曾輝博士談：兒童腎母細胞瘤（Wilms‘tumor，WT）精準(zhǔn)放療臨床策略1例（男/6歲）復(fù)發(fā)性B系白血病移植前（海馬+垂體+甲狀腺+睪丸保護）mTBI-TOMO超分割放療尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤Ewing在1921年首先描述了這種疾病，認(rèn)為來源于血管內(nèi)皮細胞。近年的研究支持尤文肉瘤來源于原始神經(jīng)組織。尤文肉瘤是骨最常見的未分化腫瘤，也可以發(fā)生于軟組織，稱為骨外尤文肉瘤。另外，近年來逐漸認(rèn)識的原始神經(jīng)外胚層腫瘤(peripheralprimitiveneuroectodermaltumor,PNET)是一種具有明顯神經(jīng)分化的腫瘤，也認(rèn)為是源于原始神經(jīng)組織。因此，將骨和軟組織的尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤統(tǒng)稱為尤文肉瘤家族腫瘤。一，流行病學(xué)。尤文肉瘤是兒童中僅次于骨肉瘤而居第二位的原發(fā)骨腫瘤，約占兒童腫痛的3%-4%。在年齡小于19歲的美國白人兒童中的發(fā)生率是3.4/百萬1年。(龍文肉瘤以兒童和青少年多見，10-20歲發(fā)病者約占60%以上，約30%的惠者發(fā)病年齡＜10歲，另外約5%發(fā)病年齡＞20歲。男性多于女性，男女比例為1.5~2：1。該病在亞洲和非洲相對少見。二，分子生物學(xué)95%的尤文家族腫瘤具有（11;22）或（21：22）的易位?；虻囊M包含了22號染色體上EWS甚因的N未端區(qū)和11號染色體或21號染色體上兩個密切相關(guān)的基因（FLI1和ERG）中的一個基因的C末端區(qū)。FLI1和ERG和t（11;22）都是轉(zhuǎn)錄活化因子Ets的家族成員。大部分這些易位都涉及Ews、FLI1和t（11;22），進而影響到細胞的生長和轉(zhuǎn)化。盡管由EWS-FLI引起腫瘤發(fā)生的機制還不清楚，但有研究表明轉(zhuǎn)化生長因子-B（TGF-B）的II型受體是一個作用的靶點。TGF-B是一個抑癌基因。當(dāng)EWS-FLI1被導(dǎo)入胚胎干細胞后，TGF-BR2的水平就會下降。應(yīng)用EVS-FLI的反義寡核苷酸可以使TCGF-B的敏感性重新恢復(fù)，并阻斷含有融合基因的細胞系發(fā)生腫瘤。在關(guān)于DWS-PLI的研究證實，在重排基因中存在多種基因斷裂點。融合轉(zhuǎn)錄的差異認(rèn)為導(dǎo)致了尤文肉瘤的臨床表現(xiàn)的不同。最常見的重排，即1型，是eWS的前7個外顯子和FLl的第6到9外顯子的融合。這種融合基因幾乎占所有病例的2/3。2型重排是EWS與FLII的外顯子5融合，其余25%的病例屬于這種情況。2型重排所產(chǎn)生的融合產(chǎn)物似乎與腫瘤更差的預(yù)后相關(guān)三、病理學(xué)尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤被認(rèn)為是兒童的小圓細胞腫瘤。在光學(xué)顯微鏡下具有這些特征的腫瘤包括神經(jīng)母細胞瘤，橫紋肌肉瘤和非霍奇金淋巴瘤。但是尤文肉瘤家族腫瘤的特征是腫瘤細胞被纖維組織分隔。尤文肉瘤家族包括典型的末分化尤文肉瘤、非典型的分化差的尤文肉瘤和分化好的原姶神經(jīng)外胚層腫瘤，其中原始神經(jīng)外胚層腫瘤具有明顯的神經(jīng)外胚層分化，這種腫瘤在光學(xué)顯微鏡下可見Homer-Wright，假玫瑰花環(huán)結(jié)構(gòu)和免疫組化突觸素及神經(jīng)元特性烯醇化酶等陽性。但尤文肉瘤是分化差的腫瘤，它不形成假玫瑰花環(huán)結(jié)構(gòu)，神經(jīng)標(biāo)記為陽性，不管神經(jīng)分化的程度，幾乎所有尤文肉瘤家族腫瘤都在細胞膜上表達CD99（MIC2基因產(chǎn)物）。運用熒光原位雜交法可以迅速發(fā)現(xiàn)冰凍切片中EWS基因的重排，通過這種技術(shù)很容易辨別尤文肉瘤家族腫瘤和其他在形態(tài)學(xué)上類似的小圓細胞腫瘤。四，臨床表現(xiàn)和自然史（一）發(fā)病部位股骨是尤文肉瘤最常見的原發(fā)部位，古所有病例的20%~25%。下肢還可以發(fā)生在脛骨、腓骨或者足骨。所有發(fā)生在下肢的腫瘤占新診斷尤文肉瘤的45%。盆腔是尤文肉瘤第二常見的原發(fā)部位，占新發(fā)病例的20%。盆腔尤文肉瘤可以發(fā)生在儲骨、坐骨、恥骨或骶骨。上肢發(fā)生的病例占新發(fā)病例的12%~16%，其中大多數(shù)發(fā)生在肱骨。另外龍文肉瘤還可以發(fā)生在椎骨、肋骨、鎖骨、下頜骨和顱骨，這些部位的病變約占新診斷病例的13%。〔二）癥狀和體征局限性骨痛是尤文肉瘤患者最常見的首發(fā)癥狀，可見于大約90%的患者。疼痛早期往往為間斷性，逐漸發(fā)展為持續(xù)性。約60%的患者還可以出現(xiàn)局部的腫賬。有時龍文肉瘤患者的臨床表現(xiàn)與骨髓炎相似，在診斷時有大約有28%的惠者出現(xiàn)發(fā)熱。根據(jù)腫瘤所在部位的不同，患者可以出現(xiàn)跛行、隨著呼吸而加重的胸痛等表現(xiàn)。3%的患者在診斷時還可以出現(xiàn)截癱，繼發(fā)于椎骨的病變?！慈┺D(zhuǎn)移方式尤文肉瘤的轉(zhuǎn)移大多數(shù)為血行轉(zhuǎn)移。診斷時即有20%~25%的患者出現(xiàn)遠地轉(zhuǎn)移。最常見的轉(zhuǎn)移都位是雙肺和骨，軟組織、內(nèi)臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移少見。淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移并不常見?；颊呖墒紫扔捎谵D(zhuǎn)移相關(guān)的癥狀來就診。多發(fā)的肺轉(zhuǎn)移可以引起肺功能不全。椎體轉(zhuǎn)移時可引起截癱。五、診斷（一）實驗室檢查實驗室檢查包括全血細胞計數(shù)、血沉(ESR)、肝腎功能和骨髓等。白細胞增多時提示腫瘤負荷大或者病變廣泛。另外白細胞增多時腫瘤復(fù)發(fā)的危險性可能增加。治療前血清乳酸脫氫爾（LDH）水平是判斷預(yù)后的指標(biāo)之一，LDH的升高程度與腫瘤的負荷相關(guān)。在某些原始神外胚層腫瘤患者中神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE)，水平升高，經(jīng)有效治療后可以降低。另外，尿3-甲氧-4-羥苦杏仁酸檢查用于與神經(jīng)母細胞瘤的簽別診斷。在影像學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的尤文肉瘤患者中仍有可能出現(xiàn)骨髓的侵犯，因此無論原發(fā)腫瘤位置大小均需要進行骨髓檢查。