補(bǔ)體C5單抗用于臨床后，PNH患者IVH及血栓等并發(fā)癥得到改善，長期生存率提高。但高達(dá)40%的患者仍需要紅細(xì)胞輸注，僅20-30%患者的血紅蛋白水平達(dá)到正常[8]，可能涉及血管外溶血（extravascularhemolysis,EVH）、殘余IVH及臨床突破性溶血（breakthroughhemolysis,BTH）等機(jī)制。依庫珠單抗在我國上市后，中國PNH患者C5單抗治療后持續(xù)貧血的情況，尚缺乏系統(tǒng)分析，具體發(fā)生原因，時間，概率及應(yīng)對措施缺乏相關(guān)報道，我們進(jìn)行了前瞻性登記注冊研究如下。51例患者中位使用依庫珠單抗時間12.5（9～47）個月。持續(xù)性貧血原因分析1合并再生障礙性貧血51例患者中，3例患者Hb達(dá)到120g/L以上，15例患者Hb>100g/L，33例患者Hb<100g/L；各有5例（5/18，28%）、21例（21/33,64%）合并再生障礙性貧血（28%vs64%,p=0.03）。予以環(huán)孢菌素治療后，Hb?100g/L以下患者中15例改善，8例Hb水平達(dá)到100g/L以上，另有7例擺脫輸血依賴。2合并EHV發(fā)現(xiàn)直接抗人球蛋白試驗抗C3d陽性患者19例（19/51，37%），中位陽性時間為20（2～40）周，中位抗C3d滴度為32（16～256），9例患者C3d滴度1:64及以上。3殘留血管內(nèi)溶血依庫珠治療后9個月，監(jiān)測發(fā)現(xiàn)PNH克?、?Ⅲ型紅細(xì)胞低于中性粒細(xì)胞克隆中位值28.75%（1.8%～99.7%），Ⅱ+Ⅲ型紅細(xì)胞低于中性粒細(xì)胞克隆10%以上28例，5%至10%共7例，Hb高于100g/L各有12例（12/28，43%）、7例（7/7，100%），（43%vs100%，p=0.02）。4BTH3例患者發(fā)生BTH，均因未及時使用依庫珠單抗間隔32（15-91）天發(fā)生BTH。

您真的了解您的疾病嗎?什么是PNH?常見癥狀有哪些?怎么治療呢?1.什么是PNH?PNH是一種由后天基因突變造成并導(dǎo)致紅細(xì)胞破裂(醫(yī)學(xué)上稱“溶血”)的血液疾病。一般來說，正常紅細(xì)胞膜上有幾種保護(hù)性蛋白，可使紅細(xì)胞免受機(jī)體的補(bǔ)體系統(tǒng)(先天免疫系統(tǒng)的一部分)誤傷。然而，PNH患者造血干細(xì)胞的PIG-A基因發(fā)生了突變，突變后血細(xì)胞膜表面的錨連蛋白缺失，血細(xì)胞失去這些蛋白的保護(hù)，對補(bǔ)體高度敏感，進(jìn)而導(dǎo)致溶血等一系列的臨床癥狀。PNH發(fā)病實際上沒有年齡限制，從2歲到80歲以上都有可能發(fā)生，但無論國內(nèi)外均以青壯年患者居多，20~40歲約占77%。這也意味著，一旦發(fā)病對個人和家庭都是不小的考驗。研究顯示，87.1%的受訪者受PNH影響無法上學(xué)或工作。最普通的外表下面卻暗藏最險惡的殺機(jī)，這句話用來形容“超級罕見病”PNH一點也不過分。PNH是一種慢性破壞性、威脅生命的疾病，研究顯示，若得不到有效治療，PNH患者5年死亡率約為35%。PNH雖然以溶血為主要癥狀，導(dǎo)致反復(fù)的血紅蛋白尿和持久的貧血，但其危害不僅限于此。更嚴(yán)重的是由溶血引起的并發(fā)癥包括血栓，腎功能障礙，肺動脈高壓等，是引起PNH患者死亡的重要原因。其中血栓是最危險的并發(fā)癥之一。2.??什么是溶血?有什么危害?溶血指紅細(xì)胞被破壞的現(xiàn)象，溶血分為血管內(nèi)溶血與血管外溶血，這兩類溶血都會導(dǎo)致PNH癥狀。正常人可以通過免疫系統(tǒng)保護(hù)機(jī)體，而補(bǔ)體系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。但是PNH患者由于基因突變，補(bǔ)體系統(tǒng)變得敵我不分，開始攻擊體內(nèi)紅細(xì)胞引發(fā)溶血溶血會導(dǎo)致血紅蛋白水平下降，進(jìn)而導(dǎo)致疲乏、呼吸急促等貧血癥狀。舉個例子：普通紅細(xì)胞表面有一層保護(hù)性蛋白質(zhì)，就像是蛋糕工廠流水線生產(chǎn)出的“蛋糕”，每個合格的蛋糕外包裝上都有“數(shù)字身份證”(二維碼)。跟隨流水線自動進(jìn)入電子掃描區(qū)域，嘀聲后即通過“AI質(zhì)檢”，進(jìn)入下一個工序。PNH患者造血干細(xì)胞特定基因突變，導(dǎo)致紅細(xì)胞缺失了保護(hù)性蛋白質(zhì)。就像合格的蛋糕外包裝不慎缺失了“數(shù)字身份證”，被AI質(zhì)檢判定為“不合格”蛋糕而銷毀處理。這樣缺失“數(shù)字身份證”的紅細(xì)胞被補(bǔ)體“誤傷”，在血管內(nèi)發(fā)生溶解、破裂，即血管內(nèi)溶血。質(zhì)檢的重要性不言而喻。當(dāng)?shù)案馑偷介T店，門店“質(zhì)檢老師傅”會對蛋糕--上架預(yù)查。沒有“數(shù)字身份證”的蛋糕就被判定為“不合格”產(chǎn)品，而被銷毀處理。這樣缺失“數(shù)字身份證”的紅細(xì)胞被補(bǔ)體“誤傷”在脾臟、肝臟中被破壞，發(fā)生血管外溶血。發(fā)生溶血后，會有哪些表現(xiàn)呢?紅細(xì)胞被破壞后最后隨著尿液排出，表現(xiàn)為血紅蛋白尿，尿液外觀為呈醬油或濃茶色。伴乏力易疲倦、腰腹疼痛、發(fā)熱等。溶血加重還可能有頭痛、皮膚蒼白、體力活動后呼吸困難、心跳加快或胸痛等等癥狀。