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2023年03月18日
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臧杰副主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 骨腫瘤科 好，咱們今天回答最后一個，最后一個問題哈，這個油滾肉瘤和骨肉瘤有什么區(qū)別？油滾肉瘤術(shù)后應(yīng)該注意些什么呢？嗯，剛才我也說過了，就是幽管肉瘤和骨肉瘤其實都是好發(fā)于兒童和青少年的，呃，一個惡性腫瘤，那么它都是來源于間葉來源，那么它叫肉瘤嘛，肉瘤就是間葉組織來源的一惡性腫瘤，那么后發(fā)于兒童青少年十歲到20歲之間的一個腫瘤，那么幽問呢，相對來講呢，它的年齡要更小一些，要更小一些，呃，這是它的這個發(fā)病的年齡，那么部位呢，部位來講呢，骨肉瘤呢，一般會發(fā)生在膝關(guān)節(jié)周圍最多，而且是干構(gòu)端，就是離關(guān)節(jié)更近一些，那么幽門肉瘤呢，它主要是也是發(fā)生在腸骨，那么它是它發(fā)生在哪多見呢？一般這個比如說骨盆啊，骶骨這些部位會多見一些，那么長骨呢，它主要是它會偏骨干一些，那么也就是說它偏中間一。 一些偏中間那個骨頭一些啊，它和它這個部位會有一些差別，那么治療上來講啊，整體來講二者都是需要綜合的治療。 局部治療加上全身治療，全身治療就是化療方案肯定是有不一樣，但是都是以阿霉素為主，那么局部治療呢，骨肉瘤肯定是手術(shù)是唯一的手術(shù)，就是對他治療的最好的方式，那么還有呢，就是，呃，放療，放療其實對骨肉瘤的敏感性是不夠的，所2022年11月10日103
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臧杰副主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 骨腫瘤科 誒對，說是這個油溫肉瘤哈，油溫肉瘤英文肉瘤呢，是我這個畢業(yè)的時候一個研究的課題，是當年我這個。 做這個博士論文畢業(yè)的時候一個課題，當年也是，嗯，對這個研究也特別好的研究了一下，說這話大概都得有小二十年前了，這個東西呢，其實是一種小圓細胞的惡性腫瘤，小圓細胞，嗯，它呢，就是這個瘤子呢，其實對放化療是比較敏感的，其實在早期啊，這個東西就是做對于治療來講呢，它的，呃，它主要是通過手術(shù)或者是放療，這是他局部治療的方式，那么有很多地方，尤其是像骶骨啊，這些部位，嗯，在國外呢就是。 呃，都用放療進行處理，為什么呢？就是放療呢，它能夠保留一部分的神經(jīng)功能，不像咱們做手術(shù)，整個神經(jīng)功能都切掉，而且它的放療的效果，而且這個放療的計劃，放療的計劃做的非常的好，就是很細致，它能夠把整個。 你有病變的部位都能給你圈出來，所以做的非常好，所以這是他局部治療，為什么有一個選擇呢？要么手術(shù)，要么放下，不是說所有的幽門肉瘤都建議手術(shù)切除，這是我個人的觀點啊，有些其實像第一步呢，我覺得有些可以做放療，可以做放療。 那么全身治療呢，因為它也是一種全身性的疾病，就像我剛才說骨肉瘤一樣，其實就診是有80%的患2022年11月10日105
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張紅凱主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 病理科 小圓細胞腫瘤（纖維鏡下表現(xiàn)為小的、藍色、圓形細胞）是一組不同的腫瘤，具有高度侵襲性，細胞原始未分化，核質(zhì)比高。這些腫瘤的鑒別診斷特別困難，主要影響骨骼（如尤文肉瘤和小細胞骨肉瘤）及軀體軟組織（橫紋肌肉瘤和促纖維增生性小圓細胞瘤）。尤文肉瘤現(xiàn)在認為，骨尤文肉瘤、骨外尤文肉瘤、PNET和Askin瘤（PNET出現(xiàn)在胸壁）代表同一種腫瘤。這些腫瘤具有共同的遺傳異常：最常見的細胞遺傳學(xué)異常是t(11;22)(q24;q12)易位，導(dǎo)致EWSR1-FLI1融合轉(zhuǎn)錄本(~85%)，其次是t(21;22)(q22;q12)，導(dǎo)致在EWSR1-ERG轉(zhuǎn)錄本中（~10%）。其余病例EWSR1或FUS以及其他ETS家族成員（包括ETV1、ETV4和FEV）的易位，各占病例的不到1%。CD99的彌漫性膜表達是尤文肉瘤的特征（~95%），但特異。可以看到細胞角蛋白的局部表達。FLI1和ERG通常在具有相應(yīng)基因融合的腫瘤中表達，不特異，它們還作為內(nèi)皮標記物。FLI1也在許多淋巴瘤中表達，包括淋巴母細胞淋巴瘤（也是CD99+）、間變性大細胞淋巴瘤和血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤，以及黑色素瘤、各種器官的癌和其他如滑膜肉瘤。ERG在許多其他惡性腫瘤中也呈陽性，包括急性髓性白血病、上皮樣肉瘤和一部分前列腺癌。NKX2.2已被證明是一種相對敏感的標記物，具有次優(yōu)的特異性。它在EWSR1-ERG基因重排的尤文肉瘤中也是陽性的，因此可能有助于診斷尤文肉瘤。具有EWSR1的圓形細胞肉瘤-非ETS融合具有EWSR1-NFATc2、FUS-NFATc2、EWSR1-PATZ1、EWSR1-SMARCA5和EWSR1-SP3基因重排。這些腫瘤以前被認為是尤文樣肉瘤。在臨床、組織形態(tài)學(xué)和免疫表型上與尤文肉瘤具有不同程度的相似性（即CD99和NKX2.2）。然而，這些腫瘤缺乏尤文肉瘤的特征分子特征。CIC-重排肉瘤新出現(xiàn)的未分化圓形細胞肉瘤，臨床和組織學(xué)上與尤文肉瘤相似，但無尤文肉瘤的分子遺傳異常特征。CIC-DUX4融合是EWSR1/FUS陰性未分化小圓細胞腫瘤中最常見的基因改變，其他CIC融合?伙伴包括FOXO4、LEUTX、NUTM1和NUTM2A。CD99陽性比例不一，WT1和ETV4的表達見于90%至100%的腫瘤，因此可有助于CIC-重排肉瘤診斷。其他很少表達的標志物包括NUT（CIC-NUTM1融合）、細胞角蛋白、S100蛋白、鈣調(diào)蛋白、ERG和肌源性標記物。具有BCOR基因改變的肉瘤BCOR（BCL6輔助抑制因子）和CCNB3基因的融合以及BCOR-ITD（內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)）、BCOR-MAML3、ZC3H7B-BCOR、BCOR-KMT2D和CIITA-BCOR融合。幾乎在所有腫瘤中都可以看到強而彌漫的核BCOR表達，但特異性，因為它可以在其他腫瘤中看到（滑膜肉瘤）。CD99表達是可變的（~50%），也可表達SATB2、TLE1和cyclinD1、CCN??B3。BCOR-CCN??B3肉瘤比軟組織更常出現(xiàn)在骨骼中。小細胞骨肉瘤腫瘤細胞可能不同地表達CD99。SATB2是成骨細胞生成所必需的轉(zhuǎn)錄因子，是一種非常敏感的標記物，但缺乏特異性。在沒有明確的類骨質(zhì)/骨的情況下，它有助于區(qū)分小細胞骨肉瘤和尤文肉瘤，因為后者很少表達（1.3%）。間充質(zhì)軟骨肉瘤小細胞對CD99呈不同陽性。SOX9是軟骨形成的主要調(diào)節(jié)因子，幾乎在所有病例中對小細胞和軟骨成分均呈陽性，但在其他小細胞惡性腫瘤中呈陰性，因此可作為小圓細胞腫瘤鑒別診斷的有用工具。間充質(zhì)軟骨肉瘤的分子特征是幾乎所有特征明確的病例中的HEY1-NCOA2融合。胚胎性橫紋肌肉瘤總是對結(jié)蛋白、myogenin和MyoD1呈陽性。其他如細胞角蛋白和S100蛋白也可能表達，應(yīng)用中應(yīng)注意。沒有特征性分子遺傳改變。腺泡狀橫紋肌肉瘤分子特征是at(2;13)(q35;q14)或不太常見的t(1;13)(p36;q14)易位，分別導(dǎo)致PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1融合基因。myogenin呈強陽性，細胞角蛋白和S100蛋白也可能表達、MyoD1表達可能是局灶性的。