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楊耀群主治醫(yī)師 中鐵十七局集團有限公司中心醫(yī)院 普外科 1.病理特征1.1組織學(xué)表現(xiàn)自身免疫性肝炎（AIH）的組織學(xué)表現(xiàn)具有獨特性，是診斷的重要依據(jù)之一。?界面性肝炎：這是AIH的典型組織學(xué)特征之一，表現(xiàn)為肝實質(zhì)與間質(zhì)（匯管區(qū)/纖維間隔）交界處的炎癥細胞浸潤，炎癥細胞向小葉內(nèi)延伸，導(dǎo)致肝細胞呈單個或小簇狀壞死、脫落，界面呈“蟲蛀”狀。根據(jù)界面破壞范圍，界面性肝炎可分為輕、中、重度。中度及以上界面性肝炎支持AIH診斷，但該表現(xiàn)也可見于其他慢性肝病，如病毒性或藥物性肝炎，不過程度一般較輕。?淋巴-漿細胞浸潤：多見于匯管區(qū)及其周圍，漿細胞分泌的免疫球蛋白有助于鑒別AIH與其他肝病。AIH以IgG陽性漿細胞為主，而其他疾病如原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）則以IgM陽性為主。但需注意，約30%的AIH患者漿細胞浸潤并不明顯甚至缺失。?“玫瑰花環(huán)樣”肝細胞：由35個水樣變性的肝細胞形成假腺樣結(jié)構(gòu)，因形似玫瑰花而得名，也可出現(xiàn)于毛細膽管膽汁淤積，但后者往往伴膽栓形成。?穿入現(xiàn)象：指淋巴細胞主動進入肝細胞的現(xiàn)象，多見于界面炎附近，是AIH的另一典型組織學(xué)表現(xiàn)。其出現(xiàn)數(shù)量與肝內(nèi)炎癥和纖維化程度呈正相關(guān)。發(fā)生穿入的細胞主要是CD8+T細胞，可誘導(dǎo)肝細胞發(fā)生凋亡，可能參與AIH的發(fā)病。?其他表現(xiàn)：還包括小葉中央壞死、多核或巨核肝細胞以及膽管損傷等。1.2免疫學(xué)異常AIH的免疫學(xué)異常主要體現(xiàn)在以下幾個方面：?自身抗體陽性：AIH患者血清中可檢測到多種自身抗體，這是診斷AIH的重要依據(jù)之一。根據(jù)血清自身抗體檢測，AIH分為3型：?1型：以抗平滑肌抗體（SMA）和（或）抗核抗體（ANA）陽性為特征，最常見。?2型：以抗肝腎微粒體抗體（LKM-1）陽性為特征，該型成人罕見。?3型：特征為抗可溶性肝抗原抗體/抗肝胰抗體（SLA/LP）陽性。?免疫球蛋白升高：AIH患者常伴有血清免疫球蛋白IgG升高。?細胞免疫異常：AIH患者體內(nèi)存在針對肝細胞的自身免疫反應(yīng)，CD4+T細胞、Th1、Th2、Treg、Th17等多種細胞參與了AIH的發(fā)生發(fā)展。其中，CD8+細胞毒性淋巴細胞是主要的效應(yīng)細胞。#2.診斷方法2.1臨床表現(xiàn)評估自身免疫性肝炎（AIH）的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且缺乏特異性，但對診斷仍具有重要提示作用。AIH多見于女性（占比約70%），各年齡段和各種族均可發(fā)病。2型AIH常見于兒童，約20%的成人患者在60歲后發(fā)病。其發(fā)病率為0.1‰0.2‰，常合并其他自身免疫性疾病。少數(shù)患者可能發(fā)生暴發(fā)性肝炎和肝功能衰竭，部分患者尤其是老年人可能無癥狀。急性AIH的臨床表現(xiàn)為黃疸、關(guān)節(jié)疼痛、食欲不振和乏力，肝組織活檢可能是急性肝炎的表現(xiàn)；部分患者雖有急性肝炎癥狀，但肝活檢卻顯示為纖維化或肝硬化等慢性肝病表現(xiàn)。AIH也可能隱匿起病，僅在進展到失代償期肝硬化后才有臨床表現(xiàn)，常見于老年人。越來越多的AIH是因體檢或其他疾病就診時發(fā)現(xiàn)肝臟生化指標(biāo)異常而診斷的。體格檢查可能正常，也可能出現(xiàn)肝腫大、脾腫大、黃疸等慢性肝病表現(xiàn)。2.2實驗室檢查實驗室檢查在AIH的診斷中起著關(guān)鍵作用。AIH以血清轉(zhuǎn)氨酶升高為主，伴堿性磷酸酶輕度升高為特征。免疫學(xué)檢查顯示高循環(huán)γ球蛋白和高滴度的自身抗體。根據(jù)血清自身抗體檢測，AIH分為3型：?1型：以抗平滑肌抗體（SMA）和（或）抗核抗體（ANA）陽性為特征，最常見。ANA陽性率可達70%80%，SMA陽性率約為60%。?2型：以抗肝腎微粒體抗體（LKM-1）陽性為特征，該型成人罕見。LKM-1陽性率在兒童AIH患者中可達20%30%。?3型：特征為抗可溶性肝抗原抗體/抗肝胰抗體（SLA/LP）陽性。SLA/LP陽性率約為10%。此外，約20%的AIH患者自身抗體陰性，但通常免疫球蛋白IgG升高。血清IgG升高是AIH的重要實驗室指標(biāo)之一，IgG水平可升高至正常上限的23倍。其他自身抗體如抗瓜氨酸肽抗體（CCPs）在9%的AIH患者中陽性，且此類患者組織學(xué)肝硬化表現(xiàn)較多，因肝功能衰竭死亡的風(fēng)險較高?？谷ネ僖核崽堑鞍资荏w和抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）等也可在部分患者中檢測到。2.3肝組織活檢肝組織活檢是AIH診斷的“金標(biāo)準”，對明確診斷和評估疾病嚴重程度至關(guān)重要。AIH的肝組織學(xué)典型表現(xiàn)為匯管區(qū)及門靜脈周圍漿細胞-單核細胞浸潤，界面炎，常伴門靜脈周圍肝細胞氣球樣變和玫瑰花結(jié)形成。這些病變最終導(dǎo)致門靜脈周圍纖維化。肝組織學(xué)檢查可見不同程度的肝小葉炎癥壞死，如點灶狀壞死、嗜酸性小體形成、融合性壞死或橋接壞死。急性重型AIH肝小葉炎癥壞死較明顯，急性暴發(fā)性AIH可見典型大面積全小葉壞死。多數(shù)急性肝炎表現(xiàn)的AIH組織學(xué)特征為慢性表現(xiàn)，即橋接樣纖維化或肝硬化。肝組織學(xué)活檢不僅可支持AIH的診斷，還能幫助評估疾病的活動度和纖維化程度，為治療方案的選擇和預(yù)后評估提供重要依據(jù)。#3.治療策略3.1一線治療方案自身免疫性肝炎（AIH）的一線治療方案主要基于免疫抑制治療，目的是迅速控制炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)病情緩解，防止疾病進展至肝硬化或肝功能衰竭。?糖皮質(zhì)激素單用或聯(lián)合硫唑嘌呤：潑尼松（龍）是誘導(dǎo)緩解治療的常用藥物，初始劑量為0.51.0mg/kg/d（通常3040mg/d），并逐漸減量以誘導(dǎo)生化緩解。對于年輕患者，可應(yīng)用大劑量的潑尼松龍1mg/kg或60mg/d；若轉(zhuǎn)氨酶水平開始下降，每周減量10mg直至減至20mg/d，隨后緩慢減至10mg/d，直到肝功能檢查正常才可進一步減量。聯(lián)合治療時可在潑尼松（龍）基礎(chǔ)上再加用硫唑嘌呤1mg/kg/d（通常50mg/d），聯(lián)合治療可提高緩解率并減少糖皮質(zhì)激素的用量。有學(xué)者提倡潑尼松龍治療23周后再加用硫唑嘌呤，因為糖皮質(zhì)激素治療的效果可進一步證實AIH的診斷，且可避免硫唑嘌呤的肝毒性與治療無反應(yīng)相混淆。然而，對于老年患者或有合并癥（如高血壓、骨質(zhì)疏松和糖尿病）者，潑尼松龍的用量需保持最小量，潑尼松龍2030mg/d和硫唑嘌呤12mg/kg即可。?布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤：布地奈德是一種二代糖皮質(zhì)激素，具有首過效應(yīng)，90%的藥物可被肝臟清除，局部組織濃度高且全身不良反應(yīng)相對較少。