-
鐘建民主任醫(yī)師 江西省兒童醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 白質(zhì)消融性腦白質(zhì)病,是近期才為人們所認(rèn)識的腦白質(zhì)病,亦稱兒童共濟(jì)失調(diào)伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘化低下。屬常染色體隱性遺傳,基因位于染色體3q27和14q24,為真核起始因子異常所致。 該病臨床表現(xiàn)有特異性。患兒出生時精神運動發(fā)育正常,發(fā)病年齡為嬰幼兒晚期或兒童早期。癥狀出現(xiàn)前常有輕微頭顱外傷或感染史,同樣的原因可使癥狀進(jìn)一步加重,有時可導(dǎo)致嬰兒期和青春期早期患者發(fā)生昏迷。 該病也可表現(xiàn)為慢性進(jìn)展過程,常見癥狀為共濟(jì)失調(diào),構(gòu)音障礙,痙攣狀態(tài),步態(tài)異常,或僅表現(xiàn)輕微的智力損害。疾病晚期可表現(xiàn)為視神經(jīng)萎縮和輕度癲癇。疾病呈進(jìn)行性發(fā)展過程。嚴(yán)重類型可導(dǎo)致患者早期(2~6歲)死亡。中度類型可生存至青年期。較晚發(fā)病者可于青少年晚期和成人期起病,病變過程較輕微。白質(zhì)消融性腦白質(zhì)病腦脊液的典型特征為甘氨酸明顯升高。MRI表現(xiàn)具有較高特異性,表現(xiàn)為腦組織輕度腫脹,腦回略增寬,側(cè)腦室無擴(kuò)張或呈輕到中度擴(kuò)張。大腦半球白質(zhì)改變明顯,T1WI、T2WI受累白質(zhì)信號強(qiáng)度與腦脊液相等,病變早期缺乏以上典型改變。皮層下弓形纖維常常受累。內(nèi)囊后肢常受累,外囊和最外囊正常。本例患兒中外囊及最外囊也受累,尾狀核頭輕度腫脹,T2WI信號升高。 以運動障礙起病、運動障礙重于智力障礙、神經(jīng)影像學(xué)改變顯著重于臨床表現(xiàn)是本病的臨床特點,磁共振掃描是目前可靠的影像學(xué)檢查方法。臨床診斷還需除外其他遺傳性及獲得性腦白質(zhì)病,并找到相應(yīng)的致病突變基因方可確診。2009年08月05日
13425
4
3
-
吳永剛主任醫(yī)師 深圳市中醫(yī)院 針灸科 多灶性運動神經(jīng)病(multifocal motor neuropathy，MMN)是近年來被認(rèn)識的一種少見的脫髓鞘性周圍神經(jīng)疾病。1985～1986年，Parry等和Roth等人幾乎同時報道了4例純運動性神經(jīng)病，其臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性非對稱性肢體無力，以遠(yuǎn)端受累為主，電生理特征是在運動神經(jīng)上存在持續(xù)性多灶性傳導(dǎo)阻滯(conduction block，CB)，而感覺神經(jīng)沒有或只有很輕的受累。1988年，Pestronk等首次報道此病患者血清中抗神經(jīng)節(jié)苷脂GMl抗體水平升高，并對免疫治療有反應(yīng)。自此以后，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為此病不同于慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(CIDP)和運動神經(jīng)元病，而是一種單獨的疾病，稱之為多灶性運動神經(jīng)病。早在1982年，Lewis等就報道了5例臨床和電生理特征與此相類似的運動感覺性神經(jīng)病，2例經(jīng)皮質(zhì)類固醇治療后癥狀改善，目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這些病例為CIDP的變異型，它與MMN的不同點是前者有感覺神經(jīng)受累，且對皮質(zhì)類固醇治療有效。