梭形細胞/硬化性橫紋肌肉瘤先天性/嬰兒梭形細胞RMS顯示VGLL2/NCOA2/CITED2重排，導(dǎo)致包括SRF-NCOA2、TEAD1-NCOA2、VGLL2-NCOA2和VGLL2-CITED2的基因融合。EWSR1/FUS-TFCP2和MEIS1-NCOA2最近在許多骨內(nèi)橫紋肌肉瘤中發(fā)現(xiàn)了融合，顯示出不同的形態(tài)和免疫表型。正在出現(xiàn)對該亞型的進一步分類。梭形細胞/硬化性RMS通常表現(xiàn)出不同的結(jié)蛋白表達、不同的肌生成素和MyoD1的強陽性。據(jù)報道，在骨內(nèi)病變中觀察到細胞角蛋白和ALK的異常表達。這組腫瘤的預(yù)后差異很大。具有基因融合的先天性/嬰兒梭形細胞RMS具有良好的臨床過程。促纖維增生性小圓細胞瘤EWSR1-WT1基因融合。多表型分化是促纖維增生性小圓細胞腫瘤的一個顯著特征。因此，上皮、肌肉和神經(jīng)分化的標志物可能具有不同的免疫反應(yīng)性，包括針對細胞角蛋白、EMA、結(jié)蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶的抗體。Myogenin和MyoD1生物標志物均為陰性。使用針對C端而非N端產(chǎn)生的抗體對WT1進行選擇性核表達是一種特征性免疫表型。在促纖維增生性小圓細胞瘤和腎母細胞瘤中都可以看到用結(jié)蛋白和細胞角蛋白共表達的點狀核周染色，而在后者中可以看到WT1N端和C端的雙重免疫反應(yīng)性。硬化性上皮樣纖維肉瘤最獨特的免疫表型是粘蛋白4(MUC4)(~90%)的表達?？梢钥吹紼MA的局灶性弱表達，而細胞角蛋白染色通常為陰性。大多數(shù)含有EWSR1-CREB3L1融合。粘液樣脂肪肉瘤分子遺傳改變是t(12;16)(q13;p11)易位導(dǎo)致FUS-DDIT3融合轉(zhuǎn)錄本(>95%)。小部分由t(12;22)(q13;q12)產(chǎn)生的EWSR1-DDIT3基因融合。骨外粘液樣軟骨肉瘤沒有針對骨骼外粘液樣軟骨肉瘤的特異性免疫組化標志物。腫瘤可能不同程度地表達S100蛋白、CD117，并且很少表達細胞角蛋白和神經(jīng)內(nèi)分泌標志物。具有橫紋肌樣特征的患者可能會出現(xiàn)INI1缺失、EWSR1-NR4A3融合的t(9;22)(q22;q12)易位及其他罕見的NR4A3融合伙伴，包括TAF15、TCF12、TFG、FUS或HSPA8?；旌闲阅[瘤/肌上皮腫瘤最常表達的標志物包括細胞角蛋白、EMA、S100蛋白、SOX10、鈣調(diào)蛋白、p63和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)。在一部分肌上皮癌中觀察到INI1缺失。大約一半的肌上皮腫瘤具有EWSR1重排，鑒定出許多融合伙伴，包括POU5F1、PBX1、ZNF444、KLF17、ATF1,和PBX3。具有圓形細胞形態(tài)和粘液樣基質(zhì)的低分化滑膜肉瘤血液腫瘤和轉(zhuǎn)移癌骨原發(fā)性淋巴瘤占惡性骨腫瘤的7%。大約5%的結(jié)外淋巴瘤起源于骨骼。最常見的部位是股骨，其次是脊柱和骨盆。大多數(shù)骨淋巴瘤是彌漫性大B細胞淋巴瘤。結(jié)外伯基特淋巴瘤通常累及骨骼。骨的T細胞淋巴瘤少見。轉(zhuǎn)移癌：小細胞癌、乳腺小葉癌和默克爾細胞癌。前列腺腺癌在治療后遠處復(fù)發(fā)為小細胞癌、神經(jīng)母細胞瘤、腎母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、髓母細胞瘤、肝母細胞瘤、黑色素瘤、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和胃腸道間質(zhì)瘤。因此，相關(guān)的臨床病史對于做出正確診斷至關(guān)重要。部分小圓細胞惡性腫瘤臨床病理特征：來源：ArchPatholLabMed(2022)146(1):47–59.參考文獻：SmallRoundCellTumorsofSoftTissueandBone.ArchPatholLabMed(2022)146(1):47–59.2022年05月08日2417
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 曾輝博士談：兒童腎母細胞瘤（Wilms‘tumor，WT）精準放療臨床策略1例（男/6歲）復(fù)發(fā)性B系白血病移植前（海馬+垂體+甲狀腺+睪丸保護）mTBI-TOMO超分割放療尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤Ewing在1921年首先描述了這種疾病，認為來源于血管內(nèi)皮細胞。近年的研究支持尤文肉瘤來源于原始神經(jīng)組織。尤文肉瘤是骨最常見的未分化腫瘤，也可以發(fā)生于軟組織，稱為骨外尤文肉瘤。另外，近年來逐漸認識的原始神經(jīng)外胚層腫瘤(peripheralprimitiveneuroectodermaltumor,PNET)是一種具有明顯神經(jīng)分化的腫瘤，也認為是源于原始神經(jīng)組織。因此，將骨和軟組織的尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤統(tǒng)稱為尤文肉瘤家族腫瘤。一，流行病學(xué)。尤文肉瘤是兒童中僅次于骨肉瘤而居第二位的原發(fā)骨腫瘤，約占兒童腫痛的3%-4%。在年齡小于19歲的美國白人兒童中的發(fā)生率是3.4/百萬1年。(龍文肉瘤以兒童和青少年多見，10-20歲發(fā)病者約占60%以上，約30%的惠者發(fā)病年齡＜10歲，另外約5%發(fā)病年齡＞20歲。男性多于女性，男女比例為1.5~2：1。該病在亞洲和非洲相對少見。二，分子生物學(xué)95%的尤文家族腫瘤具有（11;22）或（21：22）的易位?；虻囊M包含了22號染色體上EWS甚因的N未端區(qū)和11號染色體或21號染色體上兩個密切相關(guān)的基因（FLI1和ERG）中的一個基因的C末端區(qū)。FLI1和ERG和t（11;22）都是轉(zhuǎn)錄活化因子Ets的家族成員。大部分這些易位都涉及Ews、FLI1和t（11;22），進而影響到細胞的生長和轉(zhuǎn)化。盡管由EWS-FLI引起腫瘤發(fā)生的機制還不清楚，但有研究表明轉(zhuǎn)化生長因子-B（TGF-B）的II型受體是一個作用的靶點。TGF-B是一個抑癌基因。當EWS-FLI1被導(dǎo)入胚胎干細胞后，TGF-BR2的水平就會下降。應(yīng)用EVS-FLI的反義寡核苷酸可以使TCGF-B的敏感性重新恢復(fù)，并阻斷含有融合基因的細胞系發(fā)生腫瘤。在關(guān)于DWS-PLI的研究證實，在重排基因中存在多種基因斷裂點。融合轉(zhuǎn)錄的差異認為導(dǎo)致了尤文肉瘤的臨床表現(xiàn)的不同。最常見的重排，即1型，是eWS的前7個外顯子和FLl的第6到9外顯子的融合。這種融合基因幾乎占所有病例的2/3。2型重排是EWS與FLII的外顯子5融合，其余25%的病例屬于這種情況。2型重排所產(chǎn)生的融合產(chǎn)物似乎與腫瘤更差的預(yù)后相關(guān)三、病理學(xué)尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤被認為是兒童的小圓細胞腫瘤。在光學(xué)顯微鏡下具有這些特征的腫瘤包括神經(jīng)母細胞瘤，橫紋肌肉瘤和非霍奇金淋巴瘤。但是尤文肉瘤家族腫瘤的特征是腫瘤細胞被纖維組織分隔。尤文肉瘤家族包括典型的末分化尤文肉瘤、非典型的分化差的尤文肉瘤和分化好的原姶神經(jīng)外胚層腫瘤，其中原始神經(jīng)外胚層腫瘤具有明顯的神經(jīng)外胚層分化，這種腫瘤在光學(xué)顯微鏡下可見Homer-Wright，假玫瑰花環(huán)結(jié)構(gòu)和免疫組化突觸素及神經(jīng)元特性烯醇化酶等陽性。但尤文肉瘤是分化差的腫瘤，它不形成假玫瑰花環(huán)結(jié)構(gòu)，神經(jīng)標記為陽性，不管神經(jīng)分化的程度，幾乎所有尤文肉瘤家族腫瘤都在細胞膜上表達CD99（MIC2基因產(chǎn)物）。