多項研究證實布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤的有效率及不良事件發(fā)生率均優(yōu)于潑尼松（龍）聯(lián)合硫唑嘌呤。中國的一項meta分析也支持此觀點。因此，美國肝病研究學(xué)會（AASLD）已將布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤作為AIH的一線治療方案。但在肝硬化患者中，因門脈系統(tǒng)側(cè)支循環(huán)的開放，布地奈德可直接進入體循環(huán)而喪失優(yōu)勢，故不推薦這類患者使用。3.2二線治療方案對于一線治療無應(yīng)答或不耐受的患者，二線治療方案是重要的替代選擇。?嗎替麥考酚酯（MMF）聯(lián)合潑尼松：MMF是一種次黃嘌呤核苷酸抑制劑，可抑制鳥嘌呤核苷酸的合成，從而抑制T淋巴細胞和B淋巴細胞內(nèi)DNA的復(fù)制。在一項meta分析中，MMF+潑尼松聯(lián)合用藥被證明是最廣泛使用的二線治療，使89%的患者獲得了組織學(xué)緩解。甚至有研究表明，與標(biāo)準治療相比，強的松聯(lián)合MMF作為一線治療使AIH患者轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平緩解率更高，無應(yīng)答率更低。但潑尼松（龍）聯(lián)合MMF方案能否取代一線方案尚沒有足夠的隨機對照試驗驗證。值得注意的是，有研究表示，對硫唑嘌呤無應(yīng)答的AIH患者對MMF的療效亦較差。此外，MMF的不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、感染風(fēng)險、感覺異常、胃腸道癥狀和淋巴組織增生性疾病。?鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：環(huán)孢素（CyA）和他克莫司（TAC）都是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。在一項關(guān)于TAC作為二線方案治療AIH的多中心研究顯示，TAC對78%的患者有效，且安全性良好，可以考慮用于治療不適合經(jīng)典一線方案的AIH患者。在另一個使用TAC作為替代治療的多中心研究中，80位患者（不耐受一線治療的患者34例，無應(yīng)答的患者46例）在隨訪結(jié)束時，72.5%的患者獲得了完全緩解，12.5%的患者因嚴重不良反應(yīng)（其中包括神經(jīng)系統(tǒng)副作用4例、高血壓和全身性水腫2例、胃腸道副作用2例、脫發(fā)1例、腎功能衰竭1例）而停藥。總體而言，MMF、CyA、TAC均是有效的替代治療方案。但多項研究均提示MMF對硫唑嘌呤無應(yīng)答的AIH患者完全緩解率低，對硫唑嘌呤不耐受的AIH患者完全緩解率高；而相較于MMF，TAC在硫唑嘌呤無應(yīng)答的AIH患者中應(yīng)答率更高。3.3治療目標(biāo)與監(jiān)測治療AIH的目標(biāo)是獲得并維持生化緩解和肝組織學(xué)緩解，以防止疾病進展。?治療目標(biāo)：生化緩解是指血清氨基轉(zhuǎn)移酶和IgG水平恢復(fù)正常。肝組織學(xué)緩解是指肝組織學(xué)炎癥活動消失，纖維化程度不再進展。治療目標(biāo)是維持免疫抑制治療療程在3年或獲得生化緩解后2年以上。?監(jiān)測與評估：建議在治療過程中定期監(jiān)測血清氨基轉(zhuǎn)移酶、IgG水平和肝功能指標(biāo)。對于治療過程中反跳或停藥后復(fù)發(fā)者，可采用聯(lián)合治療方案進行治療。在停藥前，建議再次進行肝組織學(xué)檢查，獲得肝組織學(xué)緩解者方可考慮停藥。此外，對于接受糖皮質(zhì)激素治療的AIH患者，建議在基線時和每年進行骨密度檢測，并適當(dāng)補充維生素D和鈣劑，骨質(zhì)疏松嚴重者可使用雙磷酸鹽類藥物治療。#4.總結(jié)自身免疫性肝炎（AIH）是一種復(fù)雜的慢性炎癥性肝臟疾病，其診斷和治療需要綜合多方面的信息和手段。通過對病理特征、診斷方法和治療策略的深入研究，我們對AIH的認識和管理能力得到了顯著提升。從病理特征來看，AIH的組織學(xué)表現(xiàn)如界面性肝炎、淋巴-漿細胞浸潤、“玫瑰花環(huán)樣”肝細胞和穿入現(xiàn)象等具有重要診斷價值。這些特征不僅為診斷提供了依據(jù)，還幫助我們理解了AIH的發(fā)病機制。免疫學(xué)異常方面，自身抗體陽性、免疫球蛋白升高以及細胞免疫異常等進一步揭示了AIH的免疫病理機制。在診斷方法上，臨床表現(xiàn)評估、實驗室檢查和肝組織活檢三者相互補充，共同構(gòu)成了AIH的診斷體系。臨床表現(xiàn)雖缺乏特異性，但對診斷有提示作用；實驗室檢查中的自身抗體檢測和免疫球蛋白水平測定是診斷的關(guān)鍵指標(biāo)；肝組織活檢作為“金標(biāo)準”，能夠明確診斷并評估疾病嚴重程度。治療策略方面，一線治療方案以糖皮質(zhì)激素單用或聯(lián)合硫唑嘌呤為主，布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤也顯示出良好的療效和較低的不良反應(yīng)。對于一線治療無應(yīng)答或不耐受的患者，二線治療方案如嗎替麥考酚酯聯(lián)合潑尼松、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等提供了有效的替代選擇。治療目標(biāo)是獲得并維持生化緩解和肝組織學(xué)緩解，以防止疾病進展，同時需定期監(jiān)測和評估患者的病情。綜上所述，AIH的診斷和治療需要多學(xué)科的協(xié)作和個體化的治療方案。未來的研究應(yīng)進一步探索AIH的發(fā)病機制，開發(fā)更特異的診斷標(biāo)志物和更有效的治療方法，以改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。03月04日
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 很多自身免疫性肝病患者詢問要不要補充維生素。其實，對于是否應(yīng)該服用維生素補充劑，或者哪種類型的免疫性肝病應(yīng)該補哪種維生素并沒有達成共識。近期，免疫學(xué)期刊《ImmunityInflammationAndDisease》發(fā)表了一篇綜述論文1,系統(tǒng)地總結(jié)了各種自身免疫性肝病患者血清維生素水平相關(guān)研究結(jié)果，以期為自身免疫性肝病臨床治療提供指導(dǎo)。以下分享本論文主要內(nèi)容。維生素A維生素A以視黃醇的形式，主要儲存在肝細胞和肝星狀細胞中。據(jù)報道，慢性肝病中維生素A缺乏的發(fā)生率高達62.4%，血清視黃醇缺乏的程度與肝病的嚴重程度和進展呈正相關(guān)。迄今，共有6項研究分析了自身免疫性肝病患者維生素A水平。基于疾病類型的亞組分析顯示，原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者血清維生素A含量降低1.56倍。一項研究探討了自身免疫性肝炎（AIH）患者血清維生素A水平，結(jié)果顯示含量降低了0.79倍。B族維生素B族維生素是一種水溶性小分子化合物，它們以輔酶的形式廣泛參與各種生理過程。維生素B6、B9（葉酸）和B12，共同參與葉酸循環(huán)和蛋氨酸代謝，促進紅細胞的產(chǎn)生和成熟。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PBC患者的維生素B6和B9顯著降低，而血清維生素B12水平顯著升高。維生素C維生素C是一種強大的抗氧化劑，能夠清除生理自由基、促進鐵吸收、參與解毒等。