(gè)和95個(gè)。在完全有效組的35個(gè)突變中（表2），最常見(jiàn)的兩個(gè)突變是c.1663G>A（29例）和c.2080C>T（10例）；在部分有效組的14個(gè)突變中（表3），最常見(jiàn)的三個(gè)突變是c.1741C>T（7例）、c.1630_1631GG>TA（6例）和c.599T>C（6例）；在無(wú)效組的95例突變中（表4），最常見(jiàn)的突變包括c.729_730insTT（32例）、c.323G>A（30例）、c.1106G>A（21例）、c.914T>C（15例）和c.1677-1G>A（12例）。2.5?預(yù)后三組患者的預(yù)后存在明顯差異（P<0.0001）。截止研究終點(diǎn)，無(wú)癥狀存活患者分別為：完全有效組51例（51/71，70.4%）、部分有效組的9例（9/21，42.9%），在這些無(wú)癥狀患者中，完全有效組9例患者和部分有效組6例患者曾經(jīng)歷過(guò)疾病發(fā)作，但在治療后無(wú)癥狀。無(wú)效組中，95例患者（95/122，77.9%）出現(xiàn)發(fā)育遲緩，21例患者（21/122，17.2%）恢復(fù)健康。共有45例患者接受了DQ評(píng)估（完全有效組、部分有效組和無(wú)效組分別為16、7、22例），完全有效組中，正常8例，邊緣2例，落后6例，異常率為50%（8/16）；部分有效組中，正常4例，邊緣2例，落后1例，總異常率為42.9%（3/7）；無(wú)效組中，正常10例，邊緣2例，落后10例，總異常率為54.6%（12/22）。在13例行WPPSI或WSIC的患者中，完全有效組3例（3/5）正常，部分有效組3例（3/3）正常，無(wú)效組3例（3/5）正常。??

中國(guó)28例全羧化酶合成酶缺乏癥患兒臨床、生化和遺傳分析凌詩(shī)穎、邱文娟、張惠文、梁黎黎、陸德云、陳婷、占霞、王瑜、顧學(xué)范、韓連書(shū)通訊作者：韓連書(shū)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院、上海兒科研究所兒科內(nèi)分泌與遺傳代謝科，中國(guó)上海200092【摘要】目的：本研究旨在分析中國(guó)全羧化酶合成酶（HLCS）缺乏癥患者的臨床、生化和遺傳學(xué)特征，并研究突變譜及其與表型的潛在相關(guān)性。方法：回顧性分析2006年至2021年28名HLCS缺乏癥患者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果。結(jié)果：在28名患者中，有6名進(jìn)行新生兒篩查，其中一人漏診。因此，共23名患者因臨床發(fā)病而被確診。在所有患者中，24人出現(xiàn)了不同程度的臨床癥狀，如皮疹、嘔吐、抽搐和嗜睡，僅4例患兒至今仍無(wú)臨床發(fā)病。患者血3-羥基異戊?；鈮A（3-hydroxyisovalerylcarnitine，C5-OH）和尿丙酮酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸的濃度均大幅升高。在及時(shí)補(bǔ)充生物素后，患者的臨床和生化癥狀均明顯緩解，隨訪期間幾乎所有患者的智力和身體均恢復(fù)正常?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)患者HLCS基因存在12個(gè)已知變異和6個(gè)新變異。其中，c.1522C＞T變異最為常見(jiàn)。結(jié)論：我們的研究擴(kuò)大了中國(guó)人群中HLCS缺乏癥的表型和基因型范圍，并表明及時(shí)進(jìn)行生物素治療，HLCS缺乏癥患者的死亡率較低，預(yù)后較好。新生兒篩查對(duì)早期診斷、治療和長(zhǎng)期預(yù)后至關(guān)重要。關(guān)鍵詞：全羧化酶合成酶缺乏癥，HLCS，新生兒篩查，串聯(lián)質(zhì)譜1.引言：全羧化酶合成酶(HLCS)缺乏癥(OMIM:253,270)是由于生物素代謝障礙引起的常染色體隱性遺傳病，屬于多種羧化酶缺乏癥(MCD)的一種。據(jù)報(bào)道，全球HLCS缺乏癥的發(fā)病率為1/200,000，中國(guó)發(fā)病率約為1/930,600。在日本，該病發(fā)病率較高，為1/100,000。HLCS催化生物素轉(zhuǎn)化為羧化酶，包括丙酰輔酶A羧化酶(PCC)、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶(MCC)、丙酮酸羧化酶(PC)和乙酰輔酶A羧化酶(ACC)。HLCS基因位于染色體21q22.1，長(zhǎng)度約240kb，包含14個(gè)外顯子。HLCS的缺陷會(huì)導(dǎo)致這些生物素依賴(lài)性羧化酶的活性降低，從而導(dǎo)致氨基酸、碳水化合物和脂肪酸的代謝失衡。HLCS缺乏癥也被稱(chēng)為早發(fā)性MCD，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者在新生兒期或嬰兒早期臨床發(fā)病，癥狀多樣，包括皮膚損害、嘔吐、肌張力低下、嗜睡、癲癇發(fā)作、代謝性酸中毒、高氨血癥和發(fā)育遲緩。若不治療，患兒會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重的代謝性酸中毒，導(dǎo)致昏迷或死亡。早期診斷和及時(shí)生物素治療可以預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和臨床發(fā)病。因此，HLCS缺乏癥符合納入新生兒篩查計(jì)劃的標(biāo)準(zhǔn)。目前，許多國(guó)家通過(guò)對(duì)干血斑上升高的C5-OH進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)來(lái)進(jìn)行HLCS缺乏癥的新生兒篩查。由于上述羧化酶活性降低，尿有機(jī)酸可升高，如乳酸、丙酮酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、3-羥基戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸等。本研究分析了28名HLCS缺乏癥患者的臨床、生化和遺傳特征，旨在總結(jié)目前中國(guó)HLCS缺乏癥患者的基因變異譜、相應(yīng)的臨床表現(xiàn)和長(zhǎng)期預(yù)后。2.方法：2.1患者：共納入2006年至2021年上海新華醫(yī)院兒科內(nèi)分泌與遺傳代謝科住院的28例HLCS缺乏癥患者。收集其臨床數(shù)據(jù)，包括發(fā)病時(shí)的臨床癥狀和長(zhǎng)期隨訪期間的癥狀HLCS缺乏癥的診斷包括通過(guò)串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)血C5-OH升高，氣相色譜法檢測(cè)尿乳酸、丙酮酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、3-羥基戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸水平升高及基因檢測(cè)HLCS變異。患兒父母或法定監(jiān)護(hù)人簽署了知情同意書(shū)，批準(zhǔn)對(duì)其臨床記錄進(jìn)行分析，并根據(jù)相關(guān)國(guó)家立法機(jī)構(gòu)匿名公布其數(shù)據(jù)。該研究經(jīng)新華醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)XHEC-D-2022-063）。2.2代謝物檢測(cè)：通過(guò)串聯(lián)質(zhì)譜法（MS/MS；AppliedBiosystems，API4000，加利福尼亞州，美國(guó)）檢測(cè)干血斑上?；鈮A水平，包括C5-OH、丙酰肉堿(C3)和乙酰肉堿(C2)，同時(shí)計(jì)算C3/C2和C5-OH/C3的比率。通過(guò)氣相色譜-質(zhì)譜法（GC/MS；島津制作所有限公司，QP2010，日本京都）測(cè)定尿有機(jī)酸的水平，包括丙酮酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、3-羥基戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸。2.3遺傳學(xué)檢測(cè)：根據(jù)制造商的說(shuō)明書(shū)使用DNA提取試劑盒（天根生物科技，北京，中國(guó)）從外周血中提取基因組DNA。對(duì)HLCS的14個(gè)編碼外顯子和側(cè)翼區(qū)域均使用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)進(jìn)行擴(kuò)增，將PCR產(chǎn)物純化后在ABI3700測(cè)序儀（AppliedBiosystems，福斯特城，加利福尼亞州，美國(guó)）上進(jìn)行測(cè)序。利用ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)、HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)以及既往文獻(xiàn)來(lái)鑒定突變是否已被報(bào)道。新變異的致病性根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院(ACMG)標(biāo)準(zhǔn)和指南進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于新的錯(cuò)義變異，通過(guò)MutationTaster、PolyPhen-2、PROVEAN和SortingIntolerantFromTolerant(SIFT)預(yù)測(cè)潛在致病性，并通過(guò)phyloP和phastCons分析氨基酸保守性。2.4治療：確診后立即開(kāi)始治療，包括口服生物素和飲食調(diào)整。對(duì)于急性失代償期的患者，初始治療包括低蛋白飲食、補(bǔ)充生物素和左旋肉堿以及靜脈注射葡萄糖和電解質(zhì)液體療法。再根據(jù)他們對(duì)生物素的反應(yīng)和個(gè)人狀況進(jìn)行調(diào)整。終身使用生物素的推薦劑量為10-40毫克/天。2.5統(tǒng)計(jì)分析：未顯著偏離正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用不配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試。統(tǒng)計(jì)分析軟件為GraphPadPrism5（GraphPadSoftwareInc.，圣地亞哥，加利福尼亞州，美國(guó)）。3.結(jié)果：3.1臨床特征：本研究共納入了28名確診為HLCS缺陷的患者（17名男性，11名女性）。其中，6名患者接受了基于MS/MS的新生兒篩查，該檢測(cè)以血C5OH作為生物標(biāo)志物。然而，僅確診了5例（5/28，17.9%）患者，其中1例在第一次篩查結(jié)果陽(yáng)性后拒絕再次檢測(cè)，在19天時(shí)臨床發(fā)病確診。余四名嬰兒在生物素治療后仍未發(fā)病。在這些患者中，僅1例患者(P24)因新生兒篩查漏診，后出現(xiàn)面部、頸部、腋窩、軀干和尿布區(qū)域周?chē)镊[屑性紅皮病、呼吸窘迫和乳酸性酸中毒等癥狀而被臨床診斷。因此，大多數(shù)患者（23/28，82.1%）是由于具有典型的臨床癥狀后通過(guò)MS/MS檢測(cè)相關(guān)代謝物確診。24名患者的發(fā)病年齡如表1所示。大多數(shù)患兒在1歲前出現(xiàn)代謝性酸中毒，發(fā)病年齡中位數(shù)為5月（7天-19月）?？傮w而言，2/3患者皮膚上出現(xiàn)不同程度的紅斑疹。其中，僅一名患者（P27）主要表現(xiàn)為臉頰復(fù)發(fā)性濕疹等輕微皮膚癥狀，并在接受外用皮質(zhì)醇和無(wú)乳制品飲食治療后無(wú)任何改善。最終通過(guò)MS/MS以及GC/MS對(duì)其代謝物檢測(cè)后診斷為HLCS缺乏癥。再開(kāi)始生物素治療后，該患兒的皮損迅速恢復(fù)。HLCS缺乏癥患者最常見(jiàn)的臨床癥狀是皮損（66.7%，16/24）、嘔吐（62.5%，15/24）、腹瀉（37.5%，9/24）、呼吸衰竭（29.2%，7/24）、嗜睡（29.2%，7/24）、昏迷（20.8%，5/24）和癲癇（12.5%，3/24）。嗜睡、昏迷、癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也是患者常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，多發(fā)生于早發(fā)型患者，臨床癥狀較嚴(yán)重。此外，三名患者（P1、P2和P5）均以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，生物素治療效果顯著，通常在給藥后幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)癥狀緩解。