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華長(zhǎng)江主任醫(yī)師 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū) 腫瘤外科 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，或者局部外侵是一個(gè)比較常見的臨床現(xiàn)象，也是網(wǎng)上咨詢者較多的問題，今年網(wǎng)上就有二十多個(gè)相關(guān)問題咨詢。雖然每個(gè)病例的情況不盡相同，但輔助化療和手術(shù)先后的選擇問題、肝轉(zhuǎn)移灶處理問題，是咨詢最多的，而由于信息不全，也是比較難以回答的問題。網(wǎng)上相關(guān)的文章也不少，理論性的內(nèi)容比較多。根據(jù)讀者的習(xí)慣，本文結(jié)合網(wǎng)上和線下的實(shí)際病例，對(duì)各種晚期結(jié)直腸癌的問題分析講解，希望有所幫助。一、病例講解病例1.?女性，63歲。1998年5月體檢發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)病灶就診，肛指檢查發(fā)現(xiàn)直腸中段環(huán)形腫塊，固定，指套有血跡。入院后檢查發(fā)現(xiàn)血色素7g，大便隱血陽性；腸鏡檢查，距肛緣7cm環(huán)形潰瘍腫塊，易出血，狹窄無法通過，活檢病理報(bào)告直腸腺癌；盆腔CT顯示直腸中段腫瘤一周，局部外侵，系膜淋巴結(jié)腫大，肝臟多發(fā)散在轉(zhuǎn)移病灶，大者直徑4cm，肝功能正常。經(jīng)與放療科、化療科會(huì)診商議，并征求病人和家屬意見，決定先行姑息性降結(jié)腸造瘺，術(shù)后再進(jìn)行放化療。術(shù)后半月行肝臟介入栓塞化療，以5-FU、碘油注入，碘油分布滿意，肝功能變化小。術(shù)后一月開始放療70Gy，照射5次后便血減少，10次后無便血，血色素逐步回升，病人精神狀態(tài)改善明顯。放療結(jié)束后，病人已經(jīng)適應(yīng)了結(jié)腸造口的生活狀態(tài)，直腸腫瘤縮小明顯，出血和墜脹感消失。此后，陸續(xù)介入栓塞化療4次，12個(gè)月后因肝功能衰竭去世?！局v解】該病例是一位退休外貿(mào)職員，溝通比較直接，依從性較好。告知姑息手術(shù)造口的原因，以及術(shù)后放療及TACE效果的預(yù)期，鑒于當(dāng)時(shí)的貧血虛弱狀態(tài)，她也就接受了我們提供的方案。特別是放療一周后的止血效果，提高了她的信心。在最后一次TACE后，我如實(shí)告知她，肝功能狀態(tài)無法再進(jìn)行下一次介入了，她說經(jīng)歷11個(gè)月治療，知道了很多，對(duì)于目前的結(jié)果心滿意足了，不留遺憾。1998年時(shí)并沒有現(xiàn)在的諸多輔助化療辦法，介入栓塞主要依靠碘油對(duì)肝轉(zhuǎn)移病灶的血管堵塞，小劑量化療藥物的肝毒性相對(duì)較小，所以具有時(shí)代特色，但對(duì)今后類似病人的處理具有參考意義。病例2.女性，69歲。便秘多年，每周大便2-3次；2021年2月便秘癥狀加重，下腹部墜脹感；2021年3月22日外院超聲檢查：肝內(nèi)多發(fā)實(shí)質(zhì)性占位，考慮轉(zhuǎn)移癌；腸鏡檢查，距肛門18cm低分化腺癌，腸鏡難以通過；胸腹部CT報(bào)告，兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移待排，心包少量積液，乙狀結(jié)腸壁增厚，腹膜后及盆腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)。3月28日同事帶子女來咨詢，讀片后建議：鑒于腫瘤晚期，有乙狀結(jié)腸梗阻風(fēng)險(xiǎn)，目前的肝功能尚處于代償期，建議在肝功能失代償之前，先行手術(shù)姑息切除腸腫瘤，術(shù)后視情況再考慮化療。家屬多方咨詢后，決定先行化療（FOLFOX4），2周期后出現(xiàn)不全性腸梗阻，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。五一節(jié)期間腸梗阻加重，出現(xiàn)腹脹腹痛，腹平片顯示結(jié)腸梗阻，急診予以禁食補(bǔ)液；會(huì)診后，給予口服石蠟油100ml，次日排出宿便。5月7日入院，復(fù)查CT病灶增長(zhǎng)24%，評(píng)估病情進(jìn)展、管腔狹窄伴不全性腸梗阻，肝功能尚處于代償期。5-12行剖腹探查、乙狀結(jié)腸癌姑息性切除術(shù)，術(shù)中見肝臟彌漫大結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移病灶，乙狀結(jié)腸冗長(zhǎng)，直腸陷凹上方腫瘤直徑8cm，侵出漿膜固定于骶骨，直腸上動(dòng)脈旁淋巴結(jié)腫大、融合固定。術(shù)后病理：結(jié)腸潰瘍型浸潤(rùn)癌，中低分化腺癌伴壞死，淋巴結(jié)15/20見癌轉(zhuǎn)移，cT3N2M1。術(shù)后出現(xiàn)腹水，予以輸注白蛋白，恢復(fù)較慢，5月24日出院。6月2日入住腫瘤內(nèi)科，檢查發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展迅速，出現(xiàn)貧血、低蛋白血癥，伴有進(jìn)行性黃疸，予以支持治療。7-1膽紅素430u，出現(xiàn)肝腎綜合征，7-15日病故?！局v解】五一節(jié)腸梗阻時(shí)，病人子女訴說，感覺病程發(fā)展較快。實(shí)際上，內(nèi)科在化療前也告知有梗阻風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)中止化療；我在建議中也講得很清楚。面對(duì)腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)，大多數(shù)家屬都是抱有良好的愿望，或因不理解而忽視了現(xiàn)實(shí)病情的殘酷，或者不愿意多思考一下醫(yī)師告知的深層含義。在面臨腸梗阻、肝功能失代償風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，抓住時(shí)間窗口很重要?。。?duì)此問題的認(rèn)識(shí)，更需要客觀的考量。在發(fā)生腸梗阻而中止化療時(shí)，腫瘤并沒有停止生長(zhǎng)，而全身狀態(tài)的天平即將傾斜，留下的唯一選擇只能是姑息手術(shù)，解決腸梗阻問題。術(shù)前已經(jīng)估算到腸吻合后的腸瘺風(fēng)險(xiǎn)，在通便后，考慮營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)尚可，做一期吻合而減少她最后一段時(shí)間的造口痛苦，這一點(diǎn)的努力可能到最后子女都沒有理解。如果三月份就決定做姑息手術(shù)，能夠從中獲益的有三個(gè)方面：一是在全身?xiàng)l件尚可時(shí)，術(shù)后恢復(fù)快；二是可以獲得減瘤效應(yīng)，化療時(shí)的腫瘤負(fù)荷小；三是避免了今后腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)，不至于因腸梗阻中斷化療，保持化療的連續(xù)性。病例3.2023年春節(jié)前網(wǎng)上咨詢的內(nèi)蒙病例，男性，69歲。肺部感染、結(jié)腸肝曲癌局部晚期?！局v解】這是一個(gè)老年男性結(jié)腸癌外侵病例，在新冠感染住院期間發(fā)現(xiàn)的。一開始家屬提供的情況，還局限于腫瘤問題，后來在我再三提問后，提供了氧分壓變化情況（氧飽和度2023/1/1816:0947.9%，18:3196.4%）。所以影響生命狀況的主要問題發(fā)生了重大變化，不是局部晚期的腸癌，而是新冠感染導(dǎo)致的呼吸衰竭。在咨詢的最后階段，家屬告知腸鏡檢查預(yù)約到春節(jié)后，估計(jì)肺部感染情況有所好轉(zhuǎn)。由此可見新冠三年的影響很大，特別對(duì)于腫瘤病人的及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處置，而新冠感染后的身體狀態(tài)，也會(huì)對(duì)腫瘤綜合治療方案的制定產(chǎn)生反制作用。從新冠感染后的手術(shù)承受能力看，此例確診后行手術(shù)治療的可能性很小。病例4.這是春節(jié)期間第二例咨詢，感染原因待查、左側(cè)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移、乳腺癌術(shù)后?！局v解】當(dāng)?shù)蒯t(yī)院認(rèn)為是乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，但嚴(yán)重的情況是白細(xì)胞接近2萬，而感染部位尚不明確，貧血、低蛋白血癥、胸腹水。春節(jié)期間，子女孫輩回家，咨詢者往往是這一類人員居多，但不掌握全面情況，大都是開始咨詢后，在醫(yī)師的提問下再去找長(zhǎng)輩問情況、找報(bào)告，也不容易抓住重點(diǎn)。病例3和4的共同問題是，認(rèn)為腫瘤的危害很大，而忽視了急迫的感染控制問題。那段時(shí)間，是新冠感染的尾聲，但類似問題很多。所以在決定處置建議的提問中，也是一點(diǎn)點(diǎn)地發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)問題的轉(zhuǎn)移和變化，而意見的順序則是按照先前回答的順序排列。病例5.這是今年的一例同時(shí)性多原發(fā)癌，男性，63歲。直腸中段癌、右肺鱗癌。門診檢查，尚未住院?！局v解】雙原發(fā)癌，乃至多原發(fā)癌并非少見，如果是半年內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，稱為同時(shí)性多原發(fā)癌，否則稱為異時(shí)性多原發(fā)癌。當(dāng)然還可以再細(xì)分，這是不同系統(tǒng)的雙原發(fā)癌。在肝癌手術(shù)中，曾經(jīng)探查到早中期胃癌兩例，都是同期切除了。而不同部位、不同系統(tǒng)的同時(shí)性原發(fā)癌，如何處理？還是可以依照輕重緩急的原則，先著手對(duì)于生命威脅最大的腫瘤。如果肺癌壓迫支氣管，造成肺不張、感染，那就應(yīng)當(dāng)先處理肺癌了。這個(gè)病人的情況很明顯，直腸中段腫瘤環(huán)形伴狹窄，同時(shí)貧血、低蛋白血癥，而肺部結(jié)節(jié)對(duì)目前狀態(tài)并無明顯影響。當(dāng)然，家屬也會(huì)有顧慮，治療直腸癌時(shí)肺癌會(huì)增長(zhǎng)，不可兼顧時(shí)，必須有所取舍。二、晚期病人的難點(diǎn)現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，特別是靶向藥物的出現(xiàn)，給腫瘤病人帶來了更多的希望，但在這種希望面前，還需要客觀理性的對(duì)待。在面對(duì)客觀實(shí)際的腫瘤臨床分期時(shí)，局部晚期的臨床綜合治療效果相較于以往，有非常明顯的改善，輔助治療降期再手術(shù)的遠(yuǎn)期效果也是比較樂觀的。而出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移后的總體效果并不樂觀，就是靶向藥物也只是有一個(gè)比原先方案較好的中位生存期，基本上改變不了遠(yuǎn)期的最終結(jié)果。1、肝轉(zhuǎn)移?轉(zhuǎn)移性肝癌系由全身各臟器的癌腫轉(zhuǎn)移至肝臟形成。由于肝臟接受肝動(dòng)脈和門靜脈雙重血供，血流量異常豐富，全身各臟器的惡性腫瘤大都可轉(zhuǎn)移至肝臟。而結(jié)直腸的靜脈血都是通過腸系膜血管，匯總到門靜脈進(jìn)入肝臟，所以結(jié)直腸癌是最容易出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的癌種。個(gè)別病例，可以腸道的原發(fā)癌很小，就發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。一般結(jié)直腸癌早中期主要為原發(fā)灶的癥狀，肝臟本身的癥狀并不明顯，大多在原發(fā)癌術(shù)前檢查、術(shù)后隨訪或剖腹探查時(shí)發(fā)現(xiàn)。隨著病情發(fā)展，腫瘤增大，肝臟的癥狀才逐漸表現(xiàn)出來，如肝區(qū)痛、悶脹不適、乏力、消瘦、發(fā)熱、食欲不振及上腹腫塊等。晚期則出現(xiàn)黃疸、腹水、惡病質(zhì)。一旦明確診斷，腫瘤的臨床分期也就需要重新劃分，一般說是四期，或者晚期。那么相應(yīng)的治療原則也需要改變。大部分腫瘤晚期的病人，一旦出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，往往會(huì)出現(xiàn)腫瘤加速發(fā)展的現(xiàn)象，因?yàn)楦闻K是體內(nèi)富血供區(qū)域，日常溫度在42度左右，是腫瘤極度向往的富庶器官。而肝臟是人體的重要解毒器官和蛋白合成器官，對(duì)維持基本的生命指標(biāo)具有不可估量的作用。所以維持肝臟功能，就成了后期治療中的頭等大事，一旦肝臟功能進(jìn)入失代償狀態(tài)，病情都會(huì)急轉(zhuǎn)直下，加速腫瘤晚期的惡液質(zhì)狀態(tài)。并逐漸損害腎功能，如果進(jìn)入肝腎綜合征階段，那么時(shí)間也是不會(huì)太長(zhǎng)的。當(dāng)然也有輔助化療效果比較好的情況，出現(xiàn)了是否同期處理腸癌和肝轉(zhuǎn)移癌的選擇問題。一般情況較好，能夠承受特大手術(shù)，都采用腹腔鏡輔助切除的情況下，同期切除是可以接受的；而一般情況評(píng)估后，承受能力不佳，則考慮在切除腸癌的同時(shí)，采用肝轉(zhuǎn)移灶消融治療，較為妥當(dāng)；也可以在手術(shù)后，擇時(shí)行消融治療/放射治療。2、腸梗阻?各種原因所引起的腸腔內(nèi)容物通過障礙，稱之為腸梗阻。