到目前為止，全世界報道的MMN已超過300例。 【病因和發(fā)病機(jī)制】 發(fā)病機(jī)制不清，血清中抗神經(jīng)節(jié)苷脂GMl抗體升高，應(yīng)用免疫治療可使癥狀有所改善，均提示此病是由免疫介導(dǎo)的。免疫反應(yīng)的確切機(jī)制和潛在的靶抗原仍不清楚。血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂GMl抗體、抗asialo-GMl抗體在MMN時常常升高，經(jīng)過治療抗體滴度下降后，一些患者癥狀改善，支持此類抗體在本病的發(fā)病機(jī)制中起一定的作用?？墒牵笞巧窠?jīng)體外實驗觀察發(fā)現(xiàn)，在郎飛節(jié)處有抗GMl抗體結(jié)合，并有繼發(fā)性補(bǔ)體激活，而神經(jīng)傳導(dǎo)檢查未見異常。有一部分患者盡管對免疫治療有反應(yīng)，但其血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體并不高；另一方面，在一些吉蘭-巴雷綜合征(GBS)、運動神經(jīng)元病、感覺運動性周圍神經(jīng)病和CIDP患者中也可有抗GMl抗體的升高，這些發(fā)現(xiàn)都對這些抗體的致病作用產(chǎn)生疑問。這些抗體的特異性和不同的臨床癥狀之間的相關(guān)性未被證實，因此到目前為止尚不清楚為什么相似的抗體會引起不同的疾病。 為了證實抗GMl抗體在MMN中的可能致病作用，在體內(nèi)和體外進(jìn)行了許多實驗。當(dāng)給予神經(jīng)內(nèi)注射或?qū)⑸窠?jīng)暴露于有多灶性CB、無下運動神經(jīng)元疾病的MMN患者高滴度抗GMl抗體血清時，可在體內(nèi)和體外誘發(fā)出局灶性CB，但用提純的抗GMl抗體時后者的結(jié)果未被證實。最近，用MMN患者的血清在有和沒有高滴度抗GMl抗體的情況下，在體外鼠遠(yuǎn)端運動神經(jīng)都可引出相似的阻斷效應(yīng)，提示或者是目前所用的檢測抗GMl抗體的方法不夠敏感，或者是MMN患者的血清成分而不是抗GMl抗體引起了CB。 MMN選擇性運動神經(jīng)受損害的機(jī)制尚不清楚。這可能反映了運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)不同的抗原成分或不同的表達(dá)，或者反映了運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)對損傷的易感性不同或?qū)p傷的修復(fù)能力的差異。 關(guān)于本病的病因所知甚少。目前推測可能與空腸彎曲菌感染有關(guān)，已報道有3例患者在患空腸彎曲菌腸炎后出現(xiàn)MMN的臨床表現(xiàn)和抗GMl抗體滴度升高，可能空腸彎曲菌的脂多糖成分(LPS)有誘導(dǎo)抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體產(chǎn)生的作用。 【病理】 雖然局灶性傳導(dǎo)阻滯的病理基礎(chǔ)是局灶性脫髓鞘，但很少在神經(jīng)活檢中得到證實，因為用于活檢的神經(jīng)大多是感覺神經(jīng)(最常見為腓腸神經(jīng))，結(jié)果或是正常，或是輕度的軸索喪失、輕度的脫髓鞘或是二者同時存在。同樣，感覺神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)的研究也僅提示有輕度的脫髓鞘改變。只有很少患者活檢做的是運動或混合神經(jīng)上鄰近CB的部位，病理發(fā)現(xiàn)為脫髓鞘改變伴洋蔥球形成，沒有炎性細(xì)胞浸潤。 