共有5名患者在頭顱MRI中出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為大腦或皮質(zhì)萎縮、白質(zhì)減少或腦室擴(kuò)大。3.2治療前后代謝物檢測(cè)：如表2所示，本研究中所有患者的血C5OH水平均遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出正常范圍，而血C3水平和C3/C2比率在近一半的患者中略有升高。此外，大部分患者C5OH/C3比率升高。同樣，幾乎所有患者尿有機(jī)酸水平異常，丙酮酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、3-羥基戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸升高，表明HLCS缺乏。治療后，除8例患者血C5OH水平、4例尿甲基枸櫞酸、3-羥基戊酸超出正常范圍外，余患者上述代謝物指標(biāo)均明顯下降。此外，所有患者治療后代謝物水平較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3.3遺傳學(xué)分析：對(duì)所有患者進(jìn)行HLCS基因檢測(cè)，結(jié)果在附加文件1：表S1中。共10名患者（35.7%）發(fā)現(xiàn)HLCS基因純合突變。本研究共檢測(cè)出17種不同突變，包括14種錯(cuò)義突變，占等位基因的89.3%(50/56)；1個(gè)無(wú)義突變和2個(gè)缺失。其中，最常見(jiàn)的是c.1522C＞T（p.R508W），占41.1%（23/56）。HLCS基因檢測(cè)到6個(gè)新突變，包括c.663_664delCA、c.1825C＞T(p.P609S)、c.1397G＞T(p.G466V)、c.1433C＞T(p.T478M)、c.2057T＞G(p.I686S)和c.1481G＞T(p.G494V)。五種新突變（P609S、G466V、T478M、I686S和G494V）的生物信息學(xué)特征如表3所示。3.4預(yù)后：在長(zhǎng)達(dá)15年的隨訪中，患兒總體預(yù)后較好。就目前的健康狀況而言，共有23例（82.1%）患兒發(fā)育正常，3例（10.7%）患兒死亡，2例（7.1%）患兒失訪。三名患者死亡原因均是未及時(shí)診斷及生物素治療而導(dǎo)致嚴(yán)重代謝性酸中毒，表現(xiàn)為嘔吐、嗜睡和昏迷等。由于及時(shí)補(bǔ)充生物素，余23名患者均表現(xiàn)出代謝穩(wěn)定性，神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)發(fā)育正常。4.結(jié)論：本研究對(duì)28名HLCS缺乏癥患者的臨床癥狀、生化特征、預(yù)后和遺傳學(xué)結(jié)果進(jìn)行分析。HLCS缺乏癥患者主要臨床表現(xiàn)是皮膚損害和代謝性酸中毒。若及時(shí)生物素治療，能預(yù)防大部分患者臨床發(fā)病，有利于良好預(yù)后。此外，本研究結(jié)果表明c.1522C＞T是中國(guó)人群中最常見(jiàn)的突變，基于MS/MS的新生兒篩查有利于早期診斷及預(yù)后。

30例中國(guó)患兒MMUT基因c.1663G＞A(p.A555T)突變與甲基丙二酸血癥輕度臨床癥狀和生化表型相關(guān)梁黎黎、帥瑞雪、于玥、邱文娟、沈凌花、毋盛楠、衛(wèi)海燕、陳永興、楊池菊、徐鵬、陳習(xí)貴、鄒卉、封紀(jì)珍、牛婷婷、胡海利、葉軍、張惠文、陸德云、龔珠文、占霞、季文軍、余永國(guó)、顧學(xué)范、韓連書(shū)第一作者：梁黎黎、帥瑞雪上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院上海兒科研究所小兒內(nèi)分泌/遺傳學(xué)教研室，中國(guó)上?！菊勘尘埃杭谆嵫Y是一種遺傳性有機(jī)酸血癥。該病涉及多個(gè)生理系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣。主要致病基因MMUT攜帶多個(gè)突變位點(diǎn)，其中一種罕見(jiàn)突變位點(diǎn)c.1663G＞A(p.A555T)在亞洲人群中比其他人群更常見(jiàn)。目前，關(guān)于該突變位點(diǎn)的研究較少。因此，本研究旨在分析具有該基因型患者的臨床和生化特征。方法：本研究在國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院的328例mut型甲基丙二酸血癥患者中，收集了30例MMUT基因突變c.1663G＞A（p.A555T）復(fù)合雜合患者的臨床資料，詳細(xì)分析他們的臨床特征和生化指標(biāo)，并與無(wú)該變異的甲基丙二酸血癥患者進(jìn)行比較。結(jié)果：大部分患者通過(guò)新生兒篩查確診（26/30），及時(shí)接受治療，預(yù)后良好（24/30）。7名患者發(fā)病。4名患者出現(xiàn)發(fā)育遲緩或智力障礙。所有患者均對(duì)維生素B12治療有效。攜帶c.1663G＞A（p.A555T）變異患者治療前后血丙酰肉堿、血丙酰肉堿/乙酰肉堿比值、尿甲基丙二酸、尿甲基枸櫞酸水平均遠(yuǎn)低于非c.1663G＞A（p.1663G＞A）患者。結(jié)論：與MMUT基因其他突變患者相比，c.1663G＞A（p.A555T）突變患者發(fā)病較晚，臨床表型較輕，生化異常程度較輕，維生素B12反應(yīng)較好，發(fā)病率較低，代謝控制較容易，從而獲得更好的預(yù)后。新生兒篩查項(xiàng)目對(duì)于這些患者的早期診斷、治療和預(yù)后具有重要作用。關(guān)鍵詞：基因型，甲基丙二酸血癥，MMUT，基因突變，新生兒篩查，串聯(lián)質(zhì)譜法1.引言甲基丙二酸血癥（MMA）是一類(lèi)罕見(jiàn)的遺傳性有機(jī)酸血癥。是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM)或其輔助因子腺苷鈷胺素上缺陷導(dǎo)致，主要遺傳方式為常染色體隱性遺傳。甲基丙二酸和異常代謝物的積累會(huì)引起各種臨床癥狀。新生兒篩查在各國(guó)的推廣有助于計(jì)算MMA的發(fā)病率。最近的文獻(xiàn)表明亞太地區(qū)、歐洲、北美、中東和北非(MENA)地區(qū)MMA（所有類(lèi)型）的新生兒檢出率分別約為1/126,582、1/81,967、1/81,967和1/16,556。中國(guó)MMA的發(fā)病率因地區(qū)而異，據(jù)報(bào)道上海為1/38,667，浙江省為1/46,531，河南省為1/6,032，江蘇蘇州區(qū)為1/40,166，江蘇徐州區(qū)1/16,883，山東濟(jì)寧區(qū)1/5589。目前，中國(guó)越來(lái)越多地區(qū)正在開(kāi)展串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)新生兒篩查項(xiàng)目。MS/MS在新生兒篩查和臨床疑似病例識(shí)別中的推廣應(yīng)用有利于正確、及時(shí)診斷MMA。根據(jù)生化表型，MMA可分為兩種常見(jiàn)類(lèi)型：?jiǎn)渭冃蚆MA和MMA合并同型半胱氨酸血癥。全球單純型MMA發(fā)病率均低于1/100,000，但中東和北非地區(qū)除外，該地區(qū)的發(fā)病率接近6/100,000。在中國(guó)，單純型MMA約占所有類(lèi)型MMA的30%。大部分單純型MMA患者在出生后幾天或幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀和生化異常，如喂養(yǎng)困難、嘔吐、體重增加緩慢和抽搐。危及生命的急性代謝失代償可能間歇性發(fā)生，通常與感染和壓力有關(guān)?？傮w預(yù)后一般較差，常伴有神經(jīng)和腎功能損害。大部分單純型MMA患者是由編碼MCM蛋白的MMUT基因突變引起的，少數(shù)患者是由于其他基因突變導(dǎo)致，如MMAA、MMAB等。MMUT基因攜帶多種突變類(lèi)型。不同種族的突變譜有顯著差異。如c.349G＞T(p.E117X)、c.385+5G＞A(IVS2+5G＞A)、c.1106G＞A(p.R369H)、c.1481T＞A(p.L494X)、c.2179C＞T(p.R727X)是日本患者五種相對(duì)常見(jiàn)的突變。印度患者的突變種類(lèi)較多c.1863A＞T(p.K621N)、c.1943G＞A(p.G648D)、c.1889G＞A(p.G630E)相對(duì)常見(jiàn)；c.322C＞T(p.R108C)在西班牙裔患者中常見(jiàn)，而c.2150G＞T(p.G717V)在黑人患者中常見(jiàn)。在中國(guó)，最常見(jiàn)的突變包括c.729_730insTT(p.D244Lfs39)、c.1106G＞A(p.R369H)、c.323G＞A(p.R108H)和c.1107dupT(p.T370Yfs22)。MMUT基因c.1663G＞A(p.A555T)突變相對(duì)罕見(jiàn)，僅報(bào)道少數(shù)病例。目前關(guān)于攜帶該突變患者的臨床和生化特點(diǎn)的信息有限。因此本研究納入過(guò)去15年中來(lái)自多家醫(yī)院的30名攜帶這種突變的單純型MMA患者，詳細(xì)地對(duì)其臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，包括分子診斷結(jié)果、代謝物水平、治療效果和預(yù)后，并將其與攜帶MMUT基因其他突變的患者進(jìn)行比較，以研c.1663G＞A(p.A555T)突變患者的臨床特征以及該基因型和表型之間的潛在關(guān)系。2.方法2.1患者納入2004年至2019年在國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院診斷和治療的1799例MMA患者。其中328例攜帶MMUT基因突變。本研究在這些患者中發(fā)現(xiàn)30例（9.15%）攜帶c.1663G＞A(p.A555T)突變的患者，其中大多數(shù)是錯(cuò)義、無(wú)義、移碼變異或外顯子缺失c.1663G＞A（p.A555T）組合的復(fù)合雜合變異，將其定義為“c.1663G＞A組”。為匹配攜帶c.1663G＞A和另一等位基因的“另一個(gè)突變”患者，我們選擇了36名與c.1663G＞A組共享某些“另一個(gè)突變”的MMA患者，作為配對(duì)對(duì)照組（非c.1663G＞A組）。本研究比較了兩組患者的臨床和生化表型。患兒的父母或法定監(jiān)護(hù)人簽署了知情同意書(shū)，本研究經(jīng)新華醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：XHEC-D-2020-024）。2.2代謝物檢測(cè)通過(guò)MS/MS(API4000，AmericanBio-SystemsInc)對(duì)干血濾紙中?；鈮A檢測(cè)，包括丙酰肉堿(C3)和乙酰肉堿(C2)水平。通過(guò)氣相色譜-質(zhì)譜法(GC-MS)檢測(cè)尿有機(jī)酸水平，包括甲基丙二酸和甲基枸櫞酸（島津制作所，QP2010）。2.3MMUT基因突變檢測(cè)與評(píng)估MMUT基因檢測(cè)采用Sanger測(cè)序或高通量二代測(cè)序進(jìn)行。該突變以正常人MMUT序列為參考（GenBank，NC_000006.12）。利用ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)、HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)和以往的文獻(xiàn)來(lái)判斷該突變是否已報(bào)道。通過(guò)MutationTaster、PolyPhen-2、Proven和SIFT軟件預(yù)測(cè)錯(cuò)義突變的致病性。使用ClustalOmega和HOPE網(wǎng)站（https://swissmodel.expasy.org）顯示蛋白質(zhì)中發(fā)生突變的位置。通過(guò)HOPE網(wǎng)站建立突變的人類(lèi)MCM蛋白三維結(jié)構(gòu)，評(píng)估突變對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)的潛在影響。2.4治療MMA的治療因患者對(duì)維生素B12的反應(yīng)不同而異。通常維生素B12有反應(yīng)的患者采用維生素B12、左旋肉堿和低異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸飲食治療，而維生素B12無(wú)反應(yīng)的患者則采用左旋肉堿和特殊飲食治療。本研究基于維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)和治療過(guò)程中維生素B12的治療效果評(píng)估維生素B12對(duì)患者的療效。維生素B12敏感是指維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)后，與治療前相比，C3/C2比值和甲基丙二酸含量降低50%以上。