結(jié)直腸癌引起的腸梗阻一般屬于機(jī)械性腸梗阻，主要臨床表現(xiàn)為四大癥狀：痛、嘔、脹、閉，是臨床常見的急癥，病情復(fù)雜多變。直腸癌的發(fā)展，一般長(zhǎng)滿一圈需要兩年，其它部位的結(jié)腸癌，則是根據(jù)腸腔大小有所變化，容易出現(xiàn)梗阻的部位，除了直腸外，就是乙狀結(jié)腸。一旦腸鏡難以通過，往往是已經(jīng)發(fā)生腸梗阻，或者即將發(fā)生腸梗阻。發(fā)生腸梗阻的原因，除了糞塊的因素，放化療引起的腫瘤水腫，也會(huì)引發(fā)腸梗阻。糞塊的因素，可以通過控制飲食結(jié)構(gòu)，服用緩瀉劑來預(yù)防。而放化療引起的腫瘤水腫，則是難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)的，因?yàn)閭€(gè)體對(duì)放化療的反應(yīng)是差距較大的，并且這一因素是可以與糞塊因素聯(lián)合作用的。對(duì)于這種潛在的威脅，家屬因?yàn)槿狈?jīng)驗(yàn)，往往容易抱有僥幸心態(tài)。一旦發(fā)生，出現(xiàn)危及生命的癥狀時(shí)，就必須中斷中斷放化療，急診手術(shù)。3、時(shí)間窗口?所以本文的重點(diǎn)，是提醒大家要客觀面對(duì)現(xiàn)實(shí)的殘酷，抓住主要矛盾，抓住時(shí)間窗口，樹立一個(gè)合適的階段性治療目標(biāo)。病例1的總體效果，放到二十年后的今天，也是較好的結(jié)果；病例2效果很差，雖然家屬的初始目標(biāo)長(zhǎng)遠(yuǎn)，但時(shí)間窗口稍縱即逝，腸梗阻后醫(yī)患雙方都面臨緊迫問題，導(dǎo)致期望越大失望越大；病例3和4是特殊時(shí)期的患病狀態(tài)下，咨詢發(fā)起者忽略了基本的生命體征，強(qiáng)調(diào)了令人生畏的癌癥問題，如果不是一再追問，醫(yī)患雙方都會(huì)走向錯(cuò)誤的一端；至于病例5，則是相對(duì)少見的多原發(fā)癌治療選擇問題，選擇的依據(jù)也是兩個(gè)腫瘤給予處理的時(shí)間窗口問題。我們常常用語言來蒼白地解釋各種方式選擇的理由，不如用時(shí)間表格的方式，來做一個(gè)直觀的對(duì)比。只是醫(yī)師已經(jīng)在腦海中，習(xí)慣了數(shù)字的不斷存儲(chǔ)和比較，而家屬子女不適應(yīng)這種數(shù)字的思維方式。4、輕重緩急?因此對(duì)于不同的病人，不同的身體狀態(tài)，即使都是腸癌病人，其威脅生命的主要矛盾也是不同的。而不同的主要矛盾，其給予醫(yī)患雙方的時(shí)間窗口也是千差萬別。對(duì)于面臨腸梗阻風(fēng)險(xiǎn)的腸癌病人，給予處理的時(shí)間窗口可能就是一到兩周時(shí)間；對(duì)于肝功能失代償?shù)牟∪?，主要矛盾已?jīng)不是腸癌問題，而是肝功能維持的問題；對(duì)于新冠感染的老人，腸癌問題是次要的，感染問題是極為重要的致命問題，甚至于在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，就會(huì)終結(jié)生命。主次矛盾分清楚后，在晚期腸癌的治療策略選擇上，理智的觀點(diǎn)自然就會(huì)應(yīng)運(yùn)而生。最后這兩點(diǎn)，也許大家認(rèn)為有些重疊，實(shí)際上是面臨肝轉(zhuǎn)移和腸梗阻威脅，包括同時(shí)雙原發(fā)癌的不同視角。其出發(fā)點(diǎn)還是源于對(duì)中晚期腫瘤的治療原則，也就是同一個(gè)目標(biāo)下的手段選擇。翻出一篇二十年前的綜述《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展》（另外一篇），除了化療、靶向藥物、生物治療外，基本上還是文章中的那些手段，在細(xì)節(jié)上有所前進(jìn)。2023年03月25日
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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 摘要近年來，隨著新型靶向藥物的應(yīng)用，靶向治療已成為結(jié)直腸癌個(gè)體化治療和綜合治療的一線方案，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)以及國(guó)家癌癥中心國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心結(jié)直腸癌質(zhì)控專家委員會(huì)組織全國(guó)多位專家，討論了結(jié)直腸腫瘤靶向藥物的規(guī)范應(yīng)用。結(jié)直腸癌是中國(guó)常見的惡性腫瘤之一，據(jù)估計(jì)2016年全國(guó)新發(fā)結(jié)直腸癌病例40.80萬例，占全部惡性腫瘤發(fā)病的10.04%，居第二位高發(fā)惡性腫瘤[1]。2016年中國(guó)結(jié)直腸癌各個(gè)維度的發(fā)病世標(biāo)率均低于高人類發(fā)展指數(shù)（humandevelopmentindex，HDI）地區(qū)的平均水平（合計(jì)為18.05/10萬，男性為21.65/10萬，女性為14.58/10萬），高于中HDI地區(qū)的平均水平（合計(jì)為7.1/10萬，男性為8.6/10萬，女性為5.7/10萬）[2]。約30%的結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)，已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)導(dǎo)致死亡的患者高達(dá)30%[3]。結(jié)直腸癌治療方法是以手術(shù)切除為主，輔以化療和放療的綜合治療[4]。近年來，隨著化療藥物的進(jìn)展及靶向藥物的應(yīng)用，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存期得到了顯著改善，中位生存期從原來的3.6~6個(gè)月延長(zhǎng)到24~28個(gè)月[5]?；煹寞熜б堰M(jìn)入平臺(tái)期，分子靶向治療成為改善晚期結(jié)直腸癌預(yù)后的主要治療手段。近兩年，隨著靶向治療研究與基因分型相關(guān)研究的深入，更多靶向藥物也在國(guó)內(nèi)外相繼獲批。分子靶向藥物已成為結(jié)直腸癌個(gè)體化治療和綜合治療的一線方案，為結(jié)直腸癌患者帶來更好的生存獲益。新的靶向藥物給患者帶來了更多的治愈和生存希望，但同時(shí)部分患者可能因治療而發(fā)生不良反應(yīng)。靶向藥物的不良反應(yīng)與傳統(tǒng)化療不同，同時(shí)由于靶點(diǎn)和通路的差異，不同靶向藥物的不良反應(yīng)譜亦不盡相同[6]。靶向藥物已經(jīng)成為最受關(guān)注和最有前途的治療手段之一。為進(jìn)一步提高認(rèn)識(shí)并規(guī)范晚期結(jié)直腸癌靶向藥物治療，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)、國(guó)家癌癥中心國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心結(jié)直腸癌質(zhì)控專家委員會(huì)基于目前該領(lǐng)域的最新國(guó)內(nèi)外研究成果，反復(fù)討論修訂形成《結(jié)直腸癌靶向治療中國(guó)專家共識(shí)》，總結(jié)了靶向藥物及其各自的臨床應(yīng)用，同時(shí)，介紹了靶向藥物使用的注意事項(xiàng)及其不良反應(yīng)管理，這可能有助于結(jié)直腸癌的臨床治療管理。一、概述目前臨床上精準(zhǔn)治療主要是根據(jù)腫瘤分子生物標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果來選擇相應(yīng)的靶向藥物治療方案，從而提高治療方案的針對(duì)性，最大限度地延長(zhǎng)患者的5年生存率。臨床上針對(duì)結(jié)直腸癌靶向治療主要包括抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及受體（vascularendothelialgrowthfactor/vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGF/VEGFR）為靶點(diǎn)、針對(duì)以表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）為靶點(diǎn)的靶向治療及多靶點(diǎn)激酶抑制劑類藥物。（一）作用機(jī)制1.以VEGF/VEGFR為靶點(diǎn)的靶向治療血管再生在許多疾病包括腫瘤的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，沒有脈管系統(tǒng)提供營(yíng)養(yǎng)的腫瘤最大徑不會(huì)超過2mm，腫瘤的脈管網(wǎng)絡(luò)通過腫瘤再生形成，而這個(gè)過程是由刺激血管形成因子開啟，VEGF通路作為血管再生階段非常重要的一個(gè)因子被廣泛研究，VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF等5個(gè)VEGF家族成員，作為與VEGF酪氨酸激酶受體的配體在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，VEGF與受體細(xì)胞外區(qū)域結(jié)合使得受體二聚化引起分子構(gòu)象發(fā)生改變，從而導(dǎo)致受體酪氨酸殘基自身磷酸化，這一自身磷酸化激發(fā)了一個(gè)復(fù)雜的系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。目前以VEGF/VEGFR通路為靶點(diǎn)的抗腫瘤血管生成藥物包括單克隆抗體與小分子酪氨酸激酶抑制劑兩類。國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的單克隆抗體包括貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗。貝伐珠單抗是重組人免疫球蛋白G（IgG）單克隆抗體，具有高度的親和性，可選擇性地與人VEGF-A相結(jié)合，阻止VEGF與其受體結(jié)合，抵消VEGF生物學(xué)作用。阿柏西普是人VEGF受體1和2胞外區(qū)結(jié)合域與人免疫球蛋白Fc段重組形成的融合蛋白，是一種新的抗VEGF藥物，通過與VEGF緊密結(jié)合，降低血管通透性，進(jìn)一步抑制新生血管的生成[7]。雷莫蘆單抗是靶向VEGFR-2細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域并阻斷VEGF信號(hào)級(jí)聯(lián)的人源化單克隆抗體[8,9]。國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的小分子酪氨酸激酶抑制劑包括瑞戈非尼與呋喹替尼。瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，可同時(shí)阻斷血管生成（VEGFR1-3，TIE2）、腫瘤生成（KIT，RET，RAF1，BRAF）和腫瘤微環(huán)境（血小板衍生生長(zhǎng)因子受體和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體），從而使腫瘤的生成、腫瘤新生血管發(fā)生以及腫瘤微環(huán)境信號(hào)傳導(dǎo)的維持受到抑制[10]。呋喹替尼是由中國(guó)研發(fā)的一種具有高度選擇性的抗腫瘤血管生成抑制劑，其主要作用靶點(diǎn)是VEGFR激酶家族VEGFR1/2/3。呋喹替尼在分子水平可抑制VEGFR激酶的活性，在細(xì)胞水平上可抑制VEGFR2/3的磷酸化，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及管腔形成，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。2.以EGFR為靶點(diǎn)的靶向治療EGFR表達(dá)于普通及惡性上皮細(xì)胞，在腫瘤的生物學(xué)過程中具有重要作用，在40%~70%結(jié)直腸癌細(xì)胞中都能檢獲EGFR的過表達(dá)，并且它與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移潛能的增加和生存率的下降都有顯著關(guān)系。目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的EGFR抑制劑有西妥昔單抗和帕尼單抗。西妥昔單抗為人鼠免疫球蛋白抗體IgG抗體，與EGFR細(xì)胞外結(jié)合域具有高度親和性，競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性配體的結(jié)合。西妥昔單抗抗腫瘤活性的機(jī)制是多樣的，且某些機(jī)制尚不清楚。西妥昔單抗能誘導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，激活凋亡前分子，與化療或放療聯(lián)用具有很強(qiáng)的協(xié)同作用。帕尼單抗是一種完全人源化IgG2單克隆抗體，對(duì)EGFR細(xì)胞外結(jié)合域具有高度的親和性，可以與內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)，阻止配體誘導(dǎo)EGFR羧基殘端的自身磷酸化和相關(guān)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。帕尼單抗主要通過增加凋亡，抑制生長(zhǎng)和侵襲以及血管生成和轉(zhuǎn)移發(fā)揮抗腫瘤作用。帕尼單抗的適用人群與西妥昔單抗相同。3.