【臨床表現(xiàn)】 多見于男性，男∶女為2.6∶1，多數(shù)起病年齡在20～50歲，平均40歲左右，病程3個月到30年不等。多數(shù)病程呈逐漸進(jìn)行性發(fā)展，個別患者病情呈階梯性變化，前一個癥狀和后一個癥狀之間可以相隔幾年，極少數(shù)可自發(fā)性緩解。 MMN的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性非對稱性肢體無力，沒有或只有很輕的感覺癥狀。無力常從遠(yuǎn)端開始，早期先出現(xiàn)上肢癥狀，最常見的表現(xiàn)是手部肌肉無力和萎縮，癥狀常左右不對稱，病情逐漸向近端進(jìn)展，后期下肢亦受累。在不到10％的患者中，無力以近端明顯或下肢癥狀較上肢重。肌無力癥狀按周圍神經(jīng)分布，特別是在尺神經(jīng)、正中神經(jīng)和橈神經(jīng)分布范圍內(nèi)。雖然肌萎縮在受累范圍內(nèi)經(jīng)常存在，但在疾病早期甚至后期肌萎縮可以不明顯，可能是受累肌肉沒有完全失神經(jīng)支配的緣故。2/3的患者有束顫和痙攣，肌顫動偶有報道。1/2的患者在相應(yīng)于肌無力和肌萎縮的部位有腱反射的減低，1/4有彌漫性腱反射的減低，其余腱反射正常，少數(shù)患者腱反射可以活躍。當(dāng)腱反射活躍伴發(fā)肌無力、肌萎縮和束顫時，MMN在臨床上與運動神經(jīng)元病很難鑒別。腦神經(jīng)和呼吸肌偶有受累。雖然麻木和感覺異常等癥狀有時會出現(xiàn)，體檢中只有20％的患者有很輕的感覺障礙。 到目前為止，只報道2例死亡的病例，均有20年以上的病程。多數(shù)患者病情緩慢發(fā)展，一些患者常因肌無力而使日常生活不能自理。 【電生理特征】 電生理特點是在運動神經(jīng)常見受壓部位之外存在持續(xù)性多灶性部分性傳導(dǎo)阻滯(CB)。CB的定義為在近端和遠(yuǎn)端刺激運動神經(jīng)時所得到的復(fù)合肌肉動作電位(CMAP)的波幅和(或)面積的下降不成比例。在以往的研究中，波幅下降的百分比確定為多少提示有CB存在，各學(xué)者之間意見不同。在Feasby等的研究中，肯定的CB定義為在沒有不正常的時間離散(temporal dispersion，TD)時，近端和遠(yuǎn)端相比，波幅和(或)面積下降＞20％。不正常的TD則定義為近端和遠(yuǎn)端相比CMAP負(fù)相波時程增加＞15％?？赡艿腃B定義為當(dāng)存在不正常的TD時，波幅和(或)面積下降＞30％。沒有不正常的TD對于區(qū)分CMAP波幅的下降是由于局灶性CB還是由彌漫性脫髓鞘所致來說是至關(guān)重要的。在彌漫性脫髓鞘時，各個神經(jīng)纖維之間傳導(dǎo)速度的不一致導(dǎo)致了近端刺激的CMAP時程的增加，其本身就會引起CMAP的波幅下降。在Katz等的研究中采用了更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來區(qū)分真正CB和慢性脫髓鞘和慢性軸索喪失時的CMAP的下降，肯定的CB為在負(fù)相波時程增加＜30％時，波幅和(或)面積下降＞50％?？赡艿腃B則為在負(fù)相波時程增加＞30％時，波幅和(或)面積下降＞50％。這是因為在慢性脫髓鞘時傳導(dǎo)速度范圍的增加，或在慢性軸索喪失時多相波的增加和運動單位電位數(shù)量的下降，都會引起不同運動單位電位的正相成分和負(fù)相成分的相互重疊和抵消(此現(xiàn)象稱為相位抵消)，從而導(dǎo)致CMAP波幅的下降，形態(tài)上很像真正的CB。CB反映的是局灶性脫髓鞘過程，因此盡管有CB存在，運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度可基本正常或稍有減慢，這一點與其他彌漫性脫髓鞘性神經(jīng)病如肥大性周圍神經(jīng)病有明顯的不同，后者的傳導(dǎo)速度呈普遍性顯著減慢。