若維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)后血C3/C2比值和尿甲基丙二酸下降但低于50%，則定義為“部分反應(yīng)”。對(duì)未進(jìn)行負(fù)荷試驗(yàn)的患者，也參考該判斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)B12的療效。2.5統(tǒng)計(jì)分析：正態(tài)分布的測(cè)量數(shù)據(jù)采用Studentt檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評(píng)估，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析。比率的比較通過(guò)卡方檢驗(yàn)進(jìn)行。使用GraphPadPrism5軟件（GraphPadSoftwareInc.，圣地亞哥，加利福尼亞州，美國(guó)）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。p值＜0.05被認(rèn)為是兩組之間存在顯著差異。3.結(jié)果3.1c.1663G＞A組臨床特征3.1.1基本特征表1總結(jié)了每位攜帶c.1663G＞A（p.A555T）突變患者的詳細(xì)信息。截至目前，該組患者的年齡中位數(shù)為2.8歲（7月-14歲）。其中26例因新生兒篩查陽(yáng)性確診，2例因發(fā)病而確診（P18，P30），2例（P9，P13）因兄弟姐妹診斷MMA而確診（P8，P12）。僅7例發(fā)病，其中4例進(jìn)行了新生兒篩查（P15、P19、P24、P29），3例未進(jìn)行新生兒篩查（P9、P18、P30）。3.1.2臨床表現(xiàn)在7例臨床發(fā)病的患者中，3例出現(xiàn)急性代謝失衡(P19,P29,P30)，余4例出現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)育遲緩或智力障礙，但無(wú)急性癥狀（P9、P15、P18、P24）。3例急性起病患者的癥狀無(wú)特異性，如進(jìn)食困難、嘔吐、腹瀉、肌無(wú)力、嗜睡和抽搐。發(fā)病年齡中位數(shù)為16月（3天-22月）。患者P19經(jīng)新生兒篩查確診，自1月起開(kāi)始左卡尼汀治療。22月齡時(shí)因上呼吸道感染引起代謝性酸中毒急性發(fā)作，表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉、嗜睡、肌無(wú)力等癥狀。經(jīng)對(duì)癥治療，兩周后患者逐漸康復(fù)。患者P29在出生時(shí)接受了新生兒篩查，但該患者16月時(shí)因呼吸道感染誘發(fā)疾病發(fā)作，出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、肌無(wú)力、嗜睡、抽搐、昏迷等癥狀，才接受治療。輔助檢查提示其存在代謝性酸中毒?；颊逷30在1月齡時(shí)出現(xiàn)進(jìn)食困難、體重增加緩慢、肌肉無(wú)力和代謝性酸中毒。余4名表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)育遲緩或智力障礙的患者，P9因同胞（P8）在新生兒篩查中被確診為MMA后在23月齡確診，表現(xiàn)為輕度發(fā)育遲緩：P9在26月時(shí)才會(huì)說(shuō)話?；颊逷15表現(xiàn)出發(fā)育遲緩：16月才會(huì)獨(dú)立行走。P18出生時(shí)未接受新生兒篩查，該患者24月才會(huì)走路，36月才會(huì)說(shuō)話，在57月時(shí)因智力障礙被診斷為MMA。P24因新生兒篩查確診但由于治療依從性低，該患者出現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)育遲緩，無(wú)急性代謝性酸中毒。且該患兒17月仍無(wú)法正常行走。3.1.3治療及維生素B12反應(yīng)性30例患者確診后均接受治療。超過(guò)一半患者（16/30）在兩月齡前接受治療。大多數(shù)患者對(duì)B12治療依從性較好。截至2019年12月，除P1患者治療4月后父母拒絕進(jìn)一步治療以及2例失訪患者（P20、P30）外，余27例患者均接受羥鈷胺和/或左卡尼汀治療。共有9例患者僅接受維生素B12肌注，羥鈷胺單劑量1~10mg，頻率為每?jī)商煲淮沃撩績(jī)芍芤淮?。共?3例患者僅接受口服左卡尼汀，劑量為50~100mg/(kg·d)?？偣灿?名患者接受了羥鈷胺和左旋肉堿的治療，劑量與上述相似。近一半的患者繼續(xù)接受專(zhuān)門(mén)的飲食治療。7例臨床發(fā)病患者的治療如下。P9在診斷后第一年接受左旋肉堿和羥鈷胺治療，然后僅接受羥鈷胺治療。P15通過(guò)新生兒篩查確診，并堅(jiān)持低蛋白飲食，添加維生素B12和左旋肉堿直至1歲。P18確診后堅(jiān)持定期左旋肉堿和羥鈷胺治療。患者P19和P24通過(guò)新生兒篩查確診，約1月開(kāi)始接受左旋肉堿和羥鈷胺治療。左旋肉堿劑量為100mg/(kg·d)。患者P24在兩月時(shí)，意外停止羥鈷胺治療?；颊逷29發(fā)病時(shí)即使用羥鈷胺和左旋肉堿治療，癥狀迅速緩解，后未臨床發(fā)病。患者P30在2.5月齡放棄維生素B12和左旋肉堿治療。關(guān)于維生素B12反應(yīng)性，9名患者在本科室完成了維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)，其中8名患者使用羥鈷胺，1名患者使用甲基鈷胺素(P12)。根據(jù)負(fù)荷試驗(yàn)前后C3/C2比值和甲基丙二酸水平，5例屬于完全反應(yīng)型，C3/C2比值和甲基丙二酸下降50%以上；部分反應(yīng)型3例，C3/C2比值和甲基丙二酸下降但小于50%。1例患者（P16）C3/C2比值（下降）和甲基丙二酸（上升）變化趨勢(shì)不一致。余21名患者未進(jìn)行維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)。原因如下：（1）部分患者在其他醫(yī)院開(kāi)始維生素B12治療后轉(zhuǎn)至本科室。(2)C3/C2比值或甲基丙二酸低至正常范圍或略高于正常范圍。除P13從未使用過(guò)維生素B12外，余20例患者均參照維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)的判斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)維生素B12的療效。將患者最近一次的C3/C2比值和甲基丙二酸與就診時(shí)的兩項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行比較。研究發(fā)現(xiàn)11例患者C3/C2比值和甲基丙二酸下降超過(guò)50%（11/21）；6例C3/C2比值和甲基丙二酸下降但低于50%（6/21）；3例（P6、P25、P28）以及P13的C3/C2比值（減少）和甲基丙二酸（增加）的變化趨勢(shì)不一致。由于健康狀況、治療情況、尿液濃度、檢測(cè)當(dāng)天飲食等多種混雜因素，尿液代謝物很容易出現(xiàn)波動(dòng)。本研究認(rèn)為血液指標(biāo)（C3/C2比值）的變化更有意義。因此，本研究認(rèn)為血液C3/C2比值降低和尿液甲基丙二酸增加的四名患者（P16、P6、P25、P28）也對(duì)維生素B12有反應(yīng)。因此，完成負(fù)荷試驗(yàn)的所有9名患者均對(duì)維生素B12有反應(yīng)，所有接受維生素B12治療的20名患者均反應(yīng)良好。因此，本研究發(fā)現(xiàn)維生素B12治療對(duì)攜帶c.1663G＞A（p.A555T）突變患者非常有效（100%，29/29）。3.1.4預(yù)后就現(xiàn)健康狀況而言，隨訪至2019年12月，有2例患者未能隨訪（P20、P30）。24名患者（24/30，80%）身體健康，未臨床發(fā)病，生活正常。4名患者表現(xiàn)出進(jìn)行性發(fā)育遲緩或智力障礙（P9、P15、P18和P24）。其中P15和P24在新生兒篩查中確診，P9和P18未進(jìn)行新生兒篩查。P9在22月齡時(shí)的Gesell發(fā)育評(píng)分分別為粗大運(yùn)動(dòng)86、精細(xì)運(yùn)動(dòng)66、適應(yīng)性93、語(yǔ)言44、個(gè)人社交62。P15在25月齡時(shí)的Gesell發(fā)育評(píng)分為粗大運(yùn)動(dòng)65、精細(xì)運(yùn)動(dòng)63、適應(yīng)性58、語(yǔ)言69、個(gè)人社交56。17月齡時(shí)P24的Gesell發(fā)育評(píng)分為粗大運(yùn)動(dòng)78、精細(xì)運(yùn)動(dòng)69、適應(yīng)性78、語(yǔ)言49和個(gè)人社交49。治療后，P18的智力發(fā)育略有改善，WISC分?jǐn)?shù)表明該患者在7.2歲時(shí)言語(yǔ)智商為44，表現(xiàn)智商＜40，總智商＜40。曾發(fā)病的患者P19和P29在治療后顯示智力正常?；颊逷30在2.5月齡時(shí)診斷MMA并使用維生素B12治療。但其父母在患兒3月齡時(shí)放棄治療，本研究未能確認(rèn)P30目前的健康狀況。3.2非c.1663G＞A組的臨床特征對(duì)照組患者的詳細(xì)信息如表2所示。對(duì)照組中男23例，女13例，年齡中位數(shù)為2.9歲（12月-12.5歲）。22名患者未進(jìn)行MS/MS新生兒篩查，因疾病發(fā)作而被診斷。此外，14名患者通過(guò)新生兒篩查確診，其中10名患者伴隨臨床發(fā)病。上述患者發(fā)病年齡中位數(shù)為3月。臨床癥狀表現(xiàn)多樣，如進(jìn)食困難、嘔吐、腹瀉、體重增加緩慢、肌肉無(wú)力、運(yùn)動(dòng)障礙、嗜睡、抽搐、昏迷、智力低下、黃疸、貧血、代謝性酸中毒和進(jìn)行性發(fā)育遲緩。36例患者確診后全部接受治療，開(kāi)始治療的年齡中位數(shù)為兩月。除1例隨訪期間丟失（C17）和3例維生素B12治療前死亡（C1、C7和C8）外，余32例患者均接受維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12名患者對(duì)維生素B12有反應(yīng)，余20名患者對(duì)維生素B12無(wú)反應(yīng)，總體維生素B12反應(yīng)率為38%，顯著低于c.1663G＞A組。就目前接受治療的健康狀況而言，24名患者出現(xiàn)發(fā)育遲緩或智力障礙（67%），5名患者未臨床發(fā)病、生活健康，6名患者因發(fā)病死亡，死亡年齡在7天至18月。3.3兩組臨床特征比較c.1663G＞A組和非c.1663G＞A組的臨床特征比較見(jiàn)表3。兩組間的臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度有顯著差異。c.1663G＞A組發(fā)病比例為7/30（23%），非c.1663G＞A組發(fā)病比例為32/36（89%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。治療方面，c.1663G＞A組維生素B12反應(yīng)率為100%（29/29），非c.1663G＞A組維生素B12反應(yīng)率為38%（12/32）（P＜0.0001）。至于預(yù)后，大多數(shù)攜帶c.1663G＞A（p.A555T）的患者在治療中仍無(wú)癥狀（24/30）。而大多數(shù)攜帶其他突變的患者表現(xiàn)出發(fā)育遲緩或智力障礙（24/36），并有6名患者死亡。兩組的預(yù)后也存在顯著差異（P＜0.0001）?？傊c攜帶其他突變的患者相比，攜帶c.1663G＞A(p.A555T)的患者發(fā)病率較低、發(fā)病較晚、臨床表型較溫和、維生素B12反應(yīng)較好，因此預(yù)后較好。3.4生化特征c.1663G＞A組和非c.1663G＞A組治療前后血C3、血C3/C2比值、尿甲基丙二酸、尿甲基枸櫞酸見(jiàn)表1和2。c.1663G＞A和非c.1663G＞A組間的比較結(jié)果見(jiàn)表3。治療前，c.1663G＞A組中C3、C3/C2、甲基丙二酸、甲基枸櫞酸較正常范圍略有增加。而非c.1663G＞A的4項(xiàng)生化指標(biāo)大部分均較正常范圍顯著升高。c.1663G＞A組治療前4項(xiàng)生化標(biāo)志物均顯著低于非c.1663G＞A，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1、2、3）。治療后兩組中觀察到類(lèi)似的變化。c.1663G＞A組治療后C3、C3/C2比值、甲基丙二酸、甲基枸櫞酸水平均顯著低于非c.1663G＞A組。在攜帶c.1663G＞A（p.A555T）突變的患者，治療后C3、C3/C2比值、甲基丙二酸、甲基枸櫞酸水平較治療前明顯下降。而在非c.1663G＞A組中，與治療前相比，治療后C3、甲基枸櫞酸降低，而C3/C2比值、甲基丙二酸升高（表1、2、3）。上述研究表明c.1663G＞A（p.A555T）組患者的治療效果好于非c.1663G＞A（p.A555T）組患者。