其他靶點(diǎn)近年來，結(jié)直腸癌靶向治療領(lǐng)域涌現(xiàn)出一些新的治療靶點(diǎn)與治療藥物，包括在其他實(shí)體瘤中已經(jīng)得到證實(shí)的HER-2、BRAF靶點(diǎn)，以及新興的靶點(diǎn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)原肌凝蛋白受體激酶基因（neurotrophinreceptorkinase，NTRK）及KRASG12C。曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼通過對(duì)HER-2、HER-3的聯(lián)合抑制，克服單純針對(duì)HER-2抑制的不足，阻斷腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)；此外，新型抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drugconjugate，ADC）DS-8201利用曲妥珠單抗偶聯(lián)TOPO-I抑制劑，可以在曲妥珠單抗耐藥后依舊有效抑制HER-2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。維莫非尼與康奈非尼可有效抑制BRAFV600E突變，但在結(jié)腸癌中BRAF抑制可引起C-RAF通路的激活導(dǎo)致BRAFV600E抑制失敗，因此，通過聯(lián)合上游抗EGFR與下游MEK的共同抑制，可克服負(fù)反饋調(diào)節(jié)達(dá)到對(duì)BRAFV600E突變的有效抑制。此外，拉羅替尼、恩曲替尼可通過對(duì)NTRK融合的抑制作用有效治療NTRK融合的結(jié)直腸癌；KRASG12C抑制劑目前得到了有效的研發(fā)，并有望在近兩年獲得KRASG12C突變結(jié)腸癌的批準(zhǔn)。（二）批準(zhǔn)情況抗血管生成抑制劑貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、EGFR抑制劑西妥昔單抗、帕尼單抗、BRAF抑制劑康奈非尼、HER-2ADC藥物DS-8201、NTRK抑制劑拉羅替尼與恩曲替尼均已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。貝伐珠單抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、西妥昔單抗、拉羅替尼、恩曲替尼已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）批準(zhǔn)上市。二、療效預(yù)測(cè)及影響因素目前臨床上精準(zhǔn)治療主要是根據(jù)腫瘤相關(guān)分子生物標(biāo)志物來選擇相應(yīng)的靶向藥物治療方案，從而提高治療方案的針對(duì)性，最大限度地延長(zhǎng)患者生存期。這些分子標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)患者預(yù)后及靶向治療療效有預(yù)測(cè)作用。（一）結(jié)直腸癌靶向治療療效相關(guān)分子檢測(cè)及意義1.KRAS/NRAS基因突變檢測(cè)（具體位點(diǎn)與突變類型）雖然大多數(shù)結(jié)直腸癌均可檢出EGFR高表達(dá)，但研究顯示，EGFR狀態(tài)并不能預(yù)測(cè)抗EGFR單克隆抗體療效。RAS/RAF/MAPK通路位于EGFR下游，RAS基因正常情況下為野生型，如RAS發(fā)生突變后無需上游EGFR接受胞外信號(hào)即可自動(dòng)活化該信號(hào)通路，引起細(xì)胞過度增殖。因此，只有RAS基因野生型患者才可能對(duì)抗EGFR單抗治療有效，建議對(duì)所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進(jìn)行KRAS和NRAS外顯子2/3/4位點(diǎn)突變檢測(cè)。KRAS基因在結(jié)直腸癌中突變率約為40%，NRAS突變率約為4%，有RAS基因突變者則不建議采用抗EGFR單抗靶向治療，不論突變位點(diǎn)均推薦可使用貝伐珠單抗。隨著進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)不同RAS位點(diǎn)突變的結(jié)腸癌預(yù)后不同，臨床上也逐漸開發(fā)出針對(duì)RAS特定突變位點(diǎn)的特異靶向藥物，因此明確具體突變位點(diǎn)也非常重要，尤其是常規(guī)治療失敗的患者。KRASG12C突變?cè)诮Y(jié)腸癌的發(fā)生率為1%~3%[13]，且與患者預(yù)后不良有關(guān)，國(guó)外已上市的抑制KRASG12C突變的小分子酪氨酸激酶抑制劑如Sotorasib[11]和Adagrasib[12]在難治性晚期結(jié)腸癌中單藥有效率可達(dá)10%~22%，實(shí)現(xiàn)了RAS突變型結(jié)腸癌靶向治療的突破。2.BRAFV600E基因突變檢測(cè)BRAF在結(jié)直腸癌中的突變率為10%~20%，其中約90%為BRAFV600E位點(diǎn)突變，占7%~15%，非V600E突變約占2%[13]。在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定MSI-H或錯(cuò)配修復(fù)蛋白MMR表達(dá)缺失dMMR的結(jié)直腸癌中，BRAFV600E突變常伴發(fā)于MLH1表達(dá)缺失或MLH1基因啟動(dòng)區(qū)過甲基化，國(guó)外報(bào)道伴發(fā)率約30%~75%[14]，而中國(guó)報(bào)道約10%[15]。BRAF突變與RAS突變通常為互斥的。BRAFV600E突變通常提示預(yù)后不良，薈萃分析提示BRAFV600E突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者對(duì)抗EGFR單抗耐藥相關(guān)，因此建議對(duì)所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌均行BRAFV600E基因檢測(cè)，檢測(cè)方法包括聚合酶鏈反應(yīng)（polymerasechainreaction，PCR）、二代測(cè)序（next-generationsequencing，NGS）。BRAF非V600E突變結(jié)直腸癌在預(yù)后及抗EGFR單抗療效方面與BRAFV600E突變型截然不同，需區(qū)別看待，有研究表明非V600E突變結(jié)直腸癌整體預(yù)后與BRAF野生型相似，也不影響抗EGFR單抗的選擇，因此BRAF非V600E突變檢測(cè)尚不常規(guī)開展。3.HER-2檢測(cè)HER-2過表達(dá)在所有結(jié)直腸癌中占2%~3%[16]，常見于左半結(jié)腸癌、RAS野生型患者，目前認(rèn)為HER-2過表達(dá)狀態(tài)可能是抗EGFR單抗療效的負(fù)性預(yù)測(cè)因子[17]，也是指導(dǎo)晚期結(jié)直腸癌抗HER-2靶向治療的生物標(biāo)志物，本共識(shí)推薦在所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中進(jìn)行HER-2免疫組化檢測(cè)。結(jié)直腸癌HER-2過表達(dá)的判斷標(biāo)準(zhǔn)主要參考HERACLES研究[18]，要求≥50%腫瘤細(xì)胞免疫組化HER-23+或HER-22+且50%腫瘤細(xì)胞FISH陽性，隨著NGS發(fā)展，有研究將NGS檢測(cè)HER-2基因拷貝數(shù)增加也作為HER-2過表達(dá)判讀標(biāo)準(zhǔn)[19]。對(duì)于HER-2過表達(dá)的晚期結(jié)直腸癌患者，推薦后線治療抗HER-2治療。4.其他靶向藥物相關(guān)的罕見分子靶點(diǎn)檢測(cè)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)原肌凝蛋白受體激酶基因（NTRK）融合在結(jié)直腸癌中發(fā)生率為0.1%~0.3%，通常存在于MSI-H且RAS/BRAF野生型結(jié)直腸癌中[20,21]，對(duì)NTRK抑制劑療效佳，免疫組化檢測(cè)NTRK蛋白的假陰性率較高，最佳檢測(cè)方法為NGSRNA或DNA檢測(cè)，推薦在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的或MSI-H晚期結(jié)直腸癌患者中檢測(cè)。類似的有靶向藥物可用的罕見基因變異還有ALK、ROS重排或融合基因，結(jié)直腸癌中發(fā)生率為0.1%~0.2%，這些基因往往與預(yù)后不良相關(guān)，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者可推薦檢測(cè)。此外，一些基因變異可能與常用化療或靶向藥物耐藥相關(guān)。如錯(cuò)配修復(fù)MMR基因是非常重要的修正DNA復(fù)制錯(cuò)誤的基因，MMR基因功能缺陷常導(dǎo)致微衛(wèi)星體（microsatellite，MS）的長(zhǎng)度發(fā)生變化，即微衛(wèi)星體不穩(wěn)定（microsatelliteinstability，MSI）。臨床上通常采用免疫組化檢測(cè)四種MMR蛋白表達(dá)（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）或采用PCR或NGS方法檢測(cè)微衛(wèi)星狀態(tài)。MMR表達(dá)缺失或MSI-H在結(jié)直腸癌中的發(fā)生率約為15%，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中約占5%，這類腫瘤在早期時(shí)通常預(yù)后好，而晚期則往往對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療和靶向治療不敏感，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效更好，因此推薦在所有結(jié)直腸癌進(jìn)行檢測(cè)MMR或MSI檢測(cè)。PIK3CA突變、PTEN缺失發(fā)生率分別為15%~20%，可能與EGFR單抗治療不敏感相關(guān)，不作為常規(guī)推薦檢測(cè)；（二）腫瘤原發(fā)灶部位解剖上原發(fā)灶部位通常以結(jié)腸脾曲為界劃分為右半腸癌和左半腸癌，左、右半腸癌在發(fā)病機(jī)制、基因變異譜、腫瘤微環(huán)境及預(yù)后、靶向治療療效等方面均有差異?；诙囗?xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果，在RAS/BRAF野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療中，抗EGFR單抗在左右半腸癌中療效不同，在左半腸癌中療效更優(yōu)，聯(lián)合化療的OS優(yōu)于貝伐珠單抗聯(lián)合化療，而在右半腸癌中抗EGFR療效更差，大多研究表明OS劣于貝伐珠單抗。因此，在決策一線治療靶向藥物選擇時(shí)，除了需檢測(cè)RAS和RAF基因外，在考慮使用抗EGFR療法之前，還應(yīng)綜合考慮腫瘤原發(fā)灶部位。三、臨床應(yīng)用建議所有患者治療前進(jìn)行基因檢測(cè)，檢測(cè)位點(diǎn)應(yīng)涵蓋KRAS和NRAS基因的第二、三、四外顯子及BRAF基因的V600E，有條件者加做HER-2狀態(tài)和NTRK基因融合的檢測(cè)。同時(shí)建議行4個(gè)錯(cuò)配修復(fù)（MMR）蛋白MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和/或5個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和D17S250的檢測(cè)。1.一線治療RAS/BRAF野生型mCRC患者，一線治療靶向藥物可選擇抗EGFR單抗（西妥昔單抗）或抗血管生成抑制劑（貝伐珠單抗）。需要注意的是，左半腸癌（降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸）與右半腸癌（升結(jié)腸、橫結(jié)腸、盲腸）患者，靶向治療藥物推薦不同。左半腸癌患者，優(yōu)先推薦西妥昔單抗聯(lián)合化療（FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅰ級(jí)推薦），貝伐珠單抗方案聯(lián)合化療（FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅱ級(jí)推薦）。右半腸癌患者，優(yōu)先推薦貝伐珠單抗聯(lián)合化療（FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅰ級(jí)推薦）；貝伐珠單抗有禁忌的患者可使用西妥昔單抗聯(lián)合化療（FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅱ級(jí)推薦）。RAS或BRAF突變型mCRC患者，僅推薦抗血管生成抑制劑（貝伐珠單抗）作為靶向治療藥物（Ⅰ級(jí)推薦），化療方案可選擇FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI或FOLFOXIRI。需注意，以上方案適用人群為MSS或MSI-L/pMMR型mCRC。如果患者為MSI-H/dMMR，可使用免疫治療。轉(zhuǎn)化治療方案原則上與一線治療方案一致?；颊呷缈赡褪軓?qiáng)烈治療，可優(yōu)先考慮靶向藥物聯(lián)合FOLFOXIRI方案以增加轉(zhuǎn)化成功率。在轉(zhuǎn)化治療過程中，應(yīng)注意評(píng)估病灶切除可能性，轉(zhuǎn)化成功時(shí)立即行手術(shù)切除。2.二線治療二線靶向藥物選擇應(yīng)綜合考慮RAS/BRAF基因狀態(tài)和一線已使用的靶向藥物。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，無論既往是否使用過貝伐珠單抗，二線使用貝伐珠單抗均可獲益，故貝伐珠單抗可跨線使用。