運用熒光原位雜交法可以迅速發(fā)現(xiàn)冰凍切片中EWS基因的重排，通過這種技術(shù)很容易辨別尤文肉瘤家族腫瘤和其他在形態(tài)學(xué)上類似的小圓細胞腫瘤。四，臨床表現(xiàn)和自然史（一）發(fā)病部位股骨是尤文肉瘤最常見的原發(fā)部位，古所有病例的20%~25%。下肢還可以發(fā)生在脛骨、腓骨或者足骨。所有發(fā)生在下肢的腫瘤占新診斷尤文肉瘤的45%。盆腔是尤文肉瘤第二常見的原發(fā)部位，占新發(fā)病例的20%。盆腔尤文肉瘤可以發(fā)生在儲骨、坐骨、恥骨或骶骨。上肢發(fā)生的病例占新發(fā)病例的12%~16%，其中大多數(shù)發(fā)生在肱骨。另外龍文肉瘤還可以發(fā)生在椎骨、肋骨、鎖骨、下頜骨和顱骨，這些部位的病變約占新診斷病例的13%?！捕┌Y狀和體征局限性骨痛是尤文肉瘤患者最常見的首發(fā)癥狀，可見于大約90%的患者。疼痛早期往往為間斷性，逐漸發(fā)展為持續(xù)性。約60%的患者還可以出現(xiàn)局部的腫賬。有時龍文肉瘤患者的臨床表現(xiàn)與骨髓炎相似，在診斷時有大約有28%的惠者出現(xiàn)發(fā)熱。根據(jù)腫瘤所在部位的不同，患者可以出現(xiàn)跛行、隨著呼吸而加重的胸痛等表現(xiàn)。3%的患者在診斷時還可以出現(xiàn)截癱，繼發(fā)于椎骨的病變?！慈┺D(zhuǎn)移方式尤文肉瘤的轉(zhuǎn)移大多數(shù)為血行轉(zhuǎn)移。診斷時即有20%~25%的患者出現(xiàn)遠地轉(zhuǎn)移。最常見的轉(zhuǎn)移都位是雙肺和骨，軟組織、內(nèi)臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移少見。淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移并不常見。患者可首先由于轉(zhuǎn)移相關(guān)的癥狀來就診。多發(fā)的肺轉(zhuǎn)移可以引起肺功能不全。椎體轉(zhuǎn)移時可引起截癱。五、診斷（一）實驗室檢查實驗室檢查包括全血細胞計數(shù)、血沉(ESR)、肝腎功能和骨髓等。白細胞增多時提示腫瘤負荷大或者病變廣泛。另外白細胞增多時腫瘤復(fù)發(fā)的危險性可能增加。治療前血清乳酸脫氫爾（LDH）水平是判斷預(yù)后的指標之一，LDH的升高程度與腫瘤的負荷相關(guān)。在某些原始神外胚層腫瘤患者中神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE)，水平升高，經(jīng)有效治療后可以降低。另外，尿3-甲氧-4-羥苦杏仁酸檢查用于與神經(jīng)母細胞瘤的簽別診斷。在影像學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的尤文肉瘤患者中仍有可能出現(xiàn)骨髓的侵犯，因此無論原發(fā)腫瘤位置大小均需要進行骨髓檢查。（二）影像學(xué)檢查包括胸部X線片、原發(fā)和轉(zhuǎn)移部位的X線片和CT、MIRI檢查、放射性同位素掃指等。最常見的X線表現(xiàn)為受累骨的溶骨性改變，呈蟲噬樣，邊界欠清?？捎惺[皮樣或放射狀骨膜反應(yīng)。CT，尤其是MRI檢查可以清晰地顯示原發(fā)腫瘤的特征、周圍軟組織腫物的范圍以及腫瘤與周圍血管，神經(jīng)和器官的關(guān)系，因此，CT和MRI檢查在絕大多數(shù)患者中是必需的。放射性核素掃描一方面可以更準確地顯示原發(fā)腫瘤的范國，另一方面可以明確是否有骨轉(zhuǎn)移。曾輝醫(yī)生按：建議把PET/CT納入分期檢查六、分期沒有正式的專門針對尤文肉瘤的分期系統(tǒng)。臨床應(yīng)用原發(fā)骨腫瘤的分期系統(tǒng)，具體如下：原發(fā)腫瘤(T)Tx：原發(fā)腫瘤無法評估T0：無原發(fā)腫瘤T1：胂瘤最大徑≤8cmT2：腫瘤最大徑＞8cmT3：原發(fā)部位有不連線的腫瘤區(qū)城淋巴結(jié)（N)Nx：區(qū)域淋巴結(jié)無法評估N0：無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠處轉(zhuǎn)移(M)Mx：遠處轉(zhuǎn)移無法評價Mo：無遠處轉(zhuǎn)移M1：有近處轉(zhuǎn)移M.1a：肺轅移M1b：其他部位遠處轉(zhuǎn)移組織學(xué)分級（G)Cx：分級無法評估G1：高分化一低級G2：中分化-低級G3：低分化一-高級G4：未分化-高級注：尤文氏肉瘤為G4分期IA期T1N0M0G1,2低級IB期T,2N0M0.G1，2低級2A期T1,N0M0，G3，4高級2B期T,N0，M0。G34高級4a期任何TN0M1a任何G4B期任何TN1任何M任何G任何T任何NM1b任何G和其他肉瘤一樣，尤文肉瘤患者在胸部X線片或CT掃描中發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)并非總是惡性的，所以在診斷孤立的肺結(jié)節(jié)為轉(zhuǎn)移前要進行肺活檢。七、治疔尤文肉瘤家族腫瘤治療的原則是提高生存率和局部控制率，盡量保全功能和減少治療的并發(fā)癥。多年的實踐證明采用多藥聯(lián)合的全身化療和手術(shù)與放療的局部治療，即綜合治療是目前最佳的治療選擇。但是必須提出的是，由于多數(shù)患者為兒童和青少年，龍其是長期存活的這些患者中治療在一定程度上都會造成功能的缺失，因此在選擇治療方式之前，必須考慮到患者的功能恢復(fù)和心理接受能力等因素。放療對尤文肉瘤敏感，但由于下列原因手術(shù)的應(yīng)用在增多：①放療后的局部失敗率介于9%-25%；②手術(shù)技術(shù)的改進使保留肢體和器官的功能成為可能：③化療的常規(guī)應(yīng)用使得手術(shù)變得更加容易；④放療可引起第二惡性腫瘤等。但是也要考慮到下列因素對放療療效的影響，放療后的腫瘤局部復(fù)發(fā)率與腫瘤的原發(fā)部位密切相關(guān),四肢病變的局部復(fù)發(fā)率是5%-10%，而然盆腔病變的局部復(fù)發(fā)率是15%-70%。相信隨著腫瘤影像技術(shù)和放療技術(shù)如適形調(diào)強技術(shù)的應(yīng)用，盆腔腫瘤的復(fù)發(fā)率會有所下降。另外，腫瘤的大小直接影響腫瘤的局部控制率，事實上更大的腫瘤更多地接受了放療而不是手術(shù)。研究證實，術(shù)前化療能夠明顯減少腫瘤的大小、血管的分布和脆性，從而易于手術(shù)切除并減少術(shù)中腫瘤破裂的概率。因此，手術(shù)等局部治療前的新輔助多藥聯(lián)合化療已成為標準的治療方案。（一）手術(shù)腫瘤局部控制通過高劑量的放療或手術(shù)切除來達到，但是沒有隨機分組研究比較在尤文肉瘤的局部治療中手術(shù)切除和放療哪種手段的局部控制率更高？多數(shù)研究顯示手術(shù)的療效優(yōu)于放療。DuBois2015年報道一項研究包含IVT-0091，INT-0154,AEWSOO31三項前瞻性研究中的非轉(zhuǎn)移性，原發(fā)于骨的尤文肉瘤，并且采用相同化療方案，新輔助化療之后局部病變得到控制的患者，共465例。當因素分析顯示，與單純手術(shù)相比，放療的局部失敗風(fēng)險顯著增加，風(fēng)險比為2.41(95%CI，1.24-4,68），無事件生存率和總生存率無顯著差別。其他很多研究也顯示手術(shù)的療效優(yōu)于放療如Baccig報道局部只接受單純放療的惠者不僅局部控制率差，無事件生存率和總生存率也低于手術(shù)治療組。wilkins等的回顧分析結(jié)果也顯示：5年總生存率手術(shù)組為74%，非手術(shù)組只有27%。但也有報道認為放療與手術(shù)的療效相當。Dunst等報道，從1986~1991年，有177例局限期尤文肉瘤患者接受了化療后的根治性手術(shù)、手術(shù)＋放療（45Gy)）或單純放療（60Cy），為了保證治療的質(zhì)量，重新復(fù)習(xí)了治療的計劃。