（二）影像學(xué)檢查包括胸部X線片、原發(fā)和轉(zhuǎn)移部位的X線片和CT、MIRI檢查、放射性同位素掃指等。最常見的X線表現(xiàn)為受累骨的溶骨性改變，呈蟲噬樣，邊界欠清?？捎惺[皮樣或放射狀骨膜反應(yīng)。CT，尤其是MRI檢查可以清晰地顯示原發(fā)腫瘤的特征、周圍軟組織腫物的范圍以及腫瘤與周圍血管，神經(jīng)和器官的關(guān)系，因此，CT和MRI檢查在絕大多數(shù)患者中是必需的。放射性核素掃描一方面可以更準(zhǔn)確地顯示原發(fā)腫瘤的范國，另一方面可以明確是否有骨轉(zhuǎn)移。曾輝醫(yī)生按：建議把PET/CT納入分期檢查六、分期沒有正式的專門針對尤文肉瘤的分期系統(tǒng)。臨床應(yīng)用原發(fā)骨腫瘤的分期系統(tǒng)，具體如下：原發(fā)腫瘤(T)Tx：原發(fā)腫瘤無法評估T0：無原發(fā)腫瘤T1：胂瘤最大徑≤8cmT2：腫瘤最大徑＞8cmT3：原發(fā)部位有不連線的腫瘤區(qū)城淋巴結(jié)（N)Nx：區(qū)域淋巴結(jié)無法評估N0：無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠處轉(zhuǎn)移(M)Mx：遠處轉(zhuǎn)移無法評價Mo：無遠處轉(zhuǎn)移M1：有近處轉(zhuǎn)移M.1a：肺轅移M1b：其他部位遠處轉(zhuǎn)移組織學(xué)分級（G)Cx：分級無法評估G1：高分化一低級G2：中分化-低級G3：低分化一-高級G4：未分化-高級注：尤文氏肉瘤為G4分期IA期T1N0M0G1,2低級IB期T,2N0M0.G1，2低級2A期T1,N0M0，G3，4高級2B期T,N0，M0。G34高級4a期任何TN0M1a任何G4B期任何TN1任何M任何G任何T任何NM1b任何G和其他肉瘤一樣，尤文肉瘤患者在胸部X線片或CT掃描中發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)并非總是惡性的，所以在診斷孤立的肺結(jié)節(jié)為轉(zhuǎn)移前要進行肺活檢。七、治疔尤文肉瘤家族腫瘤治療的原則是提高生存率和局部控制率，盡量保全功能和減少治療的并發(fā)癥。多年的實踐證明采用多藥聯(lián)合的全身化療和手術(shù)與放療的局部治療，即綜合治療是目前最佳的治療選擇。但是必須提出的是，由于多數(shù)患者為兒童和青少年，龍其是長期存活的這些患者中治療在一定程度上都會造成功能的缺失，因此在選擇治療方式之前，必須考慮到患者的功能恢復(fù)和心理接受能力等因素。放療對尤文肉瘤敏感，但由于下列原因手術(shù)的應(yīng)用在增多：①放療后的局部失敗率介于9%-25%；②手術(shù)技術(shù)的改進使保留肢體和器官的功能成為可能：③化療的常規(guī)應(yīng)用使得手術(shù)變得更加容易；④放療可引起第二惡性腫瘤等。但是也要考慮到下列因素對放療療效的影響，放療后的腫瘤局部復(fù)發(fā)率與腫瘤的原發(fā)部位密切相關(guān),四肢病變的局部復(fù)發(fā)率是5%-10%，而然盆腔病變的局部復(fù)發(fā)率是15%-70%。相信隨著腫瘤影像技術(shù)和放療技術(shù)如適形調(diào)強技術(shù)的應(yīng)用，盆腔腫瘤的復(fù)發(fā)率會有所下降。另外，腫瘤的大小直接影響腫瘤的局部控制率，事實上更大的腫瘤更多地接受了放療而不是手術(shù)。研究證實，術(shù)前化療能夠明顯減少腫瘤的大小、血管的分布和脆性，從而易于手術(shù)切除并減少術(shù)中腫瘤破裂的概率。因此，手術(shù)等局部治療前的新輔助多藥聯(lián)合化療已成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。（一）手術(shù)腫瘤局部控制通過高劑量的放療或手術(shù)切除來達到，但是沒有隨機分組研究比較在尤文肉瘤的局部治療中手術(shù)切除和放療哪種手段的局部控制率更高？多數(shù)研究顯示手術(shù)的療效優(yōu)于放療。DuBois2015年報道一項研究包含IVT-0091，INT-0154,AEWSOO31三項前瞻性研究中的非轉(zhuǎn)移性，原發(fā)于骨的尤文肉瘤，并且采用相同化療方案，新輔助化療之后局部病變得到控制的患者，共465例。當(dāng)因素分析顯示，與單純手術(shù)相比，放療的局部失敗風(fēng)險顯著增加，風(fēng)險比為2.41(95%CI，1.24-4,68），無事件生存率和總生存率無顯著差別。其他很多研究也顯示手術(shù)的療效優(yōu)于放療如Baccig報道局部只接受單純放療的惠者不僅局部控制率差，無事件生存率和總生存率也低于手術(shù)治療組。wilkins等的回顧分析結(jié)果也顯示：5年總生存率手術(shù)組為74%，非手術(shù)組只有27%。但也有報道認(rèn)為放療與手術(shù)的療效相當(dāng)。Dunst等報道，從1986~1991年，有177例局限期尤文肉瘤患者接受了化療后的根治性手術(shù)、手術(shù)＋放療（45Gy)）或單純放療（60Cy），為了保證治療的質(zhì)量，重新復(fù)習(xí)了治療的計劃。結(jié)果顯示了年無復(fù)發(fā)生存率在單純放療組為67%，根治性手術(shù)組為65%，手術(shù)＋放療組為62%，3組的生在空非治接近。綜上所述，如果在功能保護方面手術(shù)和放療相似時，考慮到療效和放療有誘發(fā)第二惡性腫瘤的可能，局部治療手段還是推薦手術(shù)。（二）放疔放療是尤文肉瘤家族腫瘤局部治療的重要手段之一，但尤文肉瘤單純放療后的長期生存率只有9%，因此，需要全身化療和局部治療的綜合治療。目前認(rèn)為主要的放療適應(yīng)癥是：手術(shù)不能切除的腫瘤，如原發(fā)在盆腔和錐體的腫瘤，手術(shù)切除不徹底、切緣陽性或近切緣腫瘤。1.放療的靶體積Suit概括了20世紀(jì)50~60年代的經(jīng)驗后認(rèn)為，靶區(qū)包括整個受累骨且給予原發(fā)腫瘤一個較高的局部補量后，骨髓腔的邊緣和遠端的復(fù)發(fā)率很低。為丁降低放療引起的并發(fā)癥Mareus和Hlaves等使用更小的照射野！腫瘤外放3-5cm/后，局部控制良好。小兒腫瘤組（POG)進一步前瞻性比較了全骨照射和受累野照射的療效。結(jié)果這兩種射野放療后的無病生存率沒有差別，因此，這科更局限的、只包括2.0cm邊界的射野已經(jīng)成為多數(shù)學(xué)者接受的治療方案。因此，根據(jù)現(xiàn)有的文獻，放療靶區(qū)的確定原則是：手術(shù)或化療的MRI中所見的骨異常病變和軟組織腫塊作為CTV.外放。1.5~2.0cm包括亞臨床病灶構(gòu)成CTV。另外根據(jù)擺位的誤差和患者的移動度進一步確定PTV。但是若腫瘤在診斷時突入體腔，但化療后腳瘤縮小使正常組織恢復(fù)到原來位置者，CTV可不包括化療前突入體腔的腫瘤。