目前關(guān)于西妥昔單抗一線治療進(jìn)展后繼續(xù)跨線使用的數(shù)據(jù)仍不足，不推薦西妥昔單抗跨線使用。因此，RAS/BRAF野生型mCRC患者，如果一線使用過貝伐珠單抗，二線靶向藥物可以選擇貝伐珠單抗或西妥昔單抗聯(lián)合化療；如果一線使用過西妥昔單抗，二線靶向藥物可以選擇貝伐珠單抗聯(lián)合化療。RAS或BRAF突變型mCRC患者，二線治療推薦跨線使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療。具體化療方案選擇上，一線接受奧沙利鉑為主的化療方案者，二線推薦采用伊立替康為主的化療。一線接受伊立替康為主的化療方案者，二線推薦采用奧沙利鉑為主的化療。3.三線及后線治療一線、二線治療耐藥后，基因狀態(tài)可能會(huì)發(fā)生改變，對(duì)于有條件的患者建議重新進(jìn)行基因檢測(cè)。對(duì)于既往接受過標(biāo)準(zhǔn)治療的mCRC患者，三線可以選用的靶向藥物有瑞戈非尼、呋喹替尼、貝伐珠單抗聯(lián)合曲氟尿苷替匹嘧啶。RAS野生/BRAFV600E突變mCRC患者推薦以下方案：伊立替康+西妥昔單抗+BRAF抑制劑或BRAF抑制劑+西妥昔單抗±MEK抑制劑。HER-2基因擴(kuò)增或其蛋白產(chǎn)物HER-2過表達(dá)的患者，推薦使用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗或曲妥珠單抗+拉帕替尼治療。NTRK融合的mCRC患者，推薦使用NTRK抑制劑。三線治療后仍進(jìn)展的患者，鼓勵(lì)參與臨床研究。值得注意的是目前數(shù)據(jù)顯示PD-1抑制劑聯(lián)合TKI整體ORR在7%~33%，中位PFS在3個(gè)月左右，最長(zhǎng)達(dá)7.9個(gè)月，各項(xiàng)研究數(shù)據(jù)結(jié)果并不一致。另外，安羅替尼作為一種我國(guó)自主研發(fā)的口服抗血管靶向藥物，在晚期結(jié)直腸癌的一線、二線和三線及以上治療中都有相關(guān)的臨床研究，顯示出一定的療效。但以上列舉的治療方案目前證據(jù)級(jí)別不高，還有待于大型的臨床研究進(jìn)一步提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。四、不良反應(yīng)1.皮膚毒性應(yīng)用抗EGFR藥物可能引起各種類型的皮膚毒性反應(yīng)，在應(yīng)用前和應(yīng)用過程中應(yīng)當(dāng)進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估和正確處理。Wollina[22]的研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗皮膚反應(yīng)主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、皮膚干燥或繼發(fā)皮膚感染，發(fā)生率超過50%皮膚毒性最常見的是皮疹，對(duì)于皮疹的護(hù)理，可根據(jù)皮疹嚴(yán)重程度給予相應(yīng)的臨床處理，合并感染時(shí)予抗生素治療，若經(jīng)處理后不能緩解的重度皮疹則考慮減量或者停藥。手足皮膚反應(yīng)的處理主要是加強(qiáng)皮膚護(hù)理，避免感染、避免壓力或摩擦，必要時(shí)可使用藥物，如尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯。重度手足皮膚反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后仍無緩解的則要考慮減量或停藥。另外，患者可通過聯(lián)合應(yīng)用維生素K1、維生素B6、COX-2抑制劑等來改善皮膚損傷。2.手足綜合征手足綜合征容易發(fā)生于瑞戈非尼與呋喹替尼治療過程中，多發(fā)生于TKI治療4周之后，單克隆抗體基本不引起手足綜合征。其主要表現(xiàn)為：雙側(cè)手掌和足底呈現(xiàn)的紅斑，可伴發(fā)感覺異?；蚺c感覺異常同時(shí)出現(xiàn)的紅斑部位皮膚剝脫和疼痛，導(dǎo)致正?；顒?dòng)和行走障礙；區(qū)域性皮膚過度角化，尤其是足底部，可伴結(jié)繭。手足綜合征發(fā)生的可能機(jī)制尚包括：部分藥物由汗液代謝，皮膚反應(yīng)容易發(fā)生于手掌與足底的汗液分泌部位；TKI對(duì)VEGFR與PDGFR的抑制導(dǎo)致手足皮膚小創(chuàng)傷的修復(fù)困難；TKI對(duì)皮膚的直接毒性。患者教育是手足綜合征治療的第一環(huán)節(jié)，需要讓患者在接受TKI治療前了解手足綜合征的發(fā)生及臨床表現(xiàn)，有利于在癥狀發(fā)生的早期階段給予治療。角質(zhì)溶解乳膏與潤(rùn)膚膏有助于緩解皮膚角質(zhì)化并保護(hù)皮膚，柔軟的鞋子與手套可吸收局部壓力從而改善手足癥狀，合并明顯疼痛癥狀時(shí)可以口服止痛藥減輕不適。重組人成纖維生長(zhǎng)因子與重組人表皮生長(zhǎng)因子可能對(duì)皮膚組織損傷的修復(fù)有一定幫助作用，對(duì)于2~3度的手足綜合征，往往需要短期暫停TKI的使用，對(duì)于癥狀嚴(yán)重患者，可能需要永久下調(diào)TKI的劑量3.胃腸道毒性胃腸道毒性是大多數(shù)抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)，分子靶向抗腫瘤藥物亦是如此，臨床主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，其中腹瀉為最常見的癥狀。通常情況下，分子靶向抗腫瘤藥物所引起的腹瀉癥狀往往會(huì)持續(xù)到治療的末期階段，建議發(fā)生腹瀉時(shí)應(yīng)給予補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡等相關(guān)對(duì)癥處理，以改善癥狀，合并感染時(shí)可給予抗生素治療，尤其合并重度粒細(xì)胞減少的患者應(yīng)及時(shí)予以相關(guān)處理。常用的止瀉藥物有鹽酸洛哌丁胺膠囊和復(fù)方地芬諾酯片，對(duì)癥處理后仍不能緩解的則考慮減量或停藥。如發(fā)生的不良反應(yīng)是惡心干嘔，建議患者在進(jìn)餐以后使用藥物可減少不良反應(yīng)發(fā)生。需要注意的是，使用抗VEGF/VEGFR藥物時(shí)要注意，2級(jí)或以上的胃腸道事件（穿孔、瘺、壞死、吻合口漏）可能發(fā)生，其發(fā)生率低但危害性大，特別是穿孔等，可危及生命，一旦出現(xiàn)，應(yīng)永久停藥，并請(qǐng)?？漆t(yī)生會(huì)診。4.心血管毒性主要表現(xiàn)為慢性心力衰竭、急性心肌梗死、左心室射血分?jǐn)?shù)下降和QT間期延長(zhǎng)等。雖然與皮膚毒性和胃腸道毒性相比，分子靶向抗腫瘤藥物心臟毒性相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率不高，但一旦發(fā)生后較難控制，還可能給患者尤其是合并有心血管基礎(chǔ)疾病或老年患者帶來嚴(yán)重?fù)p傷。使用曲妥珠單抗的患者，用藥前建議進(jìn)行心臟超聲檢查，之前期間需要定期評(píng)估心臟功能；使用抗血管生成藥物患者，需要警惕心律失常的發(fā)生。5.高血壓病抗血管生成的單克隆抗體與小分子酪氨酸激酶抑制劑均可能引起高血壓的發(fā)生。導(dǎo)致高血壓的機(jī)制可能為：激活內(nèi)皮素軸，抑制腎素，降低腎小球?yàn)V過率和增加水鈉潴留等。在接受抗血管生成靶向藥物治療前應(yīng)測(cè)量基線血壓，在治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓，特別是在治療的前期及有高血壓病史的患者?？垢哐獕褐委煹哪繕?biāo)在于控制血壓在140/90mmHg以下。一旦出現(xiàn)2級(jí)以上高血壓，建議服用抗高血壓藥，首選推薦應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。通常，高血壓不需要停用靶向藥物或減量，但是一旦出現(xiàn)高血壓危象（收縮壓＞200mmHg或舒張壓＞110mmHg），需要暫停使用抗血管生成靶向藥物，直至血壓得到控制。6.蛋白尿蛋白尿是VEGF/VEGFR信號(hào)通路抑制劑常見的不良反應(yīng)之一。蛋白尿的發(fā)生率在不同類型癌癥人群中存在差異。血管生成抑制劑類藥物導(dǎo)致的蛋白尿多為無癥狀性，并呈現(xiàn)劑量和時(shí)間依賴性。另外，腫瘤病理類型、腎臟基礎(chǔ)疾病、合并使用腎毒性藥物以及患者的種族和年齡等，也影響蛋白尿的發(fā)生發(fā)展。VEGF信號(hào)通路抑制劑誘發(fā)的蛋白尿目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。建議在開始抗血管生成靶向藥物治療前，所有患者均應(yīng)接受尿液分析和尿沉渣等檢查。目前多數(shù)學(xué)者推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑，可能對(duì)輕度蛋白尿的患者有效，如果合并高血壓應(yīng)予以降壓治療。應(yīng)同時(shí)兼顧腫瘤發(fā)展和患者整體體質(zhì)，評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)-獲益趨勢(shì)，并取得知情同意。7.血栓栓塞血栓栓塞主要發(fā)生于影響血管內(nèi)皮細(xì)胞生成和增殖的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子類的藥物，該類藥物可使基質(zhì)下的促凝血磷脂暴露，出現(xiàn)血栓栓塞。建議患者用藥后多下床進(jìn)行運(yùn)動(dòng)，對(duì)于行動(dòng)不便的患者，可對(duì)其下肢進(jìn)行按摩，如果患者已經(jīng)出現(xiàn)血栓栓塞癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予合理的溶栓抗凝藥物進(jìn)行治療，以防止嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。所有使用貝伐珠單抗治療的患者都應(yīng)考慮存在動(dòng)脈血栓栓塞事件（arterialthromboembolicevent，ATE）的風(fēng)險(xiǎn)。有動(dòng)脈血栓栓塞史、糖尿病病史或年齡＞65歲，以及易發(fā)血管?。ㄈ缧呐K支架置入史）的患者，使用貝伐珠單抗時(shí)應(yīng)慎重；治療過程中出現(xiàn)任何級(jí)別的ATE，急性期應(yīng)中止貝伐珠單抗治療；近期發(fā)生過ATE的患者，至少在ATE發(fā)生后6個(gè)月內(nèi)不能使用貝伐珠單抗治療。開始貝伐珠單抗治療前應(yīng)確定患者處于穩(wěn)定狀態(tài)或無癥狀。必要時(shí)請(qǐng)?？漆t(yī)生會(huì)診。8.其他疲乏、食欲不振、水腫等不良反應(yīng)在靶向治療中亦為多見，予以包括精神撫慰及心理治療在內(nèi)的支持對(duì)癥處理可明顯提高患者的生活質(zhì)量。五、注意事項(xiàng)（1）了解用藥風(fēng)險(xiǎn)因素，規(guī)范使用不同機(jī)制的靶向藥物是降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要前提，特別對(duì)于某些特殊人群，建議慎重評(píng)估患者風(fēng)險(xiǎn)，?？漆t(yī)生參與指導(dǎo)用藥。（2）3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過肺出血、咯血（＞3mL的鮮紅血液）的患者不應(yīng)該使用抗血管生成類藥物。（3）有動(dòng)、靜脈血栓栓塞史，房顫、血管支架植入術(shù)后或糖尿病的患者，在接受抗血管治療過程中發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增高，應(yīng)該慎重評(píng)估。治療過程中出現(xiàn)動(dòng)脈血栓應(yīng)立即停用抗血管生成藥物，如出現(xiàn)靜脈栓塞危及生命（4級(jí)）應(yīng)永久停用，≤3級(jí)血栓事件可密切監(jiān)測(cè)。（4）抗血管生成藥物會(huì)影響傷口愈合，增加吻合口漏及手術(shù)傷口出血風(fēng)險(xiǎn)。重大手術(shù)后原則上至少28天之內(nèi)不應(yīng)該使用抗血管生成藥物治療，或者超過4周者應(yīng)該等到手術(shù)傷口完全愈合之后再開始。需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者術(shù)前應(yīng)該暫?？寡苌伤幬镏委?~6周。如患者使用抗血管生成治療藥物4周內(nèi)因急性腸梗阻擬行外科干預(yù)時(shí)，可在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)中評(píng)估手術(shù)的必要性和可替代方案，必須行手術(shù)者，以造瘺術(shù)首選，術(shù)后密切觀察傷口出血等情況。（5）曲妥珠單抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血壓、癥狀性心力衰竭、心肌病、和心源性死亡，也可引起有癥狀的左室射血分?jǐn)?shù)（leftventricularejectionfraction，LVEF）降低等心臟風(fēng)險(xiǎn)，給予首劑曲妥珠單抗之前，應(yīng)充分評(píng)估患者心臟功能，包括病史、體格檢查、以及通過超聲心動(dòng)圖或放射性心血管造影掃描檢查測(cè)定LVEF。治療期間每3個(gè)月進(jìn)行一次LVEF測(cè)量，且在治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行一次，結(jié)束后至少2年內(nèi)每6個(gè)月進(jìn)行一次LVEF測(cè)量。出現(xiàn)心臟毒性時(shí)建議請(qǐng)心臟內(nèi)科?？浦笇?dǎo)治療。六、結(jié)語及展望隨著對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制的深入研究以及治療新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，針對(duì)特定靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的相應(yīng)藥物有助于在個(gè)體化精準(zhǔn)治療的指引下延長(zhǎng)結(jié)直腸癌患者尤其是難治性患者的生存期，并改善生活質(zhì)量。但是靶向治療中還存在著許多問題。在靶向藥物的療效評(píng)價(jià)中，除了已有的實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（responseevaluationcriteriainsolidtumor，RECIST），如何結(jié)合其他影像學(xué)征象或治療前后生物標(biāo)志物變化，建立一套更適用于靶向治療藥物的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是未來的研究重點(diǎn)。在治療前，如何預(yù)測(cè)靶向藥物的療效，尋找到有效的生物標(biāo)志物也是目前面臨的主要挑戰(zhàn)。此外，更好地控制抗血管生成靶向藥物相關(guān)的不良反應(yīng)也值得關(guān)注。目前有越來越多的臨床試驗(yàn)探索不同作用機(jī)制的靶向藥物潛在的適合應(yīng)用領(lǐng)域，如與化療、不同機(jī)制的靶向治療、免疫治療及其他治療方式的聯(lián)合應(yīng)用，這為惡性腫瘤患者提供了生存獲益的可能性。相信靶向治療藥物會(huì)在未來結(jié)直腸癌的綜合治療中扮演更為重要的角色。2023年03月22日376
