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邱立新副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡介邱立新，就職于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術篇》、參編《實用循證醫(yī)學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學院首屆青年學者論壇二等獎等 。KRAS基因是科學家從人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個癌基因。早在1982年，科學家從人膀胱癌細胞系中克隆到了第一個癌基因，并很快確定這個癌基因是KRAS。后來進一步的研究也發(fā)現(xiàn)了KRAS突變致癌的原因，KRAS基因負責編碼并制造一種稱為K-Ras的蛋白，該蛋白屬于MAPK/ERK信號通路途徑（RAS-RAF-MEK-ERK通路）的一部分。因此KRAS基因就像人體內(nèi)一個“開關”，它在腫瘤細胞生長以及血管生成等過程的信號傳導通路中起著重要調(diào)控作用，正常的KRAS基因可抑制腫瘤細胞生長，而一旦KRAS基因發(fā)生突變，第12位氨基酸從甘氨酸變成了纈氨酸，這種變化會改變KRAS蛋白質的結構并使其一直處于激活狀態(tài)，它就會持續(xù)刺激細胞生長，打亂生長規(guī)律，從而導致腫瘤的發(fā)生。各癌種突變情況在各個瘤種中都有患者攜帶者著KRAS基因突變，這包括：肺癌5-15%的亞洲肺癌患者中攜帶KRAS基因突變結直腸癌36-40%的結直腸癌患者攜帶KRAS基因突變胰腺癌約90%的胰腺癌患者攜帶KRAS基因突變其他在子宮內(nèi)膜癌、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤等患者中，也均發(fā)現(xiàn)有患者攜帶KRAS基因突變KRAS突變的患者生存期要遠遠低于沒有發(fā)生KRAS突變的患者。但是KRAS突變蛋白結構復雜，難以靶向，KRAS突變腫瘤由于生物學性質的多樣性很難通過一種治療手段達到有效的治療。目前暫時還沒有專門針對KRAS突變的靶向藥物上市，因此，研發(fā)針對KRAS突變的靶向藥物確實是迫在眉睫。1、KRAS抑制劑AMG510該項開放標簽I期研究入組了35例既往接受過至少2線治療的KRASG12C突變患者，包括14例非小細胞肺癌患者，19例結直腸癌患者，2例其他類型腫瘤患者，按照給藥劑量分為4個隊列，分別給予AMG 510 每日1次180， 360， 720，960mg。在10例NSCLC患者中，有5例患者腫瘤縮小（PR），4例患者病情停止進展（SD），這意味著AMG 510在非小細胞肺癌組患者中的客觀緩解率（ORR）達到50%，疾病控制率（DCR）90%。為后線無藥可用的KRAS突變的NSCLC患者帶來了曙光！為了進一步實現(xiàn)雙靶聯(lián)合更好的治療效果，AGM510和SHP2抑制劑RMC-4630聯(lián)合治療KRAS G12C突變的晚期實體瘤。在上周的Natue中的體外研究就發(fā)現(xiàn)AMG510和RM的另一個SHP2抑制劑RMC-4550聯(lián)合時產(chǎn)生較強的協(xié)同效應抑制腫瘤細胞（分數(shù)越高協(xié)同越強）。2、KRAS抑制劑MRTX849MRTX849是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑。在名為MRTX849-001的1/2期臨床試驗中，MRTX849在治療攜帶KRAS G12C基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）、結直腸癌（CRC）和闌尾癌患者時表現(xiàn)出一定的安全性和抗癌活性。其中6名非小細胞肺癌患者，3名患者腫瘤縮小，3名患者穩(wěn)定；4名腸癌患者，1名腫瘤縮小，3名患者穩(wěn)定；2名闌尾癌患者，疾病均穩(wěn)定；12例療效可評價的患者，抗癌控制率高達100%。3、泛KRAS抑制劑BI 1701963不論是AMG510還是MRTX849都是作用于KRAS G12C基因突變，除了KRAS-G12C外，還有許多KRAS基因突變會促進腫瘤的生長，其中包括KRAS-G12D、KRAS-G12V及KRAS-G13。勃林格殷格翰公布了BI 1701963新型口服泛KRAS抑制劑的臨床前研究數(shù)據(jù)。勃林格BI 1701963是一款口服的特異性SOS1抑制劑，它通過與SOS1蛋白的結合來抑制KRAS的活性。BI 1701963通過與SOS1結合來抑制KRAS。通過將RAS綁定的GDP交換為GTP，SOS1能夠幫助激活KRAS。無論KRAS突變類型如何，均可實現(xiàn)KRAS阻斷。