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2023年12月08日
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石勁松主治醫(yī)師 清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 嗯，這個(gè)問題是59歲做腦核磁檢查出雙側(cè)側(cè)腦室旁前后腳脫髓鞘病灶，并且有頭痛頭暈現(xiàn)象。 需要喝什么藥？ 哦，這是這樣，您既然已經(jīng)去醫(yī)院做了一些檢查，那肯定是，呃，醫(yī)生根據(jù)您的癥狀做了這個(gè)相應(yīng)的判斷啊，看您那個(gè)核磁，嗯，脫髓效病灶，看看是什么情況，到底是不是很多，如果說就是輕微的啊，不是說很多，那就要看您以往有沒有相應(yīng)的基礎(chǔ)疾病，嗯，比如還是說。 有沒有長期的高血壓呀，呃，高血脂啊，糖尿病啊，這些血管病的這種危險(xiǎn)因素，呃，如果有的話呢，啊，這些疾病都是都是可以造成顱內(nèi)種突C鞘改變的啊，如果說您既往嗯沒有這種上述這種疾病啊，就說平時(shí)身體都挺好的啊，什么毛病都沒有，確實(shí)咱們做了檢查也沒有這種高血壓，糖尿病，高血脂方面的疾病，嗯，如果說做出核磁檢查提示是這種，呃，雙側(cè)的這種存腦室旁的前后腳脫髓鞘病灶，哎，如果說確實(shí)都很明顯，那咱們就是說這是一個(gè)脫髓鞘的疾病，但是具體什么原因呢，還得需要您進(jìn)一步哦，到這種神經(jīng)內(nèi)科的門診去就診，然后做一些相關(guān)的檢查。 呃，藥的話呢，暫時(shí)先不著急需要吃什么藥，咱們需要明確了到底是什么原因造成的，然后再來對(duì)癥治療。2023年06月02日37
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 中風(fēng)與神經(jīng)疾病?脫髓鞘及自免腦二三事?2022-12-0519:29?發(fā)表于浙江1、總論中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾?。╥nflammatorydemyelinatingdiseases，IDDs）是一組與自身免疫相關(guān)的，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥脫髓鞘病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的一類疾病的總稱，病程可呈單相性或復(fù)發(fā)性，臨床常見有視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitisopticaspectrumdisorder，NMOSD），多發(fā)性硬化（multiplesclerosis，MS），急性播散性腦脊髓炎（acutedisseminatedencephalomyelitis，ADEM）等。近年來，MOG抗體疾病逐漸出現(xiàn)在人們的視野中，起初，研究人員在豚鼠實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎模型中（experimentalautoimmuneencephalomyelitis，EAE）將MOG識(shí)別為脫髓鞘抗體的靶點(diǎn)，后來于2011年有研究者提出在NMOSD患者的血清中存在人類全長MOG的自身抗體，認(rèn)為MOG抗體多存在于AQP4抗體陰性的NMOSD中，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)MOG抗體并不局限NMOSD，其臨床表現(xiàn)與多種IDDs有所重疊，又不盡相同，遂有學(xué)者提出將MOG抗體病歸類為一種獨(dú)立的臨床疾病亞型，但目前并沒有明確的臨床定位及診斷、治療標(biāo)準(zhǔn)，鑒于致病性MOG抗體在視神經(jīng)炎及橫貫性脊髓炎中最為常見，在MS中較為罕見，累及部位及臨床表現(xiàn)與AQP4抗體相關(guān)的IDDs有一定相似之處，而臨床上對(duì)于上述疾病及時(shí)、適當(dāng)?shù)闹委煂?duì)預(yù)后有著很大的影響。所以，本文就MOG抗體與AQP4抗體相關(guān)炎癥性脫髓鞘疾病在致病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查、治療等方面的異同進(jìn)行比較闡述，并補(bǔ)充了其在兒童患者中的研究進(jìn)展，旨在臨床上對(duì)疾病的早期識(shí)別、治療及預(yù)后有所幫助。2、致病機(jī)制2.1AQP4抗體的致病機(jī)制對(duì)于AQP4抗體病而言，可以將其描述為一種具有繼發(fā)性脫髓鞘改變的原發(fā)性星形膠質(zhì)細(xì)胞病，在疾病的過程中星形膠質(zhì)細(xì)胞、髓鞘和神經(jīng)元都發(fā)生了損傷性改變。AQP4多肽廣泛表達(dá)于位于視神經(jīng)，脊髓，下丘腦和最后區(qū)區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突上，其作為靶向抗原首先被T細(xì)胞識(shí)別，極化使T細(xì)胞形成CD4陽性（+）TH17亞型，作用于B細(xì)胞使之分化形成漿細(xì)胞并分泌抗AQP4-IgG抗體，此時(shí)并不會(huì)出現(xiàn)病理反應(yīng)。若在炎癥反應(yīng)的觸發(fā)下，中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞聚集，破壞了血腦屏障（bloodbrainbarrier，BBB）的完整性，抗體就會(huì)隨血液循環(huán)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS），與AQP4蛋白相互作用編碼18號(hào)染色體，于毗鄰血管和軟腦膜的星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上表達(dá)，引發(fā)補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑或星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，發(fā)生細(xì)胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞溶解或引發(fā)NF-kB信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，致使星形膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡及隨后的軸突變性和神經(jīng)元的死亡，最終造成嚴(yán)重的髓鞘脫失。另外，有研究提示AQP4抗體本身也同樣具有致病性，可以使星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能方面的損傷，而星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷可能會(huì)導(dǎo)致膠質(zhì)纖維酸性蛋白（Glialfibrillaryacidicprotein，GFAP）的釋放，因此我們也有望通過檢測(cè)腦脊液中GFAP的水平協(xié)助診斷NMOSD的急性期患者。AQP4抗體陽性疾病在發(fā)作的急性期常會(huì)表現(xiàn)出血腦屏障的顯著受損。Shimizu等從患者體內(nèi)取得單克隆重組抗體（recombinantantibodies，rAbs），將腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（brainmicrovascularendothelialcells，BMECs）暴露于這些抗體，導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子kBp65發(fā)生核轉(zhuǎn)移（nuclearfactorkBp65），緊密連接蛋白5表達(dá)下降，增加了大分子于血腦屏障的運(yùn)輸，而后通過膜蛋白質(zhì)組份分析論證這些抗體的靶點(diǎn)是葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose-regulatedprotein78，GRP78）。敲除患者體內(nèi)的GRP78抗體會(huì)降低疾病在BMECs內(nèi)的生物學(xué)活性。另外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也指出這些抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體可以危害到血腦屏障的功能，使血清白蛋白，免疫球蛋白G（immunoglobulinG，IgG），纖維蛋白原外滲入顱內(nèi)。因此，我們認(rèn)為至少在一些AQP4抗體陽性的患者中，GRP78作為一種抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體的作用靶點(diǎn)，可以促進(jìn)疾病的發(fā)作。同時(shí)，上述研究成果也提示，利用GRP78-IgG增加BBB通透性的生物學(xué)效應(yīng)，有望促成一種有待開發(fā)的治療手段應(yīng)用于CNS疾病，促進(jìn)血腦屏障對(duì)于大分子治療藥品的運(yùn)輸。目前，關(guān)于外周AQP4-IgG如何通過血腦屏障與星形膠質(zhì)細(xì)胞終足的AQP4結(jié)合仍不甚明確。一種可能的途徑是通過室周器官如最后區(qū)，在那里AQP4呈高表達(dá)且內(nèi)皮細(xì)胞缺乏緊密連接;另一種是直接通過血腦屏障，GRP78自身抗體與GRP78結(jié)合后可以通過NF-κB信號(hào)調(diào)節(jié)通路使血腦屏障通透性增加，使得AQP4-IgG可以通過BBB進(jìn)入顱內(nèi)，未來仍需要更多的研究對(duì)上述的機(jī)制進(jìn)行補(bǔ)充和驗(yàn)證。2.2MOG抗體的致病機(jī)制MOG是一種分子量為26-28kDa的糖蛋白，在哺乳動(dòng)物CNS的髓鞘最外層及少突膠質(zhì)細(xì)胞上特異性表達(dá)，在物種間呈現(xiàn)高度的保守性，其可以作為少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟的標(biāo)志物并參與了多種生物學(xué)活動(dòng)如微管穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)、補(bǔ)體經(jīng)典途徑等。MOG抗體病的病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為靜脈周圍與融合性并存的炎癥性白質(zhì)脫髓鞘病變，皮質(zhì)內(nèi)多見并伴有軸突部分保留及反應(yīng)性膠質(zhì)增生，其中以CD4+T細(xì)胞及粒細(xì)胞浸潤為主，與MS不同的是，罕見呈放射狀緩慢融合擴(kuò)大的白質(zhì)脫髓鞘病灶。與AQP4抗體相似的是，MOG抗體可存在于外周，當(dāng)炎癥介導(dǎo)的血腦屏障受損使得抗體識(shí)別特異性的抗原決定簇時(shí)才表現(xiàn)出致病性，而其確切的病理作用主要取決于其與T細(xì)胞的相互作用。一方面，其可以通過與髓鞘堿性蛋白（myelinbasicprotein，MBP）特異性T細(xì)胞的協(xié)同作用誘導(dǎo)血腦屏障的損傷及巨噬細(xì)胞的激活而隨后到來的抗體通過細(xì)胞毒性作用及補(bǔ)體激活效應(yīng)，最終導(dǎo)致脫髓鞘樣改變；另一方面，其可以同MOG特異性T細(xì)胞共同作用以增強(qiáng)T細(xì)胞的浸潤及激活，進(jìn)而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。而致病性T細(xì)胞及MOG抗體間的定量平衡可能與疾病的不同表型相關(guān)，若抗體滴度較高，則易表現(xiàn)出相關(guān)的脫髓鞘病變，反之則多呈現(xiàn)ADEM樣炎癥表現(xiàn)，且不同位置的病灶分布也受到了主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）基因多態(tài)性的影響。