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白東曉主任醫(yī)師 安陽市腫瘤醫(yī)院 普外科 結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)肝、肺轉(zhuǎn)移，就是到了晚期（IV期）。生存期相對(duì)比較短，目前治療手段和藥物的進(jìn)展，這類患者的中位生存時(shí)間在30個(gè)月左右，如果未做治療，則中位生存時(shí)間僅為6月左右?；颊咝枰霾±頇z查、分子檢測(cè)，包括基因分型檢查及PD-1、PD-L1抗體檢測(cè)，了解患者體內(nèi)基因突變的具體情況。對(duì)于原發(fā)灶及肝肺轉(zhuǎn)移灶可R0切除的，可以手術(shù)切除。不能直接切除的，可以選擇靶向藥物、化療藥物或免疫治療進(jìn)行轉(zhuǎn)化，達(dá)到手術(shù)條件的，盡可能的切除。如果還是不能夠切除，也可以嘗試做微波、射頻等方法進(jìn)行轉(zhuǎn)移灶的治療，綜合治啟可以提高患者總體的生存期。2023年03月22日248
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邱遠(yuǎn)副主任醫(yī)師 陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院 普通外科 結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)，我國(guó)結(jié)直腸癌新發(fā)人數(shù)，居惡性腫瘤第三位。因此，近年來對(duì)結(jié)直腸癌的診療都愈發(fā)的成熟及規(guī)范了。結(jié)直腸癌，大多都是從息肉長(zhǎng)出來的。永遠(yuǎn)不可能出現(xiàn)昨天好好的，今天就長(zhǎng)出來一個(gè)大息肉或者大癌腫。都是慢慢生長(zhǎng)的。所以大家手術(shù)后，很有必要定期復(fù)查。目前結(jié)直腸癌的治療方式還是以手術(shù)為主，術(shù)前術(shù)后輔以放化療、靶向免疫治療等。但是，有很多患者做完手術(shù)就不再管術(shù)后復(fù)查的問題了。還有一部分病人總是擔(dān)心自己的恢復(fù)情況，三天兩頭的來醫(yī)院復(fù)查。這樣的方式都是不可取的。其實(shí)，手術(shù)后，或者化療后，到底該如何復(fù)查，專家共識(shí)里都寫清楚了的。一點(diǎn)不復(fù)雜。今天我就給大家講一講。看我這篇文章就夠了。早期結(jié)直腸癌（就是那些手術(shù)做完就完事，醫(yī)生沒有讓做化療的）：1、復(fù)查時(shí)間：每半年一次，復(fù)查5年。5年后根據(jù)面診醫(yī)生的診治決定是否進(jìn)行下一步復(fù)查2、復(fù)查項(xiàng)目（無括號(hào)說明復(fù)查時(shí)間即為每次均需要）：（1）體格檢查（強(qiáng)調(diào)一定要做肛門指診）、CEA、CA199：前兩年最好每3個(gè)月來醫(yī)院抽血進(jìn)行復(fù)查，第3-5年每半年1次。（2）胸部、腹部及盆腔CT或MRI：前兩年每6個(gè)月1次，第3-5年每年1次。（3）腸鏡：術(shù)后1年內(nèi)行腸鏡檢查，如有異常，第2年內(nèi)復(fù)查；如未見息肉，第3年內(nèi)復(fù)查，然后每5年復(fù)查1次。（4）PET-CT：對(duì)已有或疑有復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，可考慮PET-CT排除復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。早中期、中期結(jié)直腸癌（也就是II期，III期結(jié)直腸癌，就是那些術(shù)前接受了化療，或者術(shù)后接受了化療的，或者術(shù)后讓去放療的）1、復(fù)查時(shí)間：每3個(gè)月一次，復(fù)查3年。4-5年每半年復(fù)查一次，5年后每1年復(fù)查一次2、復(fù)查項(xiàng)目（無括號(hào)說明復(fù)查時(shí)間即為每次均需要）：（1）體格檢查（強(qiáng)調(diào)一定要做肛門指診）、CEA、CA199、腹部超聲：每次復(fù)查均需要（2）胸部、腹部及盆腔CT或MRI：前兩年每6個(gè)月1次，第3-5年每年1次。（3）腸鏡：術(shù)后1年內(nèi)行腸鏡檢查，如有異常，第2年內(nèi)復(fù)查；如未見息肉，第3年內(nèi)復(fù)查，然后每5年復(fù)查1次。（4）PET-CT：對(duì)已有或疑有復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，可考慮PET-CT排除復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。晚期結(jié)直腸癌（IV期，有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的，腫瘤沒有切下來的）：1、復(fù)查時(shí)間：每3個(gè)月一次，復(fù)查3年。4-5年每半年復(fù)查一次，5年后每1年復(fù)查一次2、復(fù)查項(xiàng)目（無括號(hào)說明復(fù)查時(shí)間即為每次均需要）：（1）體格檢查（強(qiáng)調(diào)一定要做肛門指診）、CEA、CA199、腹部盆腔超聲：每次復(fù)查均需要（2）胸部、腹部及盆腔增強(qiáng)CT或MRI：前兩年每6個(gè)月1次，第3-5年每年1次。（3）腸鏡：術(shù)后1年內(nèi)行腸鏡檢查，如有異常，第2年內(nèi)復(fù)查；如未見息肉，第3年內(nèi)復(fù)查，然后每5年復(fù)查1次。（4）PET-CT：對(duì)已有或疑有復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，可考慮PET-CT排除復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。2023年03月21日633
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徐立群副主任醫(yī)師 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合科 患者王某，男性，73歲，住院號(hào)：136420。緣患者于2022年6月初出現(xiàn)大便性狀改變，時(shí)有排便困難、大便變細(xì)等情況，初起癥狀尚輕，未予重視。2022年7月初患者自覺癥狀較前加重，遂于2022年7月7日至廣州中醫(yī)藥大學(xué)金沙洲醫(yī)院就診，腸鏡提示：1.直腸惡性腫瘤？待病理。2.橫結(jié)腸多發(fā)息肉，待病理。7月9日PET-CT提示：1.直腸下段不規(guī)則條塊狀高代謝灶，考慮低位直腸癌，請(qǐng)結(jié)合組織學(xué)檢查。2.直腸系膜筋膜內(nèi)及直腸中上動(dòng)脈旁多個(gè)小淋巴結(jié)，糖代謝未見增高，不除外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。3.甲狀腺囊腫切除術(shù)后，甲狀腺雙側(cè)葉多發(fā)結(jié)節(jié)狀低密度影伴囊變，考慮為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。4.右肺中葉外側(cè)段及雙肺下葉后基底段慢性炎癥；左腎囊腫；前列腺增生伴鈣化；盆腔內(nèi)少量積液；雙側(cè)睪丸鞘膜積液；頸腰椎多個(gè)椎體骨質(zhì)增生?；颊吣c鏡病理提示：直腸中分化腺癌；橫結(jié)腸管狀腺瘤。2022年7月中旬患者至我院胃腸外科就診，于2022-7-19在全麻下行腹腔鏡直腸癌根治術(shù)（Miles），術(shù)程順利，術(shù)后恢復(fù)良好，病理結(jié)果：A、(直腸)腺癌II-III級(jí),潰瘍型,癌浸潤(rùn)全層至脂肪中。上切緣凈。肛門切緣凈。淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移:腸旁組0/9、中間組1/12、中央組0/1?？倲?shù)1/22。免疫組化:MSH2(+++)、MSH6(+++)、PMS2(+++)、MLH1(+++)、CK7(-)、CK20(+++)、P53(+++)、Ki-67(約50%+)、HER-2(-)?；颊咝g(shù)后2022年8月12日、8月26日、9月9日、9月24日予FOLFOX方案（奧沙利鉑+亞葉酸鈉+5-Fu）方案輔助化療4個(gè)周期，過程順利。患者在第四周期化療后一周左右出現(xiàn)腹痛、大便不通等癥狀，至廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬金沙洲醫(yī)院及我科就診，考慮腸梗阻，予留置胃管、灌腸、營(yíng)養(yǎng)支持等處理，經(jīng)半月余的治療，腸梗阻緩解出院?；颊咝g(shù)后分期為pT4aN1aⅢB期，根據(jù)NCCN指南及CSCO指南，術(shù)后需行FOLFOX方案雙周方案化療12個(gè)周期，考慮到患者體質(zhì)極弱，不能耐受化療毒副反應(yīng)，建議停止化療，根據(jù)患者臟腑、表里、陰陽、氣血、寒熱、虛實(shí)，結(jié)合病理學(xué)、影像學(xué)、基因檢測(cè)、化療方案、臨床療效等各種情況，開具圍方，制成個(gè)性化丸劑治療?？淘\：患者精神差，極度消瘦，接近惡液質(zhì)，時(shí)有腹部隱痛漲悶不適，臥床，可進(jìn)食少量流食，眠一般，小便可，大便量少，無發(fā)熱，無頭暈頭痛，無胸悶氣促。舌質(zhì)黯，苔白膩滑，脈沉細(xì)。處方如下：熟地黃300克、生地黃300克、山藥300克、制山茱萸300克、制烏梅300克、烏梅炭200克、生白芍200克、玄參300克、黃連300克、黃芩300克、金銀花300克、槐花300克、槐花炭200克、側(cè)柏葉300克、側(cè)柏葉炭200克、白花蛇舌草300克、半枝蓮300克、苦參300克、龍葵300克、生大黃200克、大黃炭200克、水蛭300克、地龍300克、天龍300克、蜜麩炒僵蠶200克、三七200克、燀桃仁、200克、葛根200克、木香200克、麩炒薏苡仁300克、生蒼術(shù)300克、煅赭石200克、紫河車粉150克、黑螞蟻200克、阿膠200克、當(dāng)歸200克、蛤蚧8對(duì)、鹿角膠200克、炮姜炭200克、龜甲膠200克、人參片300克、紅參片200克、覆盆子300克、蒸桑葚300克、肉蓯蓉300克、茯苓200克、五谷蟲300克、蜜麩炒白術(shù)200克、炮姜300克、姜炭200克、龍眼肉300克、生紅曲300克、生神曲300克、炙甘草300克、黑棗300克。將上方制成精制濃縮丸，每次6克，每日3次服用?；颊叻?月余，精神、體力、胃納等明顯改善，可以緩慢行走。服藥3月余，體重明顯增加，可正常行走，無訴明顯不適。現(xiàn)服藥5月余，返院行全面復(fù)查。2023年2月13日廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院PET-CT提示：“直腸癌術(shù)后化療后”，對(duì)比本院2022-10-14CT：直腸術(shù)后改變，術(shù)區(qū)局部未見明顯惡性腫瘤復(fù)發(fā)征象，大致同前；左下腹呈造瘺術(shù)后改變；輕度腦萎縮；腦白質(zhì)變性；雙側(cè)頸部淋巴結(jié)反應(yīng)性增生；甲狀腺術(shù)后改變，雙側(cè)葉結(jié)節(jié)，代謝未見增高，性質(zhì)待定，建議超聲隨診；雙肺肺氣腫；雙肺散在纖維灶；右側(cè)岡下肌生理性攝取；左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)，代謝增高，中度強(qiáng)化，考慮腺瘤可能；雙腎囊腫；前列腺增生并鈣化灶；盆腔少量積液；左冠狀動(dòng)脈、主動(dòng)脈及其分支硬化；雙側(cè)髂骨及左側(cè)股骨骨島可能；脊柱退行性變。按語：直腸癌是指肛管齒狀線至直腸乙狀結(jié)腸交界處之間的惡性腫瘤，是常見的消化道惡性腫瘤之一，約占大腸癌總發(fā)病率的60％～70％。