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張春林主任醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 骨科 1.引言尤文肉瘤（Ewing肉瘤）作為兒童及青少年中常見的原發(fā)惡性骨腫瘤之一，由于其高度侵襲性和早期轉(zhuǎn)移傾向，已成為臨床治療中的重大挑戰(zhàn)之一。近年來，通過對(duì)大樣本數(shù)據(jù)庫(kù)（如SEER數(shù)據(jù)庫(kù)）的多中心回顧性研究，不僅揭示了轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和常見部位，還明確了年齡、腫瘤大小和原發(fā)部位等因素與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。同時(shí)，多項(xiàng)研究證實(shí)，初診時(shí)多發(fā)骨轉(zhuǎn)移對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生顯著影響，而綜合應(yīng)用化療、手術(shù)和局部放療等多模式治療是改善生存率的關(guān)鍵策略。本文旨在綜合現(xiàn)有文獻(xiàn)和臨床數(shù)據(jù)，詳細(xì)探討尤文肉瘤轉(zhuǎn)移的臨床特征、影像學(xué)和病理表現(xiàn)，以及初診多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的綜合治療策略，以期為未來的診療提供理論依據(jù)和策略參考。2.臨床特征及影像學(xué)表現(xiàn)2.1轉(zhuǎn)移常見部位與臨床癥狀尤文肉瘤患者中約有20%–25%的患者在初診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺部和骨骼。臨床上，患者可因局部疼痛、軟組織腫塊以及功能受限而就診。對(duì)于存在多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的病例，患者往往伴有骨痛、功能障礙甚至病理性骨折，其癥狀可能呈現(xiàn)進(jìn)行性惡化特點(diǎn)。多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)往往較單一局部轉(zhuǎn)移更為復(fù)雜，給影像學(xué)檢查和病理學(xué)診斷帶來了更大挑戰(zhàn)。2.2影像學(xué)表現(xiàn)CT及MRI是尤文肉瘤及其轉(zhuǎn)移病灶影像學(xué)評(píng)估的重要手段。典型的影像學(xué)表現(xiàn)包括：·腫瘤密度變化：CT掃描常顯示卵圓形或不規(guī)則形狀的低密度或稍低密度腫塊，腫塊邊界可能模糊，內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜?！げ痪鶆驈?qiáng)化：增強(qiáng)掃描提示腫瘤呈現(xiàn)中度不均勻強(qiáng)化，部分病灶可能存在低強(qiáng)化或囊性區(qū)域?！す瞧茐募扒忠u：多發(fā)骨轉(zhuǎn)移時(shí)，影像學(xué)可見局部骨質(zhì)破壞、骨皮質(zhì)不整及軟組織侵犯現(xiàn)象，這在鑒別診斷中具有重要意義。2.3臨床輔助檢查除了常規(guī)影像學(xué)檢查之外，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)亦能提供部分信息：·血液檢查中可能出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、輕度貧血和乳酸脫氫酶（LDH）水平增高的情況。通過綜合以上影像學(xué)和臨床檢查，醫(yī)生可初步判斷是否存在多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，從而為后續(xù)治療制定提供重要依據(jù)。3.病理與分子特性3.1病理形態(tài)學(xué)特征尤文肉瘤常表現(xiàn)為小圓藍(lán)細(xì)胞腫瘤，在光鏡下可觀察到相對(duì)一致的細(xì)胞形態(tài)，核質(zhì)比例高且染色質(zhì)稠密。部分病例中可能出現(xiàn)分葉狀、腺泡狀結(jié)構(gòu)，這是由于腫瘤細(xì)胞局部排列的特殊形態(tài)所致。在尤文肉瘤的病理診斷中，免疫組化檢測(cè)發(fā)揮著關(guān)鍵作用，典型標(biāo)志為：·CD99陽(yáng)性：幾乎所有尤文肉瘤均表現(xiàn)為CD99高度表達(dá)，此檢測(cè)結(jié)果有助于與其他小圓藍(lán)細(xì)胞腫瘤區(qū)分?！まD(zhuǎn)錄因子E3（TFE3）表達(dá)：部分案例中，TFE3可能呈陽(yáng)性表達(dá)，作為輔助判別的指標(biāo)之一。3.2分子生物學(xué)特點(diǎn)尤文肉瘤的分子病理學(xué)特點(diǎn)主要包括特定染色體易位，最常見的是t(11;22)(q24;q12)易位，導(dǎo)致EWSR1-FLI1融合基因的生成，該基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要驅(qū)動(dòng)作用。