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，PBC患者的血清維生素C水平顯著降低，但AIH患者血清維生素C沒有降低。維生素D維生素D是一類重要的脂溶性維生素，其主要功能包括調(diào)節(jié)血鈣磷濃度、新骨形成和鈣化、促進皮膚細胞生長和分化、調(diào)節(jié)免疫功能等。維生素D的活性形式有25-羥維生素D3和1，25-二羥維生素D3，其中以1，25-二羥維生素D3為主要形式。許多研究報道了慢性肝病患者缺乏維生素D。嚴重維生素D缺乏可能是AIH或PBC的重要預(yù)后生物標(biāo)志物，與PBC熊去氧膽酸治療應(yīng)答不佳、進展為肝硬化和肝臟相關(guān)死亡和需要肝移植密切相關(guān)。與健康對照組相比，PBC和AIH患者的25-羥維生素D3水平均有所下降。一項研究報告了10名PBC患者和對照組的血清1，25-二羥維生素D3變化，PBC患者的血清1，25-二羥維生素D3水平顯著降低。維生素E維生素E是一種不可或缺的脂溶性復(fù)合維生素，具有很強的抗氧化和抗衰老能力?；诩膊☆愋偷膩喗M分析顯示，PBC或PSC患者，血清維生素E含量降低了1.19倍。一項研究報告了AIH患者的血清維生素E變化，發(fā)現(xiàn)AIH患者的血清維生素E含量下降了0.72倍。維生素K維生素K是體內(nèi)重要的脂溶性維生素，在異源性物質(zhì)的解毒、凝血因子的合成和膽汁酸代謝中起著關(guān)鍵作用。維生素K參與肝臟中凝血因子II.、VII.、IX.、X.、抗凝蛋白C和抗凝血S的合成。因此，維生素K缺乏在各種肝病中很常見，尤其是膽汁淤積患者，并且與肝病嚴重程度顯著相關(guān)。一項研究討論了77名PBC患者和255名健康對照者維生素K1之間的差異，發(fā)現(xiàn)PBC患者的血漿維生素K1水平顯著降低。總結(jié)：自身免疫性肝病普遍存在維生素缺乏。維生素（如A、E和25-羥維生素D3）在AIH和PBC及PSC患者中均減少。維生素C僅在PBC患者中減少，在AIH患者中沒有減少。PBC患者的維生素B6、B9、K1和1，25-二羥維生素D3也顯著降低。適當(dāng)補充缺乏的維生素可能對病情有益。同時，這些研究結(jié)果異質(zhì)性很大，未來還需要更大樣本量的臨床研究來證實。2024年05月05日606
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連敏主治醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 消化科 連敏，馬雄上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科上海市消化疾病研究所200001通訊作者：馬雄，Email：maxiongmd@163.com【摘要】自身免疫性肝病是一類異常免疫攻擊肝細胞和/或膽管上皮細胞引起慢性炎癥性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis,PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）、IgG4相關(guān)硬化性膽管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC），以及上述任意兩者間同時存在的重疊綜合征（overlapsyndrome）。目前自身免疫性肝病的藥物治療主要以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等免疫調(diào)節(jié)治療。以抗CD20單抗針對B細胞敲除治療目前在IgG4-SC及PBC治療也取得改善效果。目前已有若干免疫細胞輸注、免疫因子靶向藥物的臨床試驗已進行或正在開展中?！娟P(guān)鍵詞】自身免疫性肝病，布地奈德，利妥昔單抗，調(diào)節(jié)性T細胞基金項目：國家自然科學(xué)基金（81830016，81771732，81620108002，81800504）；上海市青年科技英才揚帆計劃資助（18YF1412900）自身免疫性肝病是一類異常免疫攻擊肝細胞和/或膽管上皮細胞引起慢性炎癥性疾病，主要包括攻擊肝細胞的自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）、攻擊肝內(nèi)小膽管的膽管上皮細胞的原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis,PBC）、攻擊肝內(nèi)外大膽管的原發(fā)性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）及IgG4相關(guān)硬化性膽管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC），以及上述任意兩者間同時存在的重疊綜合征（overlapsyndrome），臨床上以PBC-AIH重疊綜合征最為常見。針對異常肝內(nèi)免疫反應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等免疫調(diào)節(jié)治療是目前治療自身免疫性肝?。òˋIH、IgG4-SC、PBC-AIH重疊綜合征、PSC-AIH重疊綜合征）的主要藥物治療策略，隨著近年來生物制劑、新型免疫調(diào)節(jié)因子、免疫細胞輸注等臨床試驗研究的開展，可為自身免疫性肝病的治療，特別是一線治療應(yīng)答欠佳的患者改善生化指標(biāo)甚至臨床預(yù)后提供潛在的治療方案。糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是自身免疫性肝病的常見治療藥物，可顯著抑制炎癥反應(yīng)，對淋巴細胞有直接細胞毒作用，也可調(diào)整各種細胞因子水平，抑制抗原抗體反應(yīng)。對于確診的自身免疫性肝炎（AIH），一般優(yōu)先推薦潑尼松（龍）和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案(1)，其中，潑尼松（龍）是誘導(dǎo)緩解的一線推薦藥物，通常推薦起始劑量在30-40mg/d，并依個體化原則逐漸減量至維持劑量。對于合并血細胞減少、巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）、妊娠或擬妊娠、合并惡性腫瘤、已有肝硬化表現(xiàn)的AIH患者，多選擇潑尼松（龍）單藥治療(2)。盡管PBC的發(fā)病機制涉及線粒體丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞單位（PDC-E2）的免疫耐受缺失，最終導(dǎo)致膽管上皮細胞遭到免疫攻擊受損(3)，目前并不推薦糖皮質(zhì)激素用于治療單純PBC患者的膽汁淤積。對于合并AIH的情況，如PBC-AIH重疊綜合征患者，目前多數(shù)學(xué)者建議以潑尼松（龍）聯(lián)合熊去氧膽酸（UDCA）治療，有助于緩解肝內(nèi)炎癥，提高患者臨床預(yù)后(4)。目前尚無證據(jù)可以證實激素對PSC的肝臟生化或臨床預(yù)后有改善作用，因此也不推薦用于PSC患者藥物治療(5)。相較于PSC，另一種以攻擊肝內(nèi)外大膽管為特征的自身免疫性肝病亞型，即IgG4-SC則對激素應(yīng)答療效較好，目前推薦激素治療劑量與AIH相似，多數(shù)患者治療效果良好。但也有患者激素治療后膽管狹窄未見明顯改善，可能與治療干預(yù)未及時有關(guān)。