3.?????PNH患者有哪些癥狀?PNH的表現(xiàn)很復(fù)雜，主要說來有三大表現(xiàn)：溶血、造血功障礙、血栓形成。溶血：表現(xiàn)為血紅蛋白尿，尿液外觀呈醬油或濃茶色。一般持續(xù)2~3天，重者1~2周，甚至持續(xù)更長時間，伴乏力、腰腹疼痛、發(fā)熱等。造血功能障礙：主要是血細(xì)胞減少，可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減少或者血小板減少，常常表現(xiàn)為面色蒼白、頭暈氣短、感染發(fā)熱、出血等。血栓形成：血栓簡單點講就是血凝塊堵塞在血管里，把血液在血管里流動看作水在河里流淌，血凝塊就相當(dāng)于“淤泥”，河里淤泥多了容易造成河道狹窄，在流動中堆積越來越多，聚集到一定程度就會導(dǎo)致血管栓塞，簡稱血栓。PNH患者更容易出現(xiàn)血栓，29%~44%的PNH患者至少發(fā)生過1次血栓栓塞事件。同時，PNH血栓也是患者死亡的主要原因，占PNH相關(guān)性死亡的40%-67%。對于患者來說，重點是注意自我監(jiān)測可疑血栓發(fā)生的癥狀，如有以下癥狀，及時去醫(yī)院就診。確診后醫(yī)生可能會根據(jù)情況給予控制溶血或抗凝治療。值得注意的是，并不是每個患者都會具備所有表現(xiàn)，有的人只表現(xiàn)一種，有的人會出現(xiàn)多種癥狀。PNH是一種復(fù)雜的疾病，累及人體多個部位，且引起溶血(紅細(xì)胞破裂)持續(xù)存在，并非只出現(xiàn)于夜間。所以當(dāng)出現(xiàn)不適時，及時就醫(yī)由專業(yè)的醫(yī)生判斷。4.怎么治療PNH?盡管是一種罕見疾病，但PNH患者長期承受病痛折磨，還會伴隨常見的并發(fā)癥，如若不及時治療，生存和生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。因此“和別人一樣正常工作和生活”既是患者所求，也是社會共期盼。治療方面，從傳統(tǒng)對癥治療到C5補(bǔ)體抑制劑治療，PNH治療取得了巨大進(jìn)展，但大部分患者仍有殘留貧血、疲乏和輸血依賴。此后，陸續(xù)研發(fā)出的一些新型補(bǔ)體抑制藥物，如B因子補(bǔ)體抑制劑，彌補(bǔ)了C5補(bǔ)體抑制劑僅控制血管內(nèi)溶血的不足，同時能夠控制血管外溶血，PNH患者將迎來更佳治療。既往治療方式：過去，PNH的治療手段有限，以激素為代表的傳統(tǒng)治療手段不能有效控制溶血，且長期使用副作用大；而骨髓移植雖然是唯一可以治愈PNH的治療方法，卻有一定的風(fēng)險，需要多方面因素考慮。后來，C5抑制劑的出現(xiàn)開啟了PNH補(bǔ)體抑制劑治療新時代，控制血管內(nèi)溶血的同時也能降低血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。但另一方面，由于C5抑制劑不能抑制血管外溶血，殘存貧血、輸血依賴和注射不便的問題仍然影響著患者的生活質(zhì)量。目前，更多新型補(bǔ)體抑制劑的出現(xiàn)，為PNH患者回歸正常生活和工作創(chuàng)造了契機(jī)?？诜﨎因子抑制劑能夠彌補(bǔ)C5補(bǔ)體抑制劑的多項缺陷，大大改善生活質(zhì)量。相信我國在PNH領(lǐng)域的診斷和治療水平將會不斷地突破和提升，未來PNH患者會有更多的治療選擇經(jīng)過系統(tǒng)正規(guī)的治療，脫離輸血。

摘要陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH）是一種罕見的造血干細(xì)胞異?？寺⌒约膊?，以血管內(nèi)溶血性貧血、血栓形成和外周血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)，呈慢性進(jìn)展性病程，嚴(yán)重者可危及生命。補(bǔ)體抑制劑是治療PNH溶血相關(guān)癥狀的一線推薦藥物。隨著補(bǔ)體抑制劑領(lǐng)域的快速發(fā)展，加強(qiáng)對PNH的篩查、快速診斷，判斷需要用補(bǔ)體抑制劑治療的患者，在補(bǔ)體抑制劑治療過程中監(jiān)測突破性溶血、血管外溶血等，對患者的生存、生活質(zhì)量改善有著重要意義。為促進(jìn)PNH臨床診療的規(guī)范，本共識參考國內(nèi)外最新指南和文獻(xiàn)，薈萃國內(nèi)外最新研究成果，并結(jié)合專家團(tuán)隊經(jīng)驗，聚焦PNH篩查原則、PNH克隆檢測意義、末端C5補(bǔ)體抑制劑治療后監(jiān)測等問題，旨在為PNH的篩查、診斷和補(bǔ)體抑制劑時代的治療監(jiān)測提供參考意見。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）是一種獲得性、發(fā)生于多能造血干細(xì)胞層面的糖化磷脂酰肌醇A類（PIGA）基因體細(xì)胞突變引起的罕見疾病。PIGA編碼糖基磷脂酰肌醇（GPI）生物合成第一步所需的酶，PIGA突變導(dǎo)致患者造血干細(xì)胞及向下分化的血細(xì)胞表面缺乏GPI錨定蛋白，其中，兩種必需的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55和CD59的缺乏使PNH紅細(xì)胞易發(fā)生補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血?[?1?]。