與AQP4抗體直接造成組織損傷不同的是，MOG抗體在抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presentingcells，APCs）的介導(dǎo)下發(fā)生的炎癥反應(yīng)，并且由于抗原定位及表達(dá)的差異，誘導(dǎo)發(fā)生組織損傷可能需要較AQP4而言水平更多的抗體。由于多數(shù)MOG抗體僅作用于人類的表位，因此增加了構(gòu)建體外模型的難度，故未來仍需要對(duì)MOG抗體的致病機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究，而藥理上我們也可以嘗試對(duì)上述途徑的干擾進(jìn)而探索可能有效的治療措施。3、臨床表現(xiàn)就性別及起病年齡而言，在MOG抗體病中，男女比例相當(dāng)，未見較大差別，而在AQP4抗體陽性的患者中女性則明顯多于男性，總體而言兩種抗體相關(guān)疾病在任何年齡都可出現(xiàn)，前者的中位發(fā)病年齡約為30歲，而后者多在40歲左右。MOG抗體疾病大部分患者預(yù)后較好，僅有少部分遺留了永久性殘疾，可能與發(fā)作時(shí)治療不及時(shí)或治療不當(dāng)有關(guān)，也有許多患者治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中以視神經(jīng)炎最為常見，通常發(fā)生在激素減量（激素用量＜10mg/d）或停用后不久（2m內(nèi)）。MOG抗體的存在時(shí)間與復(fù)發(fā)相關(guān)性尚不確切，若短暫存在則更傾向于單相病程，若持續(xù)存在可能提示復(fù)發(fā)、預(yù)后不佳，對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者我們?cè)诰S持治療期間可能需要酌情延長療程并定期進(jìn)行抗體的監(jiān)測(cè)。視神經(jīng)及脊髓受累在兩種抗體疾病中都很常見，而一些極后區(qū)受累出現(xiàn)的癥狀如頑固性的惡心、嘔吐、呃逆等，在MOG抗體陽性的患者雖也會(huì)出現(xiàn)，卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于AQP4抗體疾病的出現(xiàn)頻率。3.1脊髓炎最近，針對(duì)MOG-Ab及AQP4-Ab陽性相關(guān)橫貫性脊髓炎的回顧性研究提示，兩者脊髓炎的發(fā)病頻率及嚴(yán)重程度相當(dāng)，相對(duì)而言，MOG抗體患者更常見出現(xiàn)前驅(qū)感染癥狀（如流涕、咽痛、低熱、萎靡、咳嗽等），發(fā)病時(shí)更常見伴有ADEM樣表現(xiàn)，并更易出現(xiàn)相對(duì)較短節(jié)段的脊髓病灶，病灶較多且較易累及脊髓圓錐而出現(xiàn)神經(jīng)源性膀胱及男性勃起功能障礙，關(guān)于此點(diǎn)在診斷時(shí)應(yīng)注意與多發(fā)性硬化相區(qū)別，總的來說，其總體運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)好于AQP4抗體組，但若同時(shí)伴隨著腦干受累，癥狀包括呼吸功能不全，頑固性惡心嘔吐，構(gòu)音障礙，吞咽困難，眼肌麻痹，復(fù)視，眼球震顫，聽力障礙等，無論癥狀輕重，往往提示預(yù)后不佳；而AQP4抗體疾病的患者總體而言EDSS評(píng)分較高，脊髓炎發(fā)病時(shí)更易出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛（背痛最為常見），就恢復(fù)及復(fù)發(fā)而言，研究以50歲為界限，小于50歲的患者更易復(fù)發(fā)，而大于50歲的患者癥狀普遍較重，但這種年齡相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在MOG抗體陽性患者中并不適用，該組別患者嚴(yán)重的殘疾癥狀更傾向于多次復(fù)發(fā)后逐次遺留癥狀的累積。3.2視神經(jīng)炎R(shí)eindl等指出，MOG抗體疾病的臨床表現(xiàn)與年齡相關(guān)，小于9歲的兒童易表現(xiàn)出ADEM樣癥狀，且兒童患者比例不小，而大于9歲的患者更易表現(xiàn)視神經(jīng)和脊髓樣改變（如視神經(jīng)炎、脊髓炎、NMOSD、腦干腦炎等），其中以視神經(jīng)炎最為常見，通常表現(xiàn)為雙側(cè)及球后受累的長節(jié)段病灶，臨床上約有一半的患者在起病時(shí)雙眼同時(shí)出現(xiàn)了視力的嚴(yán)重減退，并且大多數(shù)患者起病時(shí)呈現(xiàn)嚴(yán)重的視神經(jīng)盤水腫，可伴有視乳頭周圍出血，這在AQP4抗體陽性視神經(jīng)炎中很少見，盡管MOG抗體陽性視神經(jīng)炎具有發(fā)病時(shí)視力嚴(yán)重減退、頻繁復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，但經(jīng)適當(dāng)?shù)闹委熀?，其總體預(yù)后較AQP4仍較好。而另一項(xiàng)針對(duì)高加索人的臨床回顧性研究中指出，部分MOG抗體陽性的視神經(jīng)炎及脊髓炎亦可頻繁復(fù)發(fā)最終導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾，其中視神經(jīng)損傷所致的功能性失明是最常見的后遺癥之一，并且經(jīng)過與AQP4抗體陽性視神經(jīng)脊髓炎的患者進(jìn)行對(duì)比，兩組的視網(wǎng)膜軸突損傷及視力受損程度同樣嚴(yán)重，只不過前者的損傷多由于較高的復(fù)發(fā)率累積，而后者更傾向于單次發(fā)病的嚴(yán)重程度。最近，有研究報(bào)道，在MOG抗體陽性的視神經(jīng)炎患者出現(xiàn)視力減退之前，約有半數(shù)的患者出現(xiàn)了類似于偏頭痛樣的癥狀，疼痛可從球部進(jìn)展至眶周、額部，這可能與炎癥及水腫的擴(kuò)散相關(guān)，提示我們?cè)谂R床中對(duì)于伴有前驅(qū)性頭痛癥狀的視力減退應(yīng)予以警惕。當(dāng)然兩種抗體相關(guān)的視神經(jīng)炎在臨床上亦有很多重疊，如都可累積雙眼且伴有眼周疼痛，都呈現(xiàn)頻繁的復(fù)發(fā)，感染或疫苗接種可能會(huì)誘發(fā)疾病的發(fā)作或復(fù)發(fā)，而懷孕及分娩對(duì)于疾病發(fā)作的影響目前尚無一致性的定論等，因此我們?cè)谂R床診斷上應(yīng)謹(jǐn)慎分析兩者的異同，并做出正確的判斷。3.3不典型癥狀近年來，在兩種抗體陽性疾病的患者中，臨床上都相繼發(fā)現(xiàn)了伴有可逆性后部腦病綜合征（posteriorreversibleencephalopathysyndrome，PRES）樣癥狀的臨床表現(xiàn)，顱腦MRI上表現(xiàn)為血管源性水腫，而這些患者可能伴有更長的病程。Shahd等對(duì)于兩種抗體陽性的患者進(jìn)行比較得出，MOG陽性的患者更易出現(xiàn)癲癇及腦炎的臨床表現(xiàn)，Wang等也同樣發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)論，MOG抗體陽性的患者除更常伴隨著腦炎的臨床表現(xiàn)外，部分患者檢測(cè)出了NMDA抗體，而在AQP4抗體組未檢測(cè)出自免腦相關(guān)抗體，且對(duì)比兩種抗體陽性患者的顱內(nèi)病灶發(fā)現(xiàn)，前者常累及皮質(zhì)并伴有迂曲樣強(qiáng)化，而后者更常見累及深部白質(zhì)及胼胝體區(qū)域。對(duì)于以上非典型癥狀為首發(fā)或主要臨床表現(xiàn)的患者，我們?cè)谂R床工作中應(yīng)謹(jǐn)慎處理、正確識(shí)別，以免錯(cuò)過最佳的治療時(shí)機(jī)和方案。綜上所述，與AQP4抗體陽性疾病相似的是，MOG抗體疾病最常見的臨床表現(xiàn)亦為視神經(jīng)炎或脊髓炎，雖有少見病例致殘嚴(yán)重，但就總體而言與AQP4抗體陽性患者相比，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、致殘及視力受損程度都較輕，臨床預(yù)后較好?；谏鲜鰧?duì)兩種抗體陽性患者發(fā)病特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)的比較，希望對(duì)疾病的早期識(shí)別及治療有所幫助，鑒于我們對(duì)于MOG抗體病的研究處于起步階段，未來仍需開展大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)一步探究?jī)煞N抗體相關(guān)疾病的異同。4、影像學(xué)表現(xiàn)4.1顱內(nèi)MRI對(duì)于兩種不同抗體陽性的患者顱腦病灶分析的結(jié)果揭示，兩組患者都發(fā)現(xiàn)了幕上及幕下的病灶，相比于AQP4抗體陽性患者的病灶多分布于極后區(qū)、室管膜周圍、水管周圍及下丘腦區(qū)域，MOG抗體陽性患者的顱內(nèi)病灶更大，呈散在分布，更傾向于分布在小腦、橋腦、中腦，和顳葉、額葉、頂葉的灰質(zhì)及近皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)域。另一項(xiàng)針對(duì)法國人群MOG抗體病的研究揭示，MOG抗體陽性的病灶更常見分布在丘腦和腦橋（P=0.031，P=0.007），而AQP4抗體陽性的患者則在延髓及極后區(qū)更為常見（P=0.004，P＜0.001），而病變位置的差異可以部分通過特定區(qū)域內(nèi)抗原的高表達(dá)來解釋。4.2脊髓MRI相似的是，兩者都可出現(xiàn)縱向廣泛的脊髓受累（＞3個(gè)椎體節(jié)段），在AQP4抗體陽性組更常見MRI信號(hào)的增強(qiáng)且病變呈中央彌漫性多不局限于灰質(zhì)，出現(xiàn)脊髓萎縮壞死的可能性較大；而MOG抗體組更常出現(xiàn)非連續(xù)的病灶（≥2個(gè)），多局限于灰質(zhì)，易累及脊髓圓錐，并可觀察到矢狀位線性T2高信號(hào)而在軸位上呈現(xiàn)“H征”，這種現(xiàn)象在MOG抗體疾病脊髓MRI中較為特異。4.3眼眶MRI相比于AQP4抗體陽性的患者而言，MOG抗體陽性的患者更易出現(xiàn)雙眼受累，盡管會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的視神經(jīng)水腫，但其視網(wǎng)膜神經(jīng)元丟失較少，并且視神經(jīng)病變較少累及視交叉和視束，但較多出現(xiàn)視神經(jīng)鞘及球周組織增強(qiáng)的信號(hào)，另外此類患者經(jīng)過靜注甲基潑尼松龍治療后恢復(fù)較好，就累及視神經(jīng)的位置而言，前者較常累及視覺傳導(dǎo)通路的靠后部位，而后者通常累及通路的靠前部分，但兩者存在一定交叉。5、實(shí)驗(yàn)室檢查5.1腦脊液檢查腦脊液分析兩種抗體陽性的組別差異不大，大多數(shù)患者中腦脊液相關(guān)參數(shù)正常，對(duì)于疾病的診斷缺乏特異性，有時(shí)腦脊液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)及蛋白水平會(huì)輕度增高，極少數(shù)患者可能會(huì)出現(xiàn)IgG寡克隆帶。先前的研究顯示，MOG抗體主要在外周的淋巴器官產(chǎn)出，故臨床中我們多數(shù)檢測(cè)血清抗體滴度，Mariotto等提出，若血清抗體滴度提示陰性而臨床上高度支持疾病時(shí)，對(duì)CSF進(jìn)行抗體的檢測(cè)可能會(huì)提供新的線索，另外，鞘內(nèi)是否作為抗體合成的場(chǎng)所之一在未來仍需進(jìn)一步探究。5.2血清學(xué)檢查MOG及AQP4抗體介導(dǎo)的相關(guān)疾病都屬于自身免疫相關(guān)的炎癥性脫髓鞘疾病，因此與機(jī)體的免疫功能關(guān)系密切。