也有部分患者經(jīng)激素治療有效但減量過程或停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)(2)，因此對IgG4-SC患者的激素減量時機及維持劑量應(yīng)更加慎重。布地奈德布地奈德是第二代皮質(zhì)類固醇激素，因其高效的肝臟首過效應(yīng)（90%），主要作用于腸道和肝臟，而全身副作用較少。目前已被美國肝病學(xué)會推薦為AIH的一線治療方案(1)。但在肝硬化或門靜脈高壓的患者中，布地奈德可能通過側(cè)支循環(huán)直接進入體循環(huán)從而失去首過效應(yīng)的優(yōu)勢，同時可能有增加門靜脈血栓形成的風(fēng)險，因此不宜于肝硬化患者應(yīng)用。一項針對UDCA應(yīng)答不全PBC患者的3期臨床試驗在經(jīng)歷平均25.3個月的隨訪時間后宣布并未達到組織學(xué)緩解的主要研究終點，相較于安慰劑組29.4%（17例中有5例）的緩解率，26例PBC患者有11例（42.3%）加用布地奈德后出現(xiàn)組織學(xué)緩解（p=0.225），同時該研究觀察到加用布地奈德對于血清堿性磷酸酶（AKP）恢復(fù)正常具有一定作用（35%vs9%，p=0.023）(6)。關(guān)于布地奈德在膽汁淤積性肝病中的作用及療效仍需更多臨床證據(jù)進一步探討。免疫抑制劑硫唑嘌呤（AZA）是嘌呤類似物，通過抑制DNA合成抑制淋巴細胞增殖，從而達到抗炎及免疫抑制雙重作用。由于長期服用糖皮質(zhì)激素可出現(xiàn)明顯副作用，對于沒有肝硬化、急性重癥AIH或急性肝衰竭的患者，目前指南推薦對AIH患者采用布地奈德或潑尼松（龍）聯(lián)合硫唑嘌呤作為一線治療方案(1)，如無硫唑嘌呤使用禁忌癥，應(yīng)盡量最終過渡至硫唑嘌呤單藥維持治療方案(2)。硫唑嘌呤起效緩慢，多于激素誘導(dǎo)治療起效后或治療維持階段，副作用包括血細胞減少、肝內(nèi)膽汁淤積、胃腸道反應(yīng)、皮疹等，少數(shù)患者可在用藥初期即出現(xiàn)嚴重脫發(fā)和骨髓抑制，可能與紅細胞內(nèi)巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）活性低有關(guān)，因此建議在治療前檢測其血TPMT活性。對于AIH一線治療應(yīng)答欠佳或不能耐受治療副作用的AIH患者，可選擇其他免疫抑制劑作為二線治療方案。目前臨床應(yīng)用最為廣泛的嗎替麥考酚酯（MMF），常用于替代AZA，與潑尼松（龍）聯(lián)用治療AIH，多項研究證實在24個月治療后誘導(dǎo)緩解率接近75%(7)，MMF聯(lián)合治療在肝臟生化指標(biāo)ALT、AST和IgG復(fù)常以及誘導(dǎo)應(yīng)答率的效果不劣于甚至優(yōu)于潑尼松（龍）聯(lián)合AZA的方案(8)，但推薦其作為一線治療仍需更多臨床證據(jù)支持。此外，目前已有環(huán)孢素A、他克莫司、甲氨蝶呤、巰基嘌呤等治療難治性AIH的報道。兩項單中心研究報道他克莫司（TAC）誘導(dǎo)成人AIH患者血生化ALT復(fù)常有效率達到91-92%，另一項單中心研究顯示TAC可誘導(dǎo)患者ALT或IgG降至正常(1)。一項納入80例接受他克莫司二線治療的多中心研究結(jié)果顯示其對AZA不耐受或應(yīng)答不完全/治療失敗的AIH患者誘導(dǎo)血清ALT復(fù)常率為73%（其中AZA不耐受者復(fù)查率為94%，而應(yīng)答不完全/治療失敗者為57%）(9)。目前對于UDCA生化應(yīng)答不佳的PBC患者，已有多項研究探索MMF、甲氨蝶呤等免疫抑制劑的治療效果，但其療效均未經(jīng)大樣本隨機對照研究證實。利妥昔單抗利用抗CD20單抗進行B細胞敲除治療目前已在PBC及IgG4-SC患者開展。PBC患者應(yīng)用利妥昔單抗治療后可觀察到AMA抗體滴度下降(10)，但AMA抗體滴度并不與疾病嚴重程度或預(yù)后相關(guān)。多項研究提示利妥昔單抗治療后生化緩解，其中一項研究發(fā)現(xiàn)AKP持續(xù)下降可長達36周(10)，而另一項研究則顯示治療6個月時血AKP水平平均下降16%(11)。最新一項隨機對照的2期臨床試驗顯示，利妥昔單抗治療12個月后并不能改善PBC患者的乏力癥狀，但仍支持其對生化指標(biāo)AKP的改善作用(12)。對于存在激素禁忌癥或激素治療后復(fù)發(fā)的IgG4-SC患者，利妥昔單抗治療可降低血IgG4水平并誘導(dǎo)疾病緩解，改善膽道狹窄(13)。此外也有臨床研究結(jié)果顯示利妥昔單抗可用于IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的維持治療(14)，但關(guān)于利妥昔單抗的治療劑量和長期安全性仍需更多隨機對照臨床試驗進行研究。免疫細胞輸注4例AIH患者在接受輸注CXCR3+CD39+CTLA-4+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）輸注，結(jié)果顯示約22-44%的Treg細胞能歸巢并駐留在患者肝臟長達72小時，并具有良好的生物安全性(15)。目前有一項注冊的I期臨床試驗利用調(diào)節(jié)性T細胞治療AIH患者（NCT02704338），但其試驗結(jié)果尚未公布。間充質(zhì)干細胞目前在PBC的免疫微環(huán)境中可能參與抑制T細胞增殖，目前有小型探索試驗發(fā)現(xiàn)臍帶來源或異體骨髓移植的間充質(zhì)干細胞輸注可以使血清AKP及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平下降(16,17)。目前有一項擬入選140例UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者的安慰劑對照試驗正在招募中（NCT03668145），有關(guān)間充質(zhì)干細胞輸注的臨床安全及有效性仍需更多研究進行證實。新型免疫靶向治療PBC的全基因組分析（GWAS）結(jié)果提示JAK-STAT信號通路在T細胞免疫應(yīng)答及PBC發(fā)病機制中的作用。巴瑞替尼（Baricitinib）為JAK1/2抑制劑，已獲批于甲氨蝶呤應(yīng)答不足的中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，目前有一項2期臨床試驗針對UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者正在進行中（NCT03742973）。由于PBC發(fā)病機制以肝內(nèi)膽管上皮細胞受到活化T細胞攻擊為特征，前期動物實驗提示CTLA-4Ig阻斷CD80/CD86可能有治療作用，針對UDCA應(yīng)答不佳PBC患者的一項開放標(biāo)簽臨床試驗結(jié)果表明患者耐受性較好，但在改善患者生化指標(biāo)以及提高患者臨床預(yù)后方面并無顯著效果(18)。近期，一項納入24例PSC患者，針對趨化因子受體CCR2/CCR5雙重拮抗劑Cenicriviroc的開放標(biāo)簽2期臨床試驗結(jié)果顯示，治療24周后患者AKP的平均下降水平為18%，并未達到研究設(shè)計的主要研究終點(19)。引用自：連敏,馬雄.自身免疫性肝病的免疫調(diào)節(jié)治療.中華肝臟病雜志,2021,29(7):622-624.2024年04月28日446