PNH主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的血管內(nèi)溶血（IVH）、血栓形成傾向和不同程度的骨髓衰竭，國際PNH工作組（I-PIG）將PNH分為三類?[?1?,?2?]：①經(jīng)典型PNH：有典型的溶血和血栓形成表現(xiàn)；②合并其他骨髓衰竭性疾?。˙MF）的PNH：如再生障礙性貧血（AA）或骨髓增生異常腫瘤（MDS）；③亞臨床型PNH：患者有少量PNH克隆，但沒有溶血和血栓的臨床和實驗室證據(jù)。PNH雖然是一種良性疾病，但在傳統(tǒng)的治療手段下，患者10年總生存（OS）率僅70.7%～77.6%，生存率及生活質(zhì)量亟待提高。PNH患者因慢性溶血可引起疲勞、血栓、腎功能不全、疼痛、意識障礙、呼吸困難等多種臨床表現(xiàn)，首診科室往往并非血液科，易被誤診、漏診，導(dǎo)致隨病程推移出現(xiàn)器官功能障礙?[?3?,?4?]。此外，在BMF中，如何理解PNH克隆存在的意義、如何進(jìn)行合理監(jiān)測和隨訪也需規(guī)范。靶向末端補(bǔ)體C5的抑制劑依庫珠單抗，是首個被美國食品藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療溶血性PNH的補(bǔ)體抑制劑，目前已成為溶血性PNH的首選治療藥物?[?3?]，2022年底在中國獲批上市。盡管以依庫珠單抗為代表的第一代補(bǔ)體抑制劑取得了很好的療效，但如何及時判斷補(bǔ)體抑制劑效果不佳的可能原因，監(jiān)測突破性溶血（BTH）和血管外溶血（EVH）?[?5?,?6?,?7?]等尚無相關(guān)的共識或指南。中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會紅細(xì)胞疾病（貧血）學(xué)組組織相關(guān)專家，結(jié)合PNH篩查、診斷、隨訪和補(bǔ)體抑制劑使用管理的最新文獻(xiàn)，形成本共識，為臨床提供參考。一、PNH克隆篩查（一）需要進(jìn)行PNH篩查的人群PNH誤診率極高，首次診斷即確診的患者僅7%，起病一年內(nèi)確診者僅35.5%?[?4?]。確診AA、MDS和不明原因貧血的患者，如進(jìn)行PNH篩查，均有一定比例確診為PNH?[?8?,?9?,?10?,?11?]。對于出現(xiàn)血小板減少、不明原因腹痛（平滑肌張力障礙）、IVH或血栓形成的患者也應(yīng)懷疑PNH，應(yīng)及早進(jìn)行外周血PNH克隆流式檢測篩查，以免延誤治療。此外，PNH患者出現(xiàn)血液科以外的其他相關(guān)癥狀，首診于其他科室，可能造成診斷延遲?[?9?,?10?,?11?,?12?]，消化內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、皮膚科、心內(nèi)科、呼吸科、急診科、血管外科、基本外科等，都可能成為患者的首診科室，應(yīng)加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作，提升相關(guān)科室對該病的認(rèn)識（?表1?）。表1.應(yīng)進(jìn)行陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）篩查的適宜人群（二）在BMF中篩查和隨訪PNH克隆的意義在大多數(shù)健康個體中可以檢測到0.001%～0.005%的微小PNH克隆，約1%健康個體中可能出現(xiàn)0.02%～0.03%的稍大PNH克隆，然而，在沒有免疫攻擊的背景下，PNH細(xì)胞一般不會發(fā)生擴(kuò)增。在免疫介導(dǎo)的骨髓衰竭，如AA、低增生MDS（h-MDS）患者中，PNH克隆常常存在。具有全血細(xì)胞減少、骨髓增生低下等BMF表現(xiàn)特征的疾病可由不同的病因引起，AA的診斷需要排除其他類似表現(xiàn)的疾病，對兒童和年輕患者特別要排除遺傳性BMF（IBMF）。由于PNH細(xì)胞的克隆擴(kuò)增與免疫機(jī)制介導(dǎo)的骨髓衰竭關(guān)系密切，PNH克隆的檢出可為AA患者的免疫介導(dǎo)機(jī)制提供重要的診斷線索?[?9?]。既往研究指出，在BMF中檢出PNH克隆對診斷免疫介導(dǎo)的AA更有幫助，也有助于排除如范可尼貧血、先天性角化不良等IBMF，因為PNH克隆極少在IBMF中出現(xiàn)?[?2?]。無論克隆大小，PNH粒細(xì)胞克隆的出現(xiàn)，對免疫介導(dǎo)的AA陽性預(yù)測值約為100%；而在130多例IBMF患者中，卻沒有發(fā)現(xiàn)PNH克隆或PIGA突變。免疫介導(dǎo)的AA與IBMF相比，發(fā)現(xiàn)PNH克隆的概率高25倍。因此，PNH克隆的出現(xiàn)，為診斷免疫介導(dǎo)AA提供了特異性的額外支持。值得注意的是，PNH陰性并不能排除免疫介導(dǎo)的AA診斷，不應(yīng)通過未檢出PNH克隆來排除AA。PNH克隆的出現(xiàn)，還與BMF的預(yù)后相關(guān)。在大多數(shù)關(guān)于AA預(yù)后的研究中，PNH克?。o論克隆大?。┡c免疫抑制治療反應(yīng)的改善和總體預(yù)后的改善相關(guān)。存在PNH克隆患者免疫抑制反應(yīng)療效好的原因尚不完全清楚，但部分原因可能是PNH克隆的存在，使免疫介導(dǎo)的AA診斷更準(zhǔn)確，從而可能對免疫抑制劑療效更佳?[?13?]。