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陳苗主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 血液內(nèi)科 北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性溫抗體型自身免疫性溶血性貧血，采用利妥昔單抗聯(lián)合硼替佐米治療起效快，安全性良好，可以顯著減少患者對(duì)于激素的依賴。近日，該研究成果發(fā)表在中科院1區(qū)雜志AmericanJournalofHematology（IF：10.1）上。本研究得到了中央高水平醫(yī)院臨床科研專項(xiàng)等項(xiàng)目的支持。自身免疫性溶血性貧血（AIHA）是一種由自身抗體導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞增加引起的貧血，其中以溫抗體型（wAIHA）為主。因重度貧血、配血困難，復(fù)發(fā)和難治性wAIHA往往危及患者生命，長(zhǎng)期免疫抑制治療會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)帶來較大的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。利妥昔單抗清除自身反應(yīng)性B細(xì)胞已廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病，尤其是wAIHA，但起效較慢，而且只有約50%的患者可以長(zhǎng)期穩(wěn)定。硼替佐米靶向清除產(chǎn)生自身抗體的漿細(xì)胞及長(zhǎng)生存漿細(xì)胞。抗B細(xì)胞和抗?jié){細(xì)胞聯(lián)合治療預(yù)期可以更快起效，且進(jìn)一步提高有效率。陳苗教授采用利妥昔單抗聯(lián)合硼替佐米治療了30例復(fù)發(fā)/難治性wAIHA患者，在治療開始第0天采取利妥昔單抗500mg單次靜脈輸注，在治療第1、4、8、11天，分別皮下注射硼替佐米1.3mg/m2。3個(gè)月后重復(fù)這一療程，有效者每3個(gè)月靜脈輸注一次利妥昔單抗500mg，維持治療至2年。研究結(jié)果顯示，在首次聯(lián)合治療后，86.7%的患者獲得了應(yīng)答，中位時(shí)間為15天。6個(gè)月時(shí)，總有效率達(dá)到80.0%，完全緩解率56.7%。86.7%的患者入組時(shí)合并使用糖皮質(zhì)激素，中位劑量相當(dāng)于潑尼松50?mg/日，6個(gè)月時(shí)，23.3%患者完全脫離糖皮質(zhì)激素，76.7%仍服用，但中位劑量低至5?mg/日。入組前4周，43.3%患者需要輸血，入組后4周內(nèi)，僅2例患者需要輸血支持。中位隨訪22個(gè)月，完全緩解率上升為63.3%，死亡率10.0%。5例患者（占起效患者的20.8%）復(fù)發(fā)，預(yù)計(jì)24個(gè)月無復(fù)發(fā)生存率為76.0%。最常見的不良反應(yīng)是肺部感染、發(fā)熱、血小板減少癥、惡心和帶狀皰疹。該研究表明，對(duì)于難治/復(fù)發(fā)性wAIHA，利妥昔單抗聯(lián)合硼替佐米治療與目前推薦的二線方案利妥昔單抗單藥療效相當(dāng)，明顯減少了糖皮質(zhì)激素的使用，且起效更快，更適合重癥溶血患者。利妥昔單抗的維持治療降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。自身免疫性溶血性貧血疾病異質(zhì)性大，往往表現(xiàn)為慢性復(fù)發(fā)性病程，患者反復(fù)發(fā)作，急性重度貧血、感染風(fēng)險(xiǎn)高。北京協(xié)和醫(yī)院開展了多項(xiàng)針對(duì)AIHA的臨床試驗(yàn)，探索不同治療方案的適應(yīng)癥及療效影響因素，根據(jù)患者特征給予個(gè)體化調(diào)整治療方案，以期實(shí)現(xiàn)快速糾正貧血、長(zhǎng)期穩(wěn)定的目標(biāo)。02月01日