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 活動性自身免疫性肝炎（AIH）患者應(yīng)接受免疫抑制治療。在前面的文章中我們介紹了自身免疫性肝炎AIH常用免疫抑制劑。除糖皮質(zhì)激素外，硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯（MMF）是最為常用的兩種藥物。硫唑嘌呤是經(jīng)典一線藥物，但很多患者服用硫唑嘌呤后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，血細胞減少和關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)，約20%患者甚至因此停藥。MMF作為硫唑嘌呤的替代藥物，近年來因耐受性良好，治療地位日漸上升，有望成為“新一線”藥物。研究背景：?以往已有多個研究探討MMF對AIH初治患者的療效。這些研究均發(fā)現(xiàn)與硫唑嘌呤相比，MMF治療生化緩解率更高，不良反應(yīng)少。但上述都是觀察性研究，尚沒有真正高質(zhì)量的隨機對照研究證據(jù)。?為此，德國自身免疫性肝炎研究小組開展了一項多中心、隨機對照試驗來進一步驗證MMF和硫唑嘌呤分別聯(lián)合激素潑尼松龍作為初治AIH治療的臨床療效和耐受性。研究數(shù)據(jù)近日發(fā)表于肝病學(xué)頂級期刊《JournalofHepatology》，以下分享本研究主要內(nèi)容。研究方案：這是一項為期24周的多中心、前瞻性、隨機、開放標(biāo)簽臨床研究，納入18歲以上AIH初治患者，診斷需符合AIH簡化標(biāo)準，不包括合并PSC或PBC重疊綜合征患者?；颊呷虢M后隨機分配，分別接受MMF或硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍治療，主要觀察終點是生化緩解（治療24周后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT和IgG水平恢復(fù)正常），次要觀察目標(biāo)為安全性和耐受性評估。研究結(jié)果：臨床療效本研究共納入70名AIH患者，平均年齡57.9歲，72.9%為女性。經(jīng)過隨機分配，39名患者入MMF聯(lián)合潑尼松龍組，31名患者入硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍組。到治療24周時，比較兩組完全生化緩解率，MMF組生化緩解率為56.4%，而硫唑嘌呤組僅有29.0%，MMF組比硫唑嘌呤組高27.4%，顯著性有統(tǒng)計學(xué)差異。不良反應(yīng)疲勞和感染是兩組在治療期間報告的最常見的不良事件。硫唑嘌呤組藥物相關(guān)不良事件發(fā)生比例更高，尤其是惡心嘔吐，其中有8名患者（25.8%）因不良反應(yīng)停用硫唑嘌呤。MMF組僅2名患者（5.1%）因不良事件停藥，停藥率明顯低于硫唑嘌呤組。MMF組患者沒有報告嚴重不良事件，硫唑嘌呤治療組有4例患者（12.9%）報告嚴重不良事件，顯著高于MMF組。研究結(jié)論：在AIH初治患者中，與硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍相比，MMF聯(lián)合潑尼松龍在治療24周時生化緩解率更高，耐受性更好。嗎替麥考酚酯聯(lián)合潑尼松龍可作為實現(xiàn)AIH生化緩解的一線治療方案。參考文獻：SnijdersRJALM,StoelingaAEC,GeversTJG,…;DutchAutoimmuneHepatitisWorkingGroup.Anopen-labelrandomised-controlledtrialofazathioprinevs.mycophenolatemofetilfortheinductionofremissionintreatment-naiveautoimmunehepatitis.JHepatol.2024Apr;80(4):576-585.2024年03月31日386
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 自身免疫性肝炎（AIH）的治療終點包括：生化緩解(銅牌)，組織學(xué)緩解（銀牌），治愈（金牌）。獲得生化緩解是治療首要目標(biāo)。所謂完全生化緩解（CBR）是指轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平完全恢復(fù)正常。關(guān)于完全生化緩解是否能顯著改善AIH臨床預(yù)后，國際自免肝研究小組發(fā)表在最新一期《Hepatology》期刊的研究論文提供了依據(jù)。這項研究是基于國際自身免疫性肝炎組回顧性登記網(wǎng)絡(luò)平臺（IAIHG-RR）開展的大型多中心回顧性研究。該研究綜合分析了IAIHG-RR數(shù)據(jù)庫1965年至2022年間7個國家38個醫(yī)療機構(gòu)共2559名AIH患者的臨床數(shù)據(jù)?；颊吲R床特征這些患者中75%為女性，中位年齡為48歲，27.2%合并相關(guān)自身免疫性疾病，23%初診時合并肝硬化、18%確診為重疊綜合征（AIH重疊原發(fā)性膽汁性膽管炎PBC11%，AIH重疊原發(fā)硬化性膽管炎PSC7%）。這些患者接受的AIH治療方案包括潑尼松（88.2%）、布地奈德（1.4%）、硫唑嘌呤（47%）和“其他免疫抑制”（10.8%）。在10年中位隨訪期內(nèi)，發(fā)生229例死亡，其中116例與肝臟相關(guān)，143名患者接受了肝移植手術(shù)。CBR與臨床結(jié)局相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，68.5%的患者能在治療后6個月內(nèi)達到CBR，另外31.5%的患者沒有達到CBR。在開始治療后6個月內(nèi)達到CBR的患者20年精算生存率高達91%，明顯高于未實現(xiàn)CBR組（61%）。另外，在6個月內(nèi)實現(xiàn)CBR患者進展為肝硬化的比例顯著減少，20年內(nèi)發(fā)展為肝硬化的累計發(fā)病率僅為19%，而未實現(xiàn)CBR的患者肝硬化發(fā)生率高達61%。因此，治療后6個月時未達到CBR會使進展為肝硬化風(fēng)險增加3.6倍。此外，進一步分析顯示在6個月內(nèi)未實現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常化使患肝硬化的風(fēng)險增加4.2倍。肝硬化發(fā)生相關(guān)的高危因素多因素分析發(fā)現(xiàn)與治療后仍進展為肝硬化相關(guān)的高危因素有3個，分別為治療開始后6個月內(nèi)未實現(xiàn)CBR、6個月內(nèi)ALT未達到正常和重疊綜合征（PBC/AIH重疊或PSC/AIH重疊）。肝臟相關(guān)死亡或肝移植發(fā)生高危因素與肝臟相關(guān)死亡或需要肝移植顯著相關(guān)的高危因素有5個，分別為6個月內(nèi)未實現(xiàn)CBR、6個月內(nèi)ALT未達到正常化、PSC/AIH重疊綜合征、非白人種族、初診時合并肝硬化。6個月內(nèi)未實現(xiàn)CBR使肝臟相關(guān)死亡或需肝移植風(fēng)險增加5.7倍。同樣，6個月內(nèi)未實現(xiàn)ALT水平正?；顾劳龌蛐韪我浦诧L(fēng)險增加2.9倍?？偨Y(jié):所有AIH患者應(yīng)爭取CBR，以最大限度地提高生存率，防止進展為肝硬化及其相關(guān)的門靜脈高壓、肝衰竭和需要肝移植等情況。參考文獻：1.????Cholankeril,George1,2;Vierling,JohnM.1,2.Theclinicalimperativeofacompletebiochemicalresponsetoimmunosuppressioninautoimmunehepatitis:Closeisnotgoodenough!.Hepatology79(3):p529-531,March2024.2.????Slooter,CharlotteD.1;vandenBrand,FlorisF.1;Lleo,Ana2,3...;?DutchAIHStudyGroup?onbehalfoftheInternationalAutoimmuneHepatitisGroup.Lackofcompletebiochemicalresponseinautoimmunehepatitisleadstoadverseoutcome:FirstreportoftheIAIHGretrospectiveregistry.Hepatology79(3):p538-550,March2024.2024年02月28日196