PNH克隆還與AA患者較低的MDS進(jìn)展率相關(guān)。PNH克隆也可出現(xiàn)在h-MDS患者中，但較AA罕見，同樣提示可能是免疫介導(dǎo)機(jī)制和對免疫抑制劑療效較好。PNH克隆在其他惡性程度更高的髓系腫瘤（如骨髓增殖性腫瘤、急性髓系白血病等）中極為罕見。（三）PNH克隆大小與溶血相關(guān)癥狀的關(guān)系在PNH患者中，PNH克隆的大小與臨床表現(xiàn)也有一定關(guān)聯(lián)。通過流式細(xì)胞術(shù)檢測，發(fā)現(xiàn)在PNH患者中，PNH克隆呈現(xiàn)"雙峰"分布，即有較小PNH克隆和較高PNH克隆的患者較多，而存在中等大小PNH克隆的患者較少。較小PNH克隆，往往在亞臨床型或以骨髓衰竭為主要表現(xiàn)的患者中出現(xiàn)。而那些以經(jīng)典PNH表現(xiàn)為主者，PNH克隆往往較大，平均大小超過70%?[?9?]。值得注意的是，由于不同的PNH亞型之間可以相互轉(zhuǎn)換，造成臨床特征不典型?[?14?,?15?,?16?]。臨床上，不能簡單將PNH克隆大小直接對應(yīng)臨床表現(xiàn)。PNH患者啟動補(bǔ)體抑制劑治療取決于多個因素，包括PNH克隆大小、溶血癥狀和疾病負(fù)擔(dān)。以骨髓衰竭為主要臨床表現(xiàn)的患者平均PNH克隆較小，較少出現(xiàn)PNH相關(guān)典型癥狀，很少能從補(bǔ)體抑制劑治療中獲益。因此，在有骨髓衰竭表現(xiàn)的PNH患者中，啟動補(bǔ)體抑制劑治療時，應(yīng)仔細(xì)評估患者貧血的病因，包括了解網(wǎng)織紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板計數(shù)?[?2?]。經(jīng)典型PNH往往有較大的PNH克?。ㄍǔ?50%），常呈現(xiàn)較高的疾病負(fù)擔(dān)表現(xiàn)，如腹痛、疲勞、呼吸困難、食管痙攣、勃起功能障礙、神經(jīng)功能障礙、腎功能不全、膽石癥及各種血栓栓塞表現(xiàn)，包括不尋常部位血栓?[?3?,?4?]。PNH患者血栓形成的危險因素包括粒細(xì)胞PNH克隆大小超過50%，LDH≥1.5倍正常上限（ULN），PNH癥狀負(fù)擔(dān)重以及既往的血栓事件等。紅細(xì)胞PNH克隆和粒細(xì)胞PNH克隆超過一定數(shù)值，可在一定程度上預(yù)測LDH升高；此外，粒細(xì)胞PNH克隆大小每增加10%，血栓形成約增加1.6%。盡管如此，PNH克隆大小、溶血和血栓風(fēng)險之間的關(guān)系并不完全是線性的?[?16?]。（四）BMF中PNH克隆的監(jiān)測?[?17?,?18?,?19?,?20?]PNH克隆也可能在AA或h-MDS病程的后期出現(xiàn)，定期通過流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測PNH克隆，有助于早期發(fā)現(xiàn)PNH克隆演變；同時，在病程后期發(fā)現(xiàn)的PNH克隆，將支持在診斷時不易明確的BMF患者中的免疫介導(dǎo)因素。對BMF患者出現(xiàn)血栓形成或溶血等臨床表現(xiàn)者，如果初始檢測未顯示PNH克隆，后續(xù)也應(yīng)進(jìn)行隨訪檢測。診斷時已發(fā)現(xiàn)小克隆的AA或MDS患者，連續(xù)監(jiān)測也很重要，因為患者可能從伴有小PNH克隆的AA或MDS，進(jìn)展為溶血性PNH，及時發(fā)現(xiàn)，可以迅速加用針對性治療?[?14?]。即使是診斷為PNH的患者，也需要對PNH克隆進(jìn)行定期監(jiān)測。其中一些患者的PNH克隆在病程中繼續(xù)擴(kuò)增，少數(shù)患者的PNH克隆可能隨時間的推移而變小。極少數(shù)患者PNH克隆甚至消失。因此，建議對所有PNH患者的克隆進(jìn)行定期監(jiān)測，若病情穩(wěn)定，可每年監(jiān)測1次；出現(xiàn)任何臨床或血液學(xué)參數(shù)變化時應(yīng)縮短監(jiān)測間隔。亞臨床的PNH應(yīng)每6～12個月進(jìn)行PNH克隆監(jiān)測?[?17?,?20?]。二、C5補(bǔ)體抑制劑治療過程中的監(jiān)測所有的補(bǔ)體抑制劑都需要長期甚至終身使用，其監(jiān)測過程漫長而復(fù)雜。依庫珠單抗是第一代末端補(bǔ)體C5抑制劑，2007年上市，是目前應(yīng)用最為廣泛、隨訪時間最長的補(bǔ)體抑制劑，歐美國家的臨床應(yīng)用經(jīng)驗豐富。C5補(bǔ)體抑制劑使用后，除監(jiān)測臨床表現(xiàn)的變化外，還需監(jiān)測實驗室指標(biāo)、PNH克隆變化、補(bǔ)體活性等?[?21?]。（一）LDH、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血清鐵蛋白監(jiān)測血清LDH水平降低通常與IVH減少相關(guān)，但與PNH無關(guān)的其他因素如感染、細(xì)胞壞死、心力衰竭等也會影響LDH水平的變化。在開始依庫珠單抗治療時，需監(jiān)測LDH，LDH下降提示補(bǔ)體的末端活性被抑制。補(bǔ)體抑制劑使用后LDH明顯下降，但后期發(fā)現(xiàn)LDH再次明顯上升，且能除外其他因素，需考慮BTH的可能?[?3?,?21?]。少數(shù)情況下，補(bǔ)體抑制劑治療前LDH并沒有升高（如沒有溶血時的血栓形成），可通過50%溶血補(bǔ)體檢測（CH50）評估療效。