1999年，美國電診斷醫(yī)學(xué)協(xié)會提出了統(tǒng)一的CB診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括肯定的CB和可能的CB。肯定的CB診斷標(biāo)準(zhǔn)是：在沒有不正常的TD時，近端CMAP波幅與遠(yuǎn)端相比，在上、下肢神經(jīng)分別下降最少達(dá)50％和60％，可能的CB是：當(dāng)存在增加的TD時，CMAP出現(xiàn)上述相同的波幅下降，或者是沒有不正常的TD，低于上述標(biāo)準(zhǔn)10％的波幅下降。 在臨床實踐中，通過運用短距離刺激或稱英尺技術(shù)，即在一條神經(jīng)每隔2.0～2.5cm的位置上重復(fù)刺激神經(jīng)，至少在某些節(jié)段可以避免以上假性CB的產(chǎn)生。這一檢查方法能夠顯示出在一條神經(jīng)上CMAP波幅是像CB那樣突然降低還是像慢性脫髓鞘和慢性軸索喪失時逐漸降低。 運動性CB可以發(fā)生于任何一根或多根周圍神經(jīng)，也可發(fā)生于一根神經(jīng)的多個不同節(jié)段，由此稱之為“多灶性”。最常受累的神經(jīng)是上肢的尺神經(jīng)、正中神經(jīng)和下肢的腓神經(jīng)。運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度基本正?；蜉p度減慢，其他的脫髓鞘特征如遠(yuǎn)端潛伏期和F波潛伏期的輕度延長，不正常的時間離散等在運動神經(jīng)上也經(jīng)常存在，提示運動神經(jīng)纖維也同時存在輕度的彌漫性脫髓鞘改變。 另一個典型的電生理特征是即使在有運動性CB的神經(jīng)上感覺傳導(dǎo)檢查也正常。這種選擇性運動神經(jīng)受損害的機(jī)制尚不清楚。 肌電圖檢查可以見到纖顫、束顫和運動單位電位波幅和時限的增加，通常局限于有CB的神經(jīng)支配的肌肉，這一點可與運動神經(jīng)元病相鑒別，后者此種異常廣泛存在，可以在臨床正常的肌肉中見到。 【實驗室檢查】 血清肌酸磷酸激酶的活性常輕度或中度升高，而常規(guī)的血液和生化檢查通常在正常范圍。個別患者做血漿蛋白電泳時，可以發(fā)現(xiàn)IgM M-蛋白。 2/3的患者CSF檢查結(jié)果正常，1/3腦脊液蛋白含量可輕度增高(一般低于80 mg/dl，偶爾可達(dá)l00mg/d1)，這一點可幫助鑒別MMN和CIDP，CIDP時CSF蛋白常明顯升高。自1988年P(guān)estronk等的最初報道之后，在MMN患者的血清中通過ELISA方法常常能檢測出抗神經(jīng)節(jié)苷脂GMl抗體(多數(shù)是IgM抗體)，檢出率從20％到80％不等，有時能檢測出抗asialo-GMl抗體、抗GDla抗體或抗GM2抗體。這些抗體與本病的診斷和發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性仍不清楚，因為在GBS、運動神經(jīng)元病、感覺運動性周圍神經(jīng)病、CIDP的一些患者中也可檢測出此類抗體(多數(shù)是IgG抗體)，而在其他神經(jīng)和免疫性疾病中未發(fā)現(xiàn)此類抗體。因此僅發(fā)現(xiàn)抗神經(jīng)節(jié)苷脂GMl抗體升高不能作為MMN的特異性診斷依據(jù)。但是最近的研究認(rèn)為抗GMl IgM抗體的存在對鑒別MMN和下運動神經(jīng)元綜合征有幫助，抗GMl IgM抗體陽性有助于確定MMN的診斷，而陰性結(jié)果不能排除此病的診斷。 