術(shù)后放療野需包括瘤并外放足夠的邊界，然后對于于木切除不初底者進一步縮野至殘留腫瘤部位加量。腫瘤切除不徹底者射野包括整個手術(shù)切口是必要的。2放療的計量早期的研究顯示，與放療劑量小于45Gy相比，放療劑量為50~60Cy時可獲得較好的局部控制率。推薦的劑量是全骨髓腔放療40~45Gy，然后局部補量至55~60Gy。但根據(jù)獲得的的文獻資料和IESS(InlereroupEwing‘sSarcomaGroupStudy）積累的資料，當(dāng)放療的劑量大于40Gy時沒有發(fā)現(xiàn)放療劑量和局部控制率之間存在明顯的量效關(guān)系，而當(dāng)放療劑量大于60Gy時也沒有明顯提高局部控制率，相反卻使長期的治療并發(fā)癥明是增加。跟據(jù)目前的研究證據(jù)，現(xiàn)在推薦的標(biāo)準(zhǔn)處方劑量是：肉眼可見腫瘤55.8~59.4Gy/31~33F，顯微鏡下殘留病變50.4Gy。原發(fā)椎體腫瘤的放療劑量為45Gy。常規(guī)分割1.8-2.0Cy，每日1次。對于較小的腫瘤不推薦降低放療劑量，當(dāng)然腫瘤周圍的正常組織在可能的情況下要盡量保護。3.放療的技術(shù)根據(jù)腫瘤所在部位和大小等不同采用不同的治療技術(shù)，但總的原則是最大限度地控制腫瘤同時盡量減少與治療相關(guān)的并發(fā)癥。對于四肢的腫瘤，如果能充分保護正常組織，常采用前后對穿野照射，當(dāng)然必要時也可以采用斜野對穿或采用楔形板補償技術(shù)。需特別提醒的是，要避免全周性照射，以減少四肢的水腫和功能障礙。對于原發(fā)在表淺部位如手足等處的腫瘤，可采用高能X線和電子線混合照射。應(yīng)采用合適的體位固定技術(shù)以保證良好的體位重復(fù)性。對于原發(fā)在盆腔的腫瘤，要注意保護直腸、膀胱等正常組織。而對于原發(fā)于椎體的腫瘤除了要保護脊髓外，對于年齡小的患者，射野要包括整個椎體，同時盡量使整個椎體的照射劑量均勻，以減少畸形等治療并發(fā)癥的發(fā)生。射野可采用前后對穿或后斜野同時加用楔形板的技術(shù)。近年來逐漸應(yīng)用于臨床的適形調(diào)強放療技術(shù)能夠更好地保護周圍的正常組織和器官，也可以使靶區(qū)劑量分布更均勻，因此可望減少放療的并發(fā)癥，提高局部控制率。（三）化療多數(shù)尤文肉瘤家族腫瘤患者最終失敗于遠處的轉(zhuǎn)移提示多數(shù)患者存在隱匿的轉(zhuǎn)移灶。這個發(fā)現(xiàn)預(yù)示著在尤文肉瘤的治療中需常規(guī)包括全身化療，正是由于全身化療的應(yīng)用使得從20世紀(jì)70年代以來尤文肉瘤的療效有了顯著的提高。早期的研究已經(jīng)證實了化療在尤文肉瘤治療中的重要性。多藥聯(lián)合的化療方案，包括長春新堿、表柔比星、環(huán)磷酰胺和放線菌素D使得在診斷時非轉(zhuǎn)移性患者的總生存率達到50%~75%。POG(PediatrieOncologyGroup）和CCG(ChildrensCancerGroup）的研究比較了長春新堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺和放線菌素D與這4種藥物再加上異環(huán)磷酰胺和足葉乙苷的療效。結(jié)果顯示5年無病生存率前者為54%，后者為69%(P=0.0005)。其他研究也證實加入異環(huán)磷酰胺后能夠提高療效。但是由于異環(huán)磷酰胺會對腎小管造成損傷，這使得它作為現(xiàn)固化療的地位受到挑戰(zhàn)。在EICESS.92的研究中，用環(huán)磷酰胺取代現(xiàn)固化療中的異環(huán)磷酰胺，結(jié)果顯示兩組失敗的風(fēng)險比為0.91(95%C1,0.55-1.53）。但是該項研究病例數(shù)較少，只有155例患者。隨后開展了DWRCS-R1研究，旨在比較在強化的誘導(dǎo)化療后在鞏固化療中是否可以腎毒性性較小的環(huán)磷酰胺取代腎毒性較大的異環(huán)磷酰胺。在2014年Lerlatay報道了該研究的結(jié)果，其有856例恩者入組，中位隨訪5.9年，3年無事件生存率兩組分別為75.4%和78.29，失敗發(fā)生的風(fēng)險比為1.12(959CI.0.89-1.41），死亡的風(fēng)險比為1.09(95%C1,0.84~1.42）。環(huán)磷酰胺組血小板減少發(fā)生率較高（45%和35%）。但是2~4級腎小管毒性低于異環(huán)磷酰胺組（16%和31%)。結(jié)果提示在鞏固化療中使用環(huán)磷酰胺代替異環(huán)磷酰胺有可能對療效無顯著影響，到那時可以減少異環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的腎小管損傷的發(fā)生率。最近WomerRB在2012年報道了COG的高劑量強度（dose-intensive），化療聯(lián)合局部放療及外周血干細胞營救的結(jié)果，結(jié)果提示高劑量強度化療進一步提高療效。八、預(yù)后因素非轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤經(jīng)合理治療后的長期生存率可以達到80%，但其預(yù)后受到多種因素的影響，傳統(tǒng)意義上，尤文肉瘤患者根據(jù)患者的年齡，腫瘤的大小、位置、侵犯的范圍、診斷時有無遠處轉(zhuǎn)移以及血清乳酸脫氫酶水平來評估后，患者的年齡大于14歲，腫瘤較大（直徑大于8cm或體積大于100ml）原發(fā)腫瘤位于盆腔，原發(fā)腫瘤周圍軟組織有受侵以及診斷時及有遠處轉(zhuǎn)移和血清乳酸脫氫酶的升高均是不良的預(yù)后因素。首程化療后腫瘤在影像和組織學(xué)方面的反應(yīng)是一個明顯的反映預(yù)后的因素，組織反應(yīng)差則預(yù)后差，而腫瘤完全或接近完全緩解則預(yù)后要明顯的好，5年的無病生存率達84%~95%。維也納和紐約的研究都證實在非轉(zhuǎn)移性患者中，EWS-FLI1的融合轉(zhuǎn)錄是一個明顯的療效預(yù)測因素，兩個研究的結(jié)果非常相似，5年的無病生存率在轉(zhuǎn)錄1型約為70%，而所有其他融合轉(zhuǎn)錄類型的5年的無病生行率20%。幾乎2/3的患者屬于I型組合轉(zhuǎn)錄。不過在這個指標(biāo)用于患者的分層治療前還需要進一步前瞻性研究，以證實它的有效性。https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388594235