此外，多項(xiàng)高通量測(cè)序和基因表達(dá)譜分析表明，分子通路如不匹配修復(fù)（MMR）通路在轉(zhuǎn)移及預(yù)后評(píng)價(jià)中具有顯著意義，關(guān)鍵基因包括MSH2、MSH6、RFC2及RPA2，其高表達(dá)與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。4.轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)因素與預(yù)后4.1轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)因素多項(xiàng)研究證實(shí)，以下因素與尤文肉瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)：1.年齡與分期：研究表明，較高年齡組（11–20歲、21–30歲及≥50歲）的患者，其轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。2.腫瘤大?。耗[瘤直徑大于8cm與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，這可能與腫瘤生物學(xué)行為更為兇猛有關(guān)。3.原發(fā)部位：骨盆區(qū)域的原發(fā)腫瘤由于解剖位置復(fù)雜及局部解剖結(jié)構(gòu)限制，往往更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。4.擴(kuò)展程度：腫瘤局部擴(kuò)展至區(qū)域性或系統(tǒng)性轉(zhuǎn)移，也預(yù)示著較差的預(yù)后。4.2預(yù)后因素分析預(yù)后方面，轉(zhuǎn)移的存在無(wú)疑是尤文肉瘤的獨(dú)立不良預(yù)后因素。具體預(yù)后分析顯示：·總體生存率與癌癥特異性生存率：在多中心大樣本研究中，5年總體生存率和癌癥特異性生存率分別低于35%，且中位生存期僅約29個(gè)月。·化療反應(yīng)：雖然化療能顯著改善預(yù)后，但對(duì)于存在多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的患者，化療的效果相對(duì)有限?！な中g(shù)切除的重要性：在已有轉(zhuǎn)移病例中，對(duì)原發(fā)灶進(jìn)行手術(shù)切除顯著改善了患者生存時(shí)間，這提示即使存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部病灶控制仍然十分關(guān)鍵?！し暖煹臓?zhēng)議：部分?jǐn)?shù)據(jù)表明放療單獨(dú)治療在改善生存方面效果不及手術(shù)，而聯(lián)合治療是否能增效仍存在爭(zhēng)議。5.初診多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的綜合治療策略初診時(shí)多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的尤文肉瘤患者管理困難，治療方案需要多學(xué)科協(xié)作，綜合全身與局部治療。以下為主要治療策略：5.1全身化療全身化療仍為尤文肉瘤治療的基礎(chǔ)，常用的方案包括VDC/IE（長(zhǎng)春新堿、阿霉素、環(huán)磷酰胺交替使用異環(huán)磷酰胺、依托泊苷）方案，該方案可在新輔助及輔助治療階段使用，旨在縮小腫瘤、清除微轉(zhuǎn)移灶并改善全身病灶控制效果。全身化療的優(yōu)勢(shì)在于它能夠同時(shí)作用于主要腫瘤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，但對(duì)于多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者，單靠化療往往難以達(dá)到局部病灶完全控制的效果。5.2手術(shù)切除與局部控制盡管存在多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，適應(yīng)癥明確的患者仍可考慮對(duì)原發(fā)病灶及局部轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行外科手術(shù)切除。研究顯示，經(jīng)過徹底切除原發(fā)腫瘤的患者，其總體生存率明顯優(yōu)于未接受手術(shù)治療的患者。局部手術(shù)治療可以通過以下方式實(shí)現(xiàn)：·原發(fā)灶切除：對(duì)腫瘤主灶進(jìn)行寬緣切除，減少局部復(fù)發(fā)可能性?！まD(zhuǎn)移病灶處理：對(duì)于可切除的骨轉(zhuǎn)移病灶，局部手術(shù)結(jié)合后續(xù)放療可作為綜合治療方案的一部分。