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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 文章來源：中華精神科雜志,2025,58(2):94-102.作者：王剛田姍姍張玲李安寧作者單位：首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院摘要近10年，全球在抑郁癥研究領域取得了穩(wěn)健進展。流行病學研究顯示，抑郁癥呈現(xiàn)高患病率、年輕化和職業(yè)化趨勢以及負擔重等現(xiàn)狀。在病因?qū)W方面，通過全基因組關聯(lián)研究闡明了抑郁癥的遺傳度，通過影像學研究區(qū)分了抑郁癥不同生物亞型，通過多組學研究探討了抑郁癥潛在生物標志物。在臨床治療學方面，新型治療藥物的研發(fā)和神經(jīng)調(diào)控技術的應用，為抑郁癥治療提供了新策略；數(shù)字療法的興起，為患者提供了個性化的全病程管理。本文中總結了近10年抑郁癥在流行病學、病因?qū)W和臨床治療學方面的主要研究進展和熱點問題，旨在促進臨床醫(yī)生對抑郁癥研究現(xiàn)狀和前景的了解。抑郁癥作為一種高致殘性疾病，在精神心理疾病總負擔中高居首位，已成為全球公共衛(wèi)生問題。近10年，國內(nèi)外在抑郁癥領域取得了一系列研究進展，本文中將對抑郁癥的流行病學、病因?qū)W和臨床治療學等方面的主要研究進展和熱點問題進行闡述。一、抑郁癥的流行病學研究進展1.全球患病率增高：據(jù)世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）2021年發(fā)布的數(shù)據(jù)，全球約有2.8億抑郁癥患者，占全球人口總數(shù)的3.8%，女性多于男性?［?1?］?。2019年，《柳葉刀·精神病學》的數(shù)據(jù)顯示，中國抑郁癥終生患病率為3.4%，年患病率為2.1%，女性高于男性?［?2?］?。失業(yè)者和分居、喪偶、離婚人員的患病率較高，終生患病率分別為6.0%和11.6%，年患病率分別為4.2%和6.2%?［?3?］?。抑郁癥儼然已成為全球的公共衛(wèi)生問題，我國人口基數(shù)龐大，患者數(shù)量眾多，抑郁癥患病問題不容忽視。2.發(fā)病趨勢特點：2001—2020年，青少年抑郁癥狀的全球流行率從24.0%升至37.0%，中東、非洲和亞洲的增幅最大，女生增幅高于男生?［?4?］?，提示抑郁癥發(fā)病已經(jīng)呈現(xiàn)年輕化趨勢。因受診斷標準、調(diào)查方法和樣本代表性等因素的影響，我國青少年抑郁癥患病率結果并不一致?！吨袊鴩裥睦斫】蛋l(fā)展報告（2021—2022）》顯示，我國青少年抑郁癥狀檢出率為14.8%，但Li等?［?5?］?的全國規(guī)模的兒童青少年精神障礙流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，青少年抑郁癥患病率為2.0%。長時間工作和高壓力職業(yè)環(huán)境也與抑郁癥狀之間有關聯(lián)?［?6?,?7?,?8?］?，高壓力職業(yè)人群的抑郁風險可增加73%，表明抑郁癥發(fā)病逐漸呈現(xiàn)“職業(yè)化”趨勢。因此，強調(diào)對青少年和高壓力人群進行心理健康問題的關注和干預是十分必要的。3.疾病負擔和社會負擔加重：《柳葉刀》發(fā)布的最新全球疾病負擔數(shù)據(jù)顯示，2010—2021年抑郁癥導致的傷殘損失壽命年已上升至第2位，疾病負擔持續(xù)增長?［?9?］?。WHO數(shù)據(jù)顯示，每年約70萬人死于自殺，抑郁癥是導致自殺的主要原因之一?［?1?］?。抑郁癥造成的經(jīng)濟損失同樣嚴重，如美國2010—2018年因抑郁癥造成的經(jīng)濟負擔增加了37.9%，損失金額由23.7億美元上升至32.6億美元?［?10?］?。為了減輕抑郁癥疾病和社會負擔，全球各界應為抑郁癥患者提供全方位的支持和幫助。二、抑郁癥的病因?qū)W研究進展1.遺傳學研究：國內(nèi)外研究普遍認為抑郁癥是一種多基因遺傳病，遺傳率為30%~50%?［?11?］?。隨著測序技術的進步，通過全基因組關聯(lián)研究已識別出超過100個基因位點與抑郁癥發(fā)病風險增加有關，涉及的生物學過程包括突觸前囊泡轉運、多巴胺能神經(jīng)傳遞和谷氨酸離子受體等?［?12?,?13?,?14?,?15?］?。多基因風險評分（polygenicriskscore，PRS）研究顯示，高PRS人群的抑郁癥發(fā)病風險顯著高于低PRS人群?