問題一：長春瑞濱+環(huán)磷酰胺方案與安羅替尼對橫紋肌肉瘤，那個效果好？還有替莫唑胺對橫紋肌肉瘤有效果嗎？ 答：高危橫紋肌肉瘤是確定要維持治療的，維持治療有利于提高長期生存率?，F(xiàn)在對中危的腺泡狀橫紋肌肉瘤，還有胚胎型伴有周圍淋巴結(jié)侵犯的橫紋肌肉瘤也需要維持。以往驗證過的維持治療有效的藥物是環(huán)磷酰胺+長春瑞濱這個方案，這是通過臨床研究證實的。其他的藥物沒有做過橫紋肌肉瘤維持治療的臨床研究的。至于安羅替尼、替莫唑胺，理論上對這種腫瘤可能有效，但是沒有真正驗證過。如果沒有其他選擇了，可以試用這些藥物進行維持治療的。 問題二：聽說國內(nèi)已有針對ALK基因突變的靶向藥物，ALK基因檢查對于神母患兒來說有無意義？ 答：神經(jīng)母細胞瘤ALK基因突變會有，但是表達率不是很高，不超過10%，只有百分之幾的病人會有這個突變。如果腫瘤有這個突變，可以使用靶向藥的?，F(xiàn)在國內(nèi)有一代的、二代的、三代的針對ALK基因的靶向藥，效果也挺好的。由于ALK基因突變率比較低，所以不作為神經(jīng)母細胞瘤的常規(guī)檢查項目，除非其他方法都試過了，都沒有更好的辦法了，才會去做這個基因的檢測。如果運氣好，碰到有這個突變的話，可以使用這些藥物。但是比較貴，每個月可能需要幾千塊錢。 問題三：成年人髓母細胞瘤化療是去兒童腫瘤科還是神經(jīng)內(nèi)科？如何預(yù)約化療床位？有聯(lián)系電話嗎？ 答：髓母細胞瘤在兒童和青少年是高發(fā)年齡段，成人也會有，但不多見。如果成人得了本病，治療方法也是參考兒童的，基本上是先手術(shù)再放療和化療。我們中心的兒童腫瘤科收治18歲以下的患者，而一般的兒童醫(yī)院或者綜合性醫(yī)院的兒科可能是僅收治14歲以下的，所以18歲以上的病人只能到成人的科室去治療。手術(shù)找神經(jīng)外科，化療可以找腫瘤內(nèi)科。我們醫(yī)院可以找神經(jīng)外科的楊群英教授或者郭琤琤教授，這兩位教授是神經(jīng)外科專門負責(zé)化療的醫(yī)生，可以通過門診掛他們的號看。放療則需要聯(lián)系放療科醫(yī)生。 問題四：神經(jīng)母細胞瘤四期高危，吃化療藥環(huán)磷酰胺+西樂葆+長春新堿+依托泊苷第八天，血小板76，白細胞2.6，血小板76需要停藥么？升血小板需要吃什么藥？ 答：這個血項是有點偏低，這幾個維持藥也是化療藥，對血象可能會有一定影響，所以定期監(jiān)測血象是對的。目前血小板是有點低，可以過兩天再復(fù)查一下，如果持續(xù)下降的話，比如降到五、六十以下或者白細胞降到2000以下可能就要停藥?？梢猿渣c升血小板的藥，比如升板方和復(fù)方皂礬丸等等幫助一下。 問題五：馬上要上市的免疫GD2單抗14.18（凱澤百）具體什么時候可以到醫(yī)院？這個購買流程是怎么樣的？是先在藥店買再去醫(yī)院用么？是不是必須移植才可以上免疫？謝謝！ 答：免疫治療對高危神經(jīng)母細胞瘤是確定有作用的。凱澤百今年八月份實際上已經(jīng)在國內(nèi)上市了，這兩天也在上海開發(fā)布會?，F(xiàn)在還沒有進到各個醫(yī)院的藥房里面，但是可以藥物公司購買。如果真的有條件用，可以通過醫(yī)生聯(lián)系到他們，藥買了以后可以在醫(yī)院里面嚴(yán)格按照藥物說明書使用流程來使用。正常情況下是推薦要做移植以后再用，但是如果不參加臨床研究的話，也可以不用移植而使用，但要牽涉到醫(yī)患溝通的問題。 問題六：你好，髓母細胞瘤經(jīng)典型G4型，12次化療以后只有2歲3個月，是要等到滿3歲放療呢？還是有其他的治療方案？ 答：3歲以下的G4型的髓母細胞瘤患者預(yù)后比較差，因為三歲以下不能接受足量的放療，放療劑量和范圍都受到很大影響，放療后副作用也會比較大。但是不放療的話，生存率又比較低，生存率大概只有百分之三、四十左右，放了以后可能會提高到60%左右。所以比較矛盾。如果以保命為主，兩歲多的患兒在國內(nèi)有些醫(yī)院也是放的。在兩難的選擇下主要看家屬的想法。 問題七：我家ki67%是70%+，出生十三天手術(shù)，右上縱膈神經(jīng)母細胞瘤，腫瘤完整切除，肝上之前有病灶分不清是良惡性定的4s期，這兩次復(fù)查肝上沒有了，目前隨訪八個多月，我想問一下ki67影響預(yù)后么?ki67高是不是代表復(fù)發(fā)率高? 答：4s期的神經(jīng)母細胞瘤是晚期的，惡性度比較高，所以ki67會高，這只是代表腫瘤的增殖活性，代表惡性程度，但4s期的預(yù)后是非常好的，因為年齡比較小，主要還是看有沒有NMYC基因擴增、有沒有其他重要器官癥狀的腫瘤侵犯情況等等。ki67不能代表復(fù)發(fā)率，跟預(yù)后關(guān)系不是很大，只是診斷的時候需要做的一個指標(biāo)。 問題八：霍奇金淋巴瘤結(jié)療后要注意些什么？ 答：霍奇金淋巴瘤治療相對其他實體腫瘤會簡單很多，大部分是化療加放療后預(yù)后就非常好了。治療后需要注意的是，要嚴(yán)格按醫(yī)生的要求復(fù)查，定期復(fù)查影像學(xué)檢查監(jiān)測有無腫瘤復(fù)發(fā)。還有因為接受過阿霉素（即紅藥水）化療，可能對心臟有些遠期的影響，所以心電圖每次復(fù)查都要做。因為有些化療藥物有一定的致癌性，也需要關(guān)注有沒有第二腫瘤的發(fā)生，有些甚至幾十年后才發(fā)生。雖然發(fā)生率不高，但也是復(fù)查的內(nèi)容之一。其他就沒什么特別需要注意的了。 問題九：我家寶寶是孕36周發(fā)現(xiàn)，37周確診神母細胞。于2021年6月8號出生，6月17號手術(shù)右腹膜后腫瘤。當(dāng)時椎管內(nèi)也有腫瘤物但未手術(shù)。Ki-67(40%)。8月28號派特CT未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，骨穿0.8陽性?；驒z測無缺失，無擴增，染色體倍性為超二倍體。目前隨訪觀察，每月復(fù)查。本月復(fù)查結(jié)果如下：B超右腎腎盂分離，神經(jīng)元升高（上月20）31。尿中查出中量高香草酸（上月無）。請問甄教授，這是什么情況，需要化療嗎？治愈后復(fù)發(fā)的概率高嗎？ 答：尿的VMA檢查受很多因素影響，包括食物、檢測時間等等都會導(dǎo)致結(jié)果不一樣的，準(zhǔn)確性不是很高，僅供參考。所以主要還是通過影像學(xué)來評估腫瘤的情況比較準(zhǔn)確。還有NSE等是比較重要的檢查。而且尿的檢查也不太穩(wěn)定，會存在檢驗誤差。這種情況暫時不需要化療，治愈率還是很高的，繼續(xù)觀察。這么早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)母細胞瘤預(yù)后是非常好的，不用太擔(dān)心。 問題十：我家小孩確診時1歲8個月，3月份CT檢查發(fā)現(xiàn)肝胰間隙區(qū)占位性病變，PET-CT提示腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；骨髓活檢未發(fā)現(xiàn)明顯神經(jīng)母細胞瘤。 