結(jié)果顯示了年無復(fù)發(fā)生存率在單純放療組為67%，根治性手術(shù)組為65%，手術(shù)＋放療組為62%，3組的生在空非治接近。綜上所述，如果在功能保護方面手術(shù)和放療相似時，考慮到療效和放療有誘發(fā)第二惡性腫瘤的可能，局部治療手段還是推薦手術(shù)。（二）放疔放療是尤文肉瘤家族腫瘤局部治療的重要手段之一，但尤文肉瘤單純放療后的長期生存率只有9%，因此，需要全身化療和局部治療的綜合治療。目前認為主要的放療適應(yīng)癥是：手術(shù)不能切除的腫瘤，如原發(fā)在盆腔和錐體的腫瘤，手術(shù)切除不徹底、切緣陽性或近切緣腫瘤。1.放療的靶體積Suit概括了20世紀50~60年代的經(jīng)驗后認為，靶區(qū)包括整個受累骨且給予原發(fā)腫瘤一個較高的局部補量后，骨髓腔的邊緣和遠端的復(fù)發(fā)率很低。為丁降低放療引起的并發(fā)癥Mareus和Hlaves等使用更小的照射野！腫瘤外放3-5cm/后，局部控制良好。小兒腫瘤組（POG)進一步前瞻性比較了全骨照射和受累野照射的療效。結(jié)果這兩種射野放療后的無病生存率沒有差別，因此，這科更局限的、只包括2.0cm邊界的射野已經(jīng)成為多數(shù)學(xué)者接受的治療方案。因此，根據(jù)現(xiàn)有的文獻，放療靶區(qū)的確定原則是：手術(shù)或化療的MRI中所見的骨異常病變和軟組織腫塊作為CTV.外放。1.5~2.0cm包括亞臨床病灶構(gòu)成CTV。另外根據(jù)擺位的誤差和患者的移動度進一步確定PTV。但是若腫瘤在診斷時突入體腔，但化療后腳瘤縮小使正常組織恢復(fù)到原來位置者，CTV可不包括化療前突入體腔的腫瘤。術(shù)后放療野需包括瘤并外放足夠的邊界，然后對于于木切除不初底者進一步縮野至殘留腫瘤部位加量。腫瘤切除不徹底者射野包括整個手術(shù)切口是必要的。2放療的計量早期的研究顯示，與放療劑量小于45Gy相比，放療劑量為50~60Cy時可獲得較好的局部控制率。推薦的劑量是全骨髓腔放療40~45Gy，然后局部補量至55~60Gy。但根據(jù)獲得的的文獻資料和IESS(InlereroupEwing‘sSarcomaGroupStudy）積累的資料，當放療的劑量大于40Gy時沒有發(fā)現(xiàn)放療劑量和局部控制率之間存在明顯的量效關(guān)系，而當放療劑量大于60Gy時也沒有明顯提高局部控制率，相反卻使長期的治療并發(fā)癥明是增加。跟據(jù)目前的研究證據(jù)，現(xiàn)在推薦的標準處方劑量是：肉眼可見腫瘤55.8~59.4Gy/31~33F，顯微鏡下殘留病變50.4Gy。原發(fā)椎體腫瘤的放療劑量為45Gy。常規(guī)分割1.8-2.0Cy，每日1次。對于較小的腫瘤不推薦降低放療劑量，當然腫瘤周圍的正常組織在可能的情況下要盡量保護。3.放療的技術(shù)根據(jù)腫瘤所在部位和大小等不同采用不同的治療技術(shù)，但總的原則是最大限度地控制腫瘤同時盡量減少與治療相關(guān)的并發(fā)癥。對于四肢的腫瘤，如果能充分保護正常組織，常采用前后對穿野照射，當然必要時也可以采用斜野對穿或采用楔形板補償技術(shù)。需特別提醒的是，要避免全周性照射，以減少四肢的水腫和功能障礙。對于原發(fā)在表淺部位如手足等處的腫瘤，可采用高能X線和電子線混合照射。應(yīng)采用合適的體位固定技術(shù)以保證良好的體位重復(fù)性。對于原發(fā)在盆腔的腫瘤，要注意保護直腸、膀胱等正常組織。而對于原發(fā)于椎體的腫瘤除了要保護脊髓外，對于年齡小的患者，射野要包括整個椎體，同時盡量使整個椎體的照射劑量均勻，以減少畸形等治療并發(fā)癥的發(fā)生。射野可采用前后對穿或后斜野同時加用楔形板的技術(shù)。近年來逐漸應(yīng)用于臨床的適形調(diào)強放療技術(shù)能夠更好地保護周圍的正常組織和器官，也可以使靶區(qū)劑量分布更均勻，因此可望減少放療的并發(fā)癥，提高局部控制率。（三）化療多數(shù)尤文肉瘤家族腫瘤患者最終失敗于遠處的轉(zhuǎn)移提示多數(shù)患者存在隱匿的轉(zhuǎn)移灶。這個發(fā)現(xiàn)預(yù)示著在尤文肉瘤的治療中需常規(guī)包括全身化療，正是由于全身化療的應(yīng)用使得從20世紀70年代以來尤文肉瘤的療效有了顯著的提高。早期的研究已經(jīng)證實了化療在尤文肉瘤治療中的重要性。多藥聯(lián)合的化療方案，包括長春新堿、表柔比星、環(huán)磷酰胺和放線菌素D使得在診斷時非轉(zhuǎn)移性患者的總生存率達到50%~75%。POG(PediatrieOncologyGroup）和CCG(ChildrensCancerGroup）的研究比較了長春新堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺和放線菌素D與這4種藥物再加上異環(huán)磷酰胺和足葉乙苷的療效。結(jié)果顯示5年無病生存率前者為54%，后者為69%(P=0.0005)。其他研究也證實加入異環(huán)磷酰胺后能夠提高療效。但是由于異環(huán)磷酰胺會對腎小管造成損傷，這使得它作為現(xiàn)固化療的地位受到挑戰(zhàn)。在EICESS.92的研究中，用環(huán)磷酰胺取代現(xiàn)固化療中的異環(huán)磷酰胺，結(jié)果顯示兩組失敗的風(fēng)險比為0.91(95%C1,0.55-1.53）。但是該項研究病例數(shù)較少，只有155例患者。隨后開展了DWRCS-R1研究，旨在比較在強化的誘導(dǎo)化療后在鞏固化療中是否可以腎毒性性較小的環(huán)磷酰胺取代腎毒性較大的異環(huán)磷酰胺。在2014年Lerlatay報道了該研究的結(jié)果，其有856例恩者入組，中位隨訪5.9年，3年無事件生存率兩組分別為75.4%和78.29，失敗發(fā)生的風(fēng)險比為1.12(959CI.0.89-1.41），死亡的風(fēng)險比為1.09(95%C1,0.84~1.42）。環(huán)磷酰胺組血小板減少發(fā)生率較高（45%和35%）。但是2~4級腎小管毒性低于異環(huán)磷酰胺組（16%和31%)。結(jié)果提示在鞏固化療中使用環(huán)磷酰胺代替異環(huán)磷酰胺有可能對療效無顯著影響，到那時可以減少異環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的腎小管損傷的發(fā)生率。最近WomerRB在2012年報道了COG的高劑量強度（dose-intensive），化療聯(lián)合局部放療及外周血干細胞營救的結(jié)果，結(jié)果提示高劑量強度化療進一步提高療效。八、預(yù)后因素非轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤經(jīng)合理治療后的長期生存率可以達到80%，但其預(yù)后受到多種因素的影響，傳統(tǒng)意義上，尤文肉瘤患者根據(jù)患者的年齡，腫瘤的大小、位置、侵犯的范圍、診斷時有無遠處轉(zhuǎn)移以及血清乳酸脫氫酶水平來評估后，患者的年齡大于14歲，腫瘤較大（直徑大于8cm或體積大于100ml）原發(fā)腫瘤位于盆腔，原發(fā)腫瘤周圍軟組織有受侵以及診斷時及有遠處轉(zhuǎn)移和血清乳酸脫氫酶的升高均是不良的預(yù)后因素。首程化療后腫瘤在影像和組織學(xué)方面的反應(yīng)是一個明顯的反映預(yù)后的因素，組織反應(yīng)差則預(yù)后差，而腫瘤完全或接近完全緩解則預(yù)后要明顯的好，5年的無病生存率達84%~95%。維也納和紐約的研究都證實在非轉(zhuǎn)移性患者中，EWS-FLI1的融合轉(zhuǎn)錄是一個明顯的療效預(yù)測因素，兩個研究的結(jié)果非常相似，5年的無病生存率在轉(zhuǎn)錄1型約為70%，而所有其他融合轉(zhuǎn)錄類型的5年的無病生行率20%。幾乎2/3的患者屬于I型組合轉(zhuǎn)錄。不過在這個指標用于患者的分層治療前還需要進一步前瞻性研究，以證實它的有效性。https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=93885942352022年02月21日2188