［?16?］?。此外，轉錄組學研究顯示，信使核糖核酸（messengerRNA，mRNA）?［?17?,?18?,?19?,?20?,?21?］?、微小RNA（microRNA，miRNA）?［?22?,?23?,?24?,?25?］?、長鏈非編碼RNA（longnon-codingRNA，lncRNA）?［?26?,?27?,?28?,?29?］?和環(huán)狀RNA（circularRNA，circRNA）?［?30?,?31?］?與抑郁癥的發(fā)病和癥狀嚴重程度有關。近年來，全基因組關聯(lián)研究、PRS和轉錄組學的研究為抑郁癥遺傳學的探索提供了眾多線索。2.影像學研究：抑郁癥作為一種腦部疾病，是全球各國腦計劃中重點研究的疾病之一。功能磁共振成像（functionalmagneticresonanceimaging，fMRI）作為關鍵的腦功能成像技術，在抑郁癥的神經(jīng)機制研究中發(fā)揮了重要作用。近年來，增強影像遺傳學研究聯(lián)盟（enhancingneuroimaginggeneticsthroughmeta-analysis，ENIGMA）的抑郁癥研究團隊發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的大腦結構和功能出現(xiàn)顯著變化，包括扣帶回和腦島皮質(zhì)變薄，白質(zhì)纖維的分數(shù)各向異性值降低和海馬灰質(zhì)體積縮減?［?32?,?33?,?34?,?35?,?36?,?37?］?。此外，抑郁癥患者的大腦功能異常與前頂葉網(wǎng)絡、默認模式網(wǎng)絡和中線皮質(zhì)區(qū)域的連接性減弱有關?［?38?,?39?,?40?］?，且存在大腦低頻振蕩振幅等指標的異常?［?41?］?。除MRI技術外，正電子發(fā)射斷層掃描（positronemissiontomography，PET）技術和PET-MRI技術的應用也拓寬了抑郁癥病因?qū)W研究的視角，涵蓋了腦血流、葡萄糖代謝、神經(jīng)炎癥標志物和神經(jīng)遞質(zhì)受體等方面?［?42?,?43?,?44?,?45?,?46?］?，為理解抑郁癥的生物學基礎提供了重要信息?；谝钟舭Y的臨床異質(zhì)性，通過多模態(tài)融合技術能夠更全面地了解抑郁癥的神經(jīng)生物學機制，也為識別不同亞型提供了新途徑，多模態(tài)融合技術已經(jīng)逐步成為抑郁癥領域的研究熱點。2017年Drysdale等?［?47?］?結合了遺傳學和靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，從神經(jīng)生理水平將抑郁癥患者分為4種生物亞型，展示了多模態(tài)數(shù)據(jù)融合在抑郁癥亞型分類中的應用。在人工智能技術的賦能下，2023年Chen等?［?48?］?利用智能算法分析大腦結構影像數(shù)據(jù)，定義了3種不同的抑郁癥生物亞型和縱向發(fā)展軌跡。2024年Tozzi等?［?49?］?利用fMRI結合機器學習技術，首次定義了6種不同的抑郁癥和焦慮障礙患者的生物型。因此，影像學技術的發(fā)展加深了我們對抑郁癥發(fā)病機制和亞型的理解。3.炎癥機制研究：近10年，抑郁癥的免疫炎癥機制研究有了重要的發(fā)現(xiàn)?［?50?］?。國內(nèi)外研究顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)中免疫活性細胞，尤其是小膠質(zhì)細胞，通過在大腦中釋放各種促炎因子，如腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1β等，參與炎癥反應，從而增加抑郁癥發(fā)病風險?［?51?,?52?,?53?］?。有研究顯示，抑郁癥患者的外周血中炎癥因子水平升高?［?54?］?，炎癥基因表達上調(diào)?［?55?］?，白細胞計數(shù)和比率增加，以及CD?4?+與CD?8?+T細胞比率升高?［?56?］?。此外，炎癥代謝通路如犬尿氨酸代謝?［?57?］?的異?；罨才c抑郁癥病理生理密切相關。因此，中樞和外周炎癥反應可能共同調(diào)控了抑郁癥病程，但中樞炎癥主要影響大腦功能，而外周炎癥則通過血液循環(huán)影響全身。鑒于抑郁癥的臨床異質(zhì)性，近年來研究者們開始關注抑郁癥亞型的研究。2019年，Lamers等?［?58?］?發(fā)現(xiàn)炎癥標志物與抑郁癥不同亞型存在關聯(lián)，如白細胞介素-6水平越高，抑郁癥慢性化程度和嚴重程度越顯著。