最近Liu等對(duì)患者兩種抗體陽性患者的外周血輔助T細(xì)胞亞群進(jìn)行了檢測(cè)，相比于健康對(duì)照組，兩組人群中Th17細(xì)胞亞群在疾病發(fā)作期及緩解期都有所增高（發(fā)作期高于緩解期），而在AQP4患者組中改變更明顯；對(duì)于MOG患者組，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）亞群的比例與臨床嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)；尚未發(fā)現(xiàn)在AQP4患者組發(fā)現(xiàn)與臨床嚴(yán)重程度相關(guān)的T細(xì)胞亞群的改變，但在該患者組，更傾向于伴有風(fēng)濕免疫相關(guān)指標(biāo)異常（如抗核抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體）。T細(xì)胞不同亞群在自身免疫調(diào)節(jié)中承擔(dān)著重要的角色，因此識(shí)別其在不同時(shí)期的變化對(duì)于疾病的診斷及判斷疾病的走向有著一定的指導(dǎo)意義，且臨床上我們進(jìn)行風(fēng)濕免疫指標(biāo)的篩查對(duì)于判斷抗體類型也有一定的參考價(jià)值。血腦屏障的破壞是NMOSD發(fā)病機(jī)制中重要的一環(huán)，而白蛋白商值（albuminquotient，即腦脊液與血清中白蛋白的比值）的增高在一定程度上反映了血腦屏障的完整性受損。在Chen等的研究中發(fā)現(xiàn)，在NMOSD患者中，MOG抗體陽性的患者異常albuminquotient比例顯著高于AQP4抗體陽性組（P=0.026），這表明前者發(fā)生血腦屏障受損更為普遍，但兩組albuminquotient的水平相近，就性別而言，MOG抗體陽性的女性患者及AQP4抗體陽性的男性患者更易從常規(guī)的治療中獲益，這對(duì)于我們?cè)诓煌巳夯颊咧休o以免疫抑制劑的選擇及時(shí)機(jī)具有一定的指導(dǎo)意義。此外，有研究報(bào)道，在MOG抗體陽性患者的血清中，觀察到對(duì)人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒W(wǎng)家族（HERV-W）的抗體反應(yīng)有所增加，而在AQP4抗體組并未發(fā)現(xiàn)相似的現(xiàn)象，上述結(jié)果的不同可能與兩種抗體不同的靶細(xì)胞相關(guān)，關(guān)于HERV-W家族相關(guān)多肽是否可以作為MOG抗體病的預(yù)后指標(biāo)及治療靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步探究。雖然腦脊液的檢測(cè)對(duì)兩種疾病的敏感性及特異性有限，但隨著研究的進(jìn)展及技術(shù)的進(jìn)步，實(shí)驗(yàn)室檢查在疾病的診斷及監(jiān)測(cè)中將變得越來越重要，我們也應(yīng)該繼續(xù)探索更多對(duì)疾病有篩查及判定意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。6、臨床治療6.1急性期發(fā)作急性期發(fā)作病情通常嚴(yán)重并且有較高的致殘風(fēng)險(xiǎn)，甚至威脅生命。兩組疾病的急性期治療相似，可以選擇大劑量糖皮質(zhì)激素如甲基潑尼松龍靜脈注射每日1g，持續(xù)3-5d，之后再改為口服并且逐漸減量防止早期復(fù)發(fā)。一項(xiàng)針對(duì)MOG與AQP4抗體陽性的視神經(jīng)炎臨床治療的研究提示，盡早啟動(dòng)激素治療更有助于長期的視力恢復(fù)。對(duì)于一些激素治療效果不理想的患者，可以給予血漿置換（plasmaexchange，PLEX）進(jìn)行治療，也有報(bào)道稱，而對(duì)于病情嚴(yán)重的患者，早期應(yīng)用血漿置換可以有效地提高臨床獲益，當(dāng)然也要謹(jǐn)慎評(píng)估適應(yīng)證及相關(guān)副作用。而對(duì)于激素及血漿置換使用受限或療效不佳的患者可以考慮丙種球蛋白治療，部分患者可能有效。6.2維持期治療臨床上，對(duì)于呈現(xiàn)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病的患者，常在急性期治療后繼續(xù)接受一定時(shí)間的免疫治療來降低疾病的復(fù)發(fā)率，包括激素類和非激素類的免疫抑制劑。對(duì)于AQP4抗體陽性的患者而言，所有的患者都需要接受維持期的治療；而對(duì)于MOG抗體陽性的患者，約有半數(shù)的患者呈單相病程，恢復(fù)較好，故在臨床中我們更建議根據(jù)患者急性期治療后神經(jīng)系統(tǒng)缺陷的恢復(fù)程度及復(fù)發(fā)情況綜合判斷是否開展維持期治療，而在隨訪期間定期監(jiān)測(cè)抗體的滴度可能對(duì)判斷疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有所幫助。由于我們對(duì)MOG抗體病的認(rèn)識(shí)仍處于起步階段，目前臨床上大多維持期治療是基于AQP4抗體疾病治療的經(jīng)驗(yàn)并進(jìn)行回顧性分析以判斷療效，兩種疾病現(xiàn)階段較為常用的治療相似，有利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤，丙種球蛋白、甲氨蝶呤、ofatumumab也可以作為一些患者的備選治療。而用于MS的免疫療法如β干擾素、glatirameracetate及那他珠單抗、阿侖單抗等對(duì)這兩種抗體病是無效甚至是有害的。最近，一項(xiàng)比較利妥昔單抗對(duì)兩種抗體病療效的前瞻性研究指出，相比于AQP4抗體組，MOG抗體組雖一定程度減緩了復(fù)發(fā)，但該組患者復(fù)發(fā)比例較高而復(fù)發(fā)的中位時(shí)間較短，并且用記憶B細(xì)胞作為中間媒介監(jiān)測(cè)療效時(shí)，觀察到在利妥昔單抗呈有效的生物學(xué)效應(yīng)時(shí)仍有三分之一的MOG抗體陽性的患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，表明由于兩種抗體不同的致病機(jī)制，利妥昔單抗對(duì)于MOG抗體陽性患者的療效可能并不如AQP4。這也表明，盡管MOG抗體陽性的患者不盡然需要維持期治療，但對(duì)于頻發(fā)復(fù)發(fā)或殘疾癥狀較重的患者，臨床中仍迫切地需要不斷探尋有效的針對(duì)性較強(qiáng)的靶向藥物。6.3新興治療策略研究發(fā)現(xiàn)，在NMOSD發(fā)作及復(fù)發(fā)的過程中，促炎癥因子白細(xì)胞介素6（cytokineinterleukin6，IL-6）的水平會(huì)增高，可以促進(jìn)CD4+Th細(xì)胞分化成T輔助細(xì)胞17（T-helpercell17，Th17），增強(qiáng)疾病特異性B細(xì)胞亞群的存活，進(jìn)而增加抗AQP4抗體的產(chǎn)生，因此其在一定程度上可以誘導(dǎo)疾病的發(fā)生。Kieseier等在臨床上對(duì)一位經(jīng)多種免疫抑制治療皆無效的AQP4抗體陽性的NMO患者給予托珠單抗（一種針對(duì)IL-6受體的重組人源化單克隆抗體）治療，后病情得以改善，而最近的一篇病例報(bào)告提出，一例MOG抗體陽性的NMO患者，在經(jīng)歷了多種免疫抑制劑（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等）治療均無效并持續(xù)復(fù)發(fā)后，給予托珠單抗治療使病情得到了穩(wěn)定的控制，并在超過4年多的時(shí)間里未再次復(fù)發(fā)，MRI未出現(xiàn)新的病灶，提示托珠單抗對(duì)于減少疾病的復(fù)發(fā)可能是有效的。Satralizumab是另一種靶向IL-6受體的單克隆抗體，一項(xiàng)針對(duì)于青少年及成年患者的III期臨床試驗(yàn)中提示，其可以降低AQP4抗體陽性NMOSD患者的復(fù)發(fā)率，但在AQP4抗體陰性的患者中未顯示出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。依庫麗單抗是一種人源化抗C5單克隆抗體，可以阻止補(bǔ)體C5向C5a和C5b的裂解，抑制膜攻擊復(fù)合物（membraneattackcomplex）的形成，阻止CNS中補(bǔ)體的級(jí)聯(lián)活化，從而減輕病灶區(qū)域的免疫炎性損傷。一項(xiàng)開放性的臨床研究結(jié)果顯示，對(duì)于AQP4抗體陽性的患者，依庫麗單抗可以降低疾病的復(fù)發(fā)頻率并且穩(wěn)定或提高患者神經(jīng)系統(tǒng)的功能，另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)得出依庫麗單抗可以降低疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)但對(duì)于殘疾的進(jìn)展未見顯著影響，2019年6月，依庫麗單抗被美國FDA獲批可用于AQP4抗體陽性的NMOSD成人患者的治療。最近的一項(xiàng)多中心前瞻性RCT證實(shí)了inebilizumab在AQP4抗體陽性NMOSD疾病中的作用，其作為靶向B細(xì)胞剔除單克隆抗體，與B細(xì)胞表面抗原CD19具有高親和力，能夠通過抑制抗體的產(chǎn)生而減少NMOSD的發(fā)作并有效預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)和相關(guān)的殘疾惡化，并且其輸注相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生率也較低，該藥物目前仍處于臨床試驗(yàn)階段。另外，在一項(xiàng)病例報(bào)告中提出，一個(gè)左眼視力完全喪失的AQP4抗體陽性NMOSD患者，在經(jīng)歷了激素沖擊治療后療效不佳，而經(jīng)歷了HA280免疫吸附治療后左眼視力有所恢復(fù)，而血清AQP4抗體滴度未見下降，提示HA280免疫吸附治療對(duì)于NMOSD患者可能有效（包括MOG抗體），但仍需大量的臨床試驗(yàn)去證明及相關(guān)的機(jī)制探討。兒童與成年的異同中國兒童MOG抗體病的臨床特征與高加索人群相似，最常見的表型為ADEM，其次是視神經(jīng)炎，顱內(nèi)病灶最常累及的部位是近皮質(zhì)區(qū)域的白質(zhì)，多數(shù)患者經(jīng)治療后恢復(fù)較好，未再復(fù)發(fā)，最后一次隨訪的EDSS評(píng)分中位數(shù)為1.0（0-3.5），神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥中以視力障礙最為常見，也有少數(shù)患兒遺留認(rèn)知功能障礙及癲癇的癥狀，這在幕上廣泛的白質(zhì)病變的患兒中更為常見，在臨床中我們對(duì)于此類患兒，除EDSS評(píng)分外，評(píng)價(jià)認(rèn)知功能恢復(fù)的程度也很必要；另外，研究人員在兒童中進(jìn)一步擴(kuò)展了前文所述年齡相關(guān)的MOG抗體不同的臨床表型，隨著年齡的增長，臨床表現(xiàn)呈漸變趨勢(shì)，從腦白質(zhì)營養(yǎng)不良樣（leukodystrophy-like）表型、ADEM樣表型逐漸過渡到視神經(jīng)及脊髓受累的表型，雖不絕對(duì)，但具有一定的參考意義，上述臨床的多變性及疾病的個(gè)體化可能與髓鞘的成熟過程及MOG上不同的抗原決定簇結(jié)合位點(diǎn)相關(guān)。兩種抗體陽性的患兒相比，MOG抗體陽性的患兒年齡相對(duì)偏小，較少累及極后區(qū)，在隨訪中致殘程度較低，復(fù)發(fā)時(shí)間更長（P＜0.05），這與成年患者頗為相似；就顱內(nèi)病灶而言，AQP4抗體陽性的患兒更常累及下丘腦和腦干區(qū)域，小腦腳附近的病灶更常見于MOG抗體組，而小腦腳附近較大的邊界不清的病灶或合并腦白質(zhì)營養(yǎng)不良樣病變對(duì)于伴有ADEM樣表現(xiàn)的MOG抗體病具有重要的提示意義。