約占大腸癌總發(fā)病率的60％～70％。手術(shù)是直腸癌最重要的治療手段，除Ⅰ期(T1~2N0M0)、Ⅱ期，低危，(T3N0M0，dMMR-高頻度微衛(wèi)星不穩(wěn)定)外，其他分期（Ⅱ期低危~Ⅳ期）都需要行術(shù)后輔助化療或姑息性化療，其最具代表性的方案有兩類，一是奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶，二是伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶，晚期患者多聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗（RAS、BRAF野生型）。下面談?wù)勚蹦c癌幾種化療藥和靶向藥的寒熱屬性。直腸癌的術(shù)后輔助化療多為奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶為主，奧沙利鉑有嚴(yán)格的使用方法，患者在使用奧沙利鉑時(shí)嚴(yán)禁接觸鐵器、冰水等寒涼之品，在經(jīng)過奧沙利鉑化療多次后患者多有手腳麻木甚至觸電感覺。由此可見，奧沙利鉑為極寒之藥，容易損傷末梢神經(jīng)。氟尿嘧啶在臨床有兩種使用方法，一是使用靜脈泵，連續(xù)46小時(shí)，二是口服卡培他濱（氟尿嘧啶前體物，相同作用機(jī)制），連續(xù)服用14天，休息7天。無論哪種方法，都體現(xiàn)處連續(xù)給藥的特點(diǎn)。伊立替康，術(shù)后輔助化療，多不推薦，一般用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線或二線化療，也有與奧沙利鉑聯(lián)合，用于局限晚期（存在正虛不足）的直腸癌的新輔助化療。伊立替康其常見的毒副反應(yīng)為口腔粘膜炎、口腔潰瘍、皮疹、便秘或腹瀉等，不難看出其藥性偏熱、偏燥。貝伐珠單抗常見副作用為皮膚干燥、口腔炎、便秘、剝脫性皮炎，可見其藥性偏熱。西妥昔單抗其常見副作用痤瘡樣皮疹、結(jié)膜炎、眼球充血、皮膚瘙癢等，可見其藥性極熱。無論貝伐珠單抗還是西妥昔單抗均應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性直腸癌，即晚期患者。上述西醫(yī)診療方案與藥物屬性與中醫(yī)辨證、用藥密切相關(guān)。中醫(yī)對(duì)于早、中期直腸癌的致病因素主要認(rèn)為與濕熱密切相關(guān)，且熱大于濕，晚期患者則濕大于熱，甚至寒濕偏盛，多伴有脾腎陽虛或元陽不足之象，濕邪，貫穿直腸癌始終。就治則而言，清熱解毒、燥濕散結(jié)是早、中期直腸癌的主要治則，晚期患者多配合補(bǔ)腎健脾、溫壯元陽、補(bǔ)氣養(yǎng)血等扶正之法，即攻補(bǔ)兼施、寒溫并用。從中西診療方案可以看出，直腸癌的中西治理思路和用藥具有一致性，奧沙利鉑藥性具有清熱解毒特點(diǎn)，多用于輔助化療。氟尿嘧啶/卡培他濱，常見的副作用為口腔粘膜炎、口腔潰瘍、手足綜合征等，顯示其藥性偏燥，可以除濕。濕邪貫穿直腸癌始終，濕性粘滯，不易速除，故氟尿嘧啶/卡培他濱采用連續(xù)給藥的模式，與中醫(yī)濕邪及燥濕理論不謀而合。伊立替康藥性偏溫?zé)?，多用于轉(zhuǎn)移性直腸癌患者，即晚期患者，包括部分局限晚期患者，與奧沙利鉑寒熱并用，同樣與中醫(yī)的治療思路一致。貝伐珠單抗藥性偏溫，西妥昔單抗藥性極熱，兩藥均用于轉(zhuǎn)移性直腸癌患者，多與奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶使用，類似于中醫(yī)的溫陽補(bǔ)虛。由此可見，中西醫(yī)學(xué)對(duì)直腸癌的認(rèn)識(shí)和用藥思路具有相似之處，兩種醫(yī)學(xué)模式可以相輔相成，西醫(yī)循證醫(yī)學(xué)結(jié)論和藥物屬性可以深化中醫(yī)辨證思路，同樣，精準(zhǔn)的中醫(yī)辨證亦可為患者選擇合適的西醫(yī)治療提供思路，如化療方案、化療強(qiáng)度的調(diào)整，以及針對(duì)性減輕化療方案、靶向藥的的毒副反應(yīng)等，進(jìn)一步提高療效。?本例患者用藥思路如下：1.患者術(shù)后分期pT4aN1aⅢB期，屬于局限晚期，按照指南，需嚴(yán)格完成術(shù)后輔助化療，但給予4個(gè)周期的FOLFOX方案即出現(xiàn)嚴(yán)重腸梗阻合并重度營(yíng)養(yǎng)不良，接近惡液質(zhì)，不能繼續(xù)完成輔助化療，因此，處方將補(bǔ)養(yǎng)、強(qiáng)壯身體作為處方第一要旨。方中地黃、山藥、制山茱萸、紅參、覆盆子、蒸桑葚、肉蓯蓉、紫河車粉、黑螞、阿膠、當(dāng)歸、蛤蚧、鹿角膠、龜甲膠、人參片等藥物補(bǔ)養(yǎng)氣血、補(bǔ)腎健脾、溫壯元陽，其中血肉有情之品尤為重要，對(duì)改善惡液質(zhì)，增強(qiáng)體質(zhì)，提高免疫力有顯著作用。2.中西醫(yī)學(xué)對(duì)于直腸癌的認(rèn)識(shí)和治療具有一致性，患者因體質(zhì)虛弱，不能耐受繼續(xù)行輔助化療，在深入了解相關(guān)化療方案藥性之后，采用同樣藥性的中藥替代化療。方中黃連、黃芩、玄參、金銀花、白芍、槐花、槐花炭克、側(cè)柏葉、側(cè)柏葉炭、白花蛇舌、半枝蓮、苦、龍葵、生大黃、大黃炭克、水蛭、地龍、天龍、蜜麩炒僵蠶、三七、燀桃仁、葛根、木香、麩炒薏苡、生蒼術(shù)、煅赭石、烏梅、烏梅炭等具有清熱解毒、燥濕散結(jié)、祛瘀生新、澀腸止瀉等作用，其中鍛赭石及炭類中藥還具有厚腸作用，可以改善腸道內(nèi)環(huán)境，減輕炎癥反應(yīng)，對(duì)預(yù)防腸道再梗阻具有重要的治療作用。3.脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾主運(yùn)化，胃主受納，腐熟，脾胃功能虛弱或者失衡，一方面導(dǎo)致氣血化生不足，另一方面運(yùn)化失衡，導(dǎo)致津液不歸正化，濕濁內(nèi)生，成為直腸癌發(fā)生的始動(dòng)因素。因此，調(diào)理脾胃，健運(yùn)中州，貫穿治療始終。方中蒼術(shù)、薏苡仁、茯苓、五谷蟲、蜜麩炒白術(shù)、炮姜、龍眼肉、蒸桑葚、生紅曲、生神曲、炙甘草、黑棗等一方面強(qiáng)化脾胃的化生和運(yùn)化功能，另一方面調(diào)和諸藥，促進(jìn)藥物的吸收、利用，減輕部分藥材如金石、膠脂類、蟲類藥對(duì)胃腸道的刺激作用。綜上所述，中西醫(yī)學(xué)對(duì)于直腸癌的認(rèn)識(shí)和治療具有一致性，對(duì)于術(shù)后體質(zhì)虛弱不能耐受輔助化療的患者，可根據(jù)其體質(zhì)、病理、治療方案及中醫(yī)辨證特點(diǎn)，開具圍方，制成個(gè)性丸劑，緩補(bǔ)、緩調(diào)、緩攻、緩治，發(fā)揮圍方多靶點(diǎn)、多臟器、多效應(yīng)等優(yōu)勢(shì)，對(duì)于增強(qiáng)患者體質(zhì)，調(diào)養(yǎng)身體，提高免疫力具有重要作用，同時(shí)中西互參，替代化療方案，發(fā)揮中醫(yī)藥本身的抗腫瘤作用，減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)，療效確切，可以采用影像學(xué)評(píng)價(jià)療效。???????2023年03月19日122
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邱遠(yuǎn)副主任醫(yī)師 陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院 普通外科 患者，女，69歲，大便習(xí)慣及性狀改變半年，于2022-03-07到重慶市第四人民醫(yī)院就診,行電子結(jié)腸鏡檢查示“肛管癌”（見下圖1）；病理活檢報(bào)告：直腸肛管腺癌。懂的人，看到這張腸鏡回頭看的照片，癌就長(zhǎng)在肛門口。保肛是不可能了。病人這個(gè)時(shí)候，基本上感覺世界都塌了。遂到重慶新橋醫(yī)院普外科就診于我處。補(bǔ)充直腸肛管MRI檢查（見下圖2），腫瘤標(biāo)志物等檢查。第一次多學(xué)科討論后，決定行術(shù)前化療：于2022年03-22，04-12，05-06，05-30行Capeox方案化療4次。四次化療后復(fù)查，結(jié)果非常理想。兩張圖說明問題（見圖3、圖4）：手術(shù)方案可能沒有必要了，看來該患者可以不手術(shù)，根治癌灶。行第二次MDT討論。MDT討論，各方專家認(rèn)為癌灶對(duì)化療非常敏感，為了進(jìn)一步根治，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。完成6個(gè)周期capeox方案化療。必要時(shí)行放療。2022-07-08、2022-07-30完成capeox方案化療。2022-09-14至12-10在我院腫瘤科放療：IMRT，全盆腔(直腸病灶+高危區(qū)+盆腔淋巴引流區(qū))PCTV50Cy/25F，放療期間口服“卡培他濱”同步化療。期間規(guī)律復(fù)查，包括肛門指診。1年了。復(fù)查無明顯異常（見圖5、圖6）?？磥恚诓婚_刀的情況下，這個(gè)直腸癌（肛管癌）真的被我們“治愈”了。最主要的是，患者保住了肛門。跟正常人一樣生活。我問患者，最近有沒有哪里不舒服，她回答我：前段時(shí)間在三亞度假，被曬黑了。后面準(zhǔn)備去黃水避暑了。這種治愈也是被官方（專家共識(shí)和指南）認(rèn)可的。幾個(gè)官方相關(guān)經(jīng)驗(yàn)與大家分享：講真：在新輔助放化療后接受根治性手術(shù)的患者中，有15%～20%的患者手術(shù)病理無腫瘤細(xì)胞殘留，即病理完全緩解(pathologicalcompleteresponse，pCR)。也就是，這些手術(shù)切下來的標(biāo)本，里面是沒有癌的。這部分患者可能并未從根治性手術(shù)中獲益。退一步說：直腸癌新輔助治療后不開刀，直腸癌患者等待觀察后2年，腫瘤局部再生率21.4%～22.1%，其實(shí)一點(diǎn)都不高，值得為80%不會(huì)再生腫瘤的概率等待，不開刀。尤其是涉及到保肛問題的，更加值得等待。退一萬步說：國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道80%～88%的局部再生患者能夠接受補(bǔ)救性手術(shù)，R0切除率達(dá)88%～93%。這部分患者在隨訪中仍可取得較好的治療效果。這樣的病人多了，我們外科醫(yī)生手中的手術(shù)刀可能會(huì)“生銹”，但這正是醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，最終獲益的還是病人。2023年03月19日3148
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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastaticcolorectalcancer,mCRC)預(yù)后較差，5年生存率低于20%，是全球第二大常見的癌癥死亡原因。靶向治療可顯著延長(zhǎng)mCRC患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），使mCRC患者的生存期從之前的6～12個(gè)月延長(zhǎng)到近30個(gè)月。目前已批準(zhǔn)的分子靶向藥物有：表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑、表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）擴(kuò)增/超表達(dá)抑制劑、BRAF-MEK突變抑制劑等。然而幾乎所有的靶向治療患者在最后均會(huì)發(fā)生耐藥。靶向耐藥涉及多種機(jī)制，原發(fā)性耐藥，如RAS家族突變的患者不能使用EGFR單抗；繼發(fā)性耐藥通常發(fā)生在靶向治療后的3～12個(gè)月，限制了靶向藥物的臨床獲益。EGFR抑制劑——原發(fā)性耐藥?RAS突變近一半的mCRC患者會(huì)發(fā)生RAS突變，其中KRAS占36%、NRAS占3%。KRAS突變主要發(fā)生在外顯子2的12、13密碼子，此外，KRAS基因外顯子3、4也可以發(fā)生突變；而NRAS突變主要發(fā)生在外顯子2、3、4。歐洲一項(xiàng)回顧性分析中，對(duì)西妥昔單抗聯(lián)合化療耐藥的mCRC患者的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行了大規(guī)模的分析，結(jié)果顯示，40%的患者存在KRAS突變，多數(shù)在12或13號(hào)密碼子(外顯子2)，2.1%在密碼子61（外顯子3），2%在密碼子146（外顯子4）；2.6%的患者發(fā)生NRAS突變，多數(shù)在密碼子61，且與KRAS突變相互排斥。?BRAF突變BRAF基因位于EGFR通路的KRAS分子下游，在mCRC中的突變率為4%～15%，90%以上的BRAF突變都是V600E突變。研究顯示BRAF突變與RAS突變相互排斥。一項(xiàng)納入21項(xiàng)研究5229例mCRC患者的Meta分析顯示，BRAF野生型患者可通過西妥昔單抗等抗EGFR單抗藥物治療獲益，BRAF野生型患者較突變型患者PFS和OS顯著延長(zhǎng)。?HER2擴(kuò)增HER2擴(kuò)增可能是抗EGFR單抗治療耐藥的原因，其發(fā)生率和BRAF突變相似，均較低，但HER2擴(kuò)增并不意味著對(duì)化療耐藥，HER2擴(kuò)增更常出現(xiàn)于左半腸癌。一項(xiàng)回顧性研究分析了74例HER2擴(kuò)增的mCRC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HER2擴(kuò)增的患者有著更差的客觀緩解率（ORR）和PFS。?PTEN缺失和PI3K突變PTEN缺失和PIK3A基因突變都會(huì)導(dǎo)致PI3K持續(xù)活化，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在CRC患者中約10%～20%會(huì)發(fā)生PIK3CA突變,大部分發(fā)生于外顯子9及20。