網(wǎng)織紅細(xì)胞是成熟紅細(xì)胞的前體，在溶血加重時也會代償性增加。應(yīng)監(jiān)測補(bǔ)體抑制劑治療期間PNH患者絕對網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)的變化，這有助于評估治療反應(yīng)和監(jiān)測溶血事件的恢復(fù)情況?[?5?,?6?]。另外，在C5補(bǔ)體抑制劑使用前，患者由于長期的IVH，常合并鐵缺乏或缺鐵性貧血，在長期使用依庫珠單抗后，EVH得到控制，可能出現(xiàn)鐵過載，需要監(jiān)測血清鐵蛋白，必要時啟動去鐵治療?[?21?,?22?]。（二）PNH克隆監(jiān)測C5補(bǔ)體抑制劑使用后，通過流式細(xì)胞術(shù)定期監(jiān)測PNH克隆大小非常重要，建議在前2年至少每6個月檢測PNH克隆；此后疾病穩(wěn)定且接受穩(wěn)定治療時，可延長到每年1次?[?17?]。一般情況下，使用C5補(bǔ)體抑制劑后，由于受到保護(hù)，PNH患者的紅細(xì)胞PNH克隆增加。粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的PNH克隆在治療前往往較高，治療后也會緩慢增加?[?14?]。但在長期隨訪中，有些患者長期使用依庫珠單抗后出現(xiàn)克隆自發(fā)減少，盡管如此，很少患者能夠停止治療，除非持續(xù)監(jiān)測顯示患者克隆明顯減少，且沒有明顯的溶血證據(jù)（目標(biāo)通常是至少2次連續(xù)的流式評估，確認(rèn)PNH粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的比例<10%）?[?21?]。在此種情況下，停藥后仍需動態(tài)監(jiān)測PNH克隆，若出現(xiàn)PNH克隆細(xì)胞比例增加，可能需要重新開始治療。在極少數(shù)情況下，PNH克隆變化可能預(yù)示著病態(tài)造血或白血病轉(zhuǎn)化，此時需要通過全面的骨髓檢查來進(jìn)行評估。（三）補(bǔ)體活性檢測血漿中的游離C5也可用作末端補(bǔ)體活性的生物標(biāo)志物，其水平預(yù)計會因末端補(bǔ)體抑制而降低。游離C5水平可以幫助確定個體BTH事件是否與不完全的補(bǔ)體抑制相關(guān)。長期使用C5抑制劑，還可能出現(xiàn)EVH，EVH僅在使用C5抑制劑后出現(xiàn)。通過流式細(xì)胞儀測量細(xì)胞表面C3沉積，可幫助判斷。PNH紅細(xì)胞膜上的C3片段沉積，是C5抑制后反映上游補(bǔ)體活性的重要標(biāo)志物，可作為EVH的檢測指標(biāo)。同時，使用Coombs試驗評估紅細(xì)胞上的C3沉積也可以作為一種替代方法?[?23?,?24?,?25?,?26?]。（四）依庫珠單抗療效不佳時的診斷及處理1．短期療效不佳：應(yīng)用依庫珠單抗治療6周后，如果LDH依然無明顯改變，需檢測C5補(bǔ)體多態(tài)性。值得注意的是，只有出現(xiàn)C5多態(tài)性時，才是真正意義上對依庫珠單抗的"無反應(yīng)"或"反應(yīng)不佳"?[?7?]。而在實際工作中，許多有殘存貧血者被定義為"無反應(yīng)者"或"反應(yīng)不佳者"，這是誤解。另外，20%的患者在使用依庫珠單抗時需要調(diào)整劑量。6周的常規(guī)治療后，如果LDH<1.5ULN，說明IVH得到控制，可按原劑量繼續(xù)治療。如果LDH≥1.5ULN，但CH50顯示補(bǔ)體被完全阻斷，也可以繼續(xù)治療。此時，需要除外其他原因?qū)е碌腖DH升高，尤其是LDH從非紅細(xì)胞的其他組織（如肝、骨骼和心肌等）釋放的原因，可以檢測LDH同工酶加以鑒別。如果LDH≥1.5ULN，且CH50顯示補(bǔ)體沒有被阻斷，則考慮補(bǔ)體抑制劑劑量不足，可以提高劑量或轉(zhuǎn)換為其他補(bǔ)體抑制劑。近年來，新型補(bǔ)體抑制劑不斷獲批上市，尤其是近年來開展臨床試驗的近端補(bǔ)體抑制劑，有望解決依庫珠單抗療效不佳的問題?[?23?,?24?,?25?,?26?,?27?,?28?]。2．BTH：主要表現(xiàn)為IVH和經(jīng)典PNH癥狀的再次出現(xiàn)?[?24?]。BTH是補(bǔ)體抑制劑效果不佳或失去療效的表現(xiàn)，對有良好治療反應(yīng)（LDH<1.5ULN、補(bǔ)體活性被完全抑制）者，有時可觀察到間斷的突破性IVH（血紅蛋白下降、LDH升高、PNH癥狀再次發(fā)作），應(yīng)考慮是否存在一些因素（如感染、藥物等）激活或放大了補(bǔ)體的活性。此時不建議終止補(bǔ)體抑制劑治療，因為一旦停藥，會出現(xiàn)一系列溶血相關(guān)的并發(fā)癥。BTH的病因具體鑒別方式見?表2??？梢酝ㄟ^控制誘發(fā)因素、繼續(xù)補(bǔ)體抑制劑但增加劑量來改善，并密切監(jiān)測患者的情況?[?27?,?28?,?29?,?30?]。此外，出現(xiàn)BTH，如當(dāng)前使用C5抑制劑，可以轉(zhuǎn)化為近端補(bǔ)體抑制劑?；蛟谔岣逤5抑制劑劑量仍無效時，轉(zhuǎn)為近端補(bǔ)體抑制劑?[?28?]。表2.C5補(bǔ)體抑制劑使用后突破性溶血（BTH）事件的鑒別3．EVH：未經(jīng)治療的PNH主要以IVH為特征，所有PNH患者都有不同程度的IVH。EVH通常發(fā)生在接受C5抑制劑治療的患者中?