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 保肝藥具有改善肝臟功能、促進肝細胞再生、增強肝臟解毒功能等作用，臨床被廣泛應(yīng)用于各種急慢性肝病的治療。但關(guān)于保肝藥存在很大的認知誤區(qū)。例如：有些患者迷信保肝藥，以為單用保肝藥就能治療所有肝??；也有患者認為預(yù)先服用保肝藥可以防范飲酒、藥物等帶來的肝損傷。以下對保肝藥的分類和應(yīng)用原則，特別是在自身免疫性肝炎中如何合理應(yīng)用保肝藥進行簡單介紹。1.保肝藥有哪些種類？降酶類藥物代表藥物：雙環(huán)醇、聯(lián)苯雙酯等。作用機制：可顯著降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平，對谷草轉(zhuǎn)氨酶的作用一般。治療后肝功能恢復(fù)正常時應(yīng)逐漸減量停藥，有反跳現(xiàn)象?？寡最愃幬锎硭幬铮焊什菟犷愃幬?，如復(fù)方甘草酸苷、異甘草酸鎂、甘草酸二銨等。作用機制：在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與醛固酮的類固醇環(huán)相似，可阻礙可的松與醛固酮的滅活，有激素樣作用，可以一定程度上減輕肝臟的非特異性炎癥。主要的副作用有水鈉儲留、高血壓、低血鉀等。肝細胞膜保護劑代表藥物：多烯磷脂酰膽堿。作用機制：磷脂是肝細胞膜的天然成分，可進入肝細胞，并以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進肝細胞的再生?？寡趸愃幬锎硭幬铮汗入赘孰?、水飛薊素、硫普羅寧等。作用機制：具有抗脂質(zhì)過氧化、清除肝細胞內(nèi)的活性氧自由基、抗線粒體損傷、增高肝細胞的微粒體酶的活性，加速肝的解毒能力。對減少放療、化療的毒副反應(yīng)也有一定的作用。利膽退黃類藥物代表藥物：腺苷蛋氨酸及熊去氧膽酸。作用機制：腺苷蛋氨酸增強細胞膜磷脂甲基化功能，活化細胞膜磷脂的生物轉(zhuǎn)移反應(yīng)，恢復(fù)胞質(zhì)膜動力學(xué)特征和胞質(zhì)膜的流動性，促進肝細胞攝入和分泌膽鹽。熊去氧膽酸是一種親水性膽汁酸，可以促進膽汁流動、減少膽汁淤積引起的肝細胞和膽管上皮細胞損傷。2.保肝藥的應(yīng)用原則？首先應(yīng)明確病因，針對病因治療，在病因治療的基礎(chǔ)上輔助應(yīng)用保肝藥物。不同類型的保肝藥物作用環(huán)節(jié)有所不同，可以根據(jù)可能受損的通路進行針對性用藥同時聯(lián)用的保肝藥種類一般不宜過多，通常選用1~2種抗炎保肝藥物，一般不超過3種，以免增加肝臟負擔(dān)。不建議聯(lián)用主要成分相同或相似的藥物。3.病例分享患者王，女性，57歲，3個月前（2023年8月）因覺“乏力”到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）1600，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）1700，總膽紅素104，直接膽紅素64。隨即在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院診治，查病毒性相關(guān)指標(biāo)（甲肝、乙肝、丙肝、戊肝等）均陰性，自身免疫系列抗核抗體（ANA）1:320，免疫球蛋白G（IgG）16.6,免疫球蛋白M（IgM）2.54,患者不飲酒，發(fā)病前也沒有服用過任何可能引起肝功能損傷的食物藥物，綜合分析后當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷自身免疫性肝炎考慮。患者住院期間肝功能好轉(zhuǎn)，膽紅素恢復(fù)正常，未行肝穿活檢，也未加用激素或免疫抑制劑?；颊叱鲈汉筠D(zhuǎn)氨酶較前有所下降，但未恢復(fù)正常，ALT、AST一般波動在50-100之間。治療上仍在服用各種保肝藥，最多的一次開了近2000元的中藥、中成藥加西藥????盡管有如此多種類的保肝藥“保護”，肝功能卻并沒有因此穩(wěn)定下來。2023年12月初，患者復(fù)查肝功能再次明顯增高，ALT454，AST643，ALP411，GGT188，總膽紅素11.6，直接膽紅素6.4，間接膽紅素5.2，IgG18.33，IgM3.22。為了進一步診治，遂來我院就診。我院完善肝穿活檢，病理報告提示慢性肝炎（G2S0），診斷自身免疫性肝炎，加用甲潑尼龍抗炎治療2周后再次復(fù)查肝功能，各項指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)????總結(jié)：慢性肝病診治首先應(yīng)明確病因，針對病因治療，在病因治療的基礎(chǔ)上輔助應(yīng)用保肝藥物。以AIH為例，保肝藥物不能代替糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。同時聯(lián)用的保肝藥種類一般不宜過多，功能成分類似的保肝藥也不建議聯(lián)用。AIH治療肝功能恢復(fù)正常后不需要長期服用保肝藥物。2024年01月31日550
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張引強主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 肝病科 這個朋友問的問題，自免肝吃優(yōu)思福能抑制免疫，治療免疫系統(tǒng)疾病嗎？優(yōu)思福的話，它是治療膽汁淤滴的疾病，咱們說自免肝包括好幾種病呢，自免肝的話也叫自身免疫性肝病啊，如果你是自免肝里邊的自身免疫性肝炎的話，優(yōu)四氟是沒有用的，你如果是原發(fā)性膽汁性膽管炎，也叫PPC，也是原發(fā)性膽汁性肝硬化的話，吃優(yōu)思氟是對的，呃，一般來說的話，因為PPC這個病的話，屬于膽汁淤積的疾病，然后呢，優(yōu)思氟是個疏通膽汁的，所以是可以用的，它不治免疫性的疾病啊，它不是調(diào)節(jié)免疫的。2024年01月18日55