2021年3月19日手術(shù)“骨髓穿刺+骨髓活檢+腸粘連松解+右側(cè)腹膜后腫瘤切除+腹膜后淋巴結(jié)活檢+肝活檢+輸液港植入術(shù)” 術(shù)后病理:神經(jīng)母細胞瘤，腫瘤無包膜，分化差型，MKI高，核分裂率高，有鈣化，診斷三期高危，后因基因無缺失，改三期中危；經(jīng)過6次化療，神經(jīng)元一直降不到正常值，6療后NSE為28.10；15次原發(fā)灶放療后，pet-ct提示： 1、原右側(cè)腹膜后軟組織病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶消失；術(shù)區(qū)片狀低密度影代謝稍活躍，先考慮治療后改變，殘留待排， 建議定期復(fù)查或MIBG核素顯像。 2、擬膽囊結(jié)石；脾大。 3、鼻咽部代謝稍活躍，多考慮生理性攝取；雙側(cè)聲帶彌漫性代謝活躍，考慮生理性攝取。 問題： 1、這樣描述的意思是不是術(shù)區(qū)還有殘留病灶? 2、脾大和膽囊結(jié)石是什么原因造成的?需要注意哪些方面? 4、神經(jīng)元一直降不到正常值是因為化療不敏感嗎？ 5、我家孩子目前這種情況，需要吃節(jié)拍化療藥或維甲酸嗎？ 6、目前國內(nèi)三期中危治愈概率多少？ 答：PET-CT這樣描述表示檢查結(jié)果還是不太肯定，但它還是把術(shù)后改變放在第一位，殘留放在第二位。但是看整個治療經(jīng)過，以及現(xiàn)在術(shù)區(qū)低密度灶的SUV值這么低，個人認(rèn)為還是術(shù)后改變的可能性很大，所以不用太擔(dān)心。脾大也受很多因素影響的，特別做過手術(shù)或者受感染刺激都會導(dǎo)致脾大的，只要脾臟里面沒有實性的腫塊就問題不大。膽囊結(jié)石很多人都有，多喝水，定期復(fù)查，如果沒什么癥狀，可以暫時不用處理。NSE只升高一點點，這種情況參意義不大，可能下次復(fù)查又沒事了。目前國內(nèi)中危神經(jīng)母細胞瘤的治愈率約70~80%。 問題十一：一：請問環(huán)磷酰胺的副作用和對身體的傷害是什么？ 二：請問環(huán)磷酰胺和司莫司汀哪個對身體傷害及副作用比較大？ 三：髓母細胞瘤治療是用環(huán)磷酰胺方案比較好還是司莫司汀方案比較好？ 答：環(huán)磷酰胺對身體的傷害和副作用跟其他大部分化療藥物一樣，包括嘔吐、白細胞低、肝腎功能影響等等。他它還有個比較特殊的副作用，就是膀胱刺激征或者出血性膀胱炎。環(huán)磷酰胺和司莫司汀這兩種藥對髓母細胞瘤的效果是一樣的，副作用有所不同。環(huán)磷酰胺是膀胱刺激征會多一點，司莫司汀是電解質(zhì)紊亂會多一點。兩個方案都有人用，效果都差不多，只是副作用有些不同，但是很難說哪個方案優(yōu)哪個方案劣，兩個方案都可以選擇的。 問題十二：神經(jīng)母細胞瘤原發(fā)左后腹膜轉(zhuǎn)移骨髓，基因擴增，對于四期高危來說基因擴增的孩子是一定會復(fù)發(fā)的嗎？如果是上免疫治療的話，3f8是移植效果好一點還是不移植？移植在國內(nèi)對于四期高危來說是不是必須的治療流程？ 答：四期高危的神母，如果不做免疫治療的話，復(fù)發(fā)率大概50%-60%。如果做了3F8免疫治療，按國外經(jīng)驗是可以不做移植的。如果有這個條件做免疫治療，我們也不太建議再做移植，。在免疫治療時代，這個移植屬于可有可無的，但是副作用肯定是很大的。如果沒有條件做免疫治療，建議還是要做造血干細胞移植，因為在沒有免疫治療的情況下移植確定能提高高危神經(jīng)母細胞瘤療效的。 問題十三：腹腔卵黃囊瘤四期（肝多發(fā)轉(zhuǎn)移），JEB方案，術(shù)前3療，手術(shù)切除腹腔腫瘤，肝轉(zhuǎn)腫瘤物活檢，術(shù)后三療，四療后甲胎正常，六療結(jié)療。 1.我們的六個療程會不會少？ 2.四期復(fù)發(fā)幾率有多大？ 3.結(jié)療后的檢查需要做哪些？檢查頻率是怎么樣？ 答：卵黃囊瘤四期打了四個療程化療，甲胎蛋白已經(jīng)正常，所以一般加多兩個療程總共六個療程的化療是可以的了。這個化療療程不少了，因為中間還有手術(shù)。治療后要復(fù)查影像學(xué)。如果沒有腫瘤殘留，甲胎蛋白也正常，這個治療是足夠的了。治療結(jié)束后定期復(fù)查影像學(xué)如CT、B超等等，要根據(jù)具體的情況來選擇。甲胎蛋白也就是AFP，每次都要查，這個比較簡單，但是監(jiān)測病情很有用，復(fù)發(fā)的時候大多數(shù)病人都會升高。還有生化檢查也要做。檢查頻率第一年是三個月一次，第二年是六個月一次，第三年以上就一年一次。 問題十四：5歲尤文氏肉瘤1療轉(zhuǎn)本院2化療中，位置左股骨頭，目前發(fā)現(xiàn)肺部有小結(jié)節(jié)。 1：是否進一步檢查其他部位，需要做pet-ct？ 2：尤文肉瘤有無具體的治療方案？ 3：放療階段是否有更好的選擇治療手段及方式？ 在此謝謝甄教授。 答：尤文氏肉瘤肺部有結(jié)節(jié)，有條件還是要做PET-CT。這種腫瘤一開始治療前我們都是主張要做PET-CT的，因為PET-CT比一般的CT或者MR對一些小的病灶檢出率會更高，對那些性質(zhì)不明的比如肺部小結(jié)節(jié)，還可以提示是良性還是惡性，到底是不是真的肺轉(zhuǎn)移，所以最好還是做PET-CT。因尤文氏肉瘤標(biāo)準(zhǔn)的化療方案就是CAV和IE交替著來打，也就是環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿和異環(huán)磷酰胺+VP16交替來打，根據(jù)具體的情況打8~14個療程。放療是必須的，放療技術(shù)目前國內(nèi)還是可以的，根據(jù)腫瘤的大小、手術(shù)的情況、術(shù)前化療的情況、術(shù)后病理等等，來采取合適的方式。 問題十五：孩子5歲神母三期中危。uh型?；虿粩U增。 1.第一次用多柔比星是國產(chǎn)的，第二次在我的要求下用了進口的，不知道這樣換來換去對化療效果有影響嗎？ 2.有必要用進口的嗎？副作用是不是小一點？孩子是竇性心律過快，140。 3.日常吃喝方面要注意什么，哪些需要忌口？4. 結(jié)療后，需要吃藥嗎？ 答：這種化療用國產(chǎn)藥是可以的，我們這么多年都是用多柔比星這種國產(chǎn)的藥物，效果也是可以的。近幾年有些進口的阿霉素類的藥物可能副作用會小些，但是怎么樣跟標(biāo)準(zhǔn)的阿霉素進行等價轉(zhuǎn)化并能達到了原來的效果，或者到底按什么劑量來換算是從來沒有驗證過的，所以這個會存在一定的不確定因素，我們不太建議這樣換來換去。飲食方面沒什么特殊注意的，中危神母的結(jié)療后也不需要維持治療，這個不是必須的。 問題十六：NMYC 基因檢測簇狀分布什么意思？影響愈后嗎？ 答：NMYC的檢測最后會有一個結(jié)論，這個結(jié)論可能有三種，第一是基因無擴增，第二是基因獲得，第三是基因擴增，這三種情況中前面兩種是沒有問題的。如果是基因擴增則預(yù)后比較差，跟預(yù)后有明確相關(guān)的。