5.3放射治療放射治療作為局部控制的重要手段，尤其在無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除或患者耐受性較差的情況下，發(fā)揮著重要作用。然而，單純放療的效果相對(duì)有限，在多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的背景下，放療常作為手術(shù)和化療的補(bǔ)充手段使用，從而達(dá)到局部病變緩解和疼痛控制的效果。5.4多學(xué)科綜合治療模式考慮到多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者病情復(fù)雜，最理想的治療模式應(yīng)為多學(xué)科綜合治療（MDT），包括腫瘤內(nèi)科、骨外科、放射治療科以及支持治療團(tuán)隊(duì)。通過MDT模式，針對(duì)不同患者制定個(gè)體化治療方案，使得化療、手術(shù)、放療在時(shí)間和劑量上實(shí)現(xiàn)最優(yōu)配合效果，達(dá)到延長(zhǎng)生存和改善生活質(zhì)量的目的。5.5支持性療法及癥狀控制對(duì)于多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者，支持性療法同樣不可忽視：·疼痛管理：應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥、放射性核素療法等手段對(duì)癥緩解疼痛?！す潜Ｗo(hù)治療：使用雙膦酸鹽及RANKL抑制劑（如地諾單抗）以延緩骨質(zhì)破壞，減少病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)?！I(yíng)養(yǎng)支持和康復(fù)治療：改善患者整體狀態(tài)，協(xié)助提高治療耐受性和生活質(zhì)量。這些支持措施在綜合治療體系中起到承上啟下、協(xié)助全身治療的重要作用，為患者提供更全面的照護(hù)保障。6.新興靶向治療及未來方向6.1分子靶向治療的發(fā)展當(dāng)前針對(duì)尤文肉瘤的分子靶向治療仍處于探索階段，主要集中在靶向驅(qū)動(dòng)基因以及與轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)的分子通路上。例如，通過針對(duì)EWSR1-FLI1融合蛋白的下游調(diào)控，研究者已證明其在抑制腫瘤生長(zhǎng)方面具有潛在的效果。此外，不匹配修復(fù)（MMR）通路中的關(guān)鍵分子如MSH2、MSH6、RFC2與RPA2被證實(shí)與不良預(yù)后相關(guān)，其抑制可能改善患者總體預(yù)后。6.2CXCL12-CXCR4/CXCR7信號(hào)軸近年來，關(guān)于CXCL12及其受體CXCR4和CXCR7的研究逐漸受到關(guān)注。該信號(hào)軸在多種骨肉瘤中均發(fā)揮關(guān)鍵作用，其異常激活可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移、黏附及侵襲，從而導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前，為該信號(hào)軸開發(fā)的小分子抑制劑和單克隆抗體正在進(jìn)行臨床前研究，如若成功，將為轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤的治療打開新的大門。6.3免疫治療與細(xì)胞治療隨著免疫治療在其他實(shí)體瘤中取得顯著成功，針對(duì)尤文肉瘤的免疫治療同樣備受期待。雖然目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑在尤文肉瘤中的應(yīng)用尚未形成標(biāo)準(zhǔn)，但新型CAR-T細(xì)胞療法、溶瘤病毒治療等策略正逐步進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。這些新興療法有望與化療、放療和手術(shù)聯(lián)合，進(jìn)一步改善晚期或轉(zhuǎn)移性病例的疾病控制和生存率。6.4新興治療整合模式未來的治療趨勢(shì)將是傳統(tǒng)多模式治療與新興靶向及免疫治療的有機(jī)整合。通過建立精準(zhǔn)的分子分型系統(tǒng)，并設(shè)計(jì)個(gè)體化治療方案，可以實(shí)現(xiàn)“對(duì)癥下藥”，從而有效降低轉(zhuǎn)移概率、延長(zhǎng)生存期并提升生活質(zhì)量。正因如此，多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)及生物標(biāo)志物的驗(yàn)證研究具有重要意義，為新治療策略的臨床推廣提供了保障。