另一項(xiàng)多中心的前瞻性觀察研究提出，相比于AQP4抗體而言，MOG抗體在兒童中更加常見，與成年患者相似的是，男女比例仍相當(dāng)，臨床表現(xiàn)除常見的ADEM樣表現(xiàn)及視神經(jīng)炎外，還包括除ADEM外的腦炎、脊髓炎等，但脊髓病變累及圓錐的頻率較低，這點(diǎn)與成人有所不同，大多數(shù)患兒經(jīng)急性期治療（激素、丙種球蛋白、血漿置換）后恢復(fù)較好，但若由ADEM樣表型進(jìn)展為腦白質(zhì)營養(yǎng)不良樣表現(xiàn)，或出現(xiàn)雙側(cè)廣泛的皮質(zhì)腦炎并逐漸進(jìn)展為腦萎縮，則提示預(yù)后不良，另外，研究指出伴有非ADEM樣腦炎表現(xiàn)的患兒，相比于ADEM樣表型而言，其復(fù)發(fā)率較高且預(yù)后欠佳。Waters等提出，總的來說，MOG抗體病在兒童中多數(shù)呈單相病程，預(yù)后較好，在末次隨訪中EDSS評(píng)分較低，且顱腦MRI示殘余病灶很少；血清學(xué)抗體轉(zhuǎn)陰提示復(fù)發(fā)率更低但卻不能完全排除，而抗體陽性也不能說明與復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，因此，在兒童中不主張?jiān)谂R床沒有發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況下根據(jù)抗體的存在而應(yīng)用長期免疫治療，故隨訪過程中定期監(jiān)測(cè)血清抗體的滴度是有一定意義的，但仍需結(jié)合臨床表現(xiàn)等其他指標(biāo)進(jìn)行綜合性考量。對(duì)于臨床上少數(shù)反復(fù)發(fā)作的患兒而言，Hacohen等的研究結(jié)果顯示，維持性的靜脈注射免疫球蛋白則無論從年平均復(fù)發(fā)率（Annualizedrelapserates，ARR）還是EDSS評(píng)分上講，都使病情得到了最大的改善，相似的是硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗也會(huì)使復(fù)發(fā)率降低，長時(shí)間維持性糖皮質(zhì)激素對(duì)于成年患者有一定療效，但卻由于其較大的副作用而鮮用于兒童的治療；另外，研究指出患者反復(fù)發(fā)作的腦內(nèi)脫髓鞘病變導(dǎo)致組織完整性進(jìn)行性缺失，這可能會(huì)引發(fā)繼發(fā)性神經(jīng)軸損傷，并且可以對(duì)患者的認(rèn)知結(jié)果不良以及對(duì)免疫治療反應(yīng)下降的現(xiàn)象提供一種可能的解釋?？偨Y(jié)和展望近年來，MOG抗體疾病在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病中所占比例逐漸增大，其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查卻并不能用已知的某一疾病去涵蓋，盡管目前MOG抗體病的臨床定位仍不明確，但在臨床中其與AQP4抗體陽性疾病的鑒別診斷對(duì)于緩解期治療及預(yù)后判斷有重要意義。本文主要囊括截至目前為止最新的研究進(jìn)展，在致病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查等方面，對(duì)兩種抗體相關(guān)疾病進(jìn)行綜合比較并分類闡述，另外我們總結(jié)歸納了疾病現(xiàn)有的及一些亞臨床的治療方式，旨在有助于臨床中對(duì)于兩種疾病的早期識(shí)別及有效治療策略的制定。目前關(guān)于MOG抗體疾病的研究仍處于起步階段，其診斷及治療共識(shí)、可能的生物標(biāo)記物等研究正在積極的開展，可望在今后的研究中，可以通過更多的前瞻性的臨床實(shí)踐和亞臨床實(shí)驗(yàn)，在疾病發(fā)作時(shí)予以最適當(dāng)?shù)奶幚矸绞?，給予患者更好的照顧和關(guān)懷的同時(shí)，使患者獲得最優(yōu)的臨床療效。中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志??2020年11月第37卷第11期作者：王倩雯趙靜靜劉旭朱瑞霞（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）2023年01月20日1769
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)脫髓鞘及自免腦二三事2022-03-1519:29慢性炎性脫髓鞘性神經(jīng)根周圍神經(jīng)病（chronicinflammatorydemyelinatingpolyradiculoneuropathy，CIDP）是具有臨床和免疫學(xué)異質(zhì)性的、可治性的、免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病。其患病率為0.67/10萬-10.3/10萬。1956年，AustinJH描述了一組激素反應(yīng)性的復(fù)發(fā)性多發(fā)神經(jīng)??；1975年，DyckPJ等根據(jù)53個(gè)患者的臨床、電生理、病理學(xué)特點(diǎn)，定義了慢性炎性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病。根據(jù)2010年EFNS/PNS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，CIDP為進(jìn)展性或復(fù)發(fā)性周圍神經(jīng)病，病程超過2個(gè)月，具有電生理或病理學(xué)周圍神經(jīng)脫髓鞘的證據(jù)，免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)治療有效。當(dāng)患者臨床表現(xiàn)提示CIDP，但電生理不符合EFNS/PNS脫髓鞘診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，會(huì)給診斷帶來困難。若這些患者的神經(jīng)影像（神經(jīng)超聲或MRI）提示神經(jīng)增粗，或許會(huì)對(duì)診斷有所幫助。此外，抗神經(jīng)節(jié)及節(jié)旁蛋白IgG4抗體的發(fā)現(xiàn)具有重要的診斷和治療價(jià)值，該組患者具有相似的臨床特點(diǎn)，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的CIDP治療效果可能有限，而免疫抑制劑（包括傳統(tǒng)免疫抑制劑和單克隆抗體如利妥昔單抗）治療可能有效。本文從CIDP的臨床類型、診斷及治療幾個(gè)方面描述其進(jìn)展。01臨床類型經(jīng)典的CIDP臨床表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性或復(fù)發(fā)性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病，無力達(dá)峰時(shí)間通常超過2個(gè)月，常伴有感覺受損、腱反射消失或減低。有些患者可能急性起病（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院120名CIDP患者中急性起病者占18.1%），數(shù)日至數(shù)周達(dá)峰，反復(fù)復(fù)發(fā)，首次發(fā)病時(shí)可能診斷為GBS。CIDP變異型包括純運(yùn)動(dòng)型CIDP（puremotorCIDP）、純感覺型CIDP（puresensoryCIDP）、多灶性獲得性脫髓鞘性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)?。╩ultifocalacquireddemyelinatingsensoryandmotorneuropathy，MADSAM；或Lewis-Sumner綜合征，LSS）、遠(yuǎn)端為主型（demyelinatingsymmetricneuropathy，DADS）-CIDP、局灶性CIDP（focalCIDP）。根據(jù)本院120例CIDP總結(jié)的各個(gè)亞型的臨床特點(diǎn)及治療反應(yīng)見表1。不同亞型之間的區(qū)別在于近端或遠(yuǎn)端起病，對(duì)稱或不對(duì)稱，運(yùn)動(dòng)受累或感覺受累更重，同時(shí)不同類型對(duì)于丙種球蛋白或激素的治療效果也不同。IkedaS等研究不同亞型間電生理的差別，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端潛伏期和F波潛伏期在LSS中相對(duì)保留；運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度在DADS中明顯減慢。然而不同亞型間并沒有明確定義的界限，隨病程延長，各亞型也可相互轉(zhuǎn)變，如不對(duì)稱的LSS可能發(fā)展為對(duì)稱的經(jīng)典型，感覺為主型可能發(fā)展為經(jīng)典型。02???診斷進(jìn)展?????由于缺乏特殊的生物學(xué)標(biāo)記物，神經(jīng)傳導(dǎo)提示脫髓鞘性周圍神經(jīng)病對(duì)確診CIDP是必要的。目前最常用的CIDP診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然是EFNS/PNS2010年的標(biāo)準(zhǔn)，包括臨床標(biāo)準(zhǔn)、電生理標(biāo)準(zhǔn)及支持標(biāo)準(zhǔn)。電生理分為肯定的（definite）、很可能的（probable）及可能的（possible）。電生理標(biāo)準(zhǔn)基于1條或多條運(yùn)動(dòng)神經(jīng)具有提示獲得性脫髓鞘的特征（傳導(dǎo)阻滯、遠(yuǎn)端潛伏期及F波潛伏期延長、傳導(dǎo)速度減慢、異常波形離散）。近年來的研究強(qiáng)調(diào)對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)和電生理標(biāo)準(zhǔn)的正確解讀，否則會(huì)引起誤診。即使電生理表現(xiàn)出典型的脫髓鞘病變，也需排除其他可符合電生理標(biāo)準(zhǔn)的周圍神經(jīng)病，如軸索損害嚴(yán)重時(shí)（如快傳導(dǎo)纖維丟失）可引起傳導(dǎo)速度輕度下降（一般不超過最低速度的30%或DML的130%），需排除易嵌壓部位等。在2019中國慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病診治指南中強(qiáng)調(diào)診斷為排除性診斷。在臨床符合CIDP的病例中，仍需進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查來排除其他診斷，包括代謝性疾病如糖尿病、血管炎或免疫相關(guān)性如寡克隆球蛋白相關(guān)周圍神經(jīng)病，或血液系統(tǒng)腫瘤等副腫瘤性，及病史中查問藥物性或中毒性等疾病?；颊邞?yīng)進(jìn)行空腹血糖、糖化血紅蛋白、血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、甲功、維生素B12、血清蛋白電泳、免疫固定電泳、輕鏈、ANA等的檢查；還應(yīng)排除腓骨肌萎縮癥1A型（Charcot-Marie-Toothdiseasetype1A，CMT1A）、家族性淀粉樣變性（familialamyloidpolyneuropathies，F(xiàn)AP）等遺傳性疾病。CIDP的支持診斷包括腦脊液蛋白升高、白細(xì)胞正常；MRI或神經(jīng)超聲提示神經(jīng)或神經(jīng)根增粗；免疫治療有效。特異性抗體的發(fā)現(xiàn)、神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展對(duì)CIDP的診斷有幫助作用。2.1?抗神經(jīng)節(jié)及節(jié)旁蛋白IgG4抗體????約10%的CIDP患者中有抗郎飛結(jié)或節(jié)旁區(qū)蛋白的抗體，這些抗體是IgG4亞型的抗體，本身即具有致病性而非通過涉及其他效應(yīng)機(jī)制（補(bǔ)體或其他炎細(xì)胞），靶點(diǎn)是郎飛結(jié)或節(jié)旁的細(xì)胞黏附蛋白，包括節(jié)旁蛋白NF155、CNTN1、CASPR1，以及結(jié)蛋白NF140及NF186。