；颊呓邮蹸5抑制劑治療后，紅細(xì)胞不再被補(bǔ)體攻擊，C3片段沉積在細(xì)胞膜上，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞在脾臟被破壞，發(fā)生EVH。使用C5抑制劑后，IVH被控制，但仍然發(fā)生持續(xù)貧血、黃疸加重、網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)明顯升高、脾大等表現(xiàn)的患者，應(yīng)警惕EVH，可以檢測C3沉積、抗人球蛋白試驗、免疫指標(biāo)等。部分C5抑制劑治療的患者會出現(xiàn)直接抗球蛋白試驗（抗C3d）陽性，可使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，脾切除術(shù)在部分患者有效。目前，已經(jīng)獲批或正在開展臨床試驗的近端補(bǔ)體抑制劑，不僅能避免EVH的出現(xiàn)，還能對C5抑制劑使用后出現(xiàn)的EVH實現(xiàn)良好的控制?[?21?,?28?,?29?,?30?]。4．C5補(bǔ)體抑制劑后的貧血：在C5補(bǔ)體抑制劑使用期間，部分患者血紅蛋白并不能恢復(fù)正常。貧血的原因，除了IVH控制不滿意、EVH以外，還有多種因素，應(yīng)進(jìn)行鑒別?[?29?]。如在使用補(bǔ)體抑制劑時，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)較低或正常，考慮合并骨髓衰竭，則應(yīng)在使用補(bǔ)體抑制劑同時，對伴隨的骨髓衰竭進(jìn)行診斷和治療。葉酸缺乏癥，是導(dǎo)致持續(xù)貧血的另一個常見原因，可通過補(bǔ)充葉酸來糾正。對伴有腎功能不全、與貧血程度不匹配的促紅細(xì)胞生成素（EPO）降低患者，以及"低危"MDS，且EPO<500U/L患者，可能需要外源性EPO。門靜脈血栓導(dǎo)致的門脈高壓、脾功能亢進(jìn)（尤其是布加綜合征后），可導(dǎo)致貧血和血小板減少，消化道出血會進(jìn)一步加重貧血，可對癥處理。既往反復(fù)輸血導(dǎo)致的同種異體抗體導(dǎo)致的溶血性貧血、潛在MDS導(dǎo)致的無效紅細(xì)胞生成等，都可能是貧血的原因?[?5?,?6?,?27?,?31?]。中國PNH的治療即將步入補(bǔ)體抑制劑時代，謹(jǐn)慎地甄別各種臨床情況，并給予恰當(dāng)?shù)闹委熤陵P(guān)重要。當(dāng)然，未來尚需累積更多的診治經(jīng)驗對患者進(jìn)行更精準(zhǔn)的管理。引自：中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會紅細(xì)胞疾病（貧血）學(xué)組.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥克隆篩查及補(bǔ)體抑制劑治療監(jiān)測中國專家共識（2024年版）[J].?中華血液學(xué)雜志,2024,45(02)：109-114.

1C5抑制劑規(guī)律使用3個月以上，仍發(fā)生突破性血管內(nèi)溶血；2C5抑制劑規(guī)律使用3個月以上，出現(xiàn)有臨床意義的由C3介導(dǎo)的血管外溶血；3C5抑制劑規(guī)律使用中，仍未阻止血栓事件的發(fā)生；4C5抑制劑規(guī)律使用3個月以上，仍出現(xiàn)不能解釋的嚴(yán)重疲倦感和生活質(zhì)量受損；5對C5抑制劑反應(yīng)不完全：由于血管內(nèi)溶血引起的輸血需求，或乳酸脫氫酶（LDH）不能降至正常值上限的1.5倍之下。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）有三個類型紅細(xì)胞：I型紅細(xì)胞，是紅細(xì)胞表面CD55（補(bǔ)體C3衰變加速因子）、CD59（膜攻擊復(fù)合物抑制因子）表達(dá)正常的細(xì)胞，壽命約120天；II型紅細(xì)胞部分缺失CD59（膜攻擊復(fù)合物抑制因子），所以對補(bǔ)體攻擊的敏感性增加了3-5倍；III型紅細(xì)胞完全缺失CD59（膜攻擊復(fù)合物抑制因子），所以對補(bǔ)體攻擊的敏感性增加了10-15倍，血液循環(huán)中壽命只有10-15天，在補(bǔ)體被激活時（比如感染），3型紅細(xì)胞循環(huán)中清除得更快。

目前國內(nèi)已經(jīng)有了三個獲得國家批準(zhǔn)的補(bǔ)體抑制劑，兩個針對遠(yuǎn)端補(bǔ)體（補(bǔ)體C5）,一個針對近段補(bǔ)體（補(bǔ)體C3環(huán)節(jié)），那么如何選擇？1確定是否需要應(yīng)用補(bǔ)體抑制劑；2確定醫(yī)保政策和藥物的獲得可行性，尤其是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；3建議先選成熟的依庫珠單抗，醫(yī)保覆蓋，價格便宜，且上市時間長，用藥的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)清楚；尤其該藥能用于兒童、妊娠，以及合并再障人群；這是目前B因子抑制劑所不具備有數(shù)據(jù)的；4依庫珠單抗療效不好，不能解決輸血依賴，血管外溶血嚴(yán)重，體能情況不佳者，建議轉(zhuǎn)換B因子抑制劑，飛赫達(dá)。5在治療過程中，注意發(fā)生突破性溶血的風(fēng)險；并相機(jī)處理：依庫珠單抗需加大劑量，縮短注射頻度或聯(lián)合B因子抑制劑；B因子抑制劑，飛赫達(dá)應(yīng)用中出現(xiàn)突破性溶血，最后緊急加用依庫珠單抗。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）患者在以下情況考慮使用補(bǔ)體抑制劑：乳酸脫氫酶（LDH?）升高，伴慢性溶血;血栓，還有比如心腦血管出現(xiàn)事件,?貧血,?急性或者慢行腎功能損傷,?肺動脈高壓,?平滑肌痙攣（比如：腹痛、男性勃起障礙）?以及其他的伴隨的臨床癥狀或體征