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要自身免疫性溶血性貧血（autoimmunehemolyticanemia,AIHA）是由于機(jī)體免疫功能紊亂、產(chǎn)生自身抗體、紅細(xì)胞破壞加速（溶血）超過骨髓代償時(shí)發(fā)生的貧血。目前國(guó)內(nèi)尚無AIHA流行病學(xué)的數(shù)據(jù)，國(guó)外資料顯示AIHA的年發(fā)病率為（0.8~3.0）/10萬[1-2]。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。自身抗體的產(chǎn)生涉及免疫系統(tǒng)的多個(gè)環(huán)節(jié)：①內(nèi)源性紅細(xì)胞和外源性/環(huán)境抗原的交叉反應(yīng)而產(chǎn)生的分子模擬（交叉抗原和整合抗原）；②受后天因素（感染、惡性腫瘤、藥物等）影響，自身抗原結(jié)構(gòu)改變（突變抗原和錯(cuò)誤抗原），抗原呈遞失調(diào)，從而產(chǎn)生自身抗體；③B細(xì)胞和T細(xì)胞功能障礙，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量減少和其他T細(xì)胞異常，常見于免疫缺陷病、自身免疫病和淋巴增殖性疾病[2]。④病原微生物的線粒體DNA可以與紅細(xì)胞膜表面TLR9結(jié)合，改變膜結(jié)構(gòu)，降低CD47表達(dá)，激活紅細(xì)胞吞噬程序，并激活固有免疫反應(yīng)[3]。自身免疫性溶血性貧血（autoimmunehemolyticanemia,AIHA）是由于機(jī)體免疫功能紊亂、產(chǎn)生自身抗體、紅細(xì)胞破壞加速（溶血）超過骨髓代償時(shí)發(fā)生的貧血。目前國(guó)內(nèi)尚無AIHA流行病學(xué)的數(shù)據(jù)，國(guó)外資料顯示AIHA的年發(fā)病率為（0.8~3.0）/10萬[1,2]。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。自身抗體的產(chǎn)生涉及免疫系統(tǒng)的多個(gè)環(huán)節(jié)：①內(nèi)源性紅細(xì)胞和外源性/環(huán)境抗原的交叉反應(yīng)而產(chǎn)生的分子模擬（交叉抗原和整合抗原）；②受后天因素（感染、惡性腫瘤、藥物等）影響，自身抗原結(jié)構(gòu)改變（突變抗原和錯(cuò)誤抗原），抗原呈遞失調(diào)，從而產(chǎn)生自身抗體；③B細(xì)胞和T細(xì)胞功能障礙，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量減少和其他T細(xì)胞異常，常見于免疫缺陷病、自身免疫病和淋巴增殖性疾病[2]。④病原微生物的線粒體DNA可以與紅細(xì)胞膜表面TLR9結(jié)合，改變膜結(jié)構(gòu)，降低CD47表達(dá)，激活紅細(xì)胞吞噬程序，并激活固有免疫反應(yīng)[3]。為進(jìn)一步規(guī)范和提高我國(guó)AIHA的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組在國(guó)內(nèi)外AIHA診治指南和共識(shí)[4,5,6,7]的基礎(chǔ)上，制訂本指南。一、AIHA診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型1．診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血紅蛋白水平達(dá)貧血標(biāo)準(zhǔn)；②血結(jié)合珠蛋白降低（<250mg/L）、血總膽紅素升高（≥17.1μmol/L，以非結(jié)合膽紅素升高為主）、血乳酸脫氫酶升高且網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比>4%或絕對(duì)值>120×109/L；③檢測(cè)到紅細(xì)胞自身抗體。2．分型：（1）依據(jù)病因明確與否，分為繼發(fā)性和原發(fā)性兩類。（2）依據(jù)自身抗體與紅細(xì)胞結(jié)合所需的最適溫度分為溫抗體型（wAIHA）、冷抗體型（cAIHA）和溫冷抗體混合型（mAIHA）。①wAIHA：自身抗體為IgG型和（或）C3d型（極少數(shù)情況下為IgA型），冷抗體陰性或弱陽性（<1∶32）。②cAIHA：包括冷凝集素?。╟oldagglutinindisease,CAD）、冷凝集素綜合征（coldagglutininsyndrome,CAS）及陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥（paroxysmalcoldhemoglobinuria,PCH）。CAD：自身抗體為C3d型（IgG型陰性或者弱陽性），并且冷凝激素（CA）≥64（外周血或骨髓可以存在克隆性B淋巴細(xì)胞增殖，但沒有惡性腫瘤的相關(guān)臨床癥狀，影像學(xué)沒有惡性腫瘤的證據(jù)）。