節(jié)旁區(qū)位于郎飛結(jié)旁邊，是髓鞘邊緣（節(jié)旁袢）和軸索通過緊密連接（橫帶）接觸的地方。NF155位于節(jié)旁的髓鞘側(cè)，CNTN1和CASPR1位于軸索側(cè)形成復(fù)合物，三者的連接將髓鞘袢連接于軸索上。NF140和NF186位于郎飛結(jié)的軸膜上，和鈉通道聚集有關(guān)。抗NF155、CNTN1、CASPR1抗體會(huì)破壞軸索髓鞘袢的緊密連接，導(dǎo)致終末髓鞘袢脫落，軸索旁間隙增大，結(jié)與節(jié)旁電容增大，電流減少?？筃F155及抗CNTN1抗體陽性CIDP的病理學(xué)方面，可見有髓纖維密度輕度減少，伴散在軸索變性，無巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的脫髓鞘或洋蔥球形成（經(jīng)典CIDP通常會(huì)有巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的脫髓鞘）；電鏡下可見在節(jié)旁處終末髓鞘環(huán)從軸膜脫落，二者之間空隙增大，而抗體陰性的CIDP沒有節(jié)旁結(jié)構(gòu)的損害。臨床上，抗體陽性的CIDP患者亞急性起病多見，進(jìn)展較快，靜脈丙種球蛋白（intravenousimmunoglobin，IVIg）反應(yīng)差，對(duì)利妥昔單抗可能效果好；其中NF155抗體型占CIDP4%-18%，一般25歲左右亞急性起病，臨床運(yùn)動(dòng)重于感覺，遠(yuǎn)端重于近端，癥狀對(duì)稱，可出現(xiàn)感覺性共濟(jì)失調(diào)和震顫；IVIg效果差；激素部分有效；可能利妥昔單抗和血漿置換效果好?？筃F140和NF186抗體型占2%-5%，亞急性起病，感覺運(yùn)動(dòng)對(duì)稱受累，可出現(xiàn)感覺性共濟(jì)失調(diào)，可有顱神經(jīng)受累；IVIg及激素部分有效；可能利妥昔單抗效果好。CNTN1抗體型占1%-7%，25歲左右亞急性起病，運(yùn)動(dòng)重于感覺；近端及遠(yuǎn)端對(duì)稱出現(xiàn)，可出現(xiàn)感覺性共濟(jì)失調(diào)和震顫；IVIg效果差；激素部分有效；可能利妥昔單抗效果好。CASPR1抗體型占1%-3%，亞急性起病，運(yùn)動(dòng)重于感覺；癥狀較對(duì)稱；遠(yuǎn)端重于近端，可出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛；IVIg效果差；可能利妥昔單抗效果好。????有研究顯示，NF155抗體陽性的患者M(jìn)RI提示神經(jīng)根增粗較抗體陰性的患者明顯，F(xiàn)波潛伏期較抗體陰性患者長?？贵w的檢測(cè)方法主要有ELISA、流式細(xì)胞術(shù)、免疫組化（組織及細(xì)胞）、Westernblot。需要至少2種方法來確認(rèn)，避免假陽性。2.2?神經(jīng)超聲????大部分CIDP患者（86%-97%）有周圍神經(jīng)及神經(jīng)根超聲所示橫截面積（cross-sectionalarea，CSA）增粗。增粗模式不同，大部分患者輕度增粗，少部分患者明顯增粗，極少患者不增粗。和CMT1A患者相比，CIDP患者周圍神經(jīng)明顯增粗時(shí)具有不均勻的特點(diǎn)，而CMT1A患者的神經(jīng)增粗明顯且相對(duì)比較均勻，無節(jié)段性或串珠樣增粗的表現(xiàn)。HerraetsIJT等研究神經(jīng)超聲在診斷慢性炎性神經(jīng)病中的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)其敏感性高，從而提出神經(jīng)超聲作為神經(jīng)傳導(dǎo)的補(bǔ)充能夠明顯提高慢性炎性神經(jīng)病的檢測(cè)率。OudemanJ等比較C5-8神經(jīng)根的神經(jīng)超聲和MRI的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)超聲CSA在鑒別多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病（multifocalmotorneuropathy，MMN）和脊肌萎縮癥（spinalmuscleatrophy，SMA）時(shí)，以及鑒別免疫介導(dǎo)的神經(jīng)?。ò∕MN和CIDP）和SMA時(shí)，其曲線下面積（areaundercurve，AUC）比MRI要高。在鑒別免疫介導(dǎo)的神經(jīng)病和SMA時(shí)，神經(jīng)超聲的AUC高達(dá)0.870。????在不同患者中，CSA和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度（motorconductionvelocity，MCV）之間不存在明確的對(duì)應(yīng)關(guān)系。同一個(gè)MCV（如尺前臂段35m/s）可以對(duì)應(yīng)明顯增粗的CSA（37mm2），也可以對(duì)應(yīng)正常的CSA（7mm2）。03??磁共振成像????CIDP患者的核磁異常通常為頸神經(jīng)根及臂叢、腰骶叢、馬尾神經(jīng)增粗（37%-100%）、強(qiáng)化（0%-69%）和（或）T2信號(hào)增高（56%-100%）。常用的檢測(cè)序列包括短時(shí)反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（shorttauinversionrecovery，STIR）、磁共振神經(jīng)成像（magneticresonanceneurography，MRN）。KronlageM等用T2信號(hào)改變來鑒別CIDP和健康對(duì)照，AUC為0.81。VanRosmalenMHJ等定量測(cè)定C5/6/7神經(jīng)根的冠狀位上的直徑及矢狀位上的面積，炎性神經(jīng)病（CIDP及MMN）比HC大，其AUC為0.78-0.81。新興的三維神經(jīng)鞘信號(hào)增高并背景抑制馳豫增強(qiáng)快速采集成像（3Dnerve-sheathsignalincreasedbyinkedrest-tissuerapidacquisitionofrelaxationimaging，3DSHINKEI）技術(shù)分辨率高，可評(píng)價(jià)腰叢神經(jīng)根和節(jié)，可以更好地分辨神經(jīng)增粗和信號(hào)增加。一些研究提到CIDP中彌散張量成像（diffusiontensorimaging，DTI）信號(hào)的改變，但其信號(hào)的差別對(duì)比較小，可能不適用于臨床。04??治療????CIDP的治療可分為急性期的誘導(dǎo)治療和維持治療。激素、靜脈及皮下丙種球蛋白、血漿置換是有證據(jù)的有效的治療。4.1?急性期????急性期有效的誘導(dǎo)治療對(duì)改善患者癥狀及預(yù)防繼發(fā)軸索變性很重要，治療方法包括丙種球蛋白、激素、血漿置換。靜脈丙種球蛋白2g/kg分2-5d輸注，此外皮下丙種球蛋白[0.4g/（kg·周）×5周，每周分2或3次輸注]可能可以作為急性期治療。對(duì)有些病例需要重復(fù)免疫球蛋白的治療方能顯效。激素作為起始治療也有部分病例達(dá)到同樣的效果，可采用口服足量強(qiáng)的松（通常60mg/d起）或靜脈甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療。對(duì)免疫球蛋白或激素?zé)o效，或癥狀嚴(yán)重者可采用血漿置換，通常在2-4周內(nèi)隔天使用5-10次。皮質(zhì)類固醇、免疫球蛋白、血漿置換的有效率均為50%-80%，但首選何種作為第一治療目前難以抉擇。一般認(rèn)為，免疫球蛋白治療起效較激素快，但在治療數(shù)月后激素治療的緩解率較免疫球蛋白治療高的證據(jù)有限。在急性期經(jīng)過治療后無緩解的病例要重新評(píng)估診斷。4.2?慢性期????約85%開始時(shí)IVIg有效的患者需要維持治療，甚至有需要維持30年的病例報(bào)道。一般在第一次免疫球蛋白治療有效性開始減退出現(xiàn)病情加重時(shí)重新應(yīng)用，維持治療可選擇IVIg0.4-1.2g/kg每2-6周1次，可根據(jù)情況減量；皮質(zhì)類固醇的維持治療也可從大劑量起效后開始減量并維持6個(gè)月以上，口服強(qiáng)的松緩慢減量。國外也有研究表明皮下丙種球蛋白也是有效的維持治療。反復(fù)復(fù)發(fā)的患者可考慮試用免疫抑制劑，雖然沒有隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)的證據(jù)，但在小規(guī)模的病例組中，硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、利妥昔單抗等有效。其他一些免疫調(diào)節(jié)藥物，包括FcRn阻斷劑、補(bǔ)體抑制劑等尚在研究中。此外，抗神經(jīng)節(jié)和節(jié)旁蛋白IgG4抗體陽性的患者可能IVIg治療效果差，激素和血漿置換部分有效，利妥昔單抗效果好（375mg/m2每周，共4周，之后每月1次，共2次）。05??總結(jié)????CIDP是一組具有異質(zhì)性的免疫介導(dǎo)的多發(fā)神經(jīng)根周圍神經(jīng)病。早期準(zhǔn)確的診斷對(duì)于及時(shí)治療及預(yù)防不可逆的神經(jīng)病變具有重要價(jià)值。除了電生理，神經(jīng)超聲和MRI可作為診斷的有效補(bǔ)充手段。神經(jīng)節(jié)/節(jié)旁抗體和特殊的臨床亞型及治療反應(yīng)相關(guān)。發(fā)病機(jī)制相關(guān)的研究及相關(guān)藥物的研究仍有待深入。重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2021年7月第46卷第7期作者：牛婧雯管宇宙劉明生崔麗英（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科）2022年06月05日2539
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 中華眼科雜志脫髓鞘及自免腦二三事4月4日背景和目的脫髓鞘性視神經(jīng)炎（demyelinating optic neuritis，DON）泛指視神經(jīng)的炎性脫髓鞘病變，可引起急性或亞急性視力下降，是青壯年視力喪失的主要因素之一。DON的全球發(fā)病率為1.0/10萬-5.36/10萬，男女比約為1∶3。我國至今尚無DON的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。臨床研究結(jié)果顯示，其亞型具有種族特異性，典型DON包括特發(fā)性DON（idiopathic demyelinating optic neuritis，IDON）和多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）相關(guān)性視神經(jīng)炎（multiple sclerosis related optic neuritis，MS-ON），在高加索人中高發(fā)；視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）相關(guān)性視神經(jīng)炎（neuromyelitis optica spectrum disorder related optic neuritis，NMOSD-ON）在亞洲人群中高發(fā)；視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）在歐美人群的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中僅占1%-2%，而在亞洲人群中的比例可達(dá)到24%-48%。NMOSD-ON作為我國中青年DON患者中最常見的視神經(jīng)病變，在14億人口中的發(fā)病率和患病率不容忽視。