3.5地理分布情況為了探討突變c.1663G＞A(p.A555T)的地理分布，本研究分析了328名攜帶MMUT基因突變的患者的起源，并計(jì)算不同區(qū)域c.1663G＞A(p.A555T)的突變頻率。如表4所示，突變頻率根據(jù)地區(qū)而顯著變化。在山東省人口中發(fā)現(xiàn)該突變頻率最高，其次是河北省和河南省。3.6致病性評(píng)價(jià)本研究通過(guò)MutationTaster、PolyPhen-2、Proven和SIFT軟件評(píng)估了突變c.1663G＞A(p.A555T)的潛在致病性。該突變的預(yù)測(cè)分別為“引起疾病”、“可能有害”、“有害”和“有害”。此外，我們根據(jù)2015年ACMG指南，通過(guò)WinterVar數(shù)據(jù)庫(kù)（http://wintervar.wglab.org）評(píng)估了其致病性。因此本研究將其定義為“可能致病”，評(píng)分為“PM1+PM2+PP3+PP5”。突變c.1663G＞A(p.A555T)導(dǎo)致MCM蛋白中第555位的丙氨酸變?yōu)樘K氨酸。而突變型蘇氨酸殘基比野生型丙氨酸殘基更大但疏水性小。使用“HOPE”網(wǎng)站（https://www3.cmbi.umcn.nl/hope）對(duì)野生型和突變型MCM蛋白可能的3D構(gòu)象進(jìn)行建模，發(fā)現(xiàn)野生型丙氨酸殘基第555位于氨基酸第548至557的α螺旋中，并位于蛋白質(zhì)的核心。突變型蘇氨酸殘基不以α-螺旋作為二級(jí)結(jié)構(gòu)，因其空間位阻效應(yīng)和疏水相互作用的喪失，從而影響蛋白質(zhì)的功能。4.結(jié)論該研究是由30名MMA患者組成的大型隊(duì)列，其MMUT基因中攜帶罕見(jiàn)致病性c.1663G＞A(p.A555T)變異患者具有較輕的生化和臨床表型，并且對(duì)B12治療有反應(yīng)。攜帶該突變的MMA患者臨床癥狀較輕、發(fā)病率較低、發(fā)病較晚、生化異常較輕、維生素B12反應(yīng)較好、代謝控制較容易、預(yù)后較好。大部分?jǐn)y帶c.1663G＞A（p.A555T）突變的患者通過(guò)新生兒篩查確診，及時(shí)治療后未臨床發(fā)病?；驕y(cè)序和MS/MS新生兒篩查有助于該疾病的早期診斷和治療，應(yīng)進(jìn)一步推廣。

新生兒篩查確診538例cblC型甲基丙二酸血癥患者預(yù)后分析凌詩(shī)穎、毋盛楠、帥瑞雪、于玥、邱文娟、衛(wèi)海燕、楊池菊、徐鵬、鄒卉、封紀(jì)珍、牛婷婷、胡海利、張惠文、梁黎黎、陸德云、龔珠文、占霞、季文軍、顧學(xué)范、韓連書(shū)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，新華兒童醫(yī)院，上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所，兒內(nèi)分泌遺傳代謝科2000921上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院上海兒科研究所小兒內(nèi)分泌/遺傳學(xué)教研室，中國(guó)上海2河南省兒童遺傳與代謝病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)分泌代謝科、鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科、河南省兒童遺傳代謝病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、河南省兒童醫(yī)院、鄭州市兒童醫(yī)院，中國(guó)鄭州3濟(jì)寧市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國(guó)濟(jì)寧4濟(jì)南市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國(guó)濟(jì)南5石家莊市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國(guó)石家莊6山東省婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國(guó)濟(jì)南7合肥市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國(guó)合肥【摘要】目的cblC型甲基丙二酸血癥（methylmalonicacidemia,MMA）是一種臨床表現(xiàn)復(fù)雜且無(wú)特異性的遺傳性疾病。中國(guó)多個(gè)新生兒疾病篩查中心已將cblC型MMA納入新生兒疾病篩查（NBS）項(xiàng)目。本研究旨在分析新生兒篩查確診cblC型MMA患者的長(zhǎng)期預(yù)后及臨床獲益。方法回顧性研究分析2004年1月至2020年12月來(lái)自我國(guó)不同省、市、自治區(qū)經(jīng)新生兒篩查確診的538例cblC型MMA患者的臨床特點(diǎn)、生化資料及基因測(cè)序結(jié)果，對(duì)影響預(yù)后的不同因素進(jìn)行探討。結(jié)果對(duì)所有患者的長(zhǎng)期預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，其中44.6%的患者預(yù)后不良。我們將治療前已出現(xiàn)臨床癥狀的患者與未發(fā)病的患者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)其智力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、眼部并發(fā)癥、腦積水和死亡的發(fā)生率顯著上升（P＜0.01)。其中臨床發(fā)?。∣R12.39，95%CI5.15-29.81；P=0.000）、MMACHC基因c.609G＞A變異（OR2.55，95%CI1.49-4.35；P=0.001）和c.567dupT（OR2.28，95%CI1.03-5.05；P=0.042）是預(yù)后不良特別是智力落后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論新生兒篩查通過(guò)早期干預(yù)管理可明顯改善患者預(yù)后。關(guān)鍵詞：甲基丙二酸血癥；MMACHC基因，丙酰肉堿，甲基丙二酸1引言甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥(OMIM277400)屬于常染色體隱性遺傳病，是由于鈷胺素[維生素B12（VitB12）]代謝缺陷導(dǎo)致腺苷鈷胺素(AdoCbl)和甲基鈷胺素(MeCbl)合成障礙，而這兩種物質(zhì)都是甲基丙二酰CoA轉(zhuǎn)化為琥珀酰CoA（由甲基丙二酰CoA異構(gòu)酶催化）和同型半胱氨酸再甲基化為蛋氨酸（由蛋氨酸合成酶催化）所必需的輔酶。cblC型MMA是細(xì)胞內(nèi)鈷胺素代謝缺陷中最常見(jiàn)的類(lèi)型，其特點(diǎn)是癥狀多變且無(wú)特異性，尤其是在兒童時(shí)期。該病臨床表型廣泛，早期發(fā)?。ǔ錾?歲之前）常伴有多系統(tǒng)受累、神經(jīng)系統(tǒng)惡化、黃斑病變、發(fā)育不良、細(xì)胞減少癥、肝腎功能障礙等。神經(jīng)系統(tǒng)損傷通常表現(xiàn)為腦積水、腦萎縮、腦白質(zhì)異常和基底節(jié)病變。發(fā)育遲緩和智力缺陷也是常見(jiàn)的癥狀。在歐美國(guó)家，cblC型MMA的發(fā)病率為1/46000到1/200000，在中國(guó)則是1/3220～1/21488。以前cblC型MMA的診斷通常是在疾病發(fā)病后。然而，由于串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）在技術(shù)上可通過(guò)單一方法鑒定30多種遺傳代謝?。↖MDs）并且在中國(guó)新生兒疾病篩查（NBS）項(xiàng)目中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，因此建議對(duì)那些有可能患上遺傳代謝?。↖MDs）的嬰兒進(jìn)行疾病篩查，包括cblC型MMA。大多數(shù)新生兒篩查試點(diǎn)研究表明，通過(guò)新生兒篩查及早發(fā)現(xiàn)cblC型MMA和新生兒期開(kāi)始治療對(duì)患兒的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后有重要作用。然而，在新生兒篩查全面開(kāi)展的時(shí)代，篩查對(duì)cblC型MMA患兒的長(zhǎng)期預(yù)后的影響還有待全面研究。然而，在新生兒篩查時(shí)代，cblC型MMA對(duì)個(gè)體長(zhǎng)期預(yù)后的影響還有待全面探討。因此，這項(xiàng)全國(guó)多中心回顧性研究旨在闡明篩查對(duì)象的長(zhǎng)期預(yù)后，并探討不同因素對(duì)疾病預(yù)后的影響。2病人和方法2.1患者從2004年1月至2020年12月，共有560名在中國(guó)多家醫(yī)院進(jìn)行診斷和治療的cblC型MMA患兒被納入本研究。其中，9例死亡，22例失訪。所有患者都是通過(guò)基于基因檢測(cè)和MS/MS的NBS確診的，大多數(shù)患者都接受了個(gè)性化治療和定期隨訪。為了評(píng)估預(yù)后，患者分為兩組，預(yù)后良好的一組是發(fā)育正常，身體健康的；預(yù)后不良組的患者則在身體和精神上受到不同程度的損害。在不良預(yù)后中，包括五種不同類(lèi)型的臨床預(yù)后：智力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、眼部并發(fā)癥、腦積水和死亡?！爸橇φ系K“是根據(jù)年齡或神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試結(jié)果是否存在發(fā)育遲緩進(jìn)行判斷，如果沒(méi)有神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試結(jié)果，則根據(jù)教育水平或?qū)I(yè)就業(yè)情況進(jìn)行判斷?！斑\(yùn)動(dòng)障礙“主要表現(xiàn)為在整個(gè)病程中出現(xiàn)的不自主震顫、步態(tài)不穩(wěn)和無(wú)法行走等癥狀，由兒科醫(yī)生和康復(fù)醫(yī)生在癥狀出現(xiàn)后不久進(jìn)行的隨訪檢查中對(duì)其判斷?！把鄄坎l(fā)癥“包括斜視、眼球震顫以及一系列從未見(jiàn)明顯異?；蜉p微表型到嚴(yán)重的視網(wǎng)膜病變等眼部癥狀?！澳X積水“是在頭顱核磁共振成像中發(fā)現(xiàn)的，通常顯示腦室腫大、廣泛的腦實(shí)質(zhì)萎縮和硬膜下滲出。而最嚴(yán)重的不良預(yù)后是死亡?；純旱母改富蚍ǘūO(jiān)護(hù)人簽署了知情同意書(shū)，同意對(duì)他們的臨床記錄進(jìn)行分析并公布匿名數(shù)據(jù)。本研究符合機(jī)構(gòu)和國(guó)家法律規(guī)定。本研究經(jīng)新華醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：XHEC-D-2021-140）。2.2新生兒篩查新生兒篩查是在新生兒出生后按照建議的時(shí)間段：72-120h采集干血斑樣本。通過(guò)MS/MS（API4000，AmericanBio-SystemInc、API4000，AmericanBio-SystemInc，F(xiàn)osterCity，CA，UnitedStates，）對(duì)血液中的?；鈮A水平進(jìn)行檢測(cè)，包括丙酰肉堿（C3）和乙酰肉堿（C2），同時(shí)計(jì)算C3/C2的比率。如果初篩結(jié)果異常，則需要采集第二次血樣。為進(jìn)一步確診，采用氣相色譜-質(zhì)譜（島津有限公司，日本京都，QP2010）檢測(cè)尿液中的有機(jī)酸，包括甲基丙二酸（MMA）和甲基枸櫞酸（MCA）。此外，采用熒光偏振免疫分析法對(duì)血漿總同型半胱氨酸（tHcy）進(jìn)行檢測(cè)。2.3基因檢測(cè)按照生產(chǎn)商（中國(guó)北京天根生物技術(shù)有限公司）的說(shuō)明通過(guò)試劑盒從外周血中提取基因組DNA。利用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴(kuò)增MMACHC基因的所有編碼外顯子和側(cè)翼區(qū)域，引物由Primer3Input（v.0.4.0http://bioinfo.ut.ee/primer3-0.4.0/）設(shè)計(jì)。PCR結(jié)束后，核苷酸變異以序列（MMACHC：NM_015506）為參考。我們利用ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)、HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)和以前的文獻(xiàn)來(lái)確定這些變異是否已被報(bào)道過(guò)。