CAS：自身抗體為C3d型（IgG型陰性或者弱陽性），并且CA≥64。患者存在明確相關(guān)疾病，如感染、自身免疫病、B細(xì)胞淋巴瘤（伴有臨床癥狀或影像學(xué)異常）或其他腫瘤。PCH：自身抗體為Donath-Landsteiner型。③mAIHA：溫抗體和冷抗體均陽性。（3）依據(jù)紅細(xì)胞自身抗體檢測(cè)結(jié)果，分為自身抗體陽性型和自身抗體陰性型。自身抗體陰性型AIHA臨床符合溶血性貧血，除外其他溶血性貧血而免疫抑制治療有效。二、AIHA特異性檢查和常規(guī)檢查1．特異性檢查：（1）紅細(xì)胞自身抗體檢查：①直接抗人球蛋白試驗(yàn)（directantiglobulintest,DAT）檢測(cè)被覆紅細(xì)胞膜自身抗體，溫抗體自身抗體與紅細(xì)胞最佳結(jié)合溫度為37℃，冷抗體自身抗體與紅細(xì)胞最佳結(jié)合溫度為0~5℃。②間接抗人球蛋白試驗(yàn)（indirectantiglobulintest,IAT）檢測(cè)血清中的游離抗紅細(xì)胞膜抗體。③CA試驗(yàn)檢測(cè)血清中CA，CA是IgM型冷抗體，與紅細(xì)胞最佳結(jié)合溫度為0~5℃。④冷熱溶血試驗(yàn)檢測(cè)冷熱雙相溶血素（D-L抗體），D-L抗體是IgG型冷熱溶血素，在0~4℃時(shí)與紅細(xì)胞結(jié)合，并吸附補(bǔ)體，但并不溶血；在30~37℃發(fā)生溶血。（2）病因?qū)W檢查：無基礎(chǔ)疾病者診斷為原發(fā)性AIHA，有基礎(chǔ)疾病則為繼發(fā)性AIHA（表1）。表1.繼發(fā)性自身免疫性溶血性貧血常見病因2．常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目：（1）血常規(guī)及分類、血涂片、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能（含膽紅素及分類）、乳酸脫氫酶。（2）免疫全項(xiàng)（含抗核抗體，抗dsDNA抗體和IgG、IgA和IgM）、風(fēng)濕抗體（含類風(fēng)濕因子）、抗磷脂抗體、血清蛋白電泳、免疫固定電泳。有條件單位可檢測(cè)B、T細(xì)胞亞群及相關(guān)細(xì)胞因子。（3）HBV、HCV、HIV、EB病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）、細(xì)小病毒B19和肺炎支原體。（4）全身淺表淋巴結(jié)B超、胸部、腹部、盆腔CT。（5）骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、骨髓病理、淋巴細(xì)胞免疫表型。三、AIHA治療治療指征：癥狀性貧血。如無特殊情況，推薦HGB<100g/L進(jìn)行治療。AIHA的治療主要分對(duì)癥支持治療（包括成分輸血、清除溶血產(chǎn)物、保護(hù)重要臟器、支持造血、控制危險(xiǎn)因素如感染和血栓等）和控制溶血治療（糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、化療、靶點(diǎn)治療、細(xì)胞治療等）兩大部分。繼發(fā)性AIHA的治療還應(yīng)包括原發(fā)病的治療。1．對(duì)癥支持治療：（1）紅細(xì)胞成分輸血：①應(yīng)盡量避免或減少輸血。AIHA由于存在自身抗體，交叉配血難度增加，同種抗體致溶血性輸血反應(yīng)的危險(xiǎn)增大。②輸血時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)貧血程度、有無明顯癥狀、發(fā)生快慢而定。對(duì)于急性溶血性貧血患者，出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀時(shí)能排除同種抗體者須立刻輸注紅細(xì)胞。對(duì)于慢性貧血患者，HGB在70g/L以上可不必輸血；HGB在50~70g/L時(shí)如有不能耐受的癥狀可適當(dāng)輸血；HGB在50g/L以下時(shí)應(yīng)輸血。③搶救時(shí)不強(qiáng)調(diào)應(yīng)用洗滌紅細(xì)胞。④cAIHA患者紅細(xì)胞輸注時(shí)應(yīng)注意保溫。配血困難情況的處理：檢測(cè)自身抗體抗ABO、Rh血型特異性，對(duì)供者進(jìn)行選擇及交叉配血試驗(yàn)。交叉配血不完全相合時(shí)，選用多份標(biāo)本交叉配血中反應(yīng)最弱的輸注。緩慢滴注，密切觀察有無輸血反應(yīng)。