本病易復(fù)發(fā)且致盲、致殘率高，5年復(fù)發(fā)率高達(dá)80%，近半數(shù)患者發(fā)生單眼盲，給家庭及社會(huì)帶來巨大負(fù)擔(dān)。近年來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病抗體在DON診斷和治療中的價(jià)值越來越受到關(guān)注。水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）抗體的發(fā)現(xiàn)，將NMO與MS區(qū)分開，并擴(kuò)展了NMOSD的定義。2015年提出的有關(guān)NMOSD的最新國際診斷標(biāo)準(zhǔn)，將AQP-4抗體陽性的視神經(jīng)炎納入NMOSD，其治療不同于經(jīng)典MS，早期需要使用免疫抑制劑預(yù)防復(fù)發(fā)。越來越多的研究結(jié)果表明，髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體相關(guān)疾病（MOG-IgG associated disorders，MOGAD）及其局限型視神經(jīng)炎的發(fā)病機(jī)制不同于MS和NMOSD。MOG抗體相關(guān)性視神經(jīng)炎（MOGantibodiesopticneuritis，MOG-ON）在兒童和復(fù)發(fā)視神經(jīng)炎患者中多見，部分具有慢性復(fù)發(fā)性炎性視神經(jīng)病變（chronicrelapsinginflammatoryopticneuropathy，CRION）的特點(diǎn)，糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)較好且糖皮質(zhì)激素依賴、易復(fù)發(fā)。隨著臨床研究深入，焦點(diǎn)問題隨即出現(xiàn)，各種亞型之間臨床癥狀重疊、出現(xiàn)抗體陰性的非典型視神經(jīng)炎概念、缺少規(guī)范的分類方法等，均給中國神經(jīng)眼科醫(yī)師的臨床工作帶來新的挑戰(zhàn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)神經(jīng)眼科學(xué)組2014年制定的《視神經(jīng)炎診斷和治療專家共識(shí)（2014年）》對(duì)提高我國視神經(jīng)炎的臨床診治水平發(fā)揮了重要的指導(dǎo)作用。目前，國內(nèi)、外尚缺乏針對(duì)DON診療的指南。隨著DON臨床診斷標(biāo)志物、疾病分型及不同亞型治療研究的深入，越來越多的臨床證據(jù)不斷涌現(xiàn)，迫切需要及時(shí)制定DON的診斷和治療循證指南，指導(dǎo)臨床進(jìn)一步規(guī)范開展工作。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)神經(jīng)眼科學(xué)組聯(lián)合蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心/世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）指南實(shí)施與知識(shí)轉(zhuǎn)化合作中心，按照循證指南制定的方法和步驟，開展相關(guān)指南的制定工作，以期提高DON的臨床診療水平。指南推薦意見本指南由指南指導(dǎo)委員會(huì)、指南共識(shí)專家組、指南外審專家組和指南制定工作組通過構(gòu)建臨床問題，系統(tǒng)查找、評(píng)價(jià)、綜合證據(jù)，制定新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或?qū)σ延邢到y(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行規(guī)范更新，調(diào)查患者意愿，組織專家共識(shí)會(huì)議，最終形成16條推薦意見，主要涉及DON的診斷、急性期治療、慢性期治療及隨訪管理等方面。（一）疾病診斷類推薦意見1. 推薦意見1：推薦DON的診斷條件：（1）急性視力下降，伴或不伴眼球轉(zhuǎn)動(dòng)痛。（2）至少合并以下2項(xiàng)異常：相對(duì)性瞳孔傳入阻滯、視野缺損、視覺誘發(fā)電位異常、色覺障礙。（3）排除缺血性、外傷性、壓迫及浸潤性、中毒性、營養(yǎng)代謝性、遺傳性視神經(jīng)病變等（1C）。建議對(duì)于初診懷疑DON者，同時(shí)評(píng)估對(duì)側(cè)眼視功能情況（2D）。推薦說明：依據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘血清抗體情況進(jìn)行臨床亞型診斷，考慮各臨床亞型之間癥狀可能交叉重疊，建議病因診斷優(yōu)先：（1）NMOSD-ON：視神經(jīng)炎伴AQP-4抗體陽性，或符合AQP-4抗體陰性NMOSD診斷的視神經(jīng)炎；（2）MOG-ON：視神經(jīng)炎伴有MOG抗體陽性；（3）MS-ON：依據(jù)2017年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷MS，并且視神經(jīng)炎至少發(fā)作1次；（4）IDON：AQP-4抗體和MOG抗體陰性，視力持續(xù)下降時(shí)間小于2周，視力在發(fā)病約3周開始恢復(fù)；（5）CRION：AQP-4抗體和MOG抗體陰性，至少復(fù)發(fā)1次，糖皮質(zhì)激素治療快速有效，表現(xiàn)出糖皮質(zhì)激素依賴特點(diǎn)，在糖皮質(zhì)激素減量或停藥后快速復(fù)發(fā)；（6）未歸類的視神經(jīng)炎：AQP-4抗體和MOG抗體陰性的非典型視神經(jīng)炎或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病伴發(fā)的視神經(jīng)炎。2. 推薦意見2：建議非典型視神經(jīng)炎及臨床可疑NMOSD行AQP-4抗體和MOG抗體檢測(cè)（2D）；建議AQP-4抗體陰性的NMOSD行MOG抗體檢測(cè)（2C）；推薦使用基于細(xì)胞底物的檢測(cè)法（cell-based assay，CBA）行AQP-4抗體檢測(cè)；熒光激活細(xì)胞分選法（fluorescence-activated cell sorting，F(xiàn)ACS）和CBA不可行時(shí)，可采取間接免疫熒光法（indirect immunofluorescence，IIF）檢測(cè)AQP-4抗體；推薦使用CBA檢測(cè)MOG抗體（1C）。推薦說明：證據(jù)評(píng)價(jià)組制定系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示AQP-4抗體檢測(cè)，F(xiàn)ACS的診斷正確率最高（正確率為0.9965，靈敏度為0.7，特異度為0.98），CBA次之（正確率為0.9574，靈敏度為0.72，特異度為0.97），酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）最低（正確率為0.6557，靈敏度為0.59，特異度為0.95），因此建議使用FACS和CBA行AQP-4抗體檢測(cè)。NMOSD的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)推薦采用CBA行AQP-4抗體檢測(cè)；ELISA和IIF均劣于FACS和CBA，IIF的診斷正確率為89.75%，而ELISA僅為65.57%，故在FACS和CBA無法進(jìn)行檢測(cè)的情況下，可行IIF檢測(cè)AQP-4抗體。2018年有關(guān)MOG腦脊髓炎診斷和抗體檢測(cè)的專家共識(shí)建議使用CBA，采用人全長MOG作為靶抗原行MOG抗體檢測(cè)；不推薦采用免疫組織化學(xué)方法，其靈敏度差，而有關(guān)其特異度的數(shù)據(jù)有限。3. 推薦意見3：建議急性期DON行常規(guī)眼眶MRI檢查（1D）；推薦常規(guī)眼眶MRI檢查序列，包括T1、T2、磁共振脂肪抑制技術(shù)、T1增強(qiáng)。掃描范圍：從眼球后部至顱內(nèi)視束，掃描層厚為2-3mm，層間距0-0.5mm（1D）。推薦說明：在視神經(jīng)炎急性期，視神經(jīng)異常率高達(dá)92%，眶內(nèi)段受累最為多見（87%），視束受累最為少見（10%）。MOG-ON累及長度多大于1/2視神經(jīng)長度；視交叉受累以NMOSD-ON多見。急性期視神經(jīng)炎MRI可表現(xiàn)為視神經(jīng)腫脹、增粗，在使用脂肪抑制技術(shù)的T2加權(quán)成像以及聯(lián)合使用脂肪抑制技術(shù)和釓噴酸葡甲胺增強(qiáng)的T1加權(quán)像中均為高信號(hào)，在冠狀面顯示效果最好。慢性期視神經(jīng)炎MRI主要表現(xiàn)為視神經(jīng)萎縮變細(xì)、視神經(jīng)鞘蛛網(wǎng)膜下腔增寬。MRI檢查的目的：一是排除導(dǎo)致視神經(jīng)病變的其他原因；二是檢查是否具有特異性脫髓鞘病灶。伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者建議完善頭顱和脊髓MRI。（二）急性期治療類推薦意見1. 推薦意見4：推薦雙眼受累或重癥IDON急性期進(jìn)行大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈輸注治療（1B）；對(duì)于已在恢復(fù)期的單眼IDON（發(fā)病3周最佳矯正視力可提高2行），不強(qiáng)烈推薦進(jìn)行甲潑尼龍靜脈輸注（intravenous methylprednisolone，IVMP）治療，不推薦以每千克體重直接口服1mg潑尼松作為起始給藥方式（2B）；推薦合并AQP-4抗體和MOG抗體陽性DON明確診斷后及早進(jìn)行IVMP治療（1C）。推薦說明：證據(jù)評(píng)價(jià)組更新Gal等Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)（AMSTAR2量表評(píng)分為高質(zhì)量），結(jié)果顯示IDON急性期靜脈輸注或口服糖皮質(zhì)激素后1、6個(gè)月及1年時(shí)最佳恢復(fù)視力與安慰劑對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。視神經(jīng)炎治療試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，與安慰劑對(duì)照組比較，靜脈輸注糖皮質(zhì)激素治療可加速視功能恢復(fù)；而口服糖皮質(zhì)激素治療組與安慰劑對(duì)照組比較，治療后6個(gè)月內(nèi)最佳恢復(fù)視力及視力恢復(fù)速度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)，口服糖皮質(zhì)激素治療組5年內(nèi)視神經(jīng)炎的復(fù)發(fā)率幾乎是靜脈輸注糖皮質(zhì)激素治療組（P=0.004）和安慰劑對(duì)照組（P=0.003）的2倍；5年內(nèi)MS轉(zhuǎn)化率可達(dá)30%?；谝暽窠?jīng)炎種族特異性，中國視神經(jīng)炎患者5年內(nèi)NMO轉(zhuǎn)化率高達(dá)40%，MS轉(zhuǎn)化率只有4.8%，因此中國IDON的治療不能完全依照視神經(jīng)炎治療試驗(yàn)的研究結(jié)果，建議針對(duì)恢復(fù)期的典型性單眼IDON，不強(qiáng)烈推薦進(jìn)行IVMP治療，同時(shí)也不推薦以每千克體重直接口服1mg潑尼松作為起始給藥方式。其他亞型尤其合并AQP-4抗體和MOG抗體陽性DON，明確診斷后及早進(jìn)行IVMP治療。治療方案：注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1g/d（兒童建議每千克體重20-30mg/d），連續(xù)靜脈輸注3-5d，后序貫減量；改為口服醋酸潑尼松（每千克體重1mg）或同等有效劑量甲潑尼龍。IDON或MS-ON可快速停用糖皮質(zhì)激素，其他亞型視神經(jīng)炎序貫減量，至少維持4-6個(gè)月，以避免早期復(fù)發(fā)。