2020年，Lynall等?［?56?］?基于外周免疫細胞計數(shù)區(qū)分了炎癥性和非炎癥性抑郁癥亞組，提示存在機制不同的炎癥性抑郁癥亞組，這些研究為抑郁癥的診療提供了潛在的分子生物學標志物參考。4.代謝和蛋白質(zhì)研究：隨著組學的發(fā)展，研究者們利用代謝組學技術，通過分析抑郁癥患者的血液和腦脊液樣本發(fā)現(xiàn)了特定的代謝物異常，如脂肪酸、甘油三酯和γ-氨基丁酸等水平的變化?［?59?］?，這些代謝物的異常變化可能作為抑郁癥的生物標志物。采用蛋白質(zhì)組學技術分析抑郁癥患者大腦和外周組織蛋白質(zhì)表達差異的研究顯示，患者腦內(nèi)特定蛋白質(zhì)表達發(fā)生變化，這些蛋白質(zhì)涉及能量代謝、突觸功能和細胞骨架等生物學過程，如角蛋白Ⅱ型細胞骨架1和鋅-α-2-糖蛋白等?［?60?］?。代謝組學和蛋白質(zhì)組學研究在病因?qū)W方面的進展為理解抑郁癥的復雜病理生理機制提供了新視角。5.腸道微生物研究：腸道微生物群與精神疾病的聯(lián)系已成為研究熱點。有研究顯示，抗生素的使用可能會增加多種精神疾病患病風險，包括抑郁癥、焦慮癥和精神分裂癥?［?61?,?62?,?63?,?64?］?，這與抗生素影響腸道微生物多樣性有關?［?65?］?。越來越多的研究表明，與健康人相比，抑郁癥患者的腸道微生物組成發(fā)生了顯著變化?［?66?,?67?,?68?］?。盡管研究結果存在差異，但抑郁癥患者腸道中促炎細菌的富集和抗炎細菌的減少是普遍發(fā)現(xiàn)，進一步支持了抑郁癥的炎癥假說。腸道微生物也能通過其衍生的短鏈脂肪酸?［?69?,?70?,?71?,?72?］?、神經(jīng)遞質(zhì)和氧化三甲胺?［?73?］?等代謝物與宿主相互作用，影響情緒和行為。因此，腸道微生物及其代謝物在腸-腦信號傳導中具有重要作用，但微生物群的復雜性使得其與疾病之間的因果關系仍未能完全明確。三、抑郁癥的臨床治療學研究進展1.新型抗抑郁藥：氯胺酮和艾司氯胺酮：氯胺酮因其快速顯著的抗抑郁療效而受到關注，特別是在難治性抑郁癥治療中的應用。全球多國醫(yī)療系統(tǒng)考慮將其作為電休克療法的替代方案。2023年4月，艾司氯胺酮被我國國家藥品監(jiān)督管理局批準用于與口服抗抑郁藥聯(lián)合治療伴有急性自殺意念或行為的成人抑郁癥患者。氯胺酮和艾司氯胺酮通常在給藥后2~4h起效，24h療效最佳，療效可持續(xù)7~28d，多次給藥可增強療效?［?74?,?75?,?76?］?。氯胺酮的療效可能非劣效于電休克?［?77?］?，但二者聯(lián)用可增加認知損害?［?78?］?。同時，氯胺酮可減少抑郁癥患者的自殺意念，效果至少持續(xù)5d［?79?,?80?,?81?］?。常見的不良反應包括頭痛、惡心、眩暈、嘔吐、言語障礙、嗜睡和分離癥狀等?［?82?,?83?,?84?,?85?,?86?,?87?］?。目前臨床試驗顯示不良反應輕微，呈自限性，但長期使用的安全性尚未得到充分評估。裸蓋菇素：裸蓋菇素自1967年被列入聯(lián)合國毒品公約附表后，其醫(yī)療用途受到限制?［?88?］?。近期，因其在治療難治性抑郁癥中的潛在抗抑郁作用而受到關注。臨床試驗顯示，裸蓋菇素治療抑郁癥效果顯著?［?89?］?，療效可持續(xù)至少4周?［?90?］?，高劑量療效可能優(yōu)于艾司西酞普蘭?［?91?］?，常見的不良反應包括頭痛、恐懼、焦慮和悲傷等?［?92?,?93?］?，可能會增加自殺風險?［?94?］?。盡管臨床試驗尚處于早期階段，但已有的研究結果令人鼓舞，因此迫切需要更多大樣本臨床試驗進一步驗證其療效和安全性。其他新興藥物：右美沙芬與安非他酮緩釋復方制劑于2022年被FDA批準用于治療成人抑郁癥，臨床試驗顯示，復方制劑的療效優(yōu)于單用安非他酮?［?95?,?96?］?，療效可持續(xù)12個月，不良反應輕微?［?97?］?。S-美沙酮也被證實輔助治療難治性抑郁癥有效，療效可持續(xù)1周?［?98?］?。近年來，越來越多研究表明，神經(jīng)肽Y、米諾環(huán)素、非甾體類抗炎藥、他汀類藥物和ω-3脂肪酸等?［?99?,?100?］?可能通過抗炎作用發(fā)揮抗抑郁療效，但相關研究均存在局限性，數(shù)據(jù)尚無法支撐強有力的結論。2.神經(jīng)調(diào)控技術：非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術：經(jīng)顱磁刺激（transcranialmagneticstimulation，TMS）已于2008年被FDA批準用于治療抑郁癥。薈萃分析顯示，不同頻率的TMS治療均有療效?