一項(xiàng)納入147例mCRC患者的研究發(fā)現(xiàn)，在KRAS野生型患者中，PTEN表達(dá)陽性的患者PFS顯著延長(zhǎng)。一項(xiàng)納入356例KRAS野生型接受西妥昔單抗治療患者的研究發(fā)現(xiàn)，PIK3CA突變型與野生型患者相比相對(duì)危險(xiǎn)度顯著升高，但PFS和OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是目前關(guān)于PIK3CA突變與耐藥的相關(guān)性仍存在較大爭(zhēng)議。也有研究發(fā)現(xiàn)，接受EGFR抑制劑治療的mCRC患者中，PIK3CA突變型患者的PFS較野生型顯著降低。長(zhǎng)鏈非編碼RNA表達(dá)升高長(zhǎng)鏈非編碼RNA主要參與基因表達(dá)的調(diào)節(jié)并協(xié)調(diào)復(fù)雜的表觀遺傳過程。研究表明miRNAlet7家族表達(dá)水平與mCRC患者對(duì)西妥昔單抗的敏感性相關(guān)，其高表達(dá)患者的療效優(yōu)于低表達(dá)患者。EGFR抑制劑——繼發(fā)性耐藥所有可導(dǎo)致原發(fā)性耐藥的原因均可導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥；除此之外，EGFR抑制劑耐藥機(jī)制還涉及EGFR胞外結(jié)構(gòu)域突變。EGFR胞外結(jié)構(gòu)域突變EGFR胞外結(jié)構(gòu)域突變可使抗體與受體的結(jié)合受阻，進(jìn)而引起耐藥。最常見的6個(gè)胞外區(qū)域突變?yōu)閂441D、V441G、S464L、G465E、G465R和S492R。V441D和V441GEGFR突變型與野生型EGFR相比，西妥昔單抗和帕尼單抗的結(jié)合力顯著降低；G465R或G465E突變對(duì)受體細(xì)胞外部的結(jié)構(gòu)域Ⅲ產(chǎn)生影響且結(jié)構(gòu)分析表明，這些突變可能影響西妥昔單抗的結(jié)合；S492R細(xì)胞外域突變將干擾西妥昔單抗的結(jié)合并且產(chǎn)生耐藥性。VEGF抑制劑——原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子亞型代償性表達(dá)上調(diào)貝伐珠單抗通過抑制VEGF-A，可使VEGF其他亞型(PIGF、VEGF-C、VEGF-D)代償性表達(dá)上調(diào)。PIGF在貝伐珠單抗聯(lián)合化療后可暫時(shí)性顯著升高，表明腫瘤細(xì)胞可通過上調(diào)PIGF直接響應(yīng)貝伐株單抗；安德森癌癥中心一項(xiàng)研究針對(duì)接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的CRC患者，結(jié)果表明，VEGF-C、D在腫瘤惡化前表達(dá)明顯上調(diào)。促血管生成因子表達(dá)上調(diào)促血管生成因子的生成及分泌，可增強(qiáng)腫瘤血管的保護(hù)屏障，進(jìn)而引起耐藥。接受貝伐珠單抗治療后，缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α表達(dá)上調(diào)，致成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)-2、白介素(IL)-8、STAT3及血管生成素(ANGPT)1等上調(diào)以促進(jìn)其他促血管因子而導(dǎo)致貝伐珠單抗耐藥。BRAF抑制劑——原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥BRAF基因突變發(fā)生在約12%的mCRC患者中，90%為V600E突變。BRAFV600E突變主要見于女性、右半結(jié)腸居多、分期較晚等。BRAFV600E突變的CRC患者中位OS約為11個(gè)月，預(yù)后極差，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療療效欠佳。而非V600EBRAF突變約發(fā)生在2.2%的mCRC患者中，并且表現(xiàn)為臨床上獨(dú)特的預(yù)后良好的CRC亞型。BRAFV600E突變CRC似乎對(duì)BRAF抑制劑天然耐藥，BRAF抑制劑單藥在BRAF突變的mCRC中僅有微弱的抗腫瘤效果，有效率僅5%。在靶向BRAFV600E突變CRC患者的治療中，最常見的耐藥機(jī)制是BRAF基因擴(kuò)增；而其他基因突變?nèi)鏚RAS、NRAS和MAPK1等也可導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥。HER2抑制劑——繼發(fā)性耐藥約3%的mCRC患者會(huì)發(fā)生HER2擴(kuò)增；HER2不僅可作為CRC靶向EGFR治療不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子，也可作為CRC新的治療靶點(diǎn)。曲妥珠單抗聯(lián)合化療或雙靶向治療均可使CRC患者獲益。在曲妥珠單抗治療中，HER2的下調(diào)或丟失是重要的耐藥機(jī)制；此外，HER2受體亞型p95HER2缺乏胞外域，CD44過表達(dá)可導(dǎo)致HER2胞外域曲妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)抑制，Mucin-4可屏蔽HER2的曲妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)，均可導(dǎo)致曲妥珠單抗不能結(jié)合而耐藥?？偨Y(jié)靶向治療耐藥的原因多種多樣，需要未來不斷探索、挖掘；隨著更多新靶點(diǎn)藥物的上市，聯(lián)合靶向治療有助于克服耐藥，延長(zhǎng)患者生存。參考文獻(xiàn)：[1]JeremyC.J,KristenK.C,ChristinaW,etal.Addressingresistancetotargetedtherapiesinmetastaticcolorectalcancer[J].GastrointestinalCancer,2021.[2]XieYH,ChenYX,FangJY.Comprehensivereviewoftargetedtherapyforcolorectalcancer[J].信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療(英文),5(1):30.[3]MisaleS,NicolantonioFD,etal.Resistancetoanti-EGFRtherapyincolorectalcancer:fromheterogeneitytoconvergentevolution.CancerDiscov,2014,4(11):1269-1280.[4]BertottiA,PappE,etal.ThegenomiclandscapeofresponsetoEGFRblockadeincolorectalcancer.Nature,2015,526:263-267.[5]YuanZX,WangXY,QinQY,etal.TheprognositicroleofBRAFmutationinmetastaticcolorectalcancerreceivinganti-EGFRmonoclonalantibodies：ametastanalysis[J].PLoSOne,2013，8(6)：e65995.DOI：10.1371/journal.pone.0065995.[6]SSiena,etal.Targetingthehumanepidermalgrowthfactorreceptor2(HER2)oncogeneincolorectalcancer.AnnalsofOncology.06April2018.[7]?JapaneseSocietyofMedicalOncologyClinicalGuidelinesMolecularTestingforColorectalCancerTreatment,4thEdition.[8]?KopetzS,GuthrieKA,MorrisVK,etal.RandomizedTrialofIrinotecanandCetuximabWithorWithoutVemurafenibinBRAF-MutantMetastaticColorectalCancer(SWOGS1406).JClinOncol.2021Feb1;39(4):285-294.doi:10.1200/JCO.20.01994.?[9]?Targetingthehumanepidermalgrowthfactorreceptor2(HER2)oncogeneincolorectal?cancer.?AnnalsofOncology.Doi:?https://doi.org/10.1093/annonc/mdy100.2023年03月15日269
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韓鴻彬主任醫(yī)師 河科大第一附屬醫(yī)院 胃腸腫瘤外科 ????一般認(rèn)為，經(jīng)手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者，術(shù)后可以發(fā)生局部復(fù)發(fā)，80％-90％發(fā)生在手術(shù)后2-3年內(nèi)，約2％發(fā)生在手術(shù)5年以后。為早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)可再治療的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移病灶，為早期發(fā)現(xiàn)異時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌（結(jié)直腸癌有時(shí)可以長(zhǎng)多個(gè)病灶）以獲得及時(shí)治療，為處理病人術(shù)后出現(xiàn)的一系列消化道癥狀及其它并發(fā)癥，術(shù)后均應(yīng)終身定期復(fù)查與隨訪。結(jié)直腸癌術(shù)后如何復(fù)查？中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范建議:結(jié)直腸癌術(shù)后，2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次；5年內(nèi)每6個(gè)月一次；5年后每1年1次。（1）病史+體檢+CEA、CA19-9監(jiān)測(cè)，每3個(gè)月1次，共2年，然后每6個(gè)月1次，總共5年，5年后每年1次。（2）胸腹/盆CT或MRI每半年1次，共2年，然后每年1次，共5年。（3）術(shù)后1年內(nèi)行腸鏡檢查，如有異常，1年內(nèi)復(fù)查；如未見息肉，3年內(nèi)復(fù)查；然后5年1次，隨診檢查出現(xiàn)的結(jié)直腸腺瘤均推薦切除。如術(shù)前腸鏡未完成全結(jié)腸檢查，建議術(shù)后3~6個(gè)月行腸鏡檢查。（4）PET-CT不是常規(guī)推薦的檢查項(xiàng)目，對(duì)已有或疑有復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，可考慮PET-CT檢查，可檢驗(yàn)出或影像學(xué)排除復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。2023年03月14日131
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藺強(qiáng)主任醫(yī)師 華北石油管理局總醫(yī)院 腫瘤科 我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病迅速上升，已成為我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一。而國(guó)內(nèi)直腸癌以中低位直腸癌較多。占直腸癌的74。14％。直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為20％～40％，限制了保肛手術(shù)的開展。雖然全直腸系膜切除術(shù)可降低局部復(fù)發(fā)率，但是對(duì)于局部晚期和低位直腸癌，需耍聯(lián)合應(yīng)用術(shù)前放療，以期提高治愈率和改善患者的生存質(zhì)量。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)，就低位直腸癌保肛手術(shù)聯(lián)合術(shù)前放療的研究進(jìn)展作一綜述。放射線對(duì)直腸癌的作用放射線對(duì)細(xì)胞的作用包括直接作用和間接作用。直接作用的靶點(diǎn)是DNA分子鏈，照射主要導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)DNA的單鏈斷裂、雙鏈斷裂。間接作用是射線和組織細(xì)胞內(nèi)的原子或分子相互作用產(chǎn)生自南基，造成DNA的間接損傷。有賴于氧的存在。照射所致細(xì)胞死亡的敏感部位在核內(nèi)，細(xì)胞核的放射敏感性比細(xì)胞質(zhì)要高100倍以上。術(shù)前放療劑量超過20Gy時(shí)才能顯示效益，有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前放療劑量超過44Gy(分25次)可產(chǎn)生降低分期的效果，直腸癌的術(shù)前放射反應(yīng)程度因不同腫瘤而異?？紤]到放射線可同時(shí)損傷正常組織以及正常組織對(duì)放射治療的耐受性。直腸癌術(shù)前放療的最佳劑量以45Gy為宜。