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張冬副主任醫(yī)師 北京積水潭醫(yī)院 胸外科 尤文氏肉瘤Ewing’s Sarcoma，簡稱為ES，當初博士Ewing在1921年發(fā)現(xiàn)這病時，就觀察到，這種骨的彌漫性血管內(nèi)皮瘤，高侵襲性骨癌，對放療相當敏感。 該腫瘤的起源仍然不能確定：有說是來源于，具有進化成人體各種組織細胞能力的原始細胞，如胚胎組織的神經(jīng)脊細胞，有說是體內(nèi)殘存的細胞如間充質(zhì)干細胞。 尤文氏肉瘤 腫瘤起源仍有爭議 從病理學(xué)角度，尤文氏肉瘤，與原始神經(jīng)外胚瘤PNET，非常相似，不僅在顯微鏡下有類似的特征，而且在超過95%的病例中存在相同的基因易位。因此，ES和PNET，被劃為一個類別，稱為尤文氏肉瘤家族ESFT。 發(fā)展到如今，尤文氏肉瘤家族包括： ??骨尤文氏肉瘤 ??骨外尤文氏肉瘤 ??原始神經(jīng)外胚層瘤 (PNET) ??周圍神經(jīng)上皮樣瘤 ??Askin’s tumor ( 胸壁PNET) ??非典型尤文氏肉瘤 人類的每個細胞中，都攜帶著包含所有遺傳基因的23對共46條染色體。尤文氏肉瘤家族，11號和22號染色體之間易位，即t(11；22)，11號染色體上的基因FLI1的作用，在于啟動或關(guān)閉其他基因，錯誤融合后的新基因EWS-FLI，可以編碼不同的融合蛋白,調(diào)節(jié)一些致癌基因，這些致癌基因在異常表達時導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。 尤文肉瘤認定的金標準，是分子檢測FISH，即EWSR1易位的FISH檢測，探測 22號染色體上q12位置，有無EWSR1基因易位。 ESFT的發(fā)病率不高，百萬分之三左右，屬罕見病。而且90%發(fā)生于5-25歲之間，25歲以后才發(fā)病的患者更加罕見，所以被稱為小兒癌癥。 尤文氏肉瘤，對骨的高度侵蝕性，讓患者經(jīng)常面臨保肢和截肢的艱難選擇，骨尤文氏肉瘤，經(jīng)常與骨感染即骨髓炎類似，較難區(qū)分，腫瘤還會液化，被誤認為是膿，患者還會低燒，間歇性發(fā)燒、白細胞計數(shù)升高，紅細胞沉降率ESR升高等。 概述 尤文肉瘤(Ewing’s Sarcoma, ES)是兒童和青少年較常見的惡性原發(fā)骨腫瘤，占所有惡性原發(fā)骨腫瘤的6%～8%。尤文肉瘤好發(fā)于10～25歲青少年，男女比率約為(2.0～2.5)：1，全身骨骼均可發(fā)病，但以四肢長骨多見，如：股骨、肱骨、脛骨，其次為扁平骨，如：髂骨、肩胛骨，此外脊柱、肋骨、顱骨亦見報道。 臨床表現(xiàn)為年輕患者的患處出現(xiàn)巨大的軟組織包塊，多伴有疼痛和腫脹，還常出現(xiàn)發(fā)熱、貧血和體重減輕等癥狀。肺是最常見的轉(zhuǎn)移部位，其次是其他部位的骨，大多患者在就診時就可能已經(jīng)存在微轉(zhuǎn)移。尤文肉瘤與其他骨組織肉瘤有一個重要區(qū)別，即其他骨組織肉瘤不會累及骨髓，而在尤文肉瘤中確實常見的現(xiàn)象。 尤文肉瘤是一種未分化，小細胞腫瘤。目前其組織學(xué)起源尚不明確，但一般認為它起源于骨髓的間充質(zhì)干細胞。染色體異位，特別是t(11;22)(q24:q12)，即11號染色體長臂2區(qū)4帶與22號染色體長臂1區(qū)2帶異位，從而形成的EWSR1-FLI1融合基因，存在于90%以上的尤文肉瘤患者中。因此，EWSR1-FLI1融合基因為尤文肉瘤的一個特點。尤文肉瘤的另一個特點是細胞表面高表達糖蛋白MIC2(CD99)，故MIC2的表達可用于尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤等小圓細胞腫瘤的輔助鑒別診斷。 影像學(xué) 尤文肉瘤的影像學(xué)表現(xiàn)多樣。由于腫瘤生長浸潤骨髓腔及哈弗氏管，侵犯、穿透骨膜，故主要影像學(xué)表現(xiàn)為骨髓腔破壞、骨膜反應(yīng)及軟組織腫塊。 X線 尤文氏瘤的X線表現(xiàn)多種多樣，依發(fā)生部位和病程不同，表現(xiàn)亦不相同。由于尤文肉瘤細胞無成骨性，不能形成瘤骨和瘤軟骨，因此在影像學(xué)上主要表現(xiàn)為溶骨，但可見形態(tài)多樣的反應(yīng)性新生骨，這是尤文肉瘤常見的X線表現(xiàn)。 病變早期，受累的骨髓腔可呈小斑點狀或斑片狀溶骨性破壞區(qū)，呈“鼠咬狀” (圖1A)，界限不清，沒有骨質(zhì)硬化。隨病程進展，溶骨破壞逐漸擴大，并出現(xiàn)骨膜反應(yīng)，典型的呈“洋蔥皮”樣外觀(圖1B)，有的病例為“日光放射狀”或“針狀”(圖1C)，少數(shù)病人亦可形成Codman三角。病程繼續(xù)進展，病灶可沿骨髓腔蔓延，并對骨質(zhì)繼續(xù)破壞，最后可只剩下一層極薄的骨膜新生骨包繞著腫瘤組織(圖1D)。腫瘤早期即可侵入軟組織，形成軟組織腫塊。 有時尤文肉瘤在X線上可表現(xiàn)為破壞骨皮質(zhì)的外層(圖1E)，可見成層的骨膜增生或放射狀骨針形成，而骨皮質(zhì)內(nèi)層保持完整，此時，軟組織腫塊通常很大，與骨之病變不成比例。 圖1.尤文肉瘤的X線表現(xiàn)。?A.“鼠咬狀”溶骨表現(xiàn)，受累的骨髓腔呈斑片狀溶骨性破壞區(qū)，界限不清，沒有骨質(zhì)硬化。?B.“蔥皮樣”骨膜反應(yīng)。C.“日光放射狀”骨膜反應(yīng)。D.骨質(zhì)破壞，只剩下一層極薄的骨膜新生骨包繞著腫瘤組織。E.一例脛骨近端的尤文肉瘤，X線表現(xiàn)為骨皮質(zhì)外層的破壞。 圖2.一例脛骨近端尤文肉瘤的CT表現(xiàn)?？梢娒劰枪琴|(zhì)破壞及周圍的軟組織腫塊。 圖3.一例橈骨骨干尤文肉瘤的MRI表現(xiàn)。可見橈骨骨質(zhì)廣泛破壞，周圍軟組織腫塊包繞橈骨。 核素骨掃描 不僅可顯示原發(fā)病灶的范圍，而且還可發(fā)現(xiàn)全身其他病灶。 圖4.一例右側(cè)股骨近端尤文肉瘤患者的骨掃描結(jié)果，可見右股骨近端濃聚信號。 分期 尤文肉瘤的分期可采用肌肉骨骼腫瘤協(xié)會(MSTS)和美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)的分期系統(tǒng)。MSTS系統(tǒng)更簡單，使用更多。 定義：G1，低級別腫瘤;G2，高級別腫瘤;T1，腫瘤位于間室內(nèi)(局限于骨);T2腫瘤位于間室外;M0，無轉(zhuǎn)移;M1，任何轉(zhuǎn)移。 定義：T1，腫瘤最大徑≤8cm;T2，腫瘤最大徑＞8cm;T3，原發(fā)部位有不連續(xù)的腫瘤;N0，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;N1，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;M0，無遠處轉(zhuǎn)移;M1，有遠處轉(zhuǎn)移;M1a，肺轉(zhuǎn)移;M1b，其他部位遠處轉(zhuǎn)移;GX，分級不能評估;G1，高分化——低級;G2，中分化——低級;G3，低分化——高級;G4，未分化——高級。 但這兩個分期系統(tǒng)都不是為尤文肉瘤專門設(shè)計的，因為尤文肉瘤都是未分化的(G4)，且極少有患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而且對于尤文肉瘤比較重要的兩個預(yù)后指標，即腫瘤的軸向位置和是否有骨髓累及，兩個分期系統(tǒng)均未涉及。 診斷 一般根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)以及影像學(xué)檢查結(jié)果可診斷該病，病理學(xué)是確診的金標準。 1.多見于兒童及少年(10-25歲)，好發(fā)于四肢長骨骨干和髂骨。 