下表總結(jié)了目前尤文肉瘤轉(zhuǎn)移及多發(fā)骨轉(zhuǎn)移治療領(lǐng)域中不同治療策略的特點(diǎn)及未來發(fā)展方向：治療策略主要特點(diǎn)現(xiàn)狀與未來方向全身化療抑制全身微轉(zhuǎn)移，改善系統(tǒng)性病灶現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)方案，但對(duì)露骨轉(zhuǎn)移效果有限手術(shù)切除局部病灶根治，改善局部控制適用于可切除病灶，聯(lián)合多模式治療效果更佳放射治療局部控制作用顯著，緩解疼痛單獨(dú)效果有限，多為輔助手段，需與手術(shù)、化療聯(lián)合使用分子靶向治療針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因及信號(hào)通路處于臨床前或早期臨床試驗(yàn)階段，前景看好免疫/細(xì)胞治療激活機(jī)體免疫反應(yīng)，針對(duì)腫瘤微環(huán)境調(diào)控新興療法，正在探索，未來可能與傳統(tǒng)治療整合7.結(jié)論尤文肉瘤作為一種高度惡性的骨腫瘤，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（尤其是多發(fā)骨轉(zhuǎn)移）嚴(yán)重影響患者預(yù)后。本文綜合現(xiàn)有文獻(xiàn)及大樣本統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，得出以下主要結(jié)論：·臨床特征·尤文肉瘤患者中，約20%–25%的病例在初診時(shí)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移部位包括肺和骨骼?！び跋駥W(xué)檢查常顯示腫瘤低密度、不均勻強(qiáng)化及骨質(zhì)破壞，提示多發(fā)骨轉(zhuǎn)移可能性?！げ±砑胺肿犹匦浴さ湫筒±肀硇蜑樾A藍(lán)細(xì)胞腫瘤，免疫組化顯示CD99陽(yáng)性，EWSR1-FLI1融合基因是病理診斷的重要依據(jù)。·分子水平上，不匹配修復(fù)通路及CXCL12-CXCR4/CXCR7信號(hào)軸在轉(zhuǎn)移過程中起重要作用，為未來靶向治療提供潛在方向?！まD(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)后·年齡較大、腫瘤直徑大于8cm及骨盆原發(fā)腫瘤均與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，并與不良預(yù)后密切聯(lián)系?！せ熀驮l(fā)灶手術(shù)切除對(duì)改善預(yù)后具有顯著作用，而放療的單獨(dú)應(yīng)用效果有限?！ざ喟l(fā)骨轉(zhuǎn)移的綜合治療策略·初診多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)采取全身化療聯(lián)合局部治療（包括手術(shù)與放療）的綜合治療策略，通過多學(xué)科協(xié)作（MDT）實(shí)現(xiàn)最佳治療效果?！ぶС种委煟ㄌ弁垂芾怼⒐潜Ｗo(hù)治療、營(yíng)養(yǎng)及康復(fù)治療）在改善生活質(zhì)量和提高治療耐受性方面也具有不可忽視的作用?！ば屡d治療方向·分子靶向治療及免疫治療正逐漸成為尤文肉瘤治療的新方向，通過針對(duì)EWSR1-FLI1融合蛋白、不匹配修復(fù)通路以及CXCL12-CXCR4/CXCR7信號(hào)軸的干預(yù)，有望進(jìn)一步改善轉(zhuǎn)移性病例的預(yù)后。·整合傳統(tǒng)多模式治療與新興療法的綜合模式將成為未來治療的主流趨勢(shì)，為精準(zhǔn)治療提供了新思路。綜上所述，尤文肉瘤轉(zhuǎn)移（尤其是初診的多發(fā)骨轉(zhuǎn)移）為臨床帶來了巨大的治療挑戰(zhàn)。當(dāng)前，通過全身化療、手術(shù)、放療等綜合措施已能在一定程度上延長(zhǎng)患者生存期，但預(yù)后依然較差。同時(shí)，新興的分子靶向和免疫治療為進(jìn)一步改善患者預(yù)后提供了希望。未來需要更多多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證新療法的有效性，并建立基于分子標(biāo)志的精準(zhǔn)治療策略，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，提高患者的生存質(zhì)量和長(zhǎng)期生存率。05月07日
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鄭水兒主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 呃，油溫肉瘤的話，呃，一般我們復(fù)查就考慮到一個(gè)原發(fā)病的位置，還有它容易轉(zhuǎn)移的位置去一行復(fù)查，那么除了常規(guī)的血常規(guī)，肝腎功能這種以外，那么局部的一個(gè)手術(shù)，局部的CT或者子宮振，那么最容易出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移是肺部的轉(zhuǎn)移，需要肺部高空便離CT，那么油溫肉肉也是容易鼓轉(zhuǎn)移，那么篩查的手段是骨，全身骨顯下，那么有的如果有條件的話，也可以做一些椎體啊，骨盆的磁共振的檢查，那么腹部的話，可以常規(guī)做一些超聲，或者說隔間間隔一定的時(shí)間的話呢，也做一些腹部的CT等檢查。2024年08月17日95