淺談再障的姊妹病——PNH綜合征最近有個再障的患者經(jīng)常跟我抱怨，本來已經(jīng)血象恢復(fù)的差不多了，最近卻逐漸感到乏力、面黃。他自己百度了一下，懷疑是得了肝炎，有意思的是乏力往往在睡了一覺后反而明顯加重，通常情況下，人累了，睡一覺起來會感到精力充沛。然而，這個患者不僅越睡越累，而且驚奇地發(fā)現(xiàn)，有一天晨起小便顏色就跟醬油一樣，呈暗黑色！因此這個患者懷著忐忑的心情來到醫(yī)院。經(jīng)過一系列檢查，我們發(fā)現(xiàn)患者的血常規(guī)再次出現(xiàn)貧血，骨髓活檢示增生較前復(fù)查時更加活躍，其中紅系增生更加明顯，以中晚階段細(xì)胞為主，呈灶性及片狀分布，這就讓患者不明白了，再障明明已經(jīng)好轉(zhuǎn)了，而且骨髓造血較治療前也改善了，為什么血紅蛋白卻在已經(jīng)恢復(fù)正常情況下再次下降呢。進(jìn)一步的流式表型示成熟紅細(xì)胞CD59表達(dá)缺失，成熟粒細(xì)胞FLARE表達(dá)缺失，提示紅系和粒系均存在PNH克隆。結(jié)合這個患者的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果，考慮他患有一種罕見?。ㄆ鋵嵲谖覀儐挝唬膊凰愫币娏?，再障的患者40%左右會在病程中合并這個姊妹病，而我們作為再障的中醫(yī)治療組的副組長單位，這種疾病反而很常見）。接下來的基因檢測，結(jié)果顯示該患者有兩個不同的PIGA基因移碼突變。至此，該患者被診斷為陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿。尿液是人體健康狀況的晴雨表。正常尿液顏色呈現(xiàn)淡黃色到深琥珀色。鮮紅色血尿常見于泌尿系統(tǒng)感染、結(jié)石；褐色尿常見于肝炎、黃疸等肝臟疾病，或是溶血性疾病等；還有乳糜尿、泡沫尿等。在這個患者的病例中，尿液顏色的變化成為疾病的“信號彈”。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH），是一種血液系統(tǒng)溶血性貧血性疾病，主要表現(xiàn)為血管內(nèi)溶血，是一種后天性獲得的非腫瘤克隆性的紅細(xì)胞膜缺陷性溶血病，以間歇發(fā)作的睡眠后出現(xiàn)血紅蛋白尿為主要特征，典型的臨床表現(xiàn)是血紅蛋白尿、血細(xì)胞減少、血栓形成。該病的全球發(fā)病率僅為1.3/百萬人口。任何年齡段都可能發(fā)病，中位年齡在30歲左右，即使使用最佳的支持治療，它的5年死亡率也有35%。這是很可怕的，因為我們知道，非典型肺炎的死亡率僅僅3%，而新冠還要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于這個數(shù)字。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）是一種可危及生命的罕見血液病，主要表現(xiàn)為因紅細(xì)胞被持續(xù)破壞而出現(xiàn)的貧血，也會引發(fā)血栓、腎功能不全、肺動脈高壓等并發(fā)癥，常伴骨髓衰竭。該病最具特異性的表現(xiàn)是睡眠后醒來時會出現(xiàn)尿液呈醬油色或濃茶色，我們知道睡醒后尿液顏色加深是睡眠時溶血加重導(dǎo)致更多血紅蛋白進(jìn)入尿液造成的，因此該疾病被稱為陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥。但需注意的是，陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿不僅僅在晚上，還可以在白天的任何時間引起溶血。尤其是當(dāng)機(jī)體呈現(xiàn)酸性環(huán)境時，人體的補(bǔ)體系統(tǒng)發(fā)揮作用最適宜的pH是6.8～7.0，也就是偏酸環(huán)境，睡眠時呼吸中樞敏感性降低，酸性代謝產(chǎn)物積聚，這樣導(dǎo)致人體內(nèi)pH更接近6.8～7.0，所以睡眠狀態(tài)時溶血會加重，醒來后就會使尿液呈醬油色或濃茶色。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白（PNH）是后天獲得性干細(xì)胞疾病，是部分造血干細(xì)胞疾病，由于部分造血干細(xì)胞磷脂酰肌醇聚糖A（PIG-A）基因突變及非惡性克隆所致。造血干細(xì)胞PIGA基因突變，使部分或完全血細(xì)胞膜糖化磷脂酰肌醇(glycophosphatidyl-inositol，GPI)錨合成障礙，造成血細(xì)胞表面GPI錨連蛋白缺失，細(xì)胞滅活補(bǔ)體等能力減弱，從而引起細(xì)胞容易被破壞，發(fā)生溶血等現(xiàn)象，產(chǎn)生慢性（陣發(fā)性）血管內(nèi)溶血、外周血細(xì)胞減少、血栓形成等各異的主要臨床表現(xiàn)。