［?101?］?，且12個月的隨訪期仍然有效?［?102?］?，提示TMS可能是一種持久有效的治療手段。經(jīng)顱直流電刺激、經(jīng)顱交流電刺激和經(jīng)顱強交流電刺激也顯示出積極的療效?［?103?,?104?,?105?］?，后者已獲FDA批準用于抑郁癥治療。隨著腦功能連接圖譜和神經(jīng)影像學技術的進步，個體化治療方案備受關注?［?106?］?，為治療策略的優(yōu)化提供了新方向。此外，光照療法能通過調(diào)節(jié)生物鐘和內(nèi)分泌來改善抑郁癥狀?［?107?］?，被推薦用于治療輕至中度抑郁癥患者?［?108?］?。磁休克療法是一種相對較新的治療方法，其通過磁脈沖誘發(fā)類似電休克的效果。臨床試驗顯示，磁休克療法與傳統(tǒng)電休克療效相當，但對認知的損害較小?［?109?］?，目前研究數(shù)據(jù)有限，無法就更廣泛的應用得出結論。侵入性神經(jīng)調(diào)控技術：深部腦刺激為難治性抑郁癥患者提供了一種深入的個體化治療方式，其能針對多個腦區(qū)發(fā)揮作用?［?110?］?，長期隨訪仍然有效?［?111?］?。然而，由于研究樣本量小，療效尚需驗證。迷走神經(jīng)刺激輔助治療也為患者帶來益處?［?112?］?，但由于其侵入性，可能帶來額外的安全性問題。未來研究應關注無創(chuàng)、便攜式的治療方式。3.數(shù)字療法：數(shù)字化認知行為療法：數(shù)字化認知行為療法在改善輕度抑郁癥狀方面效果顯著，且患者依從性和有效性較好?［?113?］?，療效可持續(xù)至少6~8個月?［?114?］?。然而，盡管它具有較高的可及性和便利性，但仍面臨如何確保患者依從性、個性化調(diào)整治療方案和保障技術平臺隱私與安全等的挑戰(zhàn)。手機應用程序和虛擬現(xiàn)實療法：應用程序通過情緒日記等自我監(jiān)控功能，結合認知行為療法功能或聊天機器人技術能夠發(fā)揮抗抑郁療效?［?115?］?。虛擬現(xiàn)實療法通過模擬真實場景提供沉浸式體驗，在改善老年抑郁癥狀方面效果顯著?［?116?］?。其他類型的數(shù)字療法：處方數(shù)字療法（prescriptiondigitaltherapeutic，PDT）是一種新興技術，2024年FDA批準了首個治療抑郁癥的PDT——Rejoyn，它通過認知情緒訓練增強情緒控制。PDT結合藥物療法的策略也在探索中?［?117?,?118?］?，數(shù)字化技術還有助于長期監(jiān)測病情?［?119?,?120?,?121?,?122?］?，預防抑郁癥復發(fā)。四、挑戰(zhàn)與展望抑郁癥領域目前仍存在諸多未滿足的需求，如病因機制的不明、客觀診斷標志物的缺失、與雙相障礙的鑒別診斷難題、療效評估指標的不足和難治性抑郁癥有效治療手段的缺乏。未來應特別關注：（1）推動跨學科合作，整合多學科研究，全面了解抑郁癥的復雜病因；（2）利用影像學、多組學和人工智能技術開發(fā)精準診斷工具，提高診斷的準確性；（3）根據(jù)臨床亞型、生物標志物和個體療效，制定個性化方案，提高治療效果；（4）加速研發(fā)和驗證新型治療藥物和方法，如免疫調(diào)節(jié)療法和干細胞移植等；（5）識別和驗證客觀的療效預測指標，以便在治療前預測患者對特定治療的反應；（6）利用大數(shù)據(jù)和人工智能技術監(jiān)測患者的康復進程和復發(fā)風險，實施全病程管理，降低復發(fā)率。五、總結抑郁癥的高患病率、呈現(xiàn)年輕化和職業(yè)化趨勢以及負擔重等流行現(xiàn)狀，使公眾對抑郁癥的認知和理解有所提升，凸顯了普及心理健康教育和為青少年等易感人群提供心理支持的重要性。全基因組關聯(lián)研究推動了抑郁癥遺傳學研究的發(fā)展，有效解決了遺傳度缺失的問題；影像學技術加速了對大腦結構和功能的探索，有望更精準地破解抑郁癥的大腦奧秘；多組學研究對抑郁癥領域具有重要意義，有助于改善抑郁癥診斷和療效評估缺乏生物學標志物的現(xiàn)狀。氯胺酮和致幻劑等新型治療藥物的研發(fā)為抑郁癥的治療帶來了新的希望，解決了口服抗抑郁藥起效慢和患者伴發(fā)自殺意念和行為的問題；神經(jīng)調(diào)控技術在抑郁癥治療中潛力的展現(xiàn)，明確了聯(lián)合治療方案的可行性，為優(yōu)化治療效果提供了新方向；數(shù)字療法作為創(chuàng)新的非藥物治療方法，可提供個性化的疾病評估、治療和監(jiān)測服務，引領傳統(tǒng)醫(yī)療模式的變革。過去10年，抑郁癥在流行病學、病因?qū)W和臨床治療學等方面均取得了顯著進步，但離真正認識和治愈抑郁癥尚有很長的路。未來，在腦科學的框架下，抑郁癥領域的研究有望取得進一步的突破，為患者的診療帶來革命性的變革。參考文獻（略）03月13日