術(shù)前放療對(duì)保肛手術(shù)的影響術(shù)前放療可以提高低位直腸癌的手術(shù)切除率，增加保肛成功率，原岡可概括為：①術(shù)前腫瘤區(qū)血供較豐富，組織含氧豐富，對(duì)射線的敏感性高；②放射可使癌細(xì)胞發(fā)生退行性變或壞死，殺滅亞臨床轉(zhuǎn)移灶，使腫瘤體積縮小，淋巴管閉塞，病期降低；③小腸活動(dòng)度好，受劍照射的范圍明顯縮小，放射性小腸損傷的發(fā)生率也明減少：④受照射直腸可在術(shù)中切除，術(shù)后發(fā)生放射性直腸炎等并發(fā)癥也明顯減少；⑤放療后骶筋膜纖維化增厚，對(duì)骶前血管保護(hù)作用加強(qiáng)，術(shù)后損傷骶前靜脈機(jī)會(huì)減少。聯(lián)合術(shù)前放療的低位直腸癌保肛手術(shù)術(shù)前放療可以降低腫瘤分期，術(shù)前新輔助放化療效果更好，rr3病灶的分期均有不同程度降低，部分手術(shù)切除的標(biāo)本已無腫瘤細(xì)胞。專家對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌患者進(jìn)行了總劑量為45Gy的術(shù)前放療和氟尿嘧啶為主的化療，并在放化療結(jié)束后行根治性手術(shù)，術(shù)后65％降期至，病理完全緩解率15％，放療降期作用明顯。術(shù)前放疔后直腸癌的分期降低，使放療前無法切除的腫瘤轉(zhuǎn)為可切除，從而使低位直腸癌的保肛成為可能。中晚期低位直腸癌的保肛中晚期直腸癌由于局部腫瘤浸潤(rùn)，活動(dòng)度差，手術(shù)無法根治性切除，因此通過術(shù)前放療可以縮小腫瘤，為手術(shù)切除創(chuàng)造了條件，也為中低位直腸癌的保肛手術(shù)提供了機(jī)會(huì)。專家研究報(bào)道了27例術(shù)前檢查準(zhǔn)備行腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)的低位直腸癌患者，經(jīng)術(shù)前放療以后，病理完全緩解率15％，78％的患者改行保肛手術(shù)，其中54％患者控便功能良好，5年生存率80％，無瘤生存率77％，因此對(duì)于低位直腸癌患者行術(shù)前放療可增加保肛機(jī)會(huì)，而并不影響局部控制率和無病生存率。早期低位直腸癌的保肛早期中上段直腸癌不需要輔助放療，對(duì)于早期低位直腸癌而又希望保留肛門功能的患者，術(shù)前放療可以幫助患者實(shí)現(xiàn)這一的美好愿望。研究一組接受5xSGy術(shù)前放療，7d后手術(shù)，另一組接受50。4Gy的術(shù)前放療和5一氟尿嘧啶為主的化療，4-6周后手術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前放化療以后病理學(xué)降期至的患者，術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅為5％~8％，因此他們認(rèn)為對(duì)于術(shù)前放化療以后病理學(xué)降期至T的患者，行全層局部切除可以接受，但是病例選擇的標(biāo)準(zhǔn)還有待進(jìn)一步探討。因此對(duì)低位直腸癌患者進(jìn)行術(shù)前放療，并在放療后行內(nèi)鏡下局部切除術(shù)，其中3例腫瘤完全消退，5例有鏡下殘留，隨訪9O個(gè)月，約5％局部復(fù)發(fā)，2例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無瘤生存率89％，總生存率72％，因此，對(duì)于低位直腸癌患者，他們認(rèn)為術(shù)前高劑量放療加局部切除術(shù)是可以接受的。2023年03月14日56
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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 晚期結(jié)腸癌（mCRC）從標(biāo)準(zhǔn)化療時(shí)代到靶向治療時(shí)代再到如今的免疫治療時(shí)代，整體治療策略的應(yīng)用顯著延長(zhǎng)了mCRC患者的生存期。1影響因素患者特征:包括伴隨疾病、既往治療、年齡及體能狀態(tài)分子學(xué)特征:RAS、BRAF、MSI或HER-2患者意愿:對(duì)生活質(zhì)量的渴望，對(duì)毒性范圍的耐受程度等其中最重要的因素是分子學(xué)特征，即靶向治療的靶點(diǎn)，目前可實(shí)現(xiàn)的靶點(diǎn)：VEGF：貝伐珠單抗、阿帕西普VEGFR：雷莫蘆單抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼EGFR：西妥昔單抗，帕尼單抗PD-1/PDL-1：帕姆單抗、納武單抗CTLA-4：易普利單抗BRAF：維莫非尼2治療方案1、KRAS野生型結(jié)腸癌的靶向治療KRAS野生型患者貝伐珠單抗及西妥昔單抗一線治療的總生存期獲益相似，從mCRC整體治療策略的角度，目前尚無最優(yōu)靶向藥物治療順序的結(jié)論。部分學(xué)者認(rèn)為，可結(jié)合患者實(shí)際病情考慮，如有愈希望需轉(zhuǎn)化治療，一般首選西妥昔單抗聯(lián)合化療，因?yàn)槲魍孜魡慰沟慕诳陀^有效率高于貝伐珠單抗；而晚期不可治愈的患者，不需要轉(zhuǎn)化治療，可一線使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療，后續(xù)選擇西妥昔單抗或帕尼單抗。CRYSTAL研究發(fā)現(xiàn)RAS基因野生型患者可以通過西妥昔單抗治療提高8.2個(gè)月的總生存期，這奠定了一線應(yīng)用西妥昔單抗的地位。FIRE-3研究發(fā)現(xiàn)一線使用「西妥昔單抗聯(lián)合化療」的總生存期（OS）較「貝伐珠單抗合化療」延長(zhǎng)3.7個(gè)月，但是無進(jìn)展生存期（PFS）及客觀反應(yīng)率（ORR）并無顯著差異，證實(shí)西妥昔單抗與貝伐珠單抗二者的一線治療療效相當(dāng)?？偵嫫谇€在24個(gè)月開始有差距，這可能是后續(xù)治療的差異帶來的，后續(xù)靶向與化療藥物配伍的問題也可能是導(dǎo)致OS差異的原因之一。2、KRAS野生型靶向治療聯(lián)合化療方案KRAS野生型結(jié)腸癌選擇靶向聯(lián)合化療是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方法，那么選擇何種化療方案呢？選擇某種靶向藥的同時(shí)，建議選擇相應(yīng)OS較長(zhǎng)的化療方案，即西妥昔單抗更宜聯(lián)合FOLFOX，貝伐珠單抗更宜聯(lián)合FOLFIRI。GALGB80405Ⅲ期研究納入1137例未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS野生型結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分組，一組給予「FOLFIRI/FOLFOX+貝伐珠單抗」治療，另一組給予「FOLFIRI/FOLFOX+西妥昔單抗」治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OS、PFS并無差距，再次證實(shí)了西妥昔單抗與貝伐珠單抗療效相當(dāng)。但是亞組分析發(fā)現(xiàn)，使用FOLFOX方案化療的患者，西妥昔單抗組的OS較貝伐珠單抗組有3.2個(gè)月的優(yōu)勢(shì)；使用FOLFIRI方案化療的患者，貝伐珠單抗組OS較西妥昔單抗組有4.5個(gè)月的優(yōu)勢(shì)。3、KRAS突變結(jié)腸癌的治療在FIRE3研究亞組分析中，KRAS野生型（外顯子2）的患者中存在16%的RAS突變患者，西妥昔單抗組與貝伐珠單抗組的ORR分別為38.2%和58.1%，PFS分別為6.1個(gè)月和12.2個(gè)月，OS分別為16.4個(gè)月和20.6個(gè)月。從FIRE3研究亞組分析中可以得出「貝伐珠單抗聯(lián)合兩藥化療可以為KRAS突變患者帶來PFS和OS獲益」的結(jié)論。由此可見對(duì)于RAS突變患者來說，應(yīng)用西妥昔單抗可能對(duì)整體療效產(chǎn)生負(fù)面影響。所以轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者需檢測(cè)包括KRAS和NRAS的RAS突變狀態(tài)，至少KRAS外顯子2的狀態(tài)需明確。如條件允許，KRAS除外顯子2的其他外顯子和NRAS突變狀態(tài)都需明確。KRAS突變或NRAS突變的患者不應(yīng)使用西妥昔單抗或者帕尼單抗。4、BRAF突變結(jié)腸癌的治療7-10%的結(jié)腸癌患者攜帶BRAFV600E突變，需引起重視。BRAFV600E突變屬于BRAF激活突變，是BRAF比例最高的變異形式?？笶GFR單抗治療BRAF突變結(jié)直腸癌效果并不佳。TRIBE研究發(fā)現(xiàn)FOLFOXIRI+貝伐珠單抗可能成為BRAF突變患者的最佳治療，在研究中，F(xiàn)OLFIRI+貝伐珠單抗獲得中位總生存期（mOS）為10.7個(gè)月，而FOLFOXIRI+貝伐珠單抗獲得mOS為19.0個(gè)月（存在8.3個(gè)月的優(yōu)勢(shì)）。BRAF靶向藥威羅非尼應(yīng)用于結(jié)腸癌并不能獲得較好的療效，原因尚不明確，另有SWOGS1406研究認(rèn)為可以選擇「化療+抗EGFR單抗+BRAF抑制劑」。雖然有一定優(yōu)勢(shì)（雙靶向治療較單靶向治療具有2.3個(gè)月的無進(jìn)展生存期優(yōu)勢(shì)），但同時(shí)使用2種靶向藥耗費(fèi)巨資，不建議常規(guī)使用，需結(jié)合患者意愿及經(jīng)濟(jì)情況考慮。5、靶向治療的維持治療方案CAIRO3研究發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療進(jìn)入穩(wěn)定期后，可給予卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療，維持治療發(fā)生進(jìn)展后可再次給予化療。該研究中的mCRC患者經(jīng)化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療進(jìn)入穩(wěn)定期后，一組進(jìn)行」卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療，另一組定期觀察隨訪；兩組第一階段的PFS分別為8.5個(gè)月和4.1個(gè)月，而在維持治療發(fā)生進(jìn)展再次給予化療后，全程的PFS分別為11.7個(gè)月和8.5個(gè)月。得出了「6周期CAPOX-Bev誘導(dǎo)治療后使用卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療，直至疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可耐受毒性」的結(jié)論。6、跨線治療問題TML研究認(rèn)為，一線使用貝伐珠單抗進(jìn)展后，跨線使用貝伐珠單抗相比單用化療，有更多的生存獲益，mOS分別為11.2個(gè)月和9.8個(gè)月，而另一項(xiàng)名為BEBYP的研究也獲得了類似的結(jié)果，mPFS分別為6.77個(gè)月和4.97個(gè)月。那么一線使用貝伐珠單抗治療后，二線治療時(shí)是否需要更換靶向藥物呢？部分學(xué)者認(rèn)為，可以先不換，繼續(xù)使用貝伐珠單抗（即跨線應(yīng)用）至再次進(jìn)展，再選擇其他靶向藥物，因?yàn)樵胶缶€接受抗EGFR治療，可以越大程度降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。7、瑞戈菲尼與呋喹替尼CORRECT研究納入1052例接受標(biāo)準(zhǔn)治療（靶向+化療）后無藥可選的mCRC患者，瑞戈菲尼相對(duì)于安慰劑，可以提高1.4個(gè)月OS，降低23%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。呋喹替尼與安慰劑組用于三線治療相比，可提高2.7個(gè)月的OS，降低70%的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。3療效預(yù)測(cè)目前晚期結(jié)腸癌的療效預(yù)測(cè)有兩個(gè)方面，一個(gè)是腫瘤位置，另一個(gè)是微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)（MSI）。左側(cè)結(jié)腸癌預(yù)后要優(yōu)于右側(cè)。左側(cè)腫瘤選擇化療+抗EGFR藥物更好；而右側(cè)腫瘤，化療±貝伐珠單抗更好。納入1971-2013年12個(gè)研究進(jìn)行Meta分析，接受西妥昔單抗治療的患者，左側(cè)結(jié)腸癌OS明顯優(yōu)于右側(cè)，但是接受貝伐珠單抗治療的差異并不明顯。MSI占結(jié)直腸癌的13-14%，較常出現(xiàn)在近端結(jié)腸、分化差的粘液腺癌或多淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的患者。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）是預(yù)后良好的因素，而MSI-H的結(jié)直腸癌中BRAF突變率約50%；預(yù)后優(yōu)劣順序：MSI-H且BRAF野生型＞MSI-H且BRAF突變型＞MSS且BRAF野生型＞MSS且BRAF突變型。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是MSI-H的有效治療方式。目前可以應(yīng)用于MSI-H型mCRC患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有帕姆單抗、納武單抗及易普利單抗。2023年03月11日219
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