新型變異的致病性是根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院(ACMG)的標(biāo)準(zhǔn)和指南來(lái)評(píng)估新變異的致病性。2.4治療cblC型MMA的治療因維生素B12反應(yīng)性的不同而異，并根據(jù)病情進(jìn)行調(diào)整。反應(yīng)性不同，治療方法也不同，并根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行調(diào)整。根據(jù)指南，長(zhǎng)期治療包括腸外補(bǔ)充鈷胺素、左旋肉堿和口服甜菜堿。再根據(jù)患者的生化代謝物水平進(jìn)行調(diào)整。對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，肌肉注射羥鈷胺是首選，劑量為每次1-20mg，每1-20天注射一次；左旋肉堿劑量為50-100mg/kg/day，口服甜菜堿50-100mg/kg/day。所有患者均遵循正常飲食。對(duì)于蛋氨酸缺乏的患者口服補(bǔ)充蛋氨酸。2.5統(tǒng)計(jì)分析所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS24.0（IBM，芝加哥，伊利諾伊州）進(jìn)行。連續(xù)數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位數(shù)間距或平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。分類(lèi)變量以百分比（%）表示。采用兩樣本t檢驗(yàn)、χ2/Fisher精確檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，比較有癥狀或無(wú)癥狀患者和不同預(yù)后患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、臨床特征和生化特征。采用logistic回歸法計(jì)算整體單變量幾率比和不同類(lèi)別預(yù)后不良的幾率比。采用多變量logistic回歸分析單變量分析中與不良預(yù)后顯著相關(guān)的變量以確定獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素。P＜0.05的值被視為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3結(jié)果3.1研究對(duì)象在538名（280名男性，253名女性）患者中，298人（55.4%）身體和神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育正常，240人（44.6%）預(yù)后不佳，其中9名患兒死于頻繁和嚴(yán)重的代謝失代償或腦積水。幾乎所有患者都有從新生兒篩查到最后隨訪的數(shù)據(jù)。表1比較了預(yù)后良好和預(yù)后不良患兒的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量。兩組患者隨訪期間的年齡中位數(shù)分別為3.34歲（0.63-4.52歲）和3.8歲（0.48-5.25歲）。預(yù)后良好組患兒的確診年齡為1個(gè)月（0.8-1.5月），預(yù)后不良組為1.5個(gè)月（1-2.2月）。雖然所有患者都是進(jìn)行了新生兒篩查，但共有201名（37.4%）患者在治療前就已出現(xiàn)癥狀，包括進(jìn)食不佳、嘔吐、嗜睡、癲癇、發(fā)育遲緩等。將兩組各種臨床癥狀的發(fā)生率進(jìn)行比較。如表1所示，在預(yù)后不良組各種臨床癥狀的發(fā)生率明顯更高（P＜0.05），這表明臨床癥狀的發(fā)生可能會(huì)對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后產(chǎn)生不利影響。3.2生化特征在該研究中所有患者均接受MS/MS檢測(cè)，結(jié)果顯示患兒血C3水平升高（＞4μmol/L）、C3/C2比值升高(＞0.2）。此外，患兒尿液中MMA和MCA水平升高，血漿總同型半胱氨酸升高。并且預(yù)后不良組的NBS樣本中除血C3（P=0.119）外，血C3/C2比值、同型半胱氨酸、尿MMA和MCA水平均高于預(yù)后良好組（P＜0.05）。如表1，治療后的生化指標(biāo)在不同預(yù)后的個(gè)體間也存在差異，其中預(yù)后良好組的血C3、血C3/C2比值、尿MMA、尿MCA和tHcy均低于預(yù)后不良組（P＜0.05）。此外，所有患兒生化指標(biāo)在治療后均達(dá)到正常范圍，血C3、C3/C2比值、尿MMA、MCA和tHcy的水平較治療前明顯下降（P＜0.01）。如表2，無(wú)癥狀患兒和有癥狀患兒間血C3/C2比值、尿MMA和MGA、tHcy差異明顯。然而，患兒間新生兒篩查時(shí)血C3水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.087）。且患兒在隨訪時(shí)尿MCA也沒(méi)有差異（P=0.086）,這可能是部分患者轉(zhuǎn)診時(shí)數(shù)據(jù)有限和不足造成的。3.3基因分析534例患者中有510例（95.5%）在MMACHC發(fā)現(xiàn)兩個(gè)變異，24例患者（4.5%）僅發(fā)現(xiàn)一個(gè)變異。總共發(fā)現(xiàn)了74種不同變異類(lèi)型，包括16種無(wú)義變異，占全部變異的52.5%（552/1052）；其余為18種錯(cuò)義變異、3種重復(fù)、27種缺失、5種插入、5種剪接變異?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)了97.8%的MMACHC變異位點(diǎn)（1052/1076）。其中最常見(jiàn)的變異位點(diǎn)分別是c.609G＞A(p.W203X)，占41.3%(434/1052)；c.658_660delAAG(p.K220del),占9.2%（97/1052）；c.482G＞A(p.R161Q),占9.0%（95/1052）；c.80A＞G(p.Q27R),占8.3%（87/1052）和c.567dupT(p.I190Yfs13),占4.9%（51/1052）。在預(yù)后好壞的兩組以及在是否發(fā)病的兩組中，基因變異類(lèi)型顯著不同。在預(yù)后不良組中，MMACHC基因中c.609G＞A（p.W203X）和c.567dupT（p.I190Yfs13）變異更為常見(jiàn)。而在預(yù)后良好組中，c.482G＞A（p.R161Q）和c.80A＞G更常見(jiàn)。而在臨床發(fā)病患者組中MMACHC中的c.609G＞A(p.W203X)和c.567dupT(p.I190Yfs13)更為常見(jiàn)，而c.482G＞A(p.R161Q)和c.80A＞G(p.Q27R)則多見(jiàn)于無(wú)癥狀患者組中。因此，攜帶這些變異的患者在接受治療后更有可能獲得較好的預(yù)后。3.4隨訪和結(jié)果本研究對(duì)患者直至2020年12月前的健康狀況進(jìn)行了評(píng)估，預(yù)后結(jié)果詳見(jiàn)表1。然而，在240名預(yù)后不良的患者中，234人（97.5%）出現(xiàn)了進(jìn)行性智力發(fā)育障礙，104人(97.5%)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，31人（12.9%）出現(xiàn)眼部問(wèn)題，9人（3.8%）出現(xiàn)腦積水，9人（3.8%）在發(fā)病后死亡。根據(jù)患者在治療前是否出現(xiàn)早期疾病癥狀，將其分為兩組，預(yù)后好壞有顯著差異（P＜0.01）。結(jié)果表明，通過(guò)新生兒篩查發(fā)現(xiàn)確診但在發(fā)病后接受治療的患者更有可能出現(xiàn)不良后果。與治療前無(wú)癥狀的患者相比，有癥狀組患者出現(xiàn)智力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、眼部并發(fā)癥、腦積水和死亡的比例更高。并且，在死亡患者中，除兩例患者開(kāi)始無(wú)明顯發(fā)病，再逐漸病情進(jìn)展外，其余患者都出現(xiàn)了嚴(yán)重癥狀，而這兩例患者死亡原因可能是治療依從性差。3.5影響不同結(jié)果的因素對(duì)240例不同類(lèi)型不良預(yù)后的患者進(jìn)行了單變量和多變量分析。分析的因素包括發(fā)病時(shí)間、變異位點(diǎn)、NBS時(shí)的生化指標(biāo)水平、發(fā)病到開(kāi)始治療的時(shí)間。單變量分析表明，發(fā)病癥狀（OR13.16，95%CI8.71-19.89；P=0.000），MMACHC基因中c.609G＞A（OR2.07，95%CI1.43-3.00；P=0.000）以及c.567dupT（OR1.99，95%CI1.1-3.6；P=0.023），血C3水平（OR1.06，95%CI1.01-1.12；P=0.031）和C3/C2（OR1.5，95%CI1.04-2.17；P=0.031）與不良預(yù)后相關(guān)（表2）。在多變量回歸分析中，發(fā)病癥狀（OR12.39，95%CI5.15-29.81；P=0.000）、MMACHC基因中的c.609G＞A（OR2.55，95%CI1.49-4.35；P=0.001）和c.567dupT（OR2.28，95%CI1.03-5.05；P=0.042）仍與不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。表3列出了不良預(yù)后的logistic回歸分析結(jié)果。對(duì)智力障礙的患兒的預(yù)后進(jìn)行多變量logistic回歸分析，結(jié)果顯示發(fā)病時(shí)間（OR12.31，95%CI5.11-29.66;P=0.000）、c.609G＞A（p.W203X）突變（OR2.53,95%CI1.48-4.31;P=0.001)和c.567dupT突變(OR2.53,95%CI1.48-4.31;P=0.001)獨(dú)立與智力障礙預(yù)后相關(guān)（表4）。在有眼部異常的患者中，MMACHC基因中c.567dupT突變（OR3.72，95%CI1.55-8.94;P=0.003）和發(fā)病時(shí)間（OR5.84，95%CI1.13-30.12;P=0.035）是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素（表5）。在運(yùn)動(dòng)障礙患兒組中，發(fā)病時(shí)間（OR13.47，95%CI1.13-30.12；P=0.035）和MMA濃度（OR1.00，95%CI1.13-30.12；P=0.035）是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而核苷酸變異位點(diǎn)與之無(wú)明顯相關(guān)性（表6）。此外，沒(méi)有獨(dú)立危險(xiǎn)因素與腦積水相關(guān)（表7）。4結(jié)論本研究納入了最大的cblC型MMA患者。研究強(qiáng)調(diào)了影響cblC型MMA患兒預(yù)后的因素。預(yù)后較好的患者病情較輕，表現(xiàn)為患兒臨床癥狀較輕、NBS時(shí)的生化異常程度較輕，以及最后一次隨訪時(shí)的生化指標(biāo)顯示病情較易控制。臨床發(fā)病是導(dǎo)致預(yù)后較差的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，且其獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)高于致病變異類(lèi)型。新生兒篩查有助于早期診斷、提高治療質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，防止臨床后遺癥。因此，新生兒疾病篩查是一項(xiàng)非常成功的預(yù)防保健計(jì)劃，能為篩查對(duì)象帶來(lái)良好的臨床效果。

1.希特林蛋白缺乏癥是一種遺傳性代謝遺傳病，也是一種繼發(fā)性尿素循環(huán)障礙2.病人通常不喜歡含有大量碳水化合物的食物，如米飯、面條或蛋糕、面包。相反，他們喜歡含有脂肪和蛋白質(zhì)的食物，如肉類(lèi)、牛奶、乳制品、油炸食品和堅(jiān)果。3.患者可以通過(guò)適當(dāng)?shù)娘嬍彻芾砗歪t(yī)生的監(jiān)測(cè)過(guò)正常的生活。4.由于這種疾病還存在著脂代謝異常，包括脂肪合成過(guò)多、脂肪酸氧化障礙，極有可能導(dǎo)致脂肪肝，甚至并發(fā)肝臟腫瘤。