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安建雄主任醫(yī)師 山東第二醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 疼痛與睡眠醫(yī)學中心、超快速抗抑郁中心 (麻沸散俱樂部報道，編譯：馬寶峰)抑郁癥是一種精神疾病，主要表現(xiàn)為心情低落、情緒消沉、思維遲緩、認知功能損害、失眠、食欲下降、軀體疼痛，嚴重者甚至悲觀厭世，產(chǎn)生自殺的意圖或行為。世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計數(shù)字顯示，全球有超過3億人罹患此病，而我國多達9千萬人患有抑郁。流行病學調(diào)查顯示，超過一半抑郁癥患者會反復發(fā)作，最終成為重度抑郁癥。抑郁癥的治療主要靠抗抑郁藥，這類藥物的缺點是起效慢，通常需要2-3周；另外部分病人難以忍受其副作用，統(tǒng)計顯示，近三分之一的重度抑郁癥患者不能對口服抗抑郁藥得以緩解，從而成為難治性抑郁癥。對于難治性抑郁癥，特別是有自殺傾向者，以往提倡用改良的電休克療法，由于起效迅速，被稱為抑郁自殺傾向的殺手锏。雖然麻醉下電休克已經(jīng)非常安全，但很多人對電休克仍心存恐懼。后來有人發(fā)現(xiàn)有一種叫氯胺酮的麻醉藥可以快速抗抑郁，但由于副作用較多應用受到一定限制。氯胺酮的新一代替代藥叫艾斯氯胺酮，副作用顯著低于氯胺酮，但常規(guī)劑量仍會出現(xiàn)視覺幻覺、惡心、高血壓和心動過速等副作用，為進一步降低艾斯氯胺酮的副作用，來自美國、德國、荷蘭和比利時等多個醫(yī)學中心對不同劑量艾斯氯胺酮用于難治性抑郁癥進行了評估，文章發(fā)表在權威精神醫(yī)學期刊《生物精神醫(yī)學》雜志。該研究為多中心、隨機、安慰劑對照試驗，研究人員對30例難治性抑郁癥患者按1:1:1的比例隨機分配，在第1天的40分鐘內(nèi)接受0.20mg/kg或0.40mg/kg艾司氯胺酮或安慰劑的靜脈輸注。主要觀察指標是蒙哥馬利抑郁評分量表總分的變化。在用藥之后第2天、第3天或第4天（注射第二劑前）與第1天（基線）相比，蒙哥馬利抑郁評分量表總分降低達到50%的患者在第4天接受與第1天相同的治療。而蒙哥馬利抑郁量表總分降低小于50%的患者再次以1:1的比例隨機分配，將在第4天靜脈注射0.20mg/kg或0.40mg/kg的艾司氯胺酮。入選患者中有97%（29/30）完成了研究。結果顯示，在從基線檢查到第2天，艾司氯胺酮0.20mg/kg和0.40mg/kg劑量組的蒙哥馬利抑郁評分量表總分與安慰劑相比有顯著改善，比例分別為67%和64%。第一次注射后蒙哥馬利抑郁評分量表總分降低小于50%的患者在第4天注射第二劑后效果有所改善。艾司氯胺酮顯示出快速（2小時內(nèi)）和強大的抗抑郁作用。蒙哥馬利抑郁評分量表總分從第1天到第35天的變化表明，使用艾司氯胺酮具有穩(wěn)健和持久的療效。艾司氯胺酮治療可以改善患者的認知和身體功能，沒有患者在治療后出現(xiàn)自殺行為或自殺意圖。治療中出現(xiàn)的副作用呈劑量依賴性。在0.20mg/kg低劑量組，惡心和頭痛分別為25%和17%；在0.40mg/kg高劑量組中，頭痛23%，分離性障礙17%，惡心占10%。但均為一過性表現(xiàn)，從輸注艾司氯胺酮開始，持續(xù)時間不超過4小時。這項研究盡管樣本量有限，但涉及多個國家的醫(yī)學中心。作者認為，絕大多數(shù)接受小劑量（0.20mg/kg）靜脈注射艾司氯胺酮治療的難治性抑郁癥患者出現(xiàn)快速、強勁和持續(xù)的抑郁癥狀緩解，且不良反應有限。高劑量艾司氯胺酮并無顯著優(yōu)勢。作者結論是低劑量艾司氯胺酮可能在維持療效的同時，具有更好的耐受性，為難治性抑郁癥患者的治療提供了新的思路和方法。據(jù)悉，我國很多實驗室開展氯胺酮或者艾斯氯胺酮抗抑郁的機制研究。安建雄團隊于2020年初率先在他領導的北京團隊開始靜脈注射艾斯氯胺酮治療難治性抑郁和軀體形式障礙的治療，并聯(lián)合山東第二醫(yī)科大學快速抗抑郁中心，以及華西醫(yī)院、江蘇、濟南等安建雄博士工作室，開展艾斯氯胺酮抗抑郁的多中心臨床研究。安建雄團隊對十多年來快速抗抑郁數(shù)據(jù)分析的結論是：1艾斯氯胺酮對中國人頑固性抑郁的療效和北美基本一致；2艾斯氯胺酮對青少年頑固性抑郁療效顯著，配合病人自控睡眠可以修復性格、減少抗抑郁藥物應用、無法上課的考上了大學，無法與同學和老師相處的在讀大學生恢復了正常，崩潰的醫(yī)院管理人員活力四射；3電休克和艾斯氯胺酮對軀體化障礙都有良好的效果，但需要反復多次治療；4電休克和艾斯氯胺酮對自殺傾向都有殺手锏或者說立竿見影的效果，艾斯氯胺酮對產(chǎn)后抑郁的效果尚在觀察中，5對于老年抑郁，電休克效果確切，艾斯氯胺酮效果個體差異較大。6新近安建雄團隊率先創(chuàng)建超快速抗抑郁模式，將改良電休克三次升級，大幅降低治療次數(shù)，從而有效避免電休克損傷記憶的副作用。2022年05月17日5030