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 隨著各地陸續(xù)入冬，呼吸道疾病進入高發(fā)時期。11月26日，國家衛(wèi)健委召開新聞發(fā)布會，介紹冬季呼吸道疾病防治有關(guān)情況，指出不同年齡段流行的病原不同：1-4歲人群以流感、鼻病毒為主；5-14歲人群以流感、支原體、腺病毒為主；15-59歲人群以流感、鼻病毒、新冠病毒為主；60歲及以上人群以流感、人類偏肺病毒及普通的冠狀病毒為主。可以看出，不論哪個年齡段，流感都是當(dāng)前呼吸道感染第一病原。疾控中心監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示這波流感以甲型流感H3N2病毒株為主，很多患者有高熱癥狀。近期，陳醫(yī)生也陸續(xù)接到多位免疫性肝病患者的咨詢，其中問的比較多的是：感冒發(fā)熱吃點什么藥？原來的肝病藥能一起吃嗎？以下對免疫性肝病患者流感防治情況做一簡單介紹。1.什么是流感？流行性感冒，簡稱流感，是流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，一般有高熱、頭痛、乏力、咳嗽和全身酸痛等表現(xiàn)。流感病毒通過飛沫和接觸傳播，傳染性強，屬于丙類傳染病，通常5-10天可自愈，但危重癥也可危及生命。2.流感和普通感冒有什么區(qū)別？普通感冒沒有季節(jié)性，癥狀相對輕，一般以上呼吸道局部癥狀為主，表現(xiàn)為鼻塞、流涕、輕微咳嗽或低熱等。流感病毒傳染性強，會造成大面積的人群感染，一般會有流行季。流感常在冬春季節(jié)流行，有時南方省份也會在夏季有高峰期。流感起病急，全身癥狀重，會有高燒、四肢無力等表現(xiàn)。3.如何確定有沒有得流感？確診流感主要依據(jù)以下三方面的情況：流行病學(xué)史（發(fā)病前1周內(nèi)是否接觸過疑似或確認的流感患者）、癥狀（發(fā)熱、四肢酸痛等全身癥狀）和病原學(xué)檢測結(jié)果。病原學(xué)檢測可以做流感病毒核酸檢測和抗原檢測。對于有明確流行病學(xué)接觸史和癥狀的人，即使沒有病原學(xué)檢測，也應(yīng)考慮為疑似患者，可以診斷性用藥。4.流感用什么藥？目前，臨床常用的抗流感病毒藥有奧司他韋和瑪巴洛沙韋兩種。奧司他韋是一種神經(jīng)氨酸酶抑制劑，可以抑制病毒的神經(jīng)氨酸酶活性，阻止新形成的病毒顆粒從被感染細胞中釋放。瑪巴洛沙韋是一種創(chuàng)新的帽狀結(jié)構(gòu)依賴性（Cap-依賴性）核酸內(nèi)切酶抑制劑，可直接抑制流感病毒RNA的合成。奧司他韋療程為5天，瑪巴洛沙韋全程只需服藥1次。兩種藥物對甲流和乙流均有效，總體安全性良好，但都屬于處方藥，需在醫(yī)生建議指導(dǎo)下服用。5.肝功能不好能不能吃抗流感病毒藥？對于奧司他韋和瑪巴洛沙韋來說，輕、中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量，重度肝功能損害患者尚未有研究數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，隨著肝硬化嚴重程度升高，奧司他韋暴露量顯著增加，可能會導(dǎo)致更多的藥物不良反應(yīng)風(fēng)險，但目前沒有真實世界數(shù)據(jù)支持。重癥肝病的患者服藥后可加強監(jiān)測。6.需不需要吃抗菌素？我們常說的抗菌素（抗生素），如頭孢、阿莫西林、氧氟沙星等，都是抗細菌藥物，主要針對細菌性感染。流感是病毒性感染，不需要吃抗生素。但是部分流感在病程后期會合并細菌感染，出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、咳黃膿痰、血液化驗提示炎癥指標(biāo)明顯升高等情況，此時應(yīng)及時加用抗生素治療，但需遵醫(yī)囑服用。7.感冒退燒藥、止咳藥這些能吃嗎？對于有明顯的發(fā)熱或咳嗽癥狀的患者，可以服用感冒退燒或止咳藥物。并沒有特別指定推薦的退熱或止咳藥。但是，很多感冒藥都是復(fù)方制劑，可能有相同或類似的成分。建議肝病患者在選擇藥物時盡量選擇成分單一的藥品，同時避免聯(lián)合使用幾種功能類似的藥物，看清楚藥物的每種成分，避免相同成分的藥物疊加，出現(xiàn)藥物超量而發(fā)生意外。尤其是很多感冒藥中會添加對乙酰氨基酚成分，這種藥在過量時會引起急性肝損，所以應(yīng)盡量避免超量服用。8.原來在吃的肝病藥要不要停？自身免疫性肝病的患者一般有長期服用藥物，包括潑尼松、甲潑尼龍片等激素類藥物、熊去氧膽酸、以及一些護肝護胃補鈣的藥物。這些藥物與抗流感病毒藥物（奧司他韋和瑪巴洛沙韋）不會產(chǎn)生藥物相互作用，所以在流感服用抗病毒藥物期間，不需要停用或減少原有肝病藥物劑量。部分自身免疫性肝炎患者可能還在服用硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、他克莫司等免疫抑制劑，這些藥物本身不會與抗病毒藥物產(chǎn)生相互作用，但免疫抑制藥物可能會影響病毒清除速度，如果有持續(xù)發(fā)熱或癥狀持續(xù)不好轉(zhuǎn)，流感期間可暫停這些免疫抑制劑藥物的使用。9.流感后肝功能波動怎么辦？既往已有多項研究發(fā)現(xiàn)流感病毒本身會引起肝功能異常，所以對于本身病情穩(wěn)定的患者在流感恢復(fù)期出現(xiàn)指標(biāo)的波動也不必過于擔(dān)憂，輕度的增高可能是流感病毒引起的干擾。但是對于流感后復(fù)查肝功能明顯異常的患者，建議及時來院就診評估肝功能波動的病因。10.如何預(yù)防流感？接種疫苗。接種流感疫苗是預(yù)防流感、降低流感相關(guān)重癥和死亡風(fēng)險的有效手段。由于流感病毒易變異，建議每年接種流感疫苗。自身免疫性肝病患者如肝功能在正常范圍，可以正常接種疫苗。但是服用激素或免疫抑制劑的患者，這些藥物可能會影響疫苗接種后的效果。日常防護。流感流行季節(jié)，盡量減少去人群聚集場所，必須前往時注意做好個人防護，規(guī)范佩戴口罩，堅持正確洗手，盡量避免臟手觸摸眼、口、鼻。居室、辦公室、教室等應(yīng)多開窗通風(fēng)，保持室內(nèi)空氣流通。多吃新鮮蔬菜和水果，保持身體營養(yǎng)均衡。2023年11月27日257
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 針對炎癥特定環(huán)節(jié)的生物制劑近年來被廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕病、皮膚病和炎癥性腸?。↖BD）領(lǐng)域，取得了較好的療效，也是AIH的潛在新型治療方法。但生物制劑對AIH患者的療效和安全性還少有報道。2023年9月，《JournalofAutoimmunity》發(fā)表了一篇研究論文，研究者通過在線問卷形式收集并分析了歐洲肝病協(xié)作網(wǎng)絡(luò)部分中心AIH患者使用生物制劑治療的真實數(shù)據(jù)，以評估單抗類生物制劑在AIH患者中的安全性和療效。該研究共收集到25名AIH患者接受生物制劑治療的相關(guān)信息。除了生物制劑外，所有患者都接受了AIH標(biāo)準治療（糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤等）。14名患者在生物制劑治療開始時ALT水平偏高，其中11名患者經(jīng)生物制劑治療后ALT恢復(fù)正常，包括6名患者接受貝利木單抗治療的難治型AIH，2名接受維多利珠單抗治療活動性IBD的患者，1名接受烏司奴單抗治療活動性IBD的患者，1名用托珠單抗治療自身炎癥性疾病，1名用蘇金單抗治療抗TNFα治療后肝酶升高的強直性脊柱炎合并AIH患者。AIH患者生物制劑的中位應(yīng)答持續(xù)時間為22個月。兩名患者出現(xiàn)了生物制劑治療副作用，都是貝利木單抗治療相關(guān)，一名為反復(fù)軟組織感染，另一名表現(xiàn)為疲勞和關(guān)節(jié)痛。以下為本研究中患者所用的生物制劑及其作用機制和適應(yīng)癥。按照疾病特征，可將所研究人群可分為兩個亞組：第一亞組是同時患有活動性IBD的患者，生物制劑主要用于治療IBD；第二亞組是接受貝利木單抗治療的難治型AIH患者。第一亞組9名患者中6名患者使用韋多利珠單抗治療，其中2名患者先后接受韋多利珠和烏司奴單抗治療，3名患者單用烏司奴單抗治療。