【診斷】 當(dāng)患者表現(xiàn)為以周圍神經(jīng)分布的慢性進(jìn)行性肌無力、肌萎縮，癥狀左右不對稱，以肢體遠(yuǎn)端受累為主，沒有或有很輕的感覺癥狀時，應(yīng)想到MMN的可能，確診必須做神經(jīng)電生理檢查，本病的特征性發(fā)現(xiàn)是1根或多根運動神經(jīng)局灶性傳導(dǎo)阻滯而相應(yīng)神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)檢查正常，其他異常如遠(yuǎn)端潛伏期和F波潛伏期的輕度延長，傳導(dǎo)速度的輕度減低，不正常的時間離散等在運動神經(jīng)上也常見到，對診斷有一定的價值。血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂GMl抗體的升高對診斷有幫助。 【鑒別診斷】 (一)CIDP 雖然MMN常與CIDP相關(guān)，但二者在許多點上可以區(qū)別。從臨床上講，CIDP的肌無力常為對稱性且影響肢體的近端，而MMN無力的典型表現(xiàn)是遠(yuǎn)端性且非對稱性。CIDP常見感覺運動同時受累，而MMN以運動癥狀為主，無感覺癥狀或有很輕的感覺受累。但是，CIDP有時也會表現(xiàn)為純運動性或(和)非對稱性。從病程上來講，CIDP常有緩解復(fù)發(fā)，而MMN呈進(jìn)行性發(fā)展，不經(jīng)治療很少出現(xiàn)緩解。從電生理上講，CIDP的特征是廣泛的運動和感覺傳導(dǎo)速度的減慢，伴遠(yuǎn)端潛伏期的延長，反映了彌漫性而非局灶性脫髓鞘過程。同樣，脫髓鞘伴洋蔥球樣形成、水腫和炎癥細(xì)胞浸潤經(jīng)常出現(xiàn)在CIDP患者的腓腸神經(jīng)活檢中，而MMN的神經(jīng)活檢中常看不到。CIDP的腦脊液蛋白常升高，而多數(shù)MMN的腦脊液蛋白正常，雖然血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體最早是在MMN中發(fā)現(xiàn)，但在CIDP中偶爾也可見到。CIDP和MMN另一個重要的區(qū)別點是對治療的反應(yīng)不同，類固醇激素和血漿置換對一部分CIDP患者有效，而對MMN不僅無效，有時還會加重病情。 (二)運動神經(jīng)元病 當(dāng)MMN在臨床上表現(xiàn)為肌無力、肌萎縮、束顫并有腱反射存在時，常被誤診為運動神經(jīng)元病(特別是脊肌萎縮癥)。其實，二者有本質(zhì)的區(qū)別。運動神經(jīng)元病是上、下運動神經(jīng)元的慢性變性疾病，而MMN主要是運動神經(jīng)的局灶性脫髓鞘改變，因此MMN一般不會出現(xiàn)腦神經(jīng)和上運動神經(jīng)元受累的表現(xiàn)。運動神經(jīng)元病多數(shù)病情發(fā)展較MMN快。運動神經(jīng)元病時肌無力是按脊髓的節(jié)段分布的，而在MMN的早期，肌無力嚴(yán)格按周圍神經(jīng)分布。例如，在正中神經(jīng)支配的大魚際肌(C8～T1)可有很明顯的無力，而在同一脊髓節(jié)段尺神經(jīng)支配的肌肉可以完全正常。運動神經(jīng)元病肌電圖檢查時，即使在臨床上未受累的肌肉也有廣泛的失神經(jīng)電位，而MMN的異常電位通常局限于有CB的神經(jīng)支配的肌肉。與MMN相比，運動神經(jīng)元病偶爾也可發(fā)現(xiàn)抗GMl抗體的升高，特別是在脊肌萎縮癥時，應(yīng)用免疫治療后，一些患者的癥狀也可改善。因此，當(dāng)運動神經(jīng)元病患者發(fā)現(xiàn)高滴度抗GMl抗體且以下運動神經(jīng)元受累為著時，可給予IVIg或免疫抑制劑試驗性治療。 【治療】 MMN是由免疫介導(dǎo)的這一假說促使了對此類患者進(jìn)行實驗性免疫治療。