所以只需要知道是屬于哪種結(jié)論就可以的，至于它里面的具體描述可以不用管他，關(guān)鍵是最后的結(jié)論。 問題十七：卵黃囊瘤四期高危結(jié)療后3個月。甲胎蛋白波動，有時會超過正常值，最高11。這是否是療程不夠或者復(fù)發(fā)了？ 答：卵黃囊瘤治療后復(fù)查時甲胎蛋白會有點波動，但只要不太高，僅僅高一點點意義不大，有時候檢驗誤差也是有可能的，下次查可能又沒事了，所以最終還是以影像檢查為準(zhǔn)，影像監(jiān)測包括CT、MR或者B超等等。還要觀察有沒有腫瘤復(fù)發(fā)的癥狀，如果甲胎蛋白結(jié)果一次比一次高，或者升高的幅度比較大，比如幾十、上百、兩百、三百，那些可能就有問題了。 問題十八：髓母細胞瘤復(fù)發(fā)兩次，男孩11歲，請問國內(nèi)有這個病的臨床實驗嗎？比如PD1免疫治療，卡替免疫治療？ 答：腫瘤治療方面的臨床新藥研究，是比較高端的一項研究工作，通常都要由藥廠來推動才能開展，這個涉及很多問題。髓母細胞瘤本身發(fā)病率很低，而且大部分都能治好，所以真正復(fù)發(fā)的病人非常少。藥廠從中可能得不到該有的收益，所以可能不會在這些小病種里面優(yōu)先開展臨床研究。因為還有其他很多腫瘤比如成人的肺癌、腸癌、乳腺癌等等那些大腫瘤市場比較大，一般會集中力量優(yōu)先在大病種里面開展研究，小腫瘤的研究則相對比較滯后。另一方面，而目前CAR-T治療在很多實體腫瘤效果也不好，PD1也僅在少數(shù)幾種腫瘤中效果好，因此目前尚沒有針對髓母細胞瘤的研究。

尤文氏肉瘤Ewing’s Sarcoma，簡稱為ES，當(dāng)初博士Ewing在1921年發(fā)現(xiàn)這病時，就觀察到，這種骨的彌漫性血管內(nèi)皮瘤，高侵襲性骨癌，對放療相當(dāng)敏感。 該腫瘤的起源仍然不能確定：有說是來源于，具有進化成人體各種組織細胞能力的原始細胞，如胚胎組織的神經(jīng)脊細胞，有說是體內(nèi)殘存的細胞如間充質(zhì)干細胞。 尤文氏肉瘤 腫瘤起源仍有爭議 從病理學(xué)角度，尤文氏肉瘤，與原始神經(jīng)外胚瘤PNET，非常相似，不僅在顯微鏡下有類似的特征，而且在超過95%的病例中存在相同的基因易位。因此，ES和PNET，被劃為一個類別，稱為尤文氏肉瘤家族ESFT。 發(fā)展到如今，尤文氏肉瘤家族包括： ??骨尤文氏肉瘤 ??骨外尤文氏肉瘤 ??原始神經(jīng)外胚層瘤 (PNET) ??周圍神經(jīng)上皮樣瘤 ??Askin’s tumor ( 胸壁PNET) ??非典型尤文氏肉瘤 人類的每個細胞中，都攜帶著包含所有遺傳基因的23對共46條染色體。尤文氏肉瘤家族，11號和22號染色體之間易位，即t(11；22)，11號染色體上的基因FLI1的作用，在于啟動或關(guān)閉其他基因，錯誤融合后的新基因EWS-FLI，可以編碼不同的融合蛋白,調(diào)節(jié)一些致癌基因，這些致癌基因在異常表達時導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。 尤文肉瘤認(rèn)定的金標(biāo)準(zhǔn)，是分子檢測FISH，即EWSR1易位的FISH檢測，探測 22號染色體上q12位置，有無EWSR1基因易位。 ESFT的發(fā)病率不高，百萬分之三左右，屬罕見病。而且90%發(fā)生于5-25歲之間，25歲以后才發(fā)病的患者更加罕見，所以被稱為小兒癌癥。 尤文氏肉瘤，對骨的高度侵蝕性，讓患者經(jīng)常面臨保肢和截肢的艱難選擇，骨尤文氏肉瘤，經(jīng)常與骨感染即骨髓炎類似，較難區(qū)分，腫瘤還會液化，被誤認(rèn)為是膿，患者還會低燒，間歇性發(fā)燒、白細胞計數(shù)升高，紅細胞沉降率ESR升高等。 概述 尤文肉瘤(Ewing’s Sarcoma, ES)是兒童和青少年較常見的惡性原發(fā)骨腫瘤，占所有惡性原發(fā)骨腫瘤的6%～8%。尤文肉瘤好發(fā)于10～25歲青少年，男女比率約為(2.0～2.5)：1，全身骨骼均可發(fā)病，但以四肢長骨多見，如：股骨、肱骨、脛骨，其次為扁平骨，如：髂骨、肩胛骨，此外脊柱、肋骨、顱骨亦見報道。 臨床表現(xiàn)為年輕患者的患處出現(xiàn)巨大的軟組織包塊，多伴有疼痛和腫脹，還常出現(xiàn)發(fā)熱、貧血和體重減輕等癥狀。肺是最常見的轉(zhuǎn)移部位，其次是其他部位的骨，大多患者在就診時就可能已經(jīng)存在微轉(zhuǎn)移。尤文肉瘤與其他骨組織肉瘤有一個重要區(qū)別，即其他骨組織肉瘤不會累及骨髓，而在尤文肉瘤中確實常見的現(xiàn)象。 尤文肉瘤是一種未分化，小細胞腫瘤。目前其組織學(xué)起源尚不明確，但一般認(rèn)為它起源于骨髓的間充質(zhì)干細胞。染色體異位，特別是t(11;22)(q24:q12)，即11號染色體長臂2區(qū)4帶與22號染色體長臂1區(qū)2帶異位，從而形成的EWSR1-FLI1融合基因，存在于90%以上的尤文肉瘤患者中。因此，EWSR1-FLI1融合基因為尤文肉瘤的一個特點。尤文肉瘤的另一個特點是細胞表面高表達糖蛋白MIC2(CD99)，故MIC2的表達可用于尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤等小圓細胞腫瘤的輔助鑒別診斷。 影像學(xué) 尤文肉瘤的影像學(xué)表現(xiàn)多樣。由于腫瘤生長浸潤骨髓腔及哈弗氏管，侵犯、穿透骨膜，故主要影像學(xué)表現(xiàn)為骨髓腔破壞、骨膜反應(yīng)及軟組織腫塊。 X線 尤文氏瘤的X線表現(xiàn)多種多樣，依發(fā)生部位和病程不同，表現(xiàn)亦不相同。由于尤文肉瘤細胞無成骨性，不能形成瘤骨和瘤軟骨，因此在影像學(xué)上主要表現(xiàn)為溶骨，但可見形態(tài)多樣的反應(yīng)性新生骨，這是尤文肉瘤常見的X線表現(xiàn)。 病變早期，受累的骨髓腔可呈小斑點狀或斑片狀溶骨性破壞區(qū)，呈“鼠咬狀” (圖1A)，界限不清，沒有骨質(zhì)硬化。隨病程進展，溶骨破壞逐漸擴大，并出現(xiàn)骨膜反應(yīng)，典型的呈“洋蔥皮”樣外觀(圖1B)，有的病例為“日光放射狀”或“針狀”(圖1C)，少數(shù)病人亦可形成Codman三角。病程繼續(xù)進展，病灶可沿骨髓腔蔓延，并對骨質(zhì)繼續(xù)破壞，最后可只剩下一層極薄的骨膜新生骨包繞著腫瘤組織(圖1D)。腫瘤早期即可侵入軟組織，形成軟組織腫塊。 有時尤文肉瘤在X線上可表現(xiàn)為破壞骨皮質(zhì)的外層(圖1E)，可見成層的骨膜增生或放射狀骨針形成，而骨皮質(zhì)內(nèi)層保持完整，此時，軟組織腫塊通常很大，與骨之病變不成比例。 圖1.尤文肉瘤的X線表現(xiàn)。?A.“鼠咬狀”溶骨表現(xiàn)，受累的骨髓腔呈斑片狀溶骨性破壞區(qū)，界限不清，沒有骨質(zhì)硬化。?B.“蔥皮樣”骨膜反應(yīng)。C.“日光放射狀”骨膜反應(yīng)。D.骨質(zhì)破壞，只剩下一層極薄的骨膜新生骨包繞著腫瘤組織。