六名韋多利珠單抗患者中有五名因IBD控制不佳而停用韋多利珠單抗。截止研究結(jié)束，4名患者仍在使用烏司奴單抗；唯一停止使用烏司奴單抗的患者是因為活動性IBD接受了全結(jié)腸切除術(shù)，并在隨后繼續(xù)使用韋多利珠單抗。在這9名患者中，有5名患者在治療開始時ALT水平偏高，其中3名患者實現(xiàn)了ALT正常化和良好的IBD控制。第二亞組包括6名接受貝利木單抗治療的難治AIH患者。這些患者都是對激素和硫唑嘌呤一線治療和嗎替麥考酚酯二線治療應(yīng)答不佳。截止研究結(jié)束，還有2人仍在使用貝利木單抗，一人聯(lián)合潑尼松和環(huán)孢菌素治療25個月仍保持完全生化應(yīng)答，另一人在聯(lián)合激素和環(huán)孢素治療22個月后復(fù)發(fā)；其余4名患者在中位緩解時間18個月后出現(xiàn)AIH復(fù)發(fā)，隨后使用利妥昔單抗治療成功。除上述兩個亞組之外的其余10名患者病情及信息如下：一名患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并AIH的女患者使用生物制劑阿巴西普作為單一療法進行治療，阿巴西普治療50個月后仍保持完全生化應(yīng)答，同時類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也控制良好?？偨Y(jié)，這項研究總結(jié)了25名AIH患者因為不同的原因接受了各種生物制劑治療的臨床數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)在治療開始時ALT水平偏高亞組中，生物制劑治療能夠使大部分患者的ALT降到正常；合并肝外自身免疫性疾病控制良好通常與AIH病情穩(wěn)定同時出現(xiàn)；復(fù)發(fā)在貝利木單抗治療的難治型AIH患者中較為常見。此項研究的真實世界數(shù)據(jù)對生物制劑在AIH患者中的安全性和有效性提供了非常有效的信息。參考文獻：TerziroliBeretta-PiccoliB,BuescherG,etal.Hepaticsafetyandefficacyofimmunomodulatorydrugsusedinpatientswithautoimmunehepatitis.JAutoimmun.2023Sep14;140:103113.2023年10月05日226
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 自身免疫性肝炎（AIH）是免疫介導(dǎo)的肝細胞損傷，臨床表現(xiàn)多樣，從無癥狀肝酶升高到急性/亞急性肝衰竭和失代償期肝硬化都有可能。對于失代償期肝硬化以及糖皮質(zhì)激素治療效果不佳的肝衰竭患者，肝移植是唯一救治方案。然而，AIH肝移植患者總體比例不高，而且AIH本身容易復(fù)發(fā)（rAIH）等特點使得AIH移植預(yù)后具有一定的特殊性。AIH患者肝移植后長期預(yù)后及影響因素亟待進一步明確。為此，法國Chouik教授研究團隊開展了一項大型回顧性多中心研究，以評估AIH肝移植后的患者生存率及移植肝活性及其影響因素，特別是疾病復(fù)發(fā)和免疫抑制方案對整體預(yù)后的影響，研究結(jié)果近期發(fā)表在肝病領(lǐng)域權(quán)威期刊《LiverInternational》上。本研究共納入1987年7月至2018年4月法國20多個肝移植中心所有16歲以上AIH肝移植患者，共301名。為了更準確地探討長期預(yù)后相關(guān)風(fēng)險因素，因早期（6個月以內(nèi)）并發(fā)癥導(dǎo)致死亡或二次移植的患者沒有納入后續(xù)分析?；颊呷巳褐兄饕獮榕?，占79.7%，肝移植時中位年齡為43歲，移植前疾病的中位持續(xù)時間為5.8?年。移植后，大多數(shù)患者接受了他克莫司和嗎替麥考酚酯的兩聯(lián)或三聯(lián)免疫抑制治療，64.6%患者接受長期激素治療。本研究的中位隨訪時間為87.0個月，最長隨訪30年。移植后排異移植后排異確診主要是基于病理組織學(xué)檢查，并同時排除病毒感染和藥物性肝損傷等其他病因。共102名患者確診為T細胞介導(dǎo)的排異反應(yīng)（TCMR），中位時間為1.4個月。TCMR在1、5、10和20年時的累計發(fā)病率分別為25%、33%、37%和43%?。慢性膽道排異（chronicductopenicrejection，CDR)，在第1、5、10和20年時的累計發(fā)病率分別為1.4%、5.2%、6.5%和9.9%?，中位診斷時間為23.4個月。在單變量Cox回歸中，CDR的風(fēng)險因素為肝移植時期、肝移植時存在供體特異性抗體、HLA錯配數(shù)目、移植前肝組織中至重度炎癥活動、基于環(huán)孢素的初始免疫抑制和既往TCMR發(fā)生。長期UCDA治療對CDR具有一定保護作用，能夠預(yù)防CDR發(fā)生，而rAIH與CDR無關(guān)。肝外并發(fā)癥肝外并發(fā)癥中，60.8%的患者出現(xiàn)敗血癥，需要住院治療或?qū)е滤劳龅葒乐夭l(fā)癥，主要是膽道感染和肺部感染兩種類型。感染并發(fā)癥或感染相關(guān)死亡的發(fā)生與長期激素治療之間沒有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。同樣，肝移植后糖尿病、動脈高壓、肥胖和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生也與長期激素治療無關(guān)。另外，19.3%患者出現(xiàn)增殖性并發(fā)癥，主要包括非黑色素瘤皮膚癌和移植后淋巴增生性疾病，也與長期激素治療無關(guān)。移植肝存活率排除移植肝早期（6個月內(nèi)）失活后，移植肝在第1、5、10、20和25年的存活率分別為91%、84%、79%、65%、54%。共30名患者接受了二次移植，二次移植的中位時間為34個月，主要原因依次是rAIH、缺血性膽管病和CDR。與其他患者相比，接受二次移植的患者的生存率明顯較差。移植肝失活的主要風(fēng)險因素是肝移植后CDR、膽道感染或早期膿毒癥以及rAIH發(fā)生。長期激素并沒有增加移植物失活的風(fēng)險?；颊呱媛逝懦缙谒劳龊螅颊咴?、5、10、20和30年時的總生存率分別為94%、88%、84%、74%、63%?。第一次肝移植后，死亡的主要原因是肝衰竭和肝外惡性腫瘤。在30名二次移植患者中，有12名患者在第二次移植后1個月死亡，導(dǎo)致死亡的主要原因是肝衰竭和敗血癥。單因素分析中死亡的高危因素為肝移植時患者年齡≥58歲、A1B8DR3HLA單倍型、膽道并發(fā)癥、肝移植后第一年敗血癥發(fā)生以及rAIH。多因素分析證實患者年齡≥58歲?和肝移植后第一年感染性并發(fā)癥的發(fā)生是導(dǎo)致死亡的獨立高危因素?？偨Y(jié)：AIH患者肝移植后的存活率高。移植后第一年感染并發(fā)癥是影響患者生存的主要預(yù)后因素，影響移植肝存活率的主要因素是AIH復(fù)發(fā)和慢性排異反應(yīng)。激素長期使用與各種不良反應(yīng)沒有相關(guān)性。參考文獻：ChouikY,ChazouillèresO,FrancozC,etal.Long-termoutcomeoflivertransplantationforautoimmunehepatitis:AFrenchnationwidestudyover30?years.LiverInt.2023May;43(5):1068-1079.2023年09月10日176
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