輸血前加用糖皮質(zhì)激素可減少輸血反應(yīng)的發(fā)生并減輕輸血反應(yīng)程度。（2）清除溶血產(chǎn)物和保護(hù)重要臟器功能：堿化利尿、利膽去黃，并注意電解質(zhì)平衡。急性重度溶血發(fā)作常規(guī)治療效果欠佳可行血漿置換術(shù)（條件允許情況下，推薦首選白蛋白）。對(duì)于cAIHA應(yīng)注意置換液體的保溫（有條件者可使用專業(yè)恒溫設(shè)備）。（3）支持造血：促紅細(xì)胞生成素（EPO）能促進(jìn)紅系造血恢復(fù)，升高血紅蛋白水平，改善貧血。尤其是網(wǎng)織紅細(xì)胞正常或者減低、血EPO水平正常或輕度升高者，EPO療效較好[8]。合并血栓者慎用。雄激素可以促進(jìn)內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生和釋放，也可選擇性應(yīng)用。（4）感染的預(yù)防和治療：AIHA自身免疫紊亂、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療、脾切除等都會(huì)明顯增加感染（尤其是致命重度感染）的概率。急性溶血發(fā)作、脾切除、長(zhǎng)期重度免疫抑制患者應(yīng)注意感染的預(yù)防。有條件者可以接種相關(guān)疫苗。一旦感染，應(yīng)積極尋找感染灶和病原體，有針對(duì)性抗感染治療。（5）血栓的預(yù)防：11%~20%AIHA患者發(fā)生血栓，血栓事件發(fā)生率明顯高于年齡性別匹配的正常人群（aHR=6.3）[9]，包括肺栓塞、深靜脈血栓、脾栓塞、腦卒中和心肌梗死等。血栓的危險(xiǎn)因素包括急性溶血發(fā)作、臥床、發(fā)熱、高齡、既往血栓病史、易栓癥、創(chuàng)傷或外科手術(shù)、呼吸衰竭、心力衰竭感染等。合并高危因素患者常規(guī)應(yīng)用抗凝治療預(yù)防血栓的發(fā)生，常用藥物包括低分子肝素或口服抗凝藥。2．wAIHA的治療：（1）一線治療：糖皮質(zhì)激素±利妥昔單抗。①糖皮質(zhì)激素：推薦在無糖皮質(zhì)激素使用禁忌情況下應(yīng)用。按潑尼松計(jì)算，劑量為0.5~1.5mg·kg-1·d-1，可以根據(jù)具體情況換算為地塞米松、甲潑尼龍等靜脈輸注。糖皮質(zhì)激素用至紅細(xì)胞壓積>30%或者HGB>100g/L后應(yīng)考慮減量。若使用推薦劑量治療3~4周仍未達(dá)到上述療效，建議考慮二線用藥。急性重型AIHA可能需要使用100~200mg/d甲潑尼龍10~14d才能控制病情。圖1.成人溫抗體型自身免疫性溶血性貧血診治流程圖圖2.成人冷抗體型自身免疫性溶血性貧血（cAIHA）診治流程圖有效者潑尼松劑量在4周內(nèi)逐漸減至20~30mg/d，以后每月遞減（減少2.5~10.0mg/d），在此過程中嚴(yán)密檢測(cè)HGB水平和網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值變化。潑尼松劑量減至5mg/d并持續(xù)緩解2~3個(gè)月，考慮停用糖皮質(zhì)激素。激素耐藥：潑尼松1mg/kg及以上劑量，治療3周無效。激素依賴：需要潑尼松10mg/d以上劑量才能維持療效。②糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗：目前有兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗一線治療wAIHA療效高于單用糖皮質(zhì)激素，不良反應(yīng)沒有增加。第一個(gè)臨床試驗(yàn)納入64例wAIHA患者，隨機(jī)分為單用潑尼松組和潑尼松聯(lián)合利妥昔單抗組，利妥昔單抗375mg·m-2·d-1，每周1次，連續(xù)4周。聯(lián)合組12個(gè)月的有效率明顯高于單藥組（75%和36%），36個(gè)月無復(fù)發(fā)生存率也明顯高于單藥組（70%和45%）[10]。第二個(gè)臨床試驗(yàn)采用固定劑量利妥昔單抗（1000mg，d1、15）聯(lián)合潑尼松一線治療wAIHA，12個(gè)月和24個(gè)月的有效率都明顯優(yōu)于潑尼松單藥（75%和31%、63%和19%）[11]。對(duì)于重度貧血或不適合大劑量糖皮質(zhì)激素的AIHA患者，一線治療可以選擇糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗的方案。（2）二線治療：糖皮質(zhì)激素治療無效、復(fù)發(fā)、不耐受和依賴的患者都可以進(jìn)行二線治療。二線治療的首選方案是利妥昔單抗。