2.臨床癥狀明顯，腫塊生長較快，局部疼痛、壓痛，皮膚潮紅，溫度高，淺靜脈充盈。全身可有發(fā)熱，貧血，白細胞計數(shù)增多，紅細胞沉降率快，可發(fā)生肺及其他部位轉(zhuǎn)移。 3.影像學(xué)檢查顯示腫瘤呈溶骨性蟲蝕樣破壞，骨膜反應(yīng)為“放射狀”或“蔥皮樣”，有軟組織腫塊，可有病理性骨折。 4.活檢為確定診斷的重要依據(jù)。 5.肺部CT及骨掃描有助于判斷腫瘤的分期及預(yù)后。 病理 肉眼所見 腫瘤多發(fā)生于骨干部，從骨干中央向干骺端蔓延，自骨內(nèi)向外破壞，腫瘤呈結(jié)節(jié)狀，質(zhì)地柔軟，無包膜。切面呈灰白色，部分區(qū)域因出血或壞死而呈暗紅色或棕色。腫瘤壞死后，可形成假囊腫，內(nèi)充滿液化的壞死物質(zhì)。腫瘤破壞骨皮質(zhì)后，可侵入軟組織，在骨膜及其周圍形成“洋蔥皮”樣成層的骨膜增生。 鏡下變化 瘤細胞呈圓形，形態(tài)相當一致，胞漿很少，染色淺，胞膜不清楚。細胞核呈圓形或橢圓形，大小比較一致，顆粒細，分布均勻，核分裂相多見(圖5A)。瘤組織內(nèi)細胞豐富，細胞排列成巢狀，有時可見瘤細胞呈環(huán)形排列，形成Homer-Wright “假菊形團”結(jié)構(gòu)(圖5B)。瘤組織常有大片壞死。在腫瘤周圍可有新骨形成，為反應(yīng)性新生骨，而不是腫瘤本身成分。 目前認為CD99作為尤文肉瘤的診斷標記具有相對的特異性，陽性表達率大于80%；大部分腫瘤Vimentin陽性，其他神經(jīng)標記物如S-100蛋白，NSE，Syn及CgA表達情況不一。而其他標記物如Desmin、CK、HMB45、CD45和CD20等為陰性。 圖5.尤文肉瘤的鏡下表現(xiàn)。 A.瘤細胞呈圓形，形態(tài)相當一致，表現(xiàn)為“小圓細胞”腫瘤。 B.可見瘤細胞呈環(huán)形排列，形成Homer-Wright “假菊形團”結(jié)構(gòu)。 其它 顯微鏡下，ESFT顯示密集的小圓細胞，有"假菊團樣"結(jié)構(gòu)形成，免疫組化CD99陽性、FLI1陽性。 免疫組化，是檢測蛋白表達，測蛋糕花紋，F(xiàn)ISH檢測，是直接檢測模子，印蛋糕的模子。免疫組化上述兩項陽性，即可大致圈定尤文肉瘤這范圍，另加做EWSR1的分子檢測FISH，便可確定。 如果沒有轉(zhuǎn)移的局部性ESFT，可以用化療縮小腫瘤，防止進一步的蔓延，然后手術(shù)切除。如果無法施行手術(shù)，則放療滅殺局部性腫瘤。術(shù)后再進一步化療，或者放療鞏固，以消滅手術(shù)殘余腫瘤細胞。美歐2010年前的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，這種處理后的尤文氏肉瘤，5年生存率超過70%。 如果發(fā)現(xiàn)時就已經(jīng)轉(zhuǎn)移擴散，靶向藥和免疫療法之前的年代，五年平均存活率僅為30％，肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)需要一定的手術(shù)條件，化療和放療就成為主要的治療方法。 美歐對尤文氏肉瘤，最常用的化療藥物是：長春新堿，阿霉素，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，依托泊苷五種。 14-17個周期的化療，兩種藥物交替，手術(shù)不能擴切只能窄切的，每6周對原發(fā)灶進行放療。文氏肉瘤是侵略性的癌，最好需要9個月至一年的治療。 尤文氏肉瘤對放療敏感 術(shù)前術(shù)后化療 分子靶向藥之前，尤文氏肉瘤對放療敏感，使得放療成為常用的治療手段之一，研究分子通路尤其是EWS - FLI錯誤融合后產(chǎn)生的異常特征蛋白，尤文氏肉瘤中，對化療不敏感的患者，GSTM4蛋白高表達，這一發(fā)現(xiàn)不但能早早識別出對標準治療不敏感的病人，而且為研制能干擾GSTM4的抑制劑靶向藥，可能最終會成為治療尤文氏肉瘤的方法，分子途徑中重要的組成成分NR0B1蛋白質(zhì)，也有望成為治療靶點。 EWS-FLI融合蛋白，結(jié)合的RNA解旋酶A可以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，干擾EWS – FLI和RNA解旋酶的結(jié)合的小分子，在體外試驗中，被證明可以殺死ESFT腫瘤細胞，在動物模型上，可以減緩腫瘤的生長。靶向藥，對尤文氏肉瘤的治療，將提供一個新選擇。 CD99蛋白是另一個被視為潛在治療ESFT的免疫靶點，大多數(shù)ESFT腫瘤細胞表達 CD99蛋白，CD99它在防止尤文氏肉瘤細胞正常的神經(jīng)分化過程中發(fā)揮作用，針對CD99的人體臨床試驗已在進行。 針對的IGF-1受體蛋白的抗體，也被作為晚期ESFT患者潛在性治療，16名ESFT患者中兩名對治療有反應(yīng)，8名患者保持4個月甚至更長的穩(wěn)定。 免疫療法PD1/PD-L1，對于尤文氏肉瘤中MSI-H /TMB高/PD-L1表達率高的患者，亦展現(xiàn)出明顯療效。 靶向藥和免疫療法給尤文氏肉瘤帶來希望 因為尤文氏肉瘤這種罕見的癌癥，主要發(fā)生在青少年甚至兒童的骨骼或軟組織中，是骨肉瘤外第二種經(jīng)常被確診的骨癌，而且化療放療和切除手術(shù)等嚴厲的治療方案幾乎沒變，在過去的40年里，仍然有大約三分之一的患者治療失敗。 所以，對尤文氏肉瘤，兩個特定的基因：EWSR1和ETS，錯誤地融合在一起，引起醫(yī)學(xué)家們極大的研究興趣。 來自加拿大、美國、英國、日本和德國的研究人員，對124種腫瘤樣品的基因組進行了測序和分析。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年8月31日的Science期刊上，論文標題為“Rearrangement bursts generate canonical gene fusions in bone and soft tissue tumors”。 這項研究的成果是：在尤文氏肉瘤和其他兒童癌癥中發(fā)現(xiàn)了大規(guī)模的基因重排，而且這些重排可能需要數(shù)年的時間才能在骨骼或軟組織中形成。 這些最新研究結(jié)果，將有助于解開兒童癌癥形成的原因，并為在未來找到診斷和治療這些癌癥的方法奠定基礎(chǔ)。 在42%的病例中，當DNA完全自我重排形成這種復(fù)雜的DNA環(huán)時，這種主要的基因融合就發(fā)生了。 尤文氏肉瘤發(fā)病前 很早就有DNA重排 癌癥越早被確診，它就越容易治療，但是在此之前，人們一直認為尤文氏肉瘤的生長速度是非?？斓?。 而這項新的研究中卻發(fā)現(xiàn)，這些導(dǎo)致尤文氏肉瘤的復(fù)雜DNA重排在腫瘤被確診出來的幾年前就已發(fā)生，這就為找到更早地篩選和治療這些癌癥提供了可能。 研究還發(fā)現(xiàn)，具有這些復(fù)雜基因重排的尤文氏肉瘤，要比那些只具有簡單基因融合的尤文氏肉瘤更具侵襲性，并且任何腫瘤復(fù)發(fā)都需要不同的治療方法。 抗癌道路漫長，醫(yī)學(xué)研究在穩(wěn)步推進，尤文氏肉瘤，還需要更多的研究。2021年12月08日5459