1.什么是極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥？?jī)和瘶O長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedisease，VLCADD)，是一種常見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，由ACADVL基因編碼的酶致病性突變引起線粒體脂肪酸氧化障礙，在能量分解代謝過(guò)程中代謝產(chǎn)物堆積及能量產(chǎn)生不足而出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的多臟器功能受累、臟器功能衰竭。該病在亞洲發(fā)病率范圍為1/1400000～1/380000，屬于罕見(jiàn)病。2.極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥有哪些臨床表現(xiàn)？VLCADD臨床表型存在異質(zhì)性，有種族差異，從病例報(bào)道看，亞洲報(bào)道的病例具有高死亡率且表型嚴(yán)重。根據(jù)起病年齡及器官系統(tǒng)受累的不同，VLCADD分為3型:(1)嚴(yán)重早發(fā)型（心肌病型）：該型多于新生兒期至嬰兒期起病，常出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟異常和多臟器功能衰竭。心臟異常表現(xiàn)主要包括肥厚性或擴(kuò)張性心肌病、心包積液、心律失常，也可出現(xiàn)四肢松軟、肝大和間歇性低血糖。(2)低酮癥性低血糖型（肝病型）：肝病型多于兒童期發(fā)病。由于感染或長(zhǎng)時(shí)間禁食誘發(fā)肝大、低酮性低血糖或肌張力低下。少有心臟受累，致死率低，但也有腦病或猝死的發(fā)生。(3)遲發(fā)型（肌病型）：肌病型多于青少年或成年后發(fā)病，是預(yù)后最好的類(lèi)型?；颊咴趧×疫\(yùn)動(dòng)、感染或長(zhǎng)期禁食后出現(xiàn)骨骼肌受累癥狀，表現(xiàn)為肌痛、肌無(wú)力、肌顫、運(yùn)動(dòng)不耐受或橫紋肌溶解；少數(shù)可累及心肌和呼吸肌，通常不出現(xiàn)低血糖，但該型也有在1歲以后甚至新生兒期表現(xiàn)出肌酶水平升高的。3.極長(zhǎng)鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥需要完善哪些實(shí)驗(yàn)室檢查？(1)生化提示低酮血癥性低血糖、肌酶及心肌酶增高，肝功能升高，高氨血癥；血?dú)夥治鎏崾靖哧庪x子間隙代謝性酸中毒；肌病型患兒可有肌紅蛋白尿，尿常規(guī)異?；虬槟I功能異常。(2)血串聯(lián)質(zhì)譜：C14∶1、C14、C14∶2、C16、C18、C14∶1/C10等，其中以C14:1升高最為明顯，真陽(yáng)性的預(yù)測(cè)值94％、54％、23％分別為C14∶1≥2.0μmol/L、≥1.0μmol/L和≥0.7μmol/L。(3)尿氣相色譜：己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等多種二羧酸升高可輔助診斷。(4)影像學(xué)檢查：心肌病型和肝病型患者超聲檢查可顯示肥厚性、擴(kuò)張性心肌病及肝大；反復(fù)低血糖患者頭顱核磁共振可發(fā)現(xiàn)腦灰白質(zhì)異常改變。(5)基因檢測(cè)：ACADVL基因突變是確診VLCAD缺乏癥的重要依據(jù)。(6)其他：1)淋巴細(xì)胞酶學(xué)及活性檢測(cè)：成纖維細(xì)胞中棕櫚酰輔酶A氧化率反映VLCAD殘余酶活性，是一種有價(jià)值和快速的檢測(cè)方法，用于新生兒篩查中陽(yáng)性患兒的VLCADD診斷。2)長(zhǎng)鏈脂肪酸β氧化測(cè)量無(wú)癥狀患兒長(zhǎng)鏈脂肪酸β氧化流量是輔助診斷方法。3)體外探針測(cè)定分析可以間接評(píng)估線粒體脂肪酸的β-氧化能力和缺陷部位。4)Western印跡法完善ACADVL蛋白檢測(cè)：基因檢測(cè)到的位點(diǎn)均為臨床意義不明，或僅檢測(cè)到1個(gè)突變位點(diǎn)時(shí)，協(xié)助分析基因突變位點(diǎn)的致病性，可與基因檢測(cè)結(jié)果互為補(bǔ)充。4.極長(zhǎng)鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥如何治療？(1)急性期治療：主要目的是維持患者水電解質(zhì)及酸堿平衡，維持血糖，補(bǔ)充足夠熱量；堿化尿液、適當(dāng)補(bǔ)充左卡尼汀等治療。(2)穩(wěn)定期治療：規(guī)范的飲食和營(yíng)養(yǎng)管理是關(guān)鍵，原則是避免長(zhǎng)時(shí)間饑餓、感染、疲勞和運(yùn)動(dòng)過(guò)度，給予高碳水化合物、低脂飲食，補(bǔ)充MCT，對(duì)癥處理及預(yù)防并發(fā)癥。1)飲食和營(yíng)養(yǎng)管理方案：需要專(zhuān)業(yè)的營(yíng)養(yǎng)科團(tuán)隊(duì)參與制定食譜，根據(jù)年齡和有無(wú)癥狀制定MCT和LCT的比例。2)藥物：a.左卡尼?。喝绻橛坞x肉堿水平下降，可適當(dāng)補(bǔ)充左卡尼?。?0~100mg·kg-1·d-1）；b.苯扎貝特：為過(guò)氧化物酶體增殖激活受體激動(dòng)劑，可減少肌病發(fā)作頻率，飲食控制后仍然反復(fù)發(fā)作的肌酶升高及橫紋肌溶解患者建議使用；c.三庚酸甘油脂：一種類(lèi)似于MCT的三酰甘油，能顯著改善左心室射血分?jǐn)?shù)，降低低血糖的發(fā)生率，提高運(yùn)動(dòng)的耐受力和生活質(zhì)量。(3)隨訪：1)指標(biāo)：臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo):體格發(fā)育、營(yíng)養(yǎng)狀況及神經(jīng)精神狀況等；生化:肝腎功能、血糖、肌酸激酶、脂溶性維生素（25-羥維生素D3、維生素E和維生素A）、血游離肉堿及?；鈮A譜、必需脂肪酸（血漿和紅細(xì)胞膜脂肪酸譜）等。2)頻率：1歲以?xún)?nèi)患兒每3個(gè)月1次，1~6歲患兒每6個(gè)月1次，6歲以后患兒每年1次。心電圖、超聲心動(dòng)圖、肝臟彩超、肌電圖等一般建議每年1次。(4)運(yùn)動(dòng)：適度體育運(yùn)動(dòng)，避免長(zhǎng)跑、登山、軍訓(xùn)等長(zhǎng)時(shí)間高負(fù)荷運(yùn)動(dòng)。建議患者在長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)時(shí)可以補(bǔ)充復(fù)雜的碳水化合物和MCT（0.15~0.2g/kg），以提高運(yùn)動(dòng)耐受性，預(yù)防橫紋肌溶解的發(fā)生；建議運(yùn)動(dòng)30~45min，休息15~30min。(5)其他注意事項(xiàng)：避免使用阿司匹林、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素。丙泊酚和依托咪酯注射液均為脂肪乳溶液，VLCADD患者涉及圍手術(shù)期麻醉盡量避免使用。合并癲癇患者慎用丙戊酸類(lèi)藥物，以免加重肝損害。5.極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥的預(yù)后怎么樣？VLCADD是可防可治的遺傳代謝病。不同臨床分型的患兒預(yù)后不同，嚴(yán)重早發(fā)型（心肌病型）較為兇險(xiǎn)，死亡率高。肝病型和肌病型患兒預(yù)后相對(duì)較好，具有潛在致死性，反復(fù)發(fā)作的低血糖、能量代謝障礙、肝功能異?；驀?yán)重心律失常是導(dǎo)致死亡的主要原因。早期規(guī)范治療的患兒大多生長(zhǎng)發(fā)育正常，極少數(shù)因?yàn)閲?yán)重低血糖或能量代謝障礙損傷大腦。6.極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥的遺傳咨詢(xún)VLCADD為常染色體隱性遺傳病，先證者父母再次生育的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25%。參考文獻(xiàn)：極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥篩診治專(zhuān)家共識(shí)；浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）.2022,51(1),122-128.兒童極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥診療新進(jìn)展；天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2022,28(5),572-576.

1.什么LDLR基因？低密度脂蛋白受體(LDLR)基因在人類(lèi)基因組中長(zhǎng)度約45kb，包含18個(gè)外顯子和17個(gè)內(nèi)含子，LDLR基因編碼由839個(gè)氨基酸殘基組成、包含5個(gè)功能結(jié)構(gòu)域的36面體單鏈糖蛋白LDLR。LDLR的主要作用是降解LDL，這是一種受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，被稱(chēng)為L(zhǎng)DLR途徑。簡(jiǎn)而言之，LDLR基因編碼LDLR，通過(guò)LDLR可以降低循環(huán)中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。2.LDLR基因變異有什么危害？LDLR基因突變是家族性高膽固醇血癥(FH)發(fā)病的主要致病原因，LDLR基因突變占了FH基因的90%以上。該基因編碼的LDLR細(xì)胞膜蛋白通過(guò)調(diào)控LDL的胞吞作用，可特異性識(shí)別LDL顆粒上的B100脂蛋白、乳糜微粒殘?bào)w及中間密度脂蛋白上的APOE。其突變導(dǎo)致LDL無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞分解代謝，導(dǎo)致循環(huán)LDL-C水平增高，從而誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化等一系列脂代謝紊亂。增加動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)比如冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重危害患者的健康。綜上，LDLR基因變異可能導(dǎo)致FH的發(fā)生，F(xiàn)H患者的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險(xiǎn)比正常人高20倍，未經(jīng)治療的患者心血管死亡率極高。3.LDLR基因變異帶來(lái)的危害可預(yù)防嗎？在全球范圍內(nèi)，平均每分鐘誕生一個(gè)FH嬰兒。如在兒童期對(duì)FH患者進(jìn)行診斷和治療，其可享受與血脂正常者相同的預(yù)期壽命。國(guó)外一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)20年的隨訪研究表明，盡早診斷并從兒童時(shí)開(kāi)始啟動(dòng)降脂治療，可減緩頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的進(jìn)展,降低成年期心血管病的風(fēng)險(xiǎn)，并極大改善FH患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。所以說(shuō)，LDLR基因變異可能帶來(lái)的危害是可預(yù)防的。4.篩查出LDLR基因變異后該怎么辦？由于遺傳的異質(zhì)性，即使是相同的基因表型，也會(huì)有不同的表達(dá)形式，即存在表型異質(zhì)性。當(dāng)孩子篩查出LDLR基因變異后，需要驗(yàn)證變異來(lái)源、評(píng)估變異的致病性，進(jìn)行血脂的檢測(cè)，評(píng)估當(dāng)下血脂代謝情況，同時(shí)進(jìn)行高危親屬的級(jí)聯(lián)檢測(cè)，并根據(jù)上述情況安排后續(xù)隨訪及診治。這個(gè)過(guò)程需要孩子、父母及相關(guān)親屬以及專(zhuān)業(yè)的遺傳代謝、營(yíng)養(yǎng)團(tuán)隊(duì)的參與。因此，當(dāng)我們的孩子篩查出LDLR基因變異后，建議首先至遺傳代謝門(mén)診進(jìn)行咨詢(xún)。讓我們一起來(lái)關(guān)注和守護(hù)兒童青少年FH患者，給孩子一個(gè)可期待的未來(lái)。門(mén)診時(shí)間：每周三下午遺傳代謝專(zhuān)家門(mén)診地址：南京市兒童醫(yī)院廣州路院區(qū)1號(hào)樓5樓內(nèi)分泌遺傳代謝科參考文獻(xiàn)：JournalofClinicalMedicine2021,10(21).JournalofPaediatricsandChildHealth2022,58(8),1297-1312.JournalofClinicalLipidology2011,5(3),S1-S8.NewEnglandJournalofMedicine2019,381(16),1547-1556