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鄭英君主任醫(yī)師 廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院 精神科 抑郁癥是常見的心理疾病，大多數(shù)抑郁癥患者對藥物治療效果良好，但是有 10~20%的抑郁癥患者經(jīng)過藥物、心理、電休克等治療療效不佳，發(fā)展為難治性抑郁癥。通常我們把經(jīng)過2種或2種以上抗抑郁藥物足量足療程治療后，仍無明顯改善的抑郁癥(HAMD減分率<20%)定義為難治性抑郁癥。這部分患者整天郁郁寡歡，病程長，生活質(zhì)量低，隨時有自殺、自傷的可能，給社會和家庭帶來巨大的風險。顧城、張國榮、阮玲玉、海明威等這些名人都是患抑郁癥而自殺。所以近幾年難治性抑郁癥越來越受到人們的關注。國外在上世紀90年代就開始行手術治療難治性抑郁癥。手術方法大致分為深部腦刺激（DBS）和迷走神經(jīng)刺激術（VNS）兩種。其中又以VNS手術具有“不用開顱，手術損傷小，手術并發(fā)癥少，術后恢復快，療效確切，且手術效果可調(diào)節(jié)”等優(yōu)點而得到廣泛應用。VNS治療難治性抑郁癥的原理有1、VNS經(jīng)其傳入的電刺激信號通過孤束核，直接對小 腦 、下 丘 腦 、丘 腦 、杏 仁核 、邊 緣 系 統(tǒng) 和大 腦 皮 層 等 部 位發(fā)揮作用。2、迷走神經(jīng)上行纖維通過孤束核間接投射到藍斑， 因此刺激迷走神經(jīng)可以增強藍斑區(qū)的功能活動， 從而使去甲腎上腺素的濃度升高。VNS被用于治療難治性抑郁癥具有偶然性，這一點類似于“偉哥”。偉哥的發(fā)明者最早是用其治療心臟疾病，意外發(fā)現(xiàn)它對陽痿有奇效，后來被廣泛用于治療男性性功能障礙。VNS最初用于治療藥物難治性癲癇，臨床發(fā)現(xiàn)大部分行VNS手術的患者心情愉悅，經(jīng)過一系列研究，在2005年VNS被FDA批準用于長期或復發(fā)性抑郁癥的輔助治療，在歐洲這項適應癥的批準更早于美國。目前美國、德國、瑞典、英國、澳大利亞等多個國家都已經(jīng)將迷走神經(jīng)刺激術作為一項成熟的技術運用于治療難治性患者抑郁癥患者。最新的研究顯示：美國在61個臨床中心，有494例難治性抑郁癥患者接受VNS治療，其研究結果2017年7月發(fā)表于《Am J Psychiatry》美國精神病學雜志。接受VNS治療后，難治性抑郁癥患者5年累計應答率（漢密爾頓抑郁量表評分較術前降低一半以上）為67.6%，緩解（漢密爾頓抑郁量表評分小于10分）為43.3%。其結論為：在常規(guī)治療的基礎上聯(lián)用VNS，可顯著改善難治性抑郁癥患者的臨床轉歸，包括顯著升高應答率和緩解率、顯著降低死亡率和自殺率。既然VNS對難治性抑郁癥療效良好，那么那些患者適合做VNS手術呢？根據(jù)國外標準，我們定制了我院VNS治療難治性抑郁癥的標準如下：1、符合抑郁癥或雙相I型、II型抑郁發(fā)作的診斷標準；2、年齡18歲以上；3、至少經(jīng)2 種不同作用機制的抗抑郁藥足量治療6 周以上無效；4、漢密爾頓抑郁量表評分20分以上。到目前為止，廣州市醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院（廣州市腦科醫(yī)院、廣州市惠愛醫(yī)院）神經(jīng)外科已經(jīng)開展VNS治療難治性抑郁癥，為難治性抑郁癥患者提供一種風險低、創(chuàng)傷小、療效確切的選擇方案。2019年12月27日5707