E.一例脛骨近端的尤文肉瘤，X線表現(xiàn)為骨皮質(zhì)外層的破壞。 圖2.一例脛骨近端尤文肉瘤的CT表現(xiàn)?？梢娒劰枪琴|(zhì)破壞及周圍的軟組織腫塊。 圖3.一例橈骨骨干尤文肉瘤的MRI表現(xiàn)?？梢姌锕枪琴|(zhì)廣泛破壞，周圍軟組織腫塊包繞橈骨。 核素骨掃描 不僅可顯示原發(fā)病灶的范圍，而且還可發(fā)現(xiàn)全身其他病灶。 圖4.一例右側(cè)股骨近端尤文肉瘤患者的骨掃描結(jié)果，可見右股骨近端濃聚信號。 分期 尤文肉瘤的分期可采用肌肉骨骼腫瘤協(xié)會(MSTS)和美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)的分期系統(tǒng)。MSTS系統(tǒng)更簡單，使用更多。 定義：G1，低級別腫瘤;G2，高級別腫瘤;T1，腫瘤位于間室內(nèi)(局限于骨);T2腫瘤位于間室外;M0，無轉(zhuǎn)移;M1，任何轉(zhuǎn)移。 定義：T1，腫瘤最大徑≤8cm;T2，腫瘤最大徑＞8cm;T3，原發(fā)部位有不連續(xù)的腫瘤;N0，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;N1，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;M0，無遠處轉(zhuǎn)移;M1，有遠處轉(zhuǎn)移;M1a，肺轉(zhuǎn)移;M1b，其他部位遠處轉(zhuǎn)移;GX，分級不能評估;G1，高分化——低級;G2，中分化——低級;G3，低分化——高級;G4，未分化——高級。 但這兩個分期系統(tǒng)都不是為尤文肉瘤專門設(shè)計的，因為尤文肉瘤都是未分化的(G4)，且極少有患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而且對于尤文肉瘤比較重要的兩個預(yù)后指標(biāo)，即腫瘤的軸向位置和是否有骨髓累及，兩個分期系統(tǒng)均未涉及。 診斷 一般根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)以及影像學(xué)檢查結(jié)果可診斷該病，病理學(xué)是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。 1.多見于兒童及少年(10-25歲)，好發(fā)于四肢長骨骨干和髂骨。 2.臨床癥狀明顯，腫塊生長較快，局部疼痛、壓痛，皮膚潮紅，溫度高，淺靜脈充盈。全身可有發(fā)熱，貧血，白細胞計數(shù)增多，紅細胞沉降率快，可發(fā)生肺及其他部位轉(zhuǎn)移。 3.影像學(xué)檢查顯示腫瘤呈溶骨性蟲蝕樣破壞，骨膜反應(yīng)為“放射狀”或“蔥皮樣”，有軟組織腫塊，可有病理性骨折。 4.活檢為確定診斷的重要依據(jù)。 5.肺部CT及骨掃描有助于判斷腫瘤的分期及預(yù)后。 病理 肉眼所見 腫瘤多發(fā)生于骨干部，從骨干中央向干骺端蔓延，自骨內(nèi)向外破壞，腫瘤呈結(jié)節(jié)狀，質(zhì)地柔軟，無包膜。切面呈灰白色，部分區(qū)域因出血或壞死而呈暗紅色或棕色。腫瘤壞死后，可形成假囊腫，內(nèi)充滿液化的壞死物質(zhì)。腫瘤破壞骨皮質(zhì)后，可侵入軟組織，在骨膜及其周圍形成“洋蔥皮”樣成層的骨膜增生。 鏡下變化 瘤細胞呈圓形，形態(tài)相當(dāng)一致，胞漿很少，染色淺，胞膜不清楚。細胞核呈圓形或橢圓形，大小比較一致，顆粒細，分布均勻，核分裂相多見(圖5A)。瘤組織內(nèi)細胞豐富，細胞排列成巢狀，有時可見瘤細胞呈環(huán)形排列，形成Homer-Wright “假菊形團”結(jié)構(gòu)(圖5B)。瘤組織常有大片壞死。在腫瘤周圍可有新骨形成，為反應(yīng)性新生骨，而不是腫瘤本身成分。 目前認(rèn)為CD99作為尤文肉瘤的診斷標(biāo)記具有相對的特異性，陽性表達率大于80%；大部分腫瘤Vimentin陽性，其他神經(jīng)標(biāo)記物如S-100蛋白，NSE，Syn及CgA表達情況不一。而其他標(biāo)記物如Desmin、CK、HMB45、CD45和CD20等為陰性。 圖5.尤文肉瘤的鏡下表現(xiàn)。 A.瘤細胞呈圓形，形態(tài)相當(dāng)一致，表現(xiàn)為“小圓細胞”腫瘤。 B.可見瘤細胞呈環(huán)形排列，形成Homer-Wright “假菊形團”結(jié)構(gòu)。 其它 顯微鏡下，ESFT顯示密集的小圓細胞，有"假菊團樣"結(jié)構(gòu)形成，免疫組化CD99陽性、FLI1陽性。 免疫組化，是檢測蛋白表達，測蛋糕花紋，F(xiàn)ISH檢測，是直接檢測模子，印蛋糕的模子。免疫組化上述兩項陽性，即可大致圈定尤文肉瘤這范圍，另加做EWSR1的分子檢測FISH，便可確定。 如果沒有轉(zhuǎn)移的局部性ESFT，可以用化療縮小腫瘤，防止進一步的蔓延，然后手術(shù)切除。如果無法施行手術(shù)，則放療滅殺局部性腫瘤。術(shù)后再進一步化療，或者放療鞏固，以消滅手術(shù)殘余腫瘤細胞。美歐2010年前的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，這種處理后的尤文氏肉瘤，5年生存率超過70%。 如果發(fā)現(xiàn)時就已經(jīng)轉(zhuǎn)移擴散，靶向藥和免疫療法之前的年代，五年平均存活率僅為30％，肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)需要一定的手術(shù)條件，化療和放療就成為主要的治療方法。 美歐對尤文氏肉瘤，最常用的化療藥物是：長春新堿，阿霉素，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，依托泊苷五種。 14-17個周期的化療，兩種藥物交替，手術(shù)不能擴切只能窄切的，每6周對原發(fā)灶進行放療。文氏肉瘤是侵略性的癌，最好需要9個月至一年的治療。 尤文氏肉瘤對放療敏感 術(shù)前術(shù)后化療 分子靶向藥之前，尤文氏肉瘤對放療敏感，使得放療成為常用的治療手段之一，研究分子通路尤其是EWS - FLI錯誤融合后產(chǎn)生的異常特征蛋白，尤文氏肉瘤中，對化療不敏感的患者，GSTM4蛋白高表達，這一發(fā)現(xiàn)不但能早早識別出對標(biāo)準(zhǔn)治療不敏感的病人，而且為研制能干擾GSTM4的抑制劑靶向藥，可能最終會成為治療尤文氏肉瘤的方法，分子途徑中重要的組成成分NR0B1蛋白質(zhì)，也有望成為治療靶點。 EWS-FLI融合蛋白，結(jié)合的RNA解旋酶A可以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，干擾EWS – FLI和RNA解旋酶的結(jié)合的小分子，在體外試驗中，被證明可以殺死ESFT腫瘤細胞，在動物模型上，可以減緩腫瘤的生長。