SLC22A5，CPT1A，CPT2，SLC25A20，ETFA，ETFB，ETFDH，ACADVL，ACADL，ACADM，ACADS，HADHA，HADH,KCNJ8，F(xiàn)EV，GPD1L，KCNQ1，TH，SCN5A，SNTA1，PHOX2B，TSPYL1，SLC6A4先天性脂肪酸氧化缺陷是一組主要累及嬰兒和兒童的遺傳性代謝病,常表現(xiàn)為慢性肌無(wú)力、肌痛或心肌病,也可表現(xiàn)為空腹昏迷和低血糖,而在發(fā)作間期常無(wú)癥狀,故診斷困難。肉堿循環(huán)缺陷主要影響長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化，長(zhǎng)鏈脂肪酸與肉堿結(jié)合形成?；鈮A復(fù)合物方能進(jìn)入線粒體?！虡O長(zhǎng)鏈酰基輔酶A脫氫酶（VLCAD）缺乏癥：主要分為三型：重早型，表現(xiàn)為童年早期發(fā)病、心肌病和高死亡率；中間型，表現(xiàn)為兒童發(fā)病、低酮性低血糖、低死亡率和心肌病罕見(jiàn)；成年型，表現(xiàn)為僅骨骼肌受累、橫紋肌溶解和肌紅蛋白尿，通常由運(yùn)動(dòng)或禁食引起。主要致病基因?yàn)锳CADVL，編碼極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶，分解極長(zhǎng)鏈脂肪酸，提供能量?！涕L(zhǎng)鏈酰基輔酶A脫氫酶（LCAD）缺乏癥：臨床表現(xiàn)為兒童早期的發(fā)作性低酮性低血糖，禁食引起的心跳呼吸停止，肝臟腫大，心臟擴(kuò)大和肌張力減低。血漿肉堿水平低。主要致病基因?yàn)锳CADL，編碼長(zhǎng)鏈酰基輔酶A脫氫酶，分解長(zhǎng)鏈脂肪酸，提供能量?！讨墟滜；o酶A脫氫酶（MCAD）缺乏癥：癥狀和體征通常出現(xiàn)在嬰兒期或兒童早期,表現(xiàn)為嘔吐、嗜睡、低血糖。極少數(shù)情況下,該病的癥狀首先出現(xiàn)于成年期。受累者有嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如癲癇、呼吸困難、肝病、腦損傷、昏迷和猝死。主要致病基因?yàn)锳CADM，編碼中鏈?；o酶A脫氫酶，分解中鏈脂肪酸，提供能量?！潭替滜；o酶A脫氫酶（SCAD）缺乏癥：癥狀和體征可出現(xiàn)在嬰兒或兒童早期,表現(xiàn)為嘔吐、低血糖、嗜睡、喂養(yǎng)困難、生長(zhǎng)遲緩。其他功能障礙可包括肌肉張力減退、癲癇、發(fā)育遲緩和頭小畸型。該病可由禁食或病毒感染等疾病引起。成年期發(fā)病的患者側(cè)重表現(xiàn)為肌無(wú)力和消瘦。主要致病基因?yàn)锳CADS，編碼短鏈酰基輔酶A脫氫酶，分解短鏈脂肪酸，提供能量。√長(zhǎng)鏈L-3羥?；o酶A脫氫酶（LCHAD）缺乏癥：癥狀和體征通常出現(xiàn)在嬰兒期或兒童早期，表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、嗜睡、低血糖、肌肉張力減退、肝病、視網(wǎng)膜光敏組織異常。童年期較晚發(fā)病可能表現(xiàn)為肌肉疼痛、肌肉組織分解、周?chē)窠?jīng)病變。受累者也存在嚴(yán)重的心臟問(wèn)題、呼吸困難、昏迷、猝死的風(fēng)險(xiǎn)。該病可由禁食或病毒感染等疾病引起。主要致病基因?yàn)镠ADHA，參與編碼線粒體三功能蛋白MTP,分解長(zhǎng)鏈脂肪酸，提供能量?！?-羥?；o酶A脫氫酶缺乏癥：首發(fā)癥狀通常出現(xiàn)于嬰兒或兒童早期,表現(xiàn)為食欲不振、嘔吐、腹瀉和嗜睡。臨床表現(xiàn)也可有肌張力減退、肝臟問(wèn)題、低血糖和高胰島素血癥。受累者存在癲癇、危及生命的心臟問(wèn)題及呼吸困難、昏迷、猝死的風(fēng)險(xiǎn)。該病可由禁食或病毒感染等疾病引起。主要致病基因?yàn)镠ADH，編碼3-羥?；o酶A脫氫酶，分解中鏈脂肪酸和短鏈脂肪酸，提供能量。√原發(fā)性肉堿缺乏癥：癥狀和體征通常出現(xiàn)在嬰兒或兒童早期,包括嚴(yán)重腦病、心肌病、嘔吐、肌肉無(wú)力、低血糖。該病的嚴(yán)重程度存在個(gè)人差異，有些患者表現(xiàn)為無(wú)癥狀。所有患者均存在心力衰竭、肝病、昏迷和猝死的風(fēng)險(xiǎn)。該病可由禁食或病毒感染等疾病引起。主要致病基因?yàn)镾LC22A5，參與編碼OCTN2，轉(zhuǎn)運(yùn)肉堿至細(xì)胞內(nèi)，協(xié)助長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體發(fā)生氧化作用提供能量?！倘鈮A棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPTI）缺乏癥：癥狀和體征通常出現(xiàn)在兒童早期，表現(xiàn)為低酮性低血糖?；颊咭部捎懈文[大、肝功能障礙、肉堿血癥，存在神經(jīng)系統(tǒng)損害、肝功能衰竭、癲癇、昏迷和猝死的風(fēng)險(xiǎn)。該病可由禁食或病毒感染等疾病引起。主要致病基因?yàn)镃PT1A，參與編碼肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A，存在于肝臟，參與脂肪酸氧化作用?！倘鈮A棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶2（CPTII）缺乏癥：患者也有低酮性低血糖，癲癇、肝腫大、心肌病和心律失常反復(fù)發(fā)作，肌痛、肌無(wú)力反復(fù)發(fā)作和橫紋肌溶解。該型可由禁食或病毒感染等疾病引起。主要致病基因?yàn)镃PT2，參與編碼肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶2，為脂肪酸氧化作用所必需?！倘鈮A/?；鈮A移位酶（CACT）缺乏癥：癥狀和體征通常在出生后不久即出現(xiàn)，可表現(xiàn)為呼吸困難、癲癇、心律不齊?；颊咄ǔＳ械屯缘脱?、高氨血癥、肝腫大、心肌病。兒童早期發(fā)病的患者存在肝功能衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、昏迷和猝死的風(fēng)險(xiǎn)。主要致病基因?yàn)镾LC25A20，參與編碼肉堿/?；鈮A移位酶，為脂肪酸氧化作用所必需?！涛於嵫YII型：多為早產(chǎn)兒，出生后24～48小時(shí)出現(xiàn)肌張力低下、肝大、嚴(yán)重低血糖癥和代謝性酸中毒?；純撼Ｓ蓄?lèi)似于異戊酸血癥病人的特殊汗腳氣味。部分患兒可觸及腫大的腎臟，或有面部異常。病人可有弓型足、前腹部肌肉發(fā)育缺陷、外生殖器異常。?

根據(jù)孟德?tīng)柕娘@性遺傳法則，那些繼承了常染色體隱性疾病的雜合子（Aa）或純合型顯性基因型（AA）的人，由于顯性等位基因的存在，他們將展現(xiàn)出正常的生理特征。當(dāng)前，人們普遍接受的觀點(diǎn)是，只要有一個(gè)正常功能的顯性等位基因的攜帶者（也就是雜合子），他們就能保持正常的生物學(xué)狀態(tài)。這是因?yàn)轱@性等位基因能抑制隱性等位基因的效果，這樣就不會(huì)顯現(xiàn)出他們攜帶的隱性疾病的任何癥狀（如圖1A所示）。圖1雖然我們通常認(rèn)為攜帶隱性疾病基因的人不會(huì)受到影響，但最新的研究結(jié)果對(duì)這一看法提出了質(zhì)疑。研究發(fā)現(xiàn)，某些攜帶隱性疾病基因的人實(shí)際上會(huì)有中度的疾病癥狀。例如，經(jīng)典型高半胱氨酸尿癥（CHCU）是一種由半胱氨酸硫酸激酶（CBS）基因突變引起的疾病，這種突變會(huì)影響人體對(duì)同型半胱氨酸的代謝。在CHCU的基因攜帶者中，他們的同型半胱氨酸水平升高，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也增加，這些都是CHCU病人也會(huì)經(jīng)歷的風(fēng)險(xiǎn)。另一種疾病，苯丙酮尿癥（PKU），是由于苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因突變，導(dǎo)致人體將氨基酸L-苯丙氨酸（Phe）轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-酪氨酸（Tyr）的能力降低。盡管PKU的基因攜帶者一直被認(rèn)為是“不受影響的”，但一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，他們的PAH酶的活性?xún)H為正常人的7.3%-10%。這表明，在代謝水平上，基因攜帶者可能實(shí)際上會(huì)有中度的疾病癥狀，而不是完全不受影響。這篇研究從生物學(xué)的角度提出了等位基因劑量反應(yīng)的概念，這是合理的。該概念揭示了同源體（純合子）和異源體（雜合子）在基因型和表現(xiàn)型差異方面的關(guān)系。具體來(lái)說(shuō)，同源體（如AA基因型）通常比異源體（如AT基因型）更容易出現(xiàn)疾病、風(fēng)險(xiǎn)更高或?qū)χ委煼磻?yīng)更強(qiáng)烈，而后者的表現(xiàn)型與TT基因型相比則居于中間狀態(tài)。在多基因疾病的情況下，遺傳的風(fēng)險(xiǎn)等位基因的累計(jì)效應(yīng)會(huì)影響他們的風(fēng)險(xiǎn)程度或?qū)χ委煹姆磻?yīng)。表現(xiàn)型的表達(dá)變得更加復(fù)雜，需要考慮到協(xié)同雜合子性，即多個(gè)雜合子基因突變可能導(dǎo)致單一基因疾病的出現(xiàn)。因此，在確定疾病嚴(yán)重程度時(shí)，需要整體考慮基因組的變化。雖然遺傳疾病的攜帶者通常被認(rèn)為是“不受影響的”，但根據(jù)等位基因劑量反應(yīng)的概念，他們實(shí)際上可能呈現(xiàn)出中間的表現(xiàn)型，或者說(shuō)是“中度受影響”。這在臨床上很重要，因?yàn)閿y帶者可能會(huì)出現(xiàn)被忽略的輕微特征或癥狀。我們假設(shè)某些疾病可能存在中度表現(xiàn)型，如圖1B所示。這篇文章的主要目標(biāo)是搜集和總結(jié)有關(guān)健康和代謝影響的研究，特別是那些針對(duì)PKU（苯丙酮尿癥）、CHCU（慢性肝?。?、半乳糖血癥和Usher綜合癥（一種導(dǎo)致聽(tīng)力和視力損失的疾?。┑臄y帶者的研究。此外，這篇文章也希望提出一些未來(lái)可能進(jìn)行的研究，以便更深入地探索那些攜帶有常染色體隱性疾病的人是否會(huì)有“較輕的影響”，而不是完全“無(wú)影響”。經(jīng)典型高半胱氨酸尿癥同型半胱氨酸尿癥（HCU）是一種由多種基因突變所致的常染色體隱性遺傳疾病，包括CBS、MTHFR、MTR、MTRR和MMADHC等。CBS基因突變導(dǎo)致的CHCU是其中最常見(jiàn)的類(lèi)型。CBS基因負(fù)責(zé)編碼CBS酶，它在轉(zhuǎn)硫途徑中將同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚赘拾彼?。?dāng)這個(gè)過(guò)程被打亂，同型半胱氨酸和蛋氨酸的血漿水平會(huì)升高，因?yàn)樗鼈兊霓D(zhuǎn)化依賴(lài)于CBS酶。CHCU（慢性肝?。┑闹饕Y狀在兒童時(shí)期出現(xiàn)，包括動(dòng)脈硬化、血栓形成和眼球晶狀體脫位等，孕婦可能會(huì)出現(xiàn)胎兒發(fā)育缺陷。此外，血漿同型半胱氨酸水平升高被認(rèn)為是心血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。全球約有30萬(wàn)人受CHCU影響，但由于其為常染色體隱性遺傳疾病，攜帶者的比例更高，估計(jì)每300人中就有一個(gè)攜帶CBS基因突變。了解CHCU（慢性肝?。┰跀y帶者中的表現(xiàn)形式尤為重要，這不僅是由于CHCU（慢性肝?。┑膰?yán)重并發(fā)癥，也涉及到等位基因劑量反應(yīng)的概念。研究者認(rèn)為，CHCU（慢性肝病）攜帶者的空腹同型半胱氨酸水平可能比非攜帶者高，但這在文獻(xiàn)中有爭(zhēng)議，部分研究發(fā)現(xiàn)攜帶者的同型半胱氨酸水平與非攜帶者相當(dāng)。飲食攝入可能是這些不一致結(jié)果的原因。一項(xiàng)早期的臨床試驗(yàn)給CHCU（慢性肝?。y帶者和對(duì)照組提供了大劑量的蛋氨酸（100mg/kg），結(jié)果顯示，由于蛋氨酸向同型半胱氨酸的轉(zhuǎn)化依賴(lài)于CBS酶，CHCU（慢性肝?。y帶者的血漿同型半胱氨酸水平顯著升高。然而，這個(gè)劑量遠(yuǎn)超過(guò)了西方飲食中的常規(guī)攝入量，因此，我們還不清楚日常蛋氨酸攝入量是否會(huì)影響CHCU（慢性肝?。y帶者的同型半胱氨酸水平?？紤]到CHCU（慢性肝?。?duì)代謝的影響，有研究者提出CHCU（慢性肝?。y帶者可能更容易受到葉酸和維生素B12缺乏的影響，這可能會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致他們血漿中的同型半胱氨酸水平上升。這是因?yàn)橥桶腚装彼嵯虻鞍彼岬霓D(zhuǎn)化依賴(lài)于葉酸和維生素B12，因此，缺乏這些維生素可能會(huì)導(dǎo)致同型半胱氨酸的進(jìn)一步積聚。實(shí)際上，有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸可以消除CHCU（慢性肝?。y帶者與非攜帶者之間的同型半胱氨酸水平差異。盡管理解CHCU（慢性肝?。