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鄭水兒主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 案例1. 女性，26歲。6年前外院行右下頜骨腫塊切除術(shù)，術(shù)后病理提示右下頜骨尤文肉瘤。術(shù)后未行放化療（尤文肉瘤的治療模式和骨肉瘤類似，對化療、放療均比較敏感，治療主要包括術(shù)前術(shù)后化療聯(lián)合手術(shù)治療，必要時行放療作為手術(shù)的補充。該患者很可惜！幾乎是國內(nèi)最知名的醫(yī)院最知名的專家做的手術(shù)，手術(shù)非常成功，但是治愈必須的化療沒有跟上，在此特別強腫瘤內(nèi)外科多學(xué)科合作的重要性?。?。數(shù)月前出現(xiàn)胸痛不適，肺部CT提示胸膜、肺、縱膈、胸椎多發(fā)病灶，肺腫瘤切除活檢提示尤文肉瘤轉(zhuǎn)移。案例2. 男性，17歲。1-2月前出現(xiàn)右髂部腫物伴疼痛，皮溫正常，后逐漸出現(xiàn)腰痛伴低熱。我院PET-CT提示右側(cè)髂骨溶骨性骨質(zhì)破壞伴軟組織腫塊形成，全身多發(fā)骨骼骨質(zhì)破壞。我院行髂骨腫塊穿刺活檢，病理提示尤文肉瘤。案例1和2點評：尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層瘤（PNET）是同種高度惡性的小圓形細胞肉瘤的不同程度的神經(jīng)外胚層分化，尤因肉瘤和PNET是相對少見的腫瘤，占骨原發(fā)性惡性腫瘤的6%~8%,發(fā)病率低于骨髓瘤、骨肉瘤和軟骨肉瘤，列第4位,但它是兒童第2位常見骨和軟組織肉瘤。尤文肉瘤為高度惡性的腫瘤，容易轉(zhuǎn)移，如肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等，對化療、放療均比較敏感，因此目前的標準治療模式和骨肉瘤治療模式類似，包括術(shù)前化療（既可以縮小腫瘤為手術(shù)創(chuàng)造條件，又可以殺滅微小轉(zhuǎn)移灶盡管CT等都未發(fā)現(xiàn)，具體術(shù)前術(shù)后化療目的可以參考“骨肉瘤患者應(yīng)該知道的那些事”一文）聯(lián)合手術(shù)及術(shù)后化療，這樣在手術(shù)切除腫瘤的同時也能預(yù)防治療轉(zhuǎn)移，尤其是肢體的尤文肉瘤，手術(shù)相對容易，這一治療模式的治愈率為70%左右，但化療必須規(guī)范，是高強度的VAC方案和IE方案交替1年，在身體狀況比較好的年輕患者，建議每2周化療一次，有助于改善預(yù)后。精準放療作為手術(shù)的補充。尤文肉瘤80%的患者小于20 歲，高峰年齡為10~20歲，大于30歲者少見。雖然文獻中有1.5歲發(fā)生尤因肉瘤的報告,但5歲以下的小兒發(fā)生骨小細胞性腫瘤應(yīng)首先排除轉(zhuǎn)移性神經(jīng)母細胞瘤。最常見的癥狀是局部疼痛和腫脹，疼痛常早于腫脹出現(xiàn)。全身癥狀包括血沉加快、發(fā)熱、貧血、外周血白細胞計數(shù)升高和全身不適等。10%的病例表現(xiàn)為多骨性受累，雖然不能排除多原發(fā)性腫瘤，但多數(shù)可能是轉(zhuǎn)移所致。按照自然病程發(fā)展，70%的病例會發(fā)生轉(zhuǎn)移。幾乎任何骨都可發(fā)生尤文肉瘤和PNET，但最常見的部位是長骨，尤其是股骨。典型的尤文肉瘤和 PNET位于骨干,但在大的系列報告中,干骺端受累的機會也很多,而骨骺一般很少累及。在扁骨中，骨盆和肋骨是較常累及的部位，其他少見部位包括手足骨、椎骨、顱骨和胸骨也均有報告。發(fā)生于胸肺區(qū)的阿斯金腫瘤常有肋骨浸潤，這類肋骨受累的阿斯金腫瘤視為肋骨原發(fā)的PNET。尤文肉瘤和PNET也常發(fā)生于骨外,如四肢深部軟組織、后腹膜和內(nèi)臟器官.稱為骨外尤因肉瘤或PNET。診斷上主要需要和小細胞骨肉瘤、間葉軟骨肉瘤、惡性淋巴瘤，骨轉(zhuǎn)移性成神經(jīng)細胞瘤。潛在致癌基因也是診斷標準之一是EWS/FLI1等基因融合。（上海第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科鄭水兒醫(yī)師）2021年07月26日6658
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劉斌副主任醫(yī)師 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 前言門診收治青年女性，術(shù)前考慮椎管內(nèi)良性腫瘤，切除后考慮髓外硬膜下尤文肉瘤，考慮發(fā)病率較低，規(guī)范治療尤為重要，本章帶你走進硬膜內(nèi)尤文肉瘤，獻給有需要的人！尤文氏肉瘤(ES)是一種間葉細胞瘤，擁有屬性小、圓、藍色，分化程度低，惡性程度高。雖然 ES 通常發(fā)生在骨和軟組織，但罕見的原發(fā)性骨外 ES 表現(xiàn)已被報道遍及全身。具體來說，原發(fā)性脊柱髓外硬膜內(nèi) ES (PIEES)的發(fā)生率極為罕見。到目前為止，文獻中只有少數(shù)病例報道。PIEES 與其骨性對應(yīng)體有許多相同的組織學(xué)特征。然而，骨外胚胎干細胞與骨外胚胎干細胞相比，具有較高的總體存活率(5年存活率: 70% 比62%)。此外，PIEES 與脊髓和神經(jīng)根的粘連性質(zhì)可能是實現(xiàn)完全切除而不影響神經(jīng)功能的障礙。此外，鑒于 ES 已經(jīng)確定的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性質(zhì)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中 PIEES 的存在使患者相對于其他骨外部位更容易受到進一步腫瘤的侵襲。PIEES 的分子特征已經(jīng)成為臨床診斷的重要組成部分。典型的 ES 表現(xiàn)為致癌性的染色體重排，涉及沿著22號染色體的 EWSR1基因，這已經(jīng)成為疾病的致病基因[40]。最常見的重排是非隨機移位 t (11,22)(q24; q12)和 t (21,22)(q22; q12) ，它們分別發(fā)生在所有病例中的85% 和10-15% [40]。前者的擁有屬性是 EWSR1-FLI1融合轉(zhuǎn)錄本上的分子分析。報道了2號染色體(fev1)、7號染色體(ETV1)和17號染色體(ETV4)的罕見易位，以及1q、2、5、7、8、12號染色體的增益和1p36、9p、17p、16q 染色體的缺失。因此，缺乏經(jīng)典的 t (11,22)(q24; q12)并不一定排除 PIEES 的診斷。組織學(xué)檢查已成為傳統(tǒng)的診斷手段。顯微鏡成像小，圓，藍色細胞伴有陽性 CD99抗原表達支持診斷 ES。CD-99是一種32-kDa 的細胞膜糖蛋白，可能通過 MAPK 途徑抑制 ES 中的細胞分化。不幸的是，CD99表達對 ES 并不完全具有特異性，因為它也在其他原始神經(jīng)外胚層腫瘤中表達。一個陽性分子 EWSR1-FLI1融合轉(zhuǎn)錄體被認為是 PIEES 的一個重要診斷特征。通過 FISH 或 RT-PCR 進行分子確認，但在文獻中有幾個病例的診斷僅僅基于組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)。盡管這些病例被報道為尤文氏肉瘤，但診斷的精確度仍不能完全確定。還必須記住，外周原發(fā)性神經(jīng)外胚層腫瘤(pPNETs)與 EWSR1-FLI1融合轉(zhuǎn)錄陽性、 CD99陽性的尤文氏肉瘤幾乎沒有區(qū)別。鑒于它們的相似性，有人認為它們與骨外尤文氏肉瘤是同一種病理性病變，屬于“尤文氏腫瘤家族”范疇。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，文獻中的幾個病例報告了他們的發(fā)現(xiàn)“尤文氏肉瘤”。必須指出的是，由于同樣的原因，無法對兩種類型的腫瘤進行準確的組織學(xué)鑒別。與骨尤文肉瘤相反，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者出現(xiàn)在成年后期(中位年齡-31歲),5年的總生存率很低(40% ) ，然而，相反，文獻以前已經(jīng)表明在骨外尤因肉瘤中5年的生存率較高(70%) ，即使與骨性病變相比(62%)。硬膜內(nèi)腫瘤形成的機制尚不清楚。最初，一些證據(jù)表明，基于腫瘤細胞上神經(jīng)外胚層標記物的表達，有一個起源于尤文氏肉瘤的神經(jīng)嵴細胞。然而最近的研究表明，EWSR1-FL11融合轉(zhuǎn)錄體的表達上調(diào)了骨髓細胞、成纖維細胞和其他類型細胞神經(jīng)嵴基因的表達。提示 EWSR1-FL11的表達在尤文氏肉瘤神經(jīng)表型中的作用可能大于起源細胞本身。