如果一線治療應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗無效或者短期內(nèi)（<12個(gè)月）復(fù)發(fā)患者，直接進(jìn)入三線治療。利妥昔單抗：利妥昔單抗二線治療wAIHA的有效率79%左右[12]。利妥昔單抗的應(yīng)用劑量有三種方案：標(biāo)準(zhǔn)劑量、固定大劑量和小劑量。標(biāo)準(zhǔn)劑量方案：利妥昔單抗375mg·m-2·d-1，第1、8、15、22天，共4次[12,13,14,15]。固定大劑量方案：利妥昔單抗1000mg/d，第1、15天，共兩次[11]。小劑量方案：利妥昔單抗100mg/d，第1、8、15、22天，共4次[16,17,18]。目前標(biāo)準(zhǔn)劑量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)最多，三個(gè)劑量方案有效率和不良反應(yīng)無明顯差異。利妥昔單抗的并發(fā)癥包括感染、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等，監(jiān)測(cè)B淋巴細(xì)胞和免疫球蛋白水平可以指導(dǎo)控制。HBV感染患者應(yīng)在抗病毒藥有效控制并持續(xù)給藥的情況下使用利妥昔單抗。（3）三線治療：三線治療有脾切除和細(xì)胞毒性免疫抑制劑等。①脾切除：對(duì)于難治性wAIHA，可考慮脾切除，有效率70%左右，完全緩解（CR）率為40%。尚無指標(biāo)能預(yù)示脾切除的療效。脾切除后感染發(fā)生率增加，尤其是致命重度感染的發(fā)生率明顯增加，有條件的患者脾切除2周前可行疫苗接種（流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、肺炎球菌）。其他并發(fā)癥有靜脈血栓、肺栓塞、肺動(dòng)脈高壓等[19,20]。②免疫抑制劑：最常用的有環(huán)孢素A、西羅莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等，一般有效率為40%~60%，多數(shù)情況下仍與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。環(huán)孢素A治療AIHA已經(jīng)較廣泛應(yīng)用，多以3mg·kg-1·d-1起給藥，維持血藥濃度（谷濃度）不低于150~200μg/L。環(huán)孢素A不良反應(yīng)有齒齦/毛發(fā)增生、高血壓、膽紅素增高、腎功能受損等。由于環(huán)孢素A需要達(dá)到有效血藥濃度后才起效，建議初期與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用[21,22,23]。西羅莫司：對(duì)于難治/復(fù)發(fā)、實(shí)體器官移植或造血干細(xì)胞移植后或腎功能差的AIHA患者療效較好，常用劑量1~2mg/d，不良反應(yīng)有高脂血癥、血小板減少、口腔潰瘍等。硫唑嘌呤：常用劑量為2~2.5mg·kg-1·d-1，不良反應(yīng)包括骨髓抑制和肝臟毒性等，建議50mg/d小劑量起始，耐受情況下，逐漸加到常用劑量。霉酚酸酯：有效率報(bào)道不一，為25%~100%。建議500mg每日兩次起始?？杉又?000mg每日兩次。不良反應(yīng)包括頭痛、惡心、腹瀉等。（4）其他治療藥物環(huán)磷酰胺：口服環(huán)磷酰胺常用劑量為50~100mg/d，靜脈環(huán)磷酰胺劑量為每次500~1000mg。有效率為50%~70%。起效時(shí)間為2~6周。常見不良反應(yīng)包括骨髓抑制、感染、繼發(fā)腫瘤、致畸性、不孕、泌尿系毒性等。多用于重癥，伴有結(jié)締組織病或淋巴細(xì)胞增殖性疾病（LPD）。達(dá)那唑：常用劑量為200mg，每天3次。多需與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用，有效率為50%~70%。常見不良反應(yīng)包括肝臟毒性、男性化、前列腺腫瘤等。硼替佐米：硼替佐米常用劑量為1.3mg·m-2·d-1每周1次連續(xù)4次或第1、4、8、11天給藥。有效率為31%~75%。主要不良反應(yīng)包括神經(jīng)毒性、骨髓抑制、腹瀉、便秘等。（5）繼發(fā)性wAIHA①慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）相關(guān)wAIHA：根據(jù)CLL分期確定治療方案。無CLL治療指征者，治療同原發(fā)性wAIHA；有CLL治療指征者，選用CLL治療方案。