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何怡發(fā)副主任醫(yī)師 上海市精神衛(wèi)生中心 心理咨詢科 Furukawa等發(fā)現(xiàn)，五種SSRI分別在以下劑量抵達療效平臺：西酞普蘭，30-40mg；艾司西酞普蘭，10-15mg；氟西汀，20-30mg；帕羅西汀，20-30mg；舍曲林，75-100mg。米氮平30mg時療效最佳，而文拉法辛的療效在375mg以下隨著劑量的上升而增加。 常規(guī)「瞄準」Furukawa等推薦的抗抑郁藥最優(yōu)劑量的上限，同時對患者難以耐受的副作用保持覺察，對于大部分患者而言可能是最佳的策略。 針對一線抗抑郁藥的最佳劑量及量效關系，Toshi A Furukawa等基于廣闊的視野及嚴謹?shù)姆椒ǎ_展了迄今為止探討該課題的最詳盡的研究，為學界做出了重要貢獻。 本項研究的結果與既往發(fā)現(xiàn)高度一致：無論是SSRI、文拉法辛還是米氮平，都在獲批劑量范圍的中下部位置呈現(xiàn)出劑量依賴性的治療獲益；抵消上述獲益的，則是更高劑量下不良反應停藥風險的躥升。權衡之后，F(xiàn)urukawa等得到結論：上述抗抑郁藥在獲批劑量范圍的下限或許可以產(chǎn)生最佳（可實現(xiàn)）的療效、耐受性及可接受度的平衡。 具體而言，F(xiàn)urukawa等發(fā)現(xiàn)，五種SSRI分別在以下劑量抵達療效平臺：西酞普蘭，30-40mg；艾司西酞普蘭，10-15mg；氟西汀，20-30mg；帕羅西汀，20-30mg；舍曲林，75-100mg。米氮平30mg時療效最佳，而文拉法辛的療效在375mg以下隨著劑量的上升而增加。因此，除了文拉法辛這一特例，上述其他藥物使用中低劑量似乎是最佳的。 細節(jié)探討這些數(shù)字也拋給我們一個問題，即固定劑量研究是如何設計的。正如Furukawa等所指出的，常用的快速加量或「一步到位」法可升高早期停藥的風險，此時耐受性因素對療效構成了干擾——如果不停藥，患者的病情或許可以逐漸改善。靈活劑量研究所使用的藥物劑量通常高于Furukawa等推薦的最優(yōu)劑量，且能夠得到較固定劑量研究更大的活性藥物-安慰劑差異，提示抗抑郁藥劑量的優(yōu)化應基于患者的需要及耐受性；若患者能夠耐受，偶爾使用相當高的劑量或許是有益的。 因此，我們是否可以說，F(xiàn)urukawa等給出的最優(yōu)劑量過低了，而高劑量在審慎使用時可能更有效？至少對于某些特定患者而言，由于個體差異因素（如代謝或藥效動力學反應差異），加量可以額外帶來一些獲益。然而，目前探討這一課題的研究結論并不一致，SSRI在中低劑量基礎上繼續(xù)加量的獲益不明。并且，大部分靈活劑量研究隨機化后的訪視頻率很高，通常為一周一次，遠高于真實世界實踐。如此高的頻率之下，靈活劑量研究的結果能否轉化進入臨床，目前也不清楚。目前尚無針對文拉法辛的高質(zhì)量的加量研究。 本項研究還有一些看似令人意外的細節(jié)。尤其是這一點：文拉法辛（RR 1.64, 1.25-2.14）在最有效的劑量下，療效的點估計值（point estimates）近乎SSRI（RR 1.29, 1.21-1.36）及米氮平（RR 1.28, 1.03-1.58）的兩倍。然而，2018年發(fā)表的柳葉刀21項抗抑郁藥薈萃分析中，若同時納入靈活劑量研究，米氮平的有效率OR卻高于文拉法辛。考慮到該研究的存在，今天這項研究的發(fā)現(xiàn)更引人注意。 與之類似，F(xiàn)urukawa等得到的量效關系曲線顯示，最優(yōu)劑量下，西酞普蘭療效的點估計值約為艾司西酞普蘭的2倍。然而，同樣是在2018年薈萃分析中，艾司西酞普蘭（OR 1.68, 95% CI 1.50-1.87）的療效估值高于西酞普蘭；僅考慮頭對頭比較研究時，艾司西酞普蘭在有效率轉歸方面顯著優(yōu)于西酞普蘭（OR 1.44, 1.18-1.75），差異具有統(tǒng)計學意義。 雖然每種藥的置信區(qū)間均比較寬，在一定程度上對我們得到確切結論構成了阻礙，但上述不一致性也提示我們，meta分析自身存在固有的問題：想「兼容并包」時，混雜因素的影響往往也會增強，點估計值的效度也會減弱。 結論與啟示總而言之，本項研究的一個看點在于，抗抑郁藥在中等劑量時是最優(yōu)的。很難想象，某種混雜因素能夠夸大中等劑量（相比于高劑量或低劑量）的療效；而越來越多的證據(jù)逐漸交匯，提示我們常規(guī)使用高劑量的抗抑郁藥是不明智的。 常規(guī)「瞄準」Furukawa等推薦的抗抑郁藥最優(yōu)劑量的上限，同時對患者難以耐受的副作用保持覺察，對于大部分患者而言可能是最佳的策略。 文獻索引：Fredrik Hieronymus. Which antidepressant doses are optimal? Lancet Psychiatry. Published Online June 6, 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30221-42019年10月24日3433