y帶者可能存在的代謝紊亂對(duì)我們有一定的意義，但更重要的是要明確這些代謝變化是否會(huì)導(dǎo)致疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加。一些初步的研究結(jié)果表明，血漿同型半胱氨酸水平升高被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，39%的早期冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）患者存在空腹同型氨酸水平升高或蛋氨酸負(fù)荷引起的高同型氨酸血癥。值得注意的是，這些早發(fā)冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）患者中有1%是CHCU（慢性肝?。y帶者，這一比例顯著高于總?cè)丝谥蠧HCU（慢性肝?。y帶者的比例（0.33%），這似乎暗示了CHCU（慢性肝?。┗驍y帶狀態(tài)與冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)。然而，這個(gè)領(lǐng)域的研究結(jié)果并非一直一致。例如，一項(xiàng)基于調(diào)查的研究中，與CHCU（慢性肝?。﹥和母改负妥娓改赶啾?，對(duì)照組的心臟病發(fā)作和中風(fēng)頻率并無(wú)顯著差異。然而，這項(xiàng)研究存在一定的局限性，因?yàn)樗⑽催M(jìn)行基因檢測(cè)以確認(rèn)CHCU（慢性肝病）的攜帶狀態(tài)?？偟膩?lái)說(shuō)，初步研究顯示，CHCU（慢性肝?。y帶者可能會(huì)呈現(xiàn)一種同型染色體代謝受損的中間表型，這可能會(huì)增加他們患有心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于攜帶該突變的影響，我們?nèi)孕韪嗟难芯?。未?lái)的研究應(yīng)評(píng)估葉酸和維生素B12缺乏對(duì)CHCU（慢性肝?。y帶者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及其他相關(guān)結(jié)果的影響，以及單獨(dú)補(bǔ)充這些維生素是否能夠有效降低這些風(fēng)險(xiǎn)。此外，我們還應(yīng)使用反映日常飲食蛋氨酸攝入量的劑量，以確定CHCU（慢性肝?。y帶者是否存在高同型半胱氨酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。苯丙酮尿癥研究表明，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者可能有更高的惡性黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)楸奖彼崃u化酶（PAH）途徑是黑色素生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而酪氨酸是黑色素的主要前體。此外，高濃度的苯丙酮酸可以抑制黑色素生成并增加細(xì)胞分裂活化蛋白激酶途徑的活性，這在惡性黑色素瘤的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。因此，從生物學(xué)角度來(lái)看，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者狀態(tài)可能與惡性黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。然而，還需要考慮苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因突變的影響，因?yàn)檫@些突變會(huì)影響苯丙酮尿癥（PKU）癥狀的嚴(yán)重程度。苯丙酮尿癥（PKU）有多種類(lèi)型，嚴(yán)重程度各不相同。例如，非苯丙酮尿癥（PKU）輕度高苯丙酮血癥的特點(diǎn)是血漿苯丙酮酸水平在120和600μmol/L之間，但并不一定建議限制飲食中的苯丙酮酸。事實(shí)上，是否需要通過(guò)飲食和藥物治療輕度高苯丙酮血癥的問(wèn)題由于癥狀表現(xiàn)的多樣性，一直飽受爭(zhēng)議。因此，未來(lái)研究必須全面考慮影響癥狀嚴(yán)重程度的苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因變異。總的來(lái)說(shuō)，現(xiàn)有文獻(xiàn)表明，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者可能存在苯丙酮尿癥（PKU）的中間型表現(xiàn)。早期研究（主要是40-50年前的研究）發(fā)現(xiàn)，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者的苯丙酮酸代謝和丙氨酸羥化酶（PAH）酶功能相比普通人群或非苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者有所降低。在臨床上，攜帶者狀態(tài)與認(rèn)知、心理健康以及其他健康風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在關(guān)聯(lián)，這需要進(jìn)一步研究。未來(lái)針對(duì)這一群體的研究需要確定苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者是否存在可以治療的心理癥狀或其他程度的苯丙酮尿癥（PKU）癥狀。如果有，應(yīng)該探討通過(guò)降低飲食中苯丙酮酸攝入量來(lái)緩解這些風(fēng)險(xiǎn)的可能性。經(jīng)典型半乳糖血癥半乳糖血癥是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，其特征是由于半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（GALT）基因的突變，使得患者無(wú)法將半乳糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖。在全球范圍內(nèi)，大約有1/60000的新生兒和1/47000的高加索人口受到這種疾病的影響。經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）是這個(gè)疾病中最常見(jiàn)的類(lèi)型，表現(xiàn)為患者的半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（GALT）酶活性極低或全無(wú)，因此無(wú)法有效地代謝半乳糖和乳糖，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的器官損傷。雖然經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）的攜帶者通常無(wú)癥狀，但他們的半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（GALT）活性仍然低于正常人，可能會(huì)導(dǎo)致他們的半乳糖耐受性降低和半乳糖-1-磷酸的短暫積累，進(jìn)而可能增加他們患上老年性白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)。盡管過(guò)去的幾十年里對(duì)經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）攜帶者的研究較為有限，但現(xiàn)在我們需要利用新的科技手段，進(jìn)行更多的研究來(lái)深入理解經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）攜帶者的病理機(jī)制，確認(rèn)他們是否存在更高的疾病風(fēng)險(xiǎn)，以及飲食攝入是否可能與他們的遺傳風(fēng)險(xiǎn)互動(dòng)，從而影響他們的健康狀況。Usher綜合征Usher綜合征是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，約占所有遺傳性聾盲病例的50%，主要通過(guò)視網(wǎng)膜色素變性發(fā)展。盡管這種綜合征本身罕見(jiàn)，但攜帶者的人口比例可能高達(dá)1/70。Usher綜合征有三種類(lèi)型，分別是USH1、USH2和USH3，根據(jù)發(fā)病時(shí)間和癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行分類(lèi)。目前已知與Usher綜合征發(fā)展有關(guān)的基因有8種，這些基因會(huì)產(chǎn)生在視網(wǎng)膜感光細(xì)胞和內(nèi)耳毛細(xì)胞中的蛋白質(zhì)復(fù)合物。對(duì)于Usher綜合征攜帶者的研究非常有限。一些研究表明，攜帶者可能會(huì)出現(xiàn)中等程度的耳科和視力表型。耳科檢查研究發(fā)現(xiàn)，一些攜帶者有明顯的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，尤其在高頻聲音下更為明顯。眼科檢查結(jié)果顯示，攜帶者的眼電圖值明顯低于對(duì)照組，表明存在視力障礙。其他研究還發(fā)現(xiàn)，老年攜帶者的聽(tīng)力損失往往比一般人群更嚴(yán)重。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，攜帶者可能有黑暗適應(yīng)障礙、近視和眼電圖異常。Usher綜合征的基因突變和亞型多樣性可能會(huì)影響攜帶者的病情表現(xiàn)。USH1攜帶者可能表現(xiàn)出更嚴(yán)重的臨床癥狀，而不同的Usher綜合征亞型也可能導(dǎo)致不同的病情表現(xiàn)。未來(lái)的研究應(yīng)該進(jìn)一步探討攜帶者對(duì)噪音創(chuàng)傷或早期視力損害等臨床干擾的易感性。結(jié)論常染色體隱性遺傳病是一種由基因突變引起的罕見(jiàn)遺傳疾病?；颊咄ǔ?huì)出現(xiàn)一系列癥狀和健康問(wèn)題。然而，即使一個(gè)人只是基因攜帶者，也可能存在一定的健康風(fēng)險(xiǎn)。本文介紹了三種常染色體隱性遺傳病攜帶者可能面臨的健康風(fēng)險(xiǎn)。首先是苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者，他們可能有更高的惡性黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)樗麄凅w內(nèi)缺乏一種重要的酶，導(dǎo)致黑色素的生成受到抑制。此外，他們體內(nèi)可能積累過(guò)多的苯丙酮酸，這也會(huì)增加惡性黑色素瘤的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。雖然苯丙酮尿癥攜帶者的癥狀嚴(yán)重程度各不相同，但他們都可能存在一定的健康風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于這些人來(lái)說(shuō)，控制飲食中的苯丙酮酸攝入可能是降低風(fēng)險(xiǎn)的一種方法。其次是經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）攜帶者，他們可能存在老年性白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)。半乳糖血癥是由于一種特定基因的突變，導(dǎo)致身體無(wú)法有效代謝半乳糖。盡管攜帶者通常沒(méi)有明顯的癥狀，但他們的半乳糖代謝能力仍然低于正常人。這可能會(huì)導(dǎo)致半乳糖的積累，增加白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于半乳糖血癥攜帶者來(lái)說(shuō)，限制飲食中的半乳糖攝入可能有助于降低風(fēng)險(xiǎn)。最后是Usher綜合征的攜帶者，他們可能面臨耳科和視力表型的風(fēng)險(xiǎn)。Usher綜合征是一種導(dǎo)致聾盲的遺傳疾病。攜帶者可能表現(xiàn)出中等程度的聽(tīng)力損失和視力障礙。這可能會(huì)對(duì)他們的生活產(chǎn)生一定的影響。因此，對(duì)于Usher綜合征攜帶者來(lái)說(shuō)，定期的耳科和眼科檢查非常重要，以及避免噪音創(chuàng)傷和注意保護(hù)視力。總的來(lái)說(shuō)，常染色體隱性遺傳病的攜帶者可能面臨一定的健康風(fēng)險(xiǎn)。了解這些風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于他們的健康管理非常重要。通過(guò)限制飲食中相關(guān)物質(zhì)的攝入，進(jìn)行定期檢查和保護(hù)視力和聽(tīng)力，可以降低這些風(fēng)險(xiǎn)。然而，我們?nèi)匀恍枰M(jìn)一步的研究來(lái)更好地了解這些風(fēng)險(xiǎn)，并提供更有效的治療方法。小龍女基因檢測(cè)與解讀2023-11-2907:00發(fā)表于上海