同時泛KRAS抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合可雙重阻斷KRAS通路，有望進一步提高療效。中國將參與該化合物的全球早期同步開發(fā)。4、免疫治療PD-1/PD-L1對KRAS突變的NSCLC有效標題：抗PD-1 / PD-L1免疫療法在KRAS突變型非小細胞肺癌中的優(yōu)異療效與炎癥表型和增強的免疫原性相關本篇文章從臨床實踐以及腫瘤的發(fā)生機制上闡述了KRAS突變的NSCLC為何免疫治療有效。研究表明KRAS突變與炎性腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫原性相關，從而導致對PD-1阻斷的優(yōu)異反應。實際上，KRAS突變顯示PD-L1 + / CD8 + TILs的比例增加，這表明KRAS突變的腫瘤表現(xiàn)出具有適應性免疫抵抗的炎性表型。此外，還發(fā)現(xiàn)KRAS突變與更高的TMB相關。所有這些因素以前都被證明是PD-1封鎖免疫療法的預測性生物標志物。此外，鑒于吸煙史會影響NSCLC的免疫特征和TMB，我們基于PD-L1和CD8 + TILs分析了NSCLC吸煙者的KRAS突變狀態(tài)與腫瘤微環(huán)境之間的關系。具有KRAS突變的吸煙者的炎癥表型和高TMB的存在進一步支持了KRAS突變是與炎癥腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫原性相關的主要變量。幾項研究揭示了當吸煙者時，KRAS突變的腫瘤更有可能表達PD-L1 。另一項研究報道PD-L1被KRAS突變上調(diào)，該突變通過p-ERK信號通路介導。此外，一些研究報道癌基因激活可以誘導PD-L1表達，代表先天免疫抵抗。 PD-L1在腫瘤細胞上的表達可以誘導為對T細胞反應有反應性，也可以通過致癌信號組成性表達。因此，在研究PD-L1表達時考慮CD8 + TIL的存在與否及其密度已經(jīng)變得重要。進一步研究了PD-L1表達與CD8 + TIL密度相結合的預后效果，并證明KRAS突變型腫瘤比KRAS野生型腫瘤具有更多的T細胞浸潤。最近的研究已經(jīng)確定，高TMB代表基因組不穩(wěn)定，這會誘導產(chǎn)生更多的新抗原來募集免疫細胞。此外，高TMB被證實與KRAS突變型NSCLC中的吸煙和DNA復制及DDR基因受損有關?？傊?，這些結果可以解釋為什么KRAS突變易受免疫療法的影響。5、FAK抑制劑Defactinib治療KRAS突變的NSCLC標題：Defactinib（VS-6063）在之前治療的晚期KRAS突變型非小細胞肺癌中的2期研究Defactinib（VS-6063）是一種選擇性的FAK口服抑制劑。根據(jù)TP53或CDKN2A改變的存在或不存在，將先前接受過晚期KRAS突變NSCLC治療的患者前瞻性分配到四個分子定義的隊列之一，并接受defactinib 400 mg口服BID的治療，直至疾病進展或無法耐受的毒性。主要終點是12周時的無進展生存期（PFS）。結果：55例患者入組。 平均年齡為62歲； 51％是女性。 先前治療的中位數(shù)為4（范圍1-8）。 15名（28％）患者達到了12周的PFS終點，其中一名患者獲得了部分緩解。 PFS中位數(shù)為45天。 臨床療效與TP53或CDKN2A狀態(tài)無關。 最常見的不良事件是疲勞，胃腸道和膽紅素升高，嚴重程度通常為1或2級。結論：在經(jīng)過大量預處理的KRAS突變型NSCLC患者中，defactinib單藥治療顯示出適度的臨床活性。 功效與TP53和CDKN2A無關。 Defactinib一般耐受良好。說了這么多，相信大家對于KRAS突變也有了更進一步的認識。最后文末設置了一些超鏈接，都是之前邱醫(yī)生發(fā)過的靶向治療和免疫治療的文章。對于靶向治療、免疫治療以及相關臨床試驗感興趣的朋友可以點進去，查看更加詳細的信息。另外，也可以直接來咨詢我，添加微信或者關注公眾號，能幫到您是我最大的榮幸。更多文章點擊這里晚期腫瘤長期生存，維持治療是關鍵！ALK靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究MET靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究BRAF靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究MSI相關介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療的十萬個為什么非小細胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼2019年11月20日
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