這樣說大家可能還是不好理解，我們可以把血細(xì)胞想想成機(jī)體一個個工作人員，正常的細(xì)胞會身穿一件防彈衣或者安全帽，防止我們的補(bǔ)體系統(tǒng)進(jìn)行破壞，但是，由于基因突變，發(fā)放防彈衣或者安全帽的部門出了問題，這就使得我們的血細(xì)胞呈現(xiàn)裸奔狀態(tài)，容易被補(bǔ)體破壞。PNH也就發(fā)生了。臨床上我們要根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合實驗室檢查來診斷。1、實驗室檢查Ham試驗、糖水試驗、蛇毒因子溶血試驗、尿潛血(或尿含鐵血黃素)，2項以上實驗陽性或1項陽性但具備如下特定情況：①2次以上陽性，或1次陽性但操作正規(guī)、有陰性對照、結(jié)果可靠，即時重復(fù)仍陽性者。②有溶血的其他直接或間接證據(jù)，或有肯定的血紅蛋白尿出現(xiàn)。③能除外其他溶血所致的溶血和陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥等。2、流式細(xì)胞術(shù)檢測：外周血中CD55或CD59陰性中性粒細(xì)胞或紅細(xì)胞＞10％（5％～10％為可疑）。臨床表現(xiàn)符合，實驗室滿足1或2即可診斷。PNH的治療主要采取綜合措施，包括支持對癥治療、控制溶血發(fā)作、血栓形成的防治以及異基因造血干細(xì)胞移植等。?支持對癥治療包括輸血、使用雄激素刺激紅細(xì)胞生成以及補(bǔ)充鐵劑等?？刂迫苎l(fā)作則主要依賴于糖皮質(zhì)激素、碳酸氫鈉、抗氧化藥物以及抗補(bǔ)體單克隆抗體等藥物。對于發(fā)生血栓的患者，應(yīng)給予抗凝治療。而異基因造血干細(xì)胞移植則是目前唯一可能治愈PNH的方法。大家可能更關(guān)心這部分的內(nèi)容，我們簡單說一下：PNH的治療與管理1.生活方式調(diào)整患有PNH的患者在日常生活中需要特別注意。避免過度勞累和劇烈運(yùn)動，因為這些可能會加劇溶血現(xiàn)象。同時，保持良好的作息和飲食習(xí)慣，增強(qiáng)身體免疫力，對于控制病情至關(guān)重要。2.藥物治療對于PNH患者，藥物治療是控制病情的重要手段。除了之前提到的糖皮質(zhì)激素、碳酸氫鈉、抗氧化藥物以及抗補(bǔ)體單克隆抗體等藥物外，還有一些新型藥物正在研發(fā)和臨床試驗中，如補(bǔ)體抑制劑等，它們可能為患者提供更多的治療選擇。目前已經(jīng)進(jìn)入臨床的是依庫珠單抗和B因子抑制劑，這些在國內(nèi)都能買到，但是價格還是很貴，而且這類藥物有個bug，因為他們抑制補(bǔ)體，因此會保護(hù)PNH缺陷克隆，一旦停藥，溶血會較之前更加嚴(yán)重。也因此，我們往往會在經(jīng)濟(jì)條件較好而且溶血較重的患者去選擇這種治療。3.輸血治療在PNH患者中，貧血是一個常見的癥狀。當(dāng)血紅蛋白水平下降到一定程度時，輸血治療是必要的。但需要注意的是，輸血雖然可以迅速提高血紅蛋白水平，但也可能帶來一些風(fēng)險和并發(fā)癥，如輸血反應(yīng)、鐵過載等。因此，在決定輸血前需要綜合考慮患者的具體情況和醫(yī)生的建議。和其他溶血疾病不同，這種溶血不需要輸注洗滌紅，直接輸注配型成功的懸浮紅細(xì)胞就可以了。4.血栓形成的預(yù)防PNH患者容易發(fā)生血栓形成，因此預(yù)防血栓形成是治療的重要環(huán)節(jié)。除了使用抗凝藥物外，患者還需要注意保持適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動量，避免長時間臥床或久坐不動。同時，定期進(jìn)行凝血功能檢查也是必要的?；颊咦詈酶牡舯P腿長時間坐著的習(xí)慣，減少血栓風(fēng)險。此外清淡飲食可能對防治膽結(jié)石并發(fā)癥有一定的作用，對血栓也有好處。5.造血干細(xì)胞移植異基因造血干細(xì)胞移植是目前唯一可能治愈PNH的方法。但需要注意的是，造血干細(xì)胞移植是一項復(fù)雜的手術(shù)，需要患者在移植前進(jìn)行全面的評估和準(zhǔn)備。同時，移植后的護(hù)理和康復(fù)也是非常重要的。這種治療并非一勞永逸，因為是進(jìn)行異基因移植，而且移植后也需要一段時間抗排異治療，生活質(zhì)量不能說不受影響，還要承擔(dān)移植的治療相關(guān)死亡風(fēng)險，因此除非必要，PNH進(jìn)行移植的患者并不多，這種情況再補(bǔ)體抑制劑出來以后就更加明顯了。最后，希望補(bǔ)體抑制劑的價格能夠再親民些，雖然有的已經(jīng)進(jìn)入了醫(yī)保，但是老百姓還是負(fù)擔(dān)很重，希望這類藥物有白菜價的一天，因為雖然這號稱是個罕見病，但中國的患者真的不少。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥是補(bǔ)體過度活化，無法控制的疾病，治療使用免疫抑制劑，比如糖皮質(zhì)激素，抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白，環(huán)孢菌素，因此不建議接種新冠肺炎疫苗。主要原因：1 免疫抑制劑治療過程中，使用疫苗后不能產(chǎn)生足夠免疫反應(yīng)，產(chǎn)生足夠抗體；2 滅活疫苗使用，還有感染風(fēng)險；3 使用疫苗激活免疫系統(tǒng)，有可能誘發(fā)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥溶血發(fā)作。