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王曉良副主任醫(yī)師 上海市精神衛(wèi)生中心 心理咨詢科 精準醫(yī)療是以個體化醫(yī)療為基礎、隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學的交叉應用而發(fā)展起來的一種新型醫(yī)學概念與醫(yī)療模式。精準醫(yī)療從研發(fā)、預防、診斷和治療等各方面顛覆了傳統(tǒng)醫(yī)學體系。傳統(tǒng)藥物治療對待患者都是對癥下藥，很多依靠的醫(yī)師的經(jīng)驗；精準醫(yī)療則以大數(shù)據(jù)分析結果為依據(jù)，將病患的內(nèi)在基因和外在環(huán)境結合，為其定制個性化治療方案，實現(xiàn)靶向用藥。用于優(yōu)化個體腫瘤等患者的精準醫(yī)學治療效果方面取得了長足進步，但在精神病學方面進展較少?？挂钟羲幨悄壳白畛Ｓ玫乃幬镏唬渲委熞钟舭Y仍存在試錯的成分，不僅導致治療失敗，還會變相增加治療成本。越來越多的人意識到個體的遺傳變異可能與這些藥物的有效性及副反應的可變性有關。研究顯示，使用GeneSight（Myriad Genetics）精神藥物基因檢測指導難治性抑郁癥患者的藥物選擇時，治療有效的可能性升高30％，達到緩解的可能性升高50％。組合藥物基因組學（Combinatorial pharmacogenomics）可找到那些可能因為遺傳因素而效果不佳、副作用大及需要更換的治療手段，進而改善治療結局。2018年的數(shù)據(jù)，當時美國有3萬名醫(yī)師正在使用GeneSight測試，已治療了超過70萬患者。梅奧診所的研究人員提出了抗抑郁藥的藥代動力學和藥物代謝處方指南，作為精神病學精準醫(yī)療的模板。在2016年發(fā)表于《Mayo Clinic Proceedings》的一篇綜述中提及，研究人員發(fā)現(xiàn)為個體患者提供更精確的藥物治療建議（除大規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)外）可以改善治療。雖然基因與環(huán)境之間相互作用相當繁復，研究者們正在嘗試去了解兩者間的關系以及這些相互作用如何導致精神疾病。目前有關于抗抑郁藥物的藥代動力學作為可操作數(shù)據(jù)，根據(jù)患者的遺傳編碼所對應的代謝酶，可以為特定患者選擇所需療效，同時具有最小副作用的抗抑郁藥物。研究人員將重點放在細胞色素P450（CYP）基因變異，目前已知其會影響選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑代謝的方式。具體來說，研究人員分析了編碼兩種CYP代謝酶（CYP2D6和CYP2C19）的約140種主要的遺傳等位基因變體。例如帕羅西、汀氟西汀以及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑文拉法辛主要由CYP2D6代謝；西酞普蘭和艾司西酞普蘭則主要由CYP2C19代謝。遺傳變異分為四個主要代謝表型：慢代謝型,中間代謝型,正常代謝型,快速代謝型。快速代謝型具有潛在的較低的藥物生物利用度，因此可能降低療效。慢代謝型失去產(chǎn)生功能性酶的能力，導致藥物血漿水平升高，潛在增加不良反應率。不同種類抗抑郁藥的存在各自不用的副作用，有些副作用可能會影響依從性，也可能危及患者。在處方抗抑郁藥之前，先獲得患者的藥代動力學信息，更可能處方安全性更高的藥物，同時也可以根據(jù)遺傳結構調(diào)整藥物劑量。例如，西酞普蘭與劑量依賴性QTc間期延長有關。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）最初批準日劑量不超過40 mg，后來將該劑量改為每天不超過20 mg，F(xiàn)DA還將CYP2C19的慢代謝型作為QTc延長的危險因素。精準醫(yī)療是未來藥物治療發(fā)展的方向?？梢灶A計在不久的將來，隨著遺傳檢測成本的不斷下降，更好的保險制度落實以及更多臨床證據(jù)的延伸，都將進一步增加其臨床治療的實際意義。基因分型將成為處方相關抗抑郁藥之前的常規(guī)檢測，并推而廣之到其他抗精神病藥物。更多的轉化研究將臨床神經(jīng)科學、遺傳學研究的進展與精神病學的臨床實踐更緊密地聯(lián)系，使基于證據(jù)的個性化精神病學實踐成為現(xiàn)實。2019年09月05日4406
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