已報道對60多例MMN患者進(jìn)行的單獨的皮質(zhì)類固醇激素或合并血漿置換、免疫抑制劑的治療，結(jié)果只有很少的患者(1l％)有效，相當(dāng)一部分出現(xiàn)癥狀的惡化。同樣，血漿置換對絕大多數(shù)患者無效，個別患者應(yīng)用血漿置換后也出現(xiàn)臨床癥狀的加重和電生理指標(biāo)的惡化。在免疫抑制劑中，只有環(huán)磷酰胺(CTX)在先給予靜脈內(nèi)大劑量后繼續(xù)口服治療時才有比較持續(xù)的療效，單獨口服CTX效果差。此種治療在大劑量應(yīng)用時有一定的副作用，因此不適合輕病人和年輕患者，而且，CTX治療后的癥狀改善一般要經(jīng)過2～5個月的時間。其他藥物如硫唑嘌呤，因報道病例很少，很難得出對MMN有效的結(jié)論。 1992年，Kaji等首次應(yīng)用靜脈內(nèi)大劑量免疫球蛋白治療(IVIg)2例MMN患者，臨床癥狀得到改善。之后，許多學(xué)者就此治療進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)80％以上的MMN患者對大劑量IVIg治療有效。4組共46例MMN患者隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的交叉研究都證實了免疫球蛋白治療對于改善臨床癥狀和體征、減輕部分神經(jīng)運動傳導(dǎo)阻滯有確實療效。IVIg用法為0.4g/(kg·d)，連續(xù)5天為一療程，治療1周內(nèi)就可出現(xiàn)癥狀的改善，但作用只能持續(xù)幾周，因此需要周期性IVIg以維持療效。在新近受累的肢體癥狀改善比較明顯，而對時間長的病變作用不大?？墒?，IVIg的費用較高限制了它的使用，而且它并不能影響疾病的最終進(jìn)程。Meucci等研究發(fā)現(xiàn)同時口服小劑量環(huán)磷酰胺可以進(jìn)行性延長IVIg的使用周期。 IVIg的作用機(jī)制不清，目前認(rèn)為IVIg從多個水平上影響免疫系統(tǒng)，從而支持了MMN是由免疫介導(dǎo)的假說。MMN患者，應(yīng)用IVIg后臨床的改善并不伴隨著抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的持續(xù)降低，使此治療影響抗體的假說不能成立。在體外，用于治療的高濃度免疫球蛋白制劑能夠降低抗體的反應(yīng)性，因而推斷IVIg的作用機(jī)制可能是干擾抗體的結(jié)合能力或接近抗原的能力，但在MMN患者體內(nèi)IVIg作用的詳細(xì)機(jī)制尚不清楚。 近年來，有報道干擾素-βla(IFN-β1a)對少數(shù)MMN患者有效，Van den Berg Vos等在9例對IVIG有療效的患者中應(yīng)用IFN-βla，6例無效，其中4例因停用IVIG癥狀惡化，3例有效，且其癥狀改善較IVIG治療明顯。這一結(jié)果提示IFN-βla可能會成為MMN患者的有用選擇，特別是對IVIG治療無效的患者，肯定的結(jié)論尚需進(jìn)一步的對照研究。2009年03月18日22758
3
3
相關(guān)科普號
魏瑞理醫(yī)生的科普號
魏瑞理 副主任醫(yī)師
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
175粉絲7.9萬閱讀
全超醫(yī)生的科普號
全超 主任醫(yī)師
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
3401粉絲18.4萬閱讀
龔凌云醫(yī)生的科普號
龔凌云 副主任醫(yī)師
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
8002粉絲10.8萬閱讀