對于手術(shù)治療，已經(jīng)證明完全切除骨外 ES 陰性邊緣可以在統(tǒng)計學(xué)上顯著提高生存率。雖然沒有特定于 PIEES 的證據(jù)，但值得注意的是，在文獻報道的所有死亡事件中，60% (6/10)涉及次全切除術(shù)。使用微創(chuàng)手術(shù)清除髓外硬膜下病變已在文獻中報道。在文獻回顧中，有相當一部分病人因瘤內(nèi)出血而出現(xiàn)急性失代償，術(shù)中出現(xiàn)大量血管，這也是外科切除術(shù)的一個重要考慮因素。鑒于腫瘤的粘連性、浸潤性和血管性，特別是在神經(jīng)根周圍，應(yīng)考慮使用諸如肌電圖等神經(jīng)監(jiān)測，以避免對神經(jīng)元的損傷。在輔助治療方面，放療和化療的作用仍在確立之中。在他們對硬膜外胚胎干細胞的薈萃分析中，Saeedinia 等人發(fā)現(xiàn)在一年內(nèi)兩種方式同時使用時，比單獨使用時有生存優(yōu)勢。然而，這一優(yōu)勢在兩年的隨訪中喪失了。對脊柱的放射治療仍然是一個挑戰(zhàn)。脊髓放射治療的安全閾值是50-55 Gy，以減少脊髓病變、畸形、骨折、纖維化和繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險。然而，這一安全閾值低于未經(jīng)手術(shù)切除治療骨性 ES 推薦的最佳劑量56-60戈瑞，因此可能對有大量殘留疾病的 PIEES 構(gòu)成亞治療風(fēng)險。除了大體殘留病外，在考慮輔助放射治療的最佳療程時，還需要考慮來自易碎腫瘤的顯微播種的可能性。對術(shù)前放射治療潛在益處的認識和立體定向放射外科在病灶定位中的應(yīng)用是研究的熱點領(lǐng)域，將有助于提高這些病灶的治療。雖然治療 PIEES 的最佳化療方案尚不清楚，但目前對骨性 ES 的建議也被建議作為 PIEES 的初始方案。這包括長春新堿、阿霉素、環(huán)磷酰胺與異環(huán)磷酰胺和足葉乙甙的交替周期。許多臨床試驗正在進行中，研究可能為骨性 ES 轉(zhuǎn)移性疾病提供更大控制的體制，這可能在處理 PIEES 后來的復(fù)發(fā)方面有一些作用，因為這些區(qū)域由脊髓動脈供應(yīng)良好，轉(zhuǎn)移到大腦的情況下，由于需要穿透血腦屏障(BBB) ，相同化療方案的潛在好處將減少。來自其他骨外尤因肉瘤文獻的有限證據(jù)也表明輔助化療和放療可以提高生存率。2020年10月11日2020
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王鑫副主任醫(yī)師 河南省腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織科 今天我想和大家初談尤文氏肉瘤(Ewing’s Sarcoma)，這種相對少見但惡性程度極高的，亦是兒童和青少年較常見的骨惡性原發(fā)腫瘤。尤文氏肉瘤占所有骨惡性原發(fā)腫瘤的6%～8%。好發(fā)年齡10～25歲青少年，男女比率約為2.5：1，全身骨骼均可發(fā)病，以四肢長骨多見，但與骨肉瘤不同的是，扁平骨如：髂骨、肩胛骨、脊柱、肋骨、顱骨亦多見。 概述 尤文氏肉瘤是一種未分化小圓細胞腫瘤。目前其組織學(xué)起源尚不明確，但一般認為它起源于骨髓的間充質(zhì)干細胞。EWSR1-FLI1融合基因存在于90%以上的尤文氏肉瘤患者中。此為尤文氏肉瘤的一個特點;另一個特點是細胞表面高表達糖蛋白MIC2(CD99)，故MIC2的表達可用于尤文氏肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤等小圓細胞腫瘤的輔助鑒別診斷。 尤文氏肉瘤的臨床表現(xiàn)主要是年輕患者局部腫塊并多伴有疼痛和腫脹，以及伴發(fā)出現(xiàn)的發(fā)熱、貧血和體重減輕等癥狀。尤文氏肉瘤與其他肉瘤有一個重要區(qū)別，即其他肉瘤不會累及骨髓，而在尤文氏肉瘤中經(jīng)常見到。 分 期 臨床上沒有專門針對尤文氏肉瘤的疾病分期。通常情況下，尤文氏肉瘤的疾病分期采用美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)的分期系統(tǒng)。 但這個分期系統(tǒng)不是為尤文氏肉瘤專門設(shè)計的，因為尤文氏肉瘤都是未分化的(G4)，且極少有患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而且對于尤文氏肉瘤比較重要的兩個預(yù)后指標，即腫瘤的軸向位置和是否有骨髓累及，該分期系統(tǒng)未涉及。 T1，腫瘤最大徑≤8cm;T2，腫瘤最大徑>8cm;T3，原發(fā)部位有不連續(xù)的腫瘤; N0，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;N1，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移; M0，無遠處轉(zhuǎn)移;M1，有遠處轉(zhuǎn)移;M1a，肺轉(zhuǎn)移;M1b，其他部位遠處轉(zhuǎn)移;GX，分級不能評估;G1，高分化——低級;G2，中分化——低級;G3，低分化——高級;G4，未分化——高級。 影像學(xué) 尤文氏肉瘤的影像學(xué)表現(xiàn)多樣。由于腫瘤生長浸潤骨髓腔及哈弗氏管，侵犯、穿透骨膜，故主要影像學(xué)表現(xiàn)為骨髓腔破壞、骨膜反應(yīng)及軟組織腫塊。 X線 尤文氏肉瘤的X線表現(xiàn)多種多樣，依發(fā)生部位和病程不同，表現(xiàn)亦不相同。由于尤文氏肉瘤細胞無成骨性，不能形成瘤骨和瘤軟骨，因此在影像學(xué)上主要表現(xiàn)為溶骨，但可見形態(tài)多樣的反應(yīng)性新生骨，這是尤文氏肉瘤常見的X線表現(xiàn)。 病變早期，受累的骨髓腔可呈小斑點狀或斑片狀溶骨性破壞區(qū)，呈“鼠咬狀”，界限不清，沒有骨質(zhì)硬化。隨病程進展，溶骨破壞逐漸擴大，并出現(xiàn)骨膜反應(yīng)，典型的呈“洋蔥皮”樣外觀，有的病例為“日光放射狀”或“針狀”，少數(shù)病人亦可形成Codman三角。病程繼續(xù)進展，病灶可沿骨髓腔蔓延，并對骨質(zhì)繼續(xù)破壞，最后可只剩下一層極薄的骨膜新生骨包繞著腫瘤組織。腫瘤早期即可侵入軟組織，形成軟組織腫塊。 有時尤文氏肉瘤在X線上可表現(xiàn)為破壞骨皮質(zhì)的外層，可見成層的骨膜增生或放射狀骨針形成，而骨皮質(zhì)內(nèi)層保持完整，此時，軟組織腫塊通常很大，與骨之病變不成比例。 CT及MRI CT和MRI能較好地判斷尤文氏肉瘤的范圍及侵犯軟組織的情況。CT上顯示為骨質(zhì)廣泛破壞，源于骨組織的軟組織腫塊。MRI可見瘤體局部廣泛性骨質(zhì)破壞，并可清晰顯示軟組織腫塊影。 核素骨掃描及PET-CT檢查 不僅可顯示原發(fā)病灶的范圍，而且還可發(fā)現(xiàn)全身其他病灶或轉(zhuǎn)移灶。 診 斷 一般根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)以及影像學(xué)檢查結(jié)果可診斷該病，病理學(xué)檢查是確診的金標準。 1.多見于兒童及少年(10-25歲)，好發(fā)于四肢長骨骨干和髂骨等扁骨。 2.臨床癥狀明顯，腫塊生長較快，局部疼痛、壓痛，皮膚潮紅，溫度高，淺靜脈充盈。全身可有發(fā)熱，貧血，白細胞計數(shù)增多，紅細胞沉降率快，可發(fā)生肺及其他部位轉(zhuǎn)移。 3.影像學(xué)檢查顯示腫瘤呈溶骨性蟲蝕樣破壞，骨膜反應(yīng)為“放射狀”或“蔥皮樣”，有軟組織腫塊，可有病理性骨折。 4.肺部CT、骨掃描及全身PET-CT有助于判斷腫瘤的分期及預(yù)后。 5.活檢為確定診斷的重要依據(jù)。2019年12月21日4717
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2019年02月16日3092
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