靶向藥，對尤文氏肉瘤的治療，將提供一個新選擇。 CD99蛋白是另一個被視為潛在治療ESFT的免疫靶點，大多數(shù)ESFT腫瘤細胞表達 CD99蛋白，CD99它在防止尤文氏肉瘤細胞正常的神經(jīng)分化過程中發(fā)揮作用，針對CD99的人體臨床試驗已在進行。 針對的IGF-1受體蛋白的抗體，也被作為晚期ESFT患者潛在性治療，16名ESFT患者中兩名對治療有反應(yīng)，8名患者保持4個月甚至更長的穩(wěn)定。 免疫療法PD1/PD-L1，對于尤文氏肉瘤中MSI-H /TMB高/PD-L1表達率高的患者，亦展現(xiàn)出明顯療效。 靶向藥和免疫療法給尤文氏肉瘤帶來希望 因為尤文氏肉瘤這種罕見的癌癥，主要發(fā)生在青少年甚至兒童的骨骼或軟組織中，是骨肉瘤外第二種經(jīng)常被確診的骨癌，而且化療放療和切除手術(shù)等嚴(yán)厲的治療方案幾乎沒變，在過去的40年里，仍然有大約三分之一的患者治療失敗。 所以，對尤文氏肉瘤，兩個特定的基因：EWSR1和ETS，錯誤地融合在一起，引起醫(yī)學(xué)家們極大的研究興趣。 來自加拿大、美國、英國、日本和德國的研究人員，對124種腫瘤樣品的基因組進行了測序和分析。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年8月31日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Rearrangement bursts generate canonical gene fusions in bone and soft tissue tumors”。 這項研究的成果是：在尤文氏肉瘤和其他兒童癌癥中發(fā)現(xiàn)了大規(guī)模的基因重排，而且這些重排可能需要數(shù)年的時間才能在骨骼或軟組織中形成。 這些最新研究結(jié)果，將有助于解開兒童癌癥形成的原因，并為在未來找到診斷和治療這些癌癥的方法奠定基礎(chǔ)。 在42%的病例中，當(dāng)DNA完全自我重排形成這種復(fù)雜的DNA環(huán)時，這種主要的基因融合就發(fā)生了。 尤文氏肉瘤發(fā)病前 很早就有DNA重排 癌癥越早被確診，它就越容易治療，但是在此之前，人們一直認(rèn)為尤文氏肉瘤的生長速度是非常快的。 而這項新的研究中卻發(fā)現(xiàn)，這些導(dǎo)致尤文氏肉瘤的復(fù)雜DNA重排在腫瘤被確診出來的幾年前就已發(fā)生，這就為找到更早地篩選和治療這些癌癥提供了可能。 研究還發(fā)現(xiàn)，具有這些復(fù)雜基因重排的尤文氏肉瘤，要比那些只具有簡單基因融合的尤文氏肉瘤更具侵襲性，并且任何腫瘤復(fù)發(fā)都需要不同的治療方法。 抗癌道路漫長，醫(yī)學(xué)研究在穩(wěn)步推進，尤文氏肉瘤，還需要更多的研究。

案例1. 女性，26歲。6年前外院行右下頜骨腫塊切除術(shù)，術(shù)后病理提示右下頜骨尤文肉瘤。術(shù)后未行放化療（尤文肉瘤的治療模式和骨肉瘤類似，對化療、放療均比較敏感，治療主要包括術(shù)前術(shù)后化療聯(lián)合手術(shù)治療，必要時行放療作為手術(shù)的補充。該患者很可惜！幾乎是國內(nèi)最知名的醫(yī)院最知名的專家做的手術(shù)，手術(shù)非常成功，但是治愈必須的化療沒有跟上，在此特別強腫瘤內(nèi)外科多學(xué)科合作的重要性！）。數(shù)月前出現(xiàn)胸痛不適，肺部CT提示胸膜、肺、縱膈、胸椎多發(fā)病灶，肺腫瘤切除活檢提示尤文肉瘤轉(zhuǎn)移。案例2. 男性，17歲。1-2月前出現(xiàn)右髂部腫物伴疼痛，皮溫正常，后逐漸出現(xiàn)腰痛伴低熱。我院PET-CT提示右側(cè)髂骨溶骨性骨質(zhì)破壞伴軟組織腫塊形成，全身多發(fā)骨骼骨質(zhì)破壞。我院行髂骨腫塊穿刺活檢，病理提示尤文肉瘤。案例1和2點評：尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層瘤（PNET）是同種高度惡性的小圓形細胞肉瘤的不同程度的神經(jīng)外胚層分化，尤因肉瘤和PNET是相對少見的腫瘤，占骨原發(fā)性惡性腫瘤的6%~8%,發(fā)病率低于骨髓瘤、骨肉瘤和軟骨肉瘤，列第4位,但它是兒童第2位常見骨和軟組織肉瘤。尤文肉瘤為高度惡性的腫瘤，容易轉(zhuǎn)移，如肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等，對化療、放療均比較敏感，因此目前的標(biāo)準(zhǔn)治療模式和骨肉瘤治療模式類似，包括術(shù)前化療（既可以縮小腫瘤為手術(shù)創(chuàng)造條件，又可以殺滅微小轉(zhuǎn)移灶盡管CT等都未發(fā)現(xiàn)，具體術(shù)前術(shù)后化療目的可以參考“骨肉瘤患者應(yīng)該知道的那些事”一文）聯(lián)合手術(shù)及術(shù)后化療，這樣在手術(shù)切除腫瘤的同時也能預(yù)防治療轉(zhuǎn)移，尤其是肢體的尤文肉瘤，手術(shù)相對容易，這一治療模式的治愈率為70%左右，但化療必須規(guī)范，是高強度的VAC方案和IE方案交替1年，在身體狀況比較好的年輕患者，建議每2周化療一次，有助于改善預(yù)后。精準(zhǔn)放療作為手術(shù)的補充。尤文肉瘤80%的患者小于20 歲，高峰年齡為10~20歲，大于30歲者少見。雖然文獻中有1.5歲發(fā)生尤因肉瘤的報告,但5歲以下的小兒發(fā)生骨小細胞性腫瘤應(yīng)首先排除轉(zhuǎn)移性神經(jīng)母細胞瘤。最常見的癥狀是局部疼痛和腫脹，疼痛常早于腫脹出現(xiàn)。全身癥狀包括血沉加快、發(fā)熱、貧血、外周血白細胞計數(shù)升高和全身不適等。10%的病例表現(xiàn)為多骨性受累，雖然不能排除多原發(fā)性腫瘤，但多數(shù)可能是轉(zhuǎn)移所致。按照自然病程發(fā)展，70%的病例會發(fā)生轉(zhuǎn)移。幾乎任何骨都可發(fā)生尤文肉瘤和PNET，但最常見的部位是長骨，尤其是股骨。典型的尤文肉瘤和 PNET位于骨干,但在大的系列報告中,干骺端受累的機會也很多,而骨骺一般很少累及。在扁骨中，骨盆和肋骨是較常累及的部位，其他少見部位包括手足骨、椎骨、顱骨和胸骨也均有報告。發(fā)生于胸肺區(qū)的阿斯金腫瘤常有肋骨浸潤，這類肋骨受累的阿斯金腫瘤視為肋骨原發(fā)的PNET。尤文肉瘤和PNET也常發(fā)生于骨外,如四肢深部軟組織、后腹膜和內(nèi)臟器官.稱為骨外尤因肉瘤或PNET。診斷上主要需要和小細胞骨肉瘤、間葉軟骨肉瘤、惡性淋巴瘤，骨轉(zhuǎn)移性成神經(jīng)細胞瘤。潛在致癌基因也是診斷標(biāo)準(zhǔn)之一是EWS/FLI1等基因融合。（上海第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科鄭水兒醫(yī)師）