患者偏好：指南制定工作組針對(duì)大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療方案，對(duì)100例DON患者進(jìn)行調(diào)查，83%患者愿意接受該方案，12%患者選擇先觀察，必要時(shí)再進(jìn)行治療。2. 推薦意見5：急性期DON大劑量糖皮質(zhì)激素治療無效時(shí)，建議盡早開始血漿置換或免疫吸附治療（2D）；對(duì)于雙眼發(fā)作的重癥視神經(jīng)炎（視力0.1）伴AQP-4抗體陽性患者，建議盡早進(jìn)行血漿置換或免疫吸附治療（2C）。推薦說明：證據(jù)評(píng)價(jià)組制定系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，MS-ON（OR=0.78，95%CI：0.68-0.85，P骨質(zhì)疏松、消化道出血、精神疾病、惡性腫瘤等病史，充分告知糖皮質(zhì)激素治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)。在啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療前應(yīng)常規(guī)篩查排除潛在感染，包括細(xì)菌、真菌、病毒等，如結(jié)核桿菌、人類免疫缺陷病毒、梅毒螺旋體、丙型及乙型肝炎病毒等；在啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療前、后應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓、血糖濃度（空腹和餐后2h的血糖濃度）及心臟功能；出現(xiàn)血糖濃度和血壓水平增高、心率異常時(shí)，請(qǐng)?？漆t(yī)師及時(shí)診治。注意調(diào)整用藥量，避免糖皮質(zhì)激素減量期發(fā)生低血糖?？紤]使用糖皮質(zhì)激素會(huì)增加細(xì)菌、真菌和病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)存在結(jié)核桿菌、人類免疫缺陷病毒、乙型及丙型肝炎病毒再活化等可能，且免疫抑制患者一旦發(fā)生感染，更傾向出現(xiàn)嚴(yán)重且不常見感染，因此在啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療前應(yīng)常規(guī)篩查排除潛在感染。最近一項(xiàng)評(píng)估NMOSD急性期治療不良事件的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，急性期IVMP治療不良事件的發(fā)生率為36.7%，最常見的不良事件為高血糖（43.5%）和感染（29.0%）。證據(jù)評(píng)價(jià)組制定系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示視神經(jīng)炎患者糖皮質(zhì)激素治療后血壓升高的風(fēng)險(xiǎn)增加（n=3，OR=3.85%，95%CI：1.96%-6.54%，P、急性胰腺炎、過敏性休克等。因此，在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素前應(yīng)充分評(píng)估全身狀況，并告知患者潛在的風(fēng)險(xiǎn)。患者偏好：指南制定工作組針對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用相關(guān)注意事項(xiàng)，對(duì)100例DON患者進(jìn)行調(diào)查，61%患者愿意遵醫(yī)囑進(jìn)行血糖濃度、血壓監(jiān)測(cè)，71%患者愿意接受定期眼科檢查。2. 推薦意見15：推薦IST治療前須完善全身系統(tǒng)評(píng)估，包括進(jìn)行血液常規(guī)項(xiàng)目、肝腎功能、免疫球蛋白水平、肺部CT等檢查，排查潛在感染，合理制定疫苗接種計(jì)劃（1C）。建議硫唑嘌呤或MMF等免疫抑制劑治療期間應(yīng)聯(lián)合口服潑尼松4-6個(gè)月，且潑尼松劑量不低于10-20mg（或同等有效劑量甲潑尼龍），待免疫抑制劑完全起效后糖皮質(zhì)激素可逐漸減量至停藥（2D）。推薦IST治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)藥物劑量和藥物不良反應(yīng)，建議開始用藥后的第1個(gè)月每周監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝腎功能，隨后每1-3個(gè)月規(guī)律復(fù)查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝腎功能（1C）。建議定期檢測(cè)血清免疫球蛋白水平，發(fā)生低免疫球蛋白血癥時(shí)（IgG濃度肝炎病毒表面抗原和抗乙型肝炎病毒核心抗體、肺部CT及血液、尿液常規(guī)項(xiàng)目（1C）。推薦RTX輸注前預(yù)防性給予抗組胺類藥物，以降低輸注相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，若出現(xiàn)急性輸注反應(yīng)，可靜脈給予甲潑尼龍或地塞米松磷酸鈉注射液（1D）。建議間斷性應(yīng)用免疫球蛋白預(yù)防和降低發(fā)生感染的可能性。一旦患者出現(xiàn)不明原因發(fā)熱、咳嗽，呼吸困難等癥狀，建議立即停藥，并完善胸部CT檢查，以排除間質(zhì)性肺炎等可能（2D）；若發(fā)生低丙種球蛋白血癥，可考慮定期行IVIG治療（每月每千克體重0.4g）。推薦說明：證據(jù)評(píng)價(jià)組制定系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示有關(guān)RTX治療DON潛在不良反應(yīng)的報(bào)道涉及輸注相關(guān)不良事件（0.25，95%CI：0.173-0.286，P肝炎、肝功能衰竭，甚至死亡?？紤]中國為乙型肝炎病毒感染高發(fā)區(qū)域，推薦所有患者在應(yīng)用RTX前常規(guī)進(jìn)行乙型肝炎病毒表面抗原和抗乙型肝炎病毒核心抗體篩查，必要時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療?；颊咂茫褐改现贫üぷ鹘M針對(duì)RTX治療相關(guān)注意事項(xiàng)，對(duì)100例DON患者進(jìn)行調(diào)查，87%患者愿意定期復(fù)查B淋巴細(xì)胞亞群，70%患者愿意接受肺部CT檢查，50%患者愿意定期接受IVIG治療。2021年05月11日6028
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王夢(mèng)陽主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 神經(jīng)內(nèi)科 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）特發(fā)性炎性脫髓鞘病（IIDD）是一組與免疫相關(guān)、或存在遺傳易患性、病理上以脫髓鞘及炎性細(xì)胞浸潤表現(xiàn)為主的CNS脫髓鞘病，主要包括多發(fā)性硬化（MS）、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）、同心圓硬化、（急性）播散性腦脊髓炎等不同臨床表型。自身免疫性腦炎（AE）是指一類由自身免疫抗體介導(dǎo)的腦炎，主要包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎、邊緣性腦炎（LE）、其他AE綜合征等。由于在臨床和影像表現(xiàn)上，IIDD不同的臨床表型可與AE有一些相似性，尤其在前驅(qū)癥狀、主要癥候（如認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇、意識(shí)水平下降）上會(huì)有相似表現(xiàn)，早期臨床容易出現(xiàn)相互誤診的情況。因此，把握好兩者的診斷鑒別相當(dāng)必要。下面就兩者的臨床癥候、影像學(xué)等輔助檢查進(jìn)行對(duì)比分析。注意區(qū)分IIDD與AE的臨床癥候上述提到不同的IIDD臨床實(shí)體與不同的AE在臨床影像可能具有某些相似性，尤其在不能進(jìn)行相應(yīng)AE抗體檢測(cè)的情況下，更難進(jìn)行鑒別診斷。NMOSD是以視神經(jīng)、脊髓損傷為主的IIDD，盡管其診斷標(biāo)準(zhǔn)中有6大臨床核心表現(xiàn)，但當(dāng)早期無視神經(jīng)炎、急性脊髓炎兩大主要表現(xiàn)，而僅出現(xiàn)最后區(qū)綜合征（呃逆、惡心和嘔吐）或發(fā)作性嗜睡或其他急性間腦綜合征時(shí)，則容易與早期有相同癥狀的播散性腦脊髓炎、抗NMDAR腦炎等相混淆。所以，早期應(yīng)注意進(jìn)行水通道蛋白4（AQP4）抗體、抗NMDAR腦炎抗體的檢測(cè)來加以鑒別。NMOSD容易被患者和臨床醫(yī)師所忽視的早期臨床表現(xiàn)是節(jié)段性皮膚瘙癢癥狀。He等發(fā)現(xiàn)伴脊髓損傷的NMOSD患者中有64.4%（38/59）出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀，其中有16例為首發(fā)癥狀，所以，盡管瘙癢不少見，但患者常常不會(huì)主動(dòng)與醫(yī)生訴說，醫(yī)師也很少關(guān)注，甚至有患者主訴也未受到醫(yī)師重視。因此，應(yīng)注意瘙癢癥狀在NMOSD中的診斷價(jià)值，而瘙癢在AE當(dāng)中少見。MS或NMOSD還常有束帶感、痛性肌痙攣、Lhermitte征、核間性眼肌麻痹等相對(duì)特異的癥候，可作為臨床鑒別診斷的參考。在新AE診斷標(biāo)準(zhǔn)中特別提到抗NMDAR腦炎的6項(xiàng)臨床癥狀，即精神行為/認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)、言語障礙、意識(shí)水平低下、中樞性低通氣6大表現(xiàn)，這些癥狀在IIDD中相對(duì)少見，對(duì)于女性懷疑為抗NMDAR腦炎的患者還應(yīng)檢查是否有卵巢畸胎瘤的存在。與LE不同，抗NMDAR腦炎符合彌漫性腦炎的特點(diǎn)，其病變可累及邊緣系統(tǒng)之外，如皮質(zhì)、皮質(zhì)下、大腦白質(zhì)、腦干等部位，所以，將抗NMDAR腦炎從LE中分出，成為AE的一個(gè)單獨(dú)類型。當(dāng)抗NMDAR腦炎腦干及腦白質(zhì)受累時(shí)非常容易被考慮為IIDD，如圖1所示。此外，AE的臨床癥候有時(shí)也容易與病毒性腦炎相混淆。盡管AE（大部分為抗NMDAR腦炎）與病毒性腦炎相比，患者年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度、輔助檢查等差異不明顯，但AE起病時(shí)發(fā)熱癥狀、癲癇首發(fā)的比例要低于病毒性腦炎，且臨床進(jìn)展相對(duì)較慢，2周至數(shù)周才達(dá)高峰。而病毒性腦炎多在1周左右達(dá)高峰，很少有不自主運(yùn)動(dòng)、言語障礙、中樞性低通氣表現(xiàn)。AE中LE類型比較豐富，有抗富亮氨酸肢質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）抗體相關(guān)腦炎、抗γ-氨基丁酸β型受體（GABAβR）抗體相關(guān)腦炎、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體（AMPAR）抗體相關(guān)腦炎、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2抗體相關(guān)腦病、抗IgLON家族蛋白5（IgLON5）抗體相關(guān)腦病等。這些不同的LE有各自特征性表現(xiàn)，可與IIDD進(jìn)行鑒別。