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鄭水兒主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 嗯，剛才呃，我好幾個(gè)病友都問了啊，就是腫瘤特別或者是肉瘤的預(yù)后，那么一問肉瘤的預(yù)后其實(shí)也是一樣的，就是腫瘤越大。 那么它的預(yù)后是越差的，那么特別是大于十厘米這種腫瘤，那么KR67的話呢，在一定上程度是可以反映腫瘤的一個(gè)。 生長(zhǎng)的一個(gè)速度的，那么KR67越高的話，生長(zhǎng)速度越快，那相對(duì)腫瘤也容易越大，那么目前來講的話就是KR67直接不能對(duì)應(yīng)預(yù)后，但是如果腫瘤比較大，特別是大于十厘米的，那么一般來說是預(yù)后的話，嗯。 相對(duì)來說是差一些。 呃。2023年05月06日77
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鄭水兒主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 嗯，這位病友問的也非趁，那么油溫肉瘤三個(gè)月復(fù)查一次，需要復(fù)查哪些項(xiàng)目，那么油溫肉瘤的話呢，嗯，一個(gè)是我們?cè)l(fā)位置的一個(gè)復(fù)查，那么原發(fā)位置的話，一般來是做CT或磁共振，或者兩個(gè)都做，那么其次的話呢，就是這類的肉瘤容易轉(zhuǎn)移到肺，那么肺部的一個(gè)CT肯定是要復(fù)查的，那么肺部的話，目前的話呢，建議一個(gè)肺部的高分便離CT，那么它可以，嗯早期發(fā)現(xiàn)一個(gè)小結(jié)節(jié)，那么一般是在四到五毫米左右的話呢，就會(huì)比較一個(gè)明顯。 嗯，其他的話，剛才其實(shí)我也介紹了，那么骨幽門肉瘤，骨肉瘤也容易骨轉(zhuǎn)移，那么雖然比肺轉(zhuǎn)移發(fā)生的概率低一點(diǎn)，但是嗯，我們沒辦法預(yù)測(cè)，呃哪些病友是容易轉(zhuǎn)移到骨，那所以的話，骨掃描的話，呃，我建議的話呢，如果是一個(gè)呃壞死率比較高的油溫?zé)崃?，那?0%或95以上，那么您的話我覺得六個(gè)月左右復(fù)查一次骨上面可以，如果是壞事率沒有那么高的話，呃，如果比較遠(yuǎn)的話呢，我覺得三個(gè)短期內(nèi)，一年之內(nèi)三個(gè)月復(fù)查一次，呃骨掃描也是可以的，那么其他像超聲的檢查，比方說肝膽脾的超聲啊，淋巴結(jié)的超聲啊，這種是常規(guī)的，我建議你也復(fù)查，因?yàn)樯贁?shù)的話，一些腫瘤的話，有肉瘤患也會(huì)轉(zhuǎn)移到一個(gè)內(nèi)臟。2023年04月08日102
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沈宇輝主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 骨科 大家好，我是來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的沈宇輝醫(yī)生，今天我和大家分享的一個(gè)話題是關(guān)于四肢腫塊要做哪些檢查才能夠做出準(zhǔn)確的診斷呢？ 那么一般來說，我們?cè)谏町?dāng)中發(fā)現(xiàn)啊，手上腳上有腫塊的時(shí)候，我們有時(shí)候很擔(dān)心，一般到醫(yī)院里邊去的醫(yī)生可能會(huì)讓你做個(gè)B超或者做一個(gè)核磁共振，那么一般來說這兩種檢查是做腫塊的最常見的檢查，那么一般來說B超能夠看一下到底是實(shí)質(zhì)性腫塊還是囊性腫塊，但是對(duì)腫塊的大小，位置、深度，其性質(zhì)很難做出判斷。一般而言磁共振是最好的，磁共振能夠?qū)δ[塊的性質(zhì)里邊的內(nèi)容能夠進(jìn)行全面的啊進(jìn)行顯示。 當(dāng)然即使做了這兩種檢查之一，或者全部都做了，仍然不能做出診斷，最終的診斷是病理學(xué)診斷，必須拿到組織塊的情況，才能夠得到一個(gè)明確的診斷。當(dāng)然我們說在臨床當(dāng)中，醫(yī)生通過臨床的體檢觸摸啊，感受到這個(gè)腫塊到底是什么，也是非常重要的一個(gè)檢查。 所以說如果發(fā)現(xiàn)四肢腫塊的話，還是找個(gè)醫(yī)生看一下，檢查一下會(huì)比較好一點(diǎn)，好的今天就跟大家分享到這里。 謝謝。2021年07月26日874
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尤文肉瘤相關(guān)科普號(hào)
王鑫醫(yī)生的科普號(hào)
王鑫 副主任醫(yī)師
河南省腫瘤醫(yī)院
骨與軟組織科
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