如LGI1抗體相關(guān)腦炎多表現(xiàn)為亞急性起病癲癇發(fā)作，以面-臂肌張力障礙發(fā)作（伴有“鬼臉樣”面部痙攣及反常的上臂抖動(dòng)，癥狀持續(xù)約幾分鐘，先兆期有“起雞皮疙瘩伴立毛發(fā)作”）為特征；有急性或亞急性認(rèn)知功能下降（以近記憶力和定向能力下降為著）；精神行為異常，可表現(xiàn)伴有幻視、幻聽等精神癥狀；部分有頑固性低鈉血癥、小腦性共濟(jì)失調(diào)等癥候。這些特點(diǎn)在IIDD的各個(gè)類型當(dāng)中都很少見。目前多數(shù)研究結(jié)果提示LGI1抗體相關(guān)腦炎極少與腫瘤相關(guān)，影像學(xué)在顳葉海馬處容易見到病灶（圖2），一般預(yù)后良好。抗GABAβR抗體相關(guān)腦炎常見于中老年男性，多為急性或亞急性起病，主要以癲癇、精神行為異常、記憶力下降為主征。其癲癇發(fā)作常為難治性全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，甚至可呈癲癇持續(xù)狀態(tài)，這在IIDD中很少見；多數(shù)患者伴有腫瘤史，其中小細(xì)胞肺癌占多數(shù)；這類患者一定要進(jìn)行胸部CT或PET-CT全身掃描以除外腫瘤的存在?？笽gLON5抗體相關(guān)腦病是近年新發(fā)現(xiàn)的一種AE，發(fā)病年齡常在60歲左右，臨床以口面部不自主運(yùn)動(dòng)等運(yùn)動(dòng)障礙和睡眠障礙為主，這些特點(diǎn)與IIDD、病毒性腦炎有所不同；基因?yàn)镠LA-DRB1*0501和（或）HLA-DRB1*1001表達(dá)?？笰MPAR抗體相關(guān)腦炎好發(fā)于女性（約90%），平均發(fā)病年齡為60歲，多存在顳葉海馬受累，臨床表現(xiàn)以認(rèn)知功能障礙為主，可伴有共濟(jì)失調(diào)、頭暈等癥狀，呈進(jìn)行性加重，容易與快速進(jìn)展其他原因造成的癡呆相混淆，相當(dāng)一部分合并腫瘤（有的隨訪發(fā)現(xiàn)腫瘤），對(duì)免疫治療有反應(yīng)，但復(fù)發(fā)率較高（約為50%）?？笴ASPAR2抗體相關(guān)腦炎的臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)異常、莫旺綜合征（表現(xiàn)以肌顫搐、肌強(qiáng)直、波動(dòng)性譫妄、失眠及多汗、心律失常、消瘦等自主神經(jīng)功能障礙為主）；這種腦病可通過莫旺綜合征表現(xiàn)與IIDD進(jìn)行鑒別。注意區(qū)分IIDD與AE的電生理檢查、影像學(xué)檢查之異同NMOSD盡管早期可能并無視力減退的臨床表現(xiàn)，但也應(yīng)注重視誘發(fā)電位檢查，往往可發(fā)現(xiàn)臨床下的P100潛伏期延長。NMOSD非患眼組的P100潛伏期與患眼組比較同樣延長，這提示非患眼的視神經(jīng)也有受累，這在AE當(dāng)中較少見。當(dāng)患者以呃逆、惡心和嘔吐等最后區(qū)綜合征起病或?yàn)橹饕R床表現(xiàn)時(shí)，一定要進(jìn)行頭顱MRI的相關(guān)檢查以除外NMOSD。近年來MOG抗體成為CNS脫髓鞘病的研究熱點(diǎn)，部分研究發(fā)現(xiàn)AQP4-IgG陰性的NMOSD合并抗MOG-IgG抗體陽性，且抗MOG-IgG抗體陽性患者部分合并腦炎，其臨床表現(xiàn)多樣。MOG抗體陽性的NMOSD患者更易侵襲視神經(jīng)（常累及視盤及與視盤相連的球后段視神經(jīng)）和下段脊髓，易出現(xiàn)視盤水腫，而AQP4抗體陽性多累及視神經(jīng)后段、視交叉和視束等部位，脊髓上段受累為主。二者的鑒別要點(diǎn)詳見表1。鑒別。至于同心圓硬化因有影像學(xué)的顯著特點(diǎn)易于與AE相鑒別，急性播散性腦脊髓炎與AE鑒別有一定難度，更多依靠相關(guān)AE抗體的檢測(cè)來加以判斷。腦電圖檢查對(duì)于抗NMDAR腦炎有較大價(jià)值，除彌漫性或多灶的慢波、偶爾可見癲癇波外，異常δ刷是抗NMDAR腦炎較特異性的腦電圖改變。抗AMPAR抗體相關(guān)腦炎在影像上可見受累部位以皮質(zhì)為主，也可累及基底節(jié)、腦室旁白質(zhì)。MRI的DWI可見有“皮質(zhì)綢帶征”，且腦萎縮（脊髓也可萎縮）相對(duì)進(jìn)展較快是其突出特點(diǎn)，尤其是“皮質(zhì)綢帶征”類似于克雅病的表現(xiàn)，有助于將其與IIDD進(jìn)行鑒別?？筃MDAR腦炎、LGI1抗體相關(guān)腦炎和抗GABApR抗體相關(guān)腦炎的臨床與影像學(xué)特點(diǎn)比較詳見表2。其共同特點(diǎn)是主要累及顳葉內(nèi)側(cè)區(qū)域（杏仁體與海馬），少數(shù)LGI1抗體相關(guān)腦炎可累及基底節(jié)。因此，對(duì)于這3種AE，應(yīng)更加關(guān)注其頭顱MRI是否存在顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)（可以是單側(cè)受累，一定要做FLAIR像檢查），PET-CT或動(dòng)脈自旋標(biāo)記可見上述區(qū)域病變呈高代謝改變。對(duì)于考慮為抗CASPAR2抗體相關(guān)腦炎應(yīng)特別注意神經(jīng)電生理檢查是否可見肌顫搐電位及纖顫電位，尤其在放松狀態(tài)下可見二聯(lián)、三聯(lián)的運(yùn)動(dòng)單位放電表現(xiàn)更有意義；F波和重復(fù)頻率電刺激可有后放電現(xiàn)象。對(duì)懷疑為抗IgLON5抗體相關(guān)腦病患者應(yīng)重點(diǎn)觀察其視頻多導(dǎo)睡眠腦電圖有無阻塞性睡眠呼吸暫停及快速眼球運(yùn)動(dòng)期睡眠行為障礙?？傊@些不同類型AE的腦電圖及神經(jīng)電生理特點(diǎn)是IIDD所不具備的，可憑此加以鑒別。總結(jié)神經(jīng)科臨床醫(yī)生除外通過免疫手段進(jìn)行抗體檢測(cè)來對(duì)IIDD、AE進(jìn)行鑒別診斷外，也應(yīng)從臨床癥候、影像學(xué)表現(xiàn)中把握不同類型疾病的相應(yīng)特點(diǎn)，這樣才能更好地理解和掌握IIDD與AE之間的異同，從而更好地為臨床服務(wù)。來源：戚曉昆, 郭起峰. 把握中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘病與自身免疫性腦炎的診斷與鑒別[J]. 中華神經(jīng)科雜志 , 2017 , 50 (10)MS影像上與AQP4抗體陽性NMOSD明顯不一致，尤其是脊髓病變往往小于2個(gè)椎體節(jié)段，且位于脊髓的偏心部位。腦內(nèi)病變除經(jīng)典的垂直于側(cè)腦室病灶外，還可累及皮質(zhì)及皮質(zhì)下部位，現(xiàn)統(tǒng)稱為近皮質(zhì)病灶?？筃MDAR腦炎的頭顱MRI除可累及邊緣系統(tǒng)外，病灶分布可超出邊緣系統(tǒng)范圍，如少數(shù)病例兼有MS的影像學(xué)特點(diǎn)，可累及大腦白質(zhì)或腦干，應(yīng)注意加以鑒別。至于同心圓硬化因有影像學(xué)的顯著特點(diǎn)易于與AE相鑒別，急性播散性腦脊髓炎與AE鑒別有一定難度，更多依靠相關(guān)AE抗體的檢測(cè)來加以判斷。腦電圖檢查對(duì)于抗NMDAR腦炎有較大價(jià)值，除彌漫性或多灶的慢波、偶爾可見癲癇波外，異常δ刷是抗NMDAR腦炎較特異性的腦電圖改變。抗AMPAR抗體相關(guān)腦炎在影像上可見受累部位以皮質(zhì)為主，也可累及基底節(jié)、腦室旁白質(zhì)。MRI的DWI可見有“皮質(zhì)綢帶征”，且腦萎縮（脊髓也可萎縮）相對(duì)進(jìn)展較快是其突出特點(diǎn)，尤其是“皮質(zhì)綢帶征”類似于克雅病的表現(xiàn)，有助于將其與IIDD進(jìn)行鑒別?？筃MDAR腦炎、LGI1抗體相關(guān)腦炎和抗GABApR抗體相關(guān)腦炎的臨床與影像學(xué)特點(diǎn)比較詳見表2。其共同特點(diǎn)是主要累及顳葉內(nèi)側(cè)區(qū)域（杏仁體與海馬），少數(shù)LGI1抗體相關(guān)腦炎可累及基底節(jié)。因此，對(duì)于這3種AE，應(yīng)更加關(guān)注其頭顱MRI是否存在顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)（可以是單側(cè)受累，一定要做FLAIR像檢查），PET-CT或動(dòng)脈自旋標(biāo)記可見上述區(qū)域病變呈高代謝改變。對(duì)于考慮為抗CASPAR2抗體相關(guān)腦炎應(yīng)特別注意神經(jīng)電生理檢查是否可見肌顫搐電位及纖顫電位，尤其在放松狀態(tài)下可見二聯(lián)、三聯(lián)的運(yùn)動(dòng)單位放電表現(xiàn)更有意義；F波和重復(fù)頻率電刺激可有后放電現(xiàn)象。對(duì)懷疑為抗IgLON5抗體相關(guān)腦病患者應(yīng)重點(diǎn)觀察其視頻多導(dǎo)睡眠腦電圖有無阻塞性睡眠呼吸暫停及快速眼球運(yùn)動(dòng)期睡眠行為障礙?？傊@些不同類型AE的腦電圖及神經(jīng)電生理特點(diǎn)是IIDD所不具備的，可憑此加以鑒別?？偨Y(jié)神經(jīng)科臨床醫(yī)生除外通過免疫手段進(jìn)行抗體檢測(cè)來對(duì)IIDD、AE進(jìn)行鑒別診斷外，也應(yīng)從臨床癥候、影像學(xué)表現(xiàn)中把握不同類型疾病的相應(yīng)特點(diǎn)，這樣才能更好地理解和掌握IIDD與AE之間的異同，從而更好地為臨床服務(wù)。來源：戚曉昆, 郭起峰. 把握中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘病與自身免疫性腦炎的診斷與鑒別[J]. 中華神經(jīng)科雜志 , 2017 , 50 (10)2019年11月24日5061
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陶拓宇副主任醫(yī)師 南京腦科醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 什么是肌電圖？肌電圖就是通過電刺激神經(jīng)、針扎入肌肉來檢查神經(jīng)、肌肉是否有問題一門技術(shù)。一般包括神經(jīng)傳導(dǎo)和針級(jí)肌電圖。如何寫肌電圖報(bào)告？中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)肌肉病學(xué)組等搞了一個(gè)規(guī)范[1]。病人如何看肌電圖報(bào)告？如果相信做檢查醫(yī)生，只要看一下報(bào)告結(jié)論就可以了。以下是對(duì)常見肌電圖報(bào)告結(jié)論做的解釋?；颊咴诳醇‰妶D報(bào)告時(shí)注意事項(xiàng)：肌電圖是一門主觀性極強(qiáng)的客觀性檢查，不同檢查者對(duì)同一個(gè)患者進(jìn)行檢查有可能出現(xiàn)完全相反的結(jié)果，因此，肌電圖報(bào)告可靠性只與檢查者水平有關(guān)，與醫(yī)院無關(guān)，而且做完肌電圖結(jié)果就出來了。附一份美國神經(jīng)肌肉電診斷學(xué)會(huì)推薦的一種報(bào)告樣本[2]參考文獻(xiàn)[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)肌肉病學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)肌電圖與臨床神經(jīng)生理學(xué)組.肌電圖規(guī)范化檢測(cè)和臨床應(yīng)用共識(shí)修訂版[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(11):950-964.[2]https://www.aanem.org/getmedia/ac9a1ad8-238a-4fc8-b3e1-86049bab33bd/Newsletter_Report.pdf.2019年09月13日13039
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2011年10月16日5677
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