少數(shù)患者CLL治療過程中會(huì)出現(xiàn)溶血加重，可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)CLL藥物減量或停藥。待溶血控制后，再緩慢加用CLL治療藥物。常用藥物包括利妥昔單抗、布魯頓激酶抑制劑（伊布替尼）、維奈克拉、苯達(dá)莫司汀及聯(lián)合方案。②系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）相關(guān)wAIHA：治療原則同原發(fā)性wAIHA。一線治療是糖皮質(zhì)激素；二線治療包括利妥昔單抗、霉酚酸酯和硫唑嘌呤。③普通變異型免疫缺陷?。–VID）相關(guān)wAIHA：患者感染率高，尤其是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和單克隆抗體如利妥昔單抗等后，容易發(fā)生嚴(yán)重感染，甚至危及生命。治療過程中，推薦給與靜脈免疫球蛋白升高免疫球蛋白水平。一線治療可以選用糖皮質(zhì)激素，一旦有效后，迅速減量停藥。避免長(zhǎng)期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。二線治療推薦利妥昔單抗[24]。3．cAIHA的治療（1）一線治療：①利妥昔單抗單藥：利妥昔單抗375mg/m2，每周1次，連續(xù)4次。有效率50%左右，但CR率較低（3%）。有效者HGB可升高40g/L。療效持續(xù)時(shí)間少于1年[25]。復(fù)發(fā)后，再次應(yīng)用多有效。不良反應(yīng)多輕微。②利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司?。豪孜魡慰?75mg/m2，第1天；苯達(dá)莫司汀70~90mg·m-2·d-1，第1、2天。28d為1個(gè)療程。共4個(gè)療程。有效率為71%，其中CR率為40%。CR者HGB升高44g/L，部分緩解（PR）者HGB升高39g/L。中位起效時(shí)間1.9個(gè)月。療程持久，中位隨訪32個(gè)月，復(fù)發(fā)率僅9%。主要不良反應(yīng)是粒細(xì)胞減少和發(fā)熱等[26]。聯(lián)合方案主要用于病情危重患者。（2）二線治療：如果一線治療方案是利妥昔單抗單藥，無效和復(fù)發(fā)后，可以選擇利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀治療。如果1年后復(fù)發(fā)，也可選擇利妥昔單抗單藥治療。如果一線治療方案是利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀，無效和短期復(fù)發(fā)（1年內(nèi)），可以選擇臨床試驗(yàn)或者伊布替尼。如果2年后復(fù)發(fā)，也可選擇再次應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀治療[27]。伊布替尼：13例CAD/CAS患者應(yīng)用伊布替尼（420mg/d）治療，有效率為100%，其中12例CR，1例PR。HGB中位升高56g/L。全部患者3個(gè)月內(nèi)脫離輸血。多數(shù)患者1個(gè)月內(nèi)起效，貧血和溶血減輕，雷諾現(xiàn)象緩解[28,29]。不良反應(yīng)為輕度皮膚瘀斑、腹瀉和皮疹等。利妥昔單抗聯(lián)合氟達(dá)拉濱：利妥昔單抗375mg/m2，第1天；氟達(dá)拉濱25mg·m-2·d-1，第1~5天。四周為1個(gè)療程，共4個(gè)療程。有效率為76%，其中CR率為21%，PR率為55%。有效者HGB中位升高31g/L。中位起效時(shí)間4個(gè)月，中位療效持續(xù)時(shí)間66個(gè)月。主要不良反應(yīng)是骨髓抑制和感染等。聯(lián)合治療未發(fā)生單藥氟達(dá)拉濱導(dǎo)致的wAIHA[30]。硼替佐米：硼替佐米常用劑量為1.3mg/m2，每周1次，連續(xù)4次。有效率為31%。主要不良反應(yīng)包括神經(jīng)毒性、骨髓抑制、腹瀉、便秘等。（3）三線治療：補(bǔ)體抑制劑，補(bǔ)體C1抑制劑蘇替利單抗（Sutimlimab）[31]、C3抑制劑Pegcetacoplan和C5抑制劑依庫麗單抗（Eculizumab）能迅速控制部分CAD/CAS患者溶血發(fā)作，改善貧血。（4）其他藥物和治療方法：靜脈免疫球蛋白對(duì)部分AIHA患者有效。血漿置換對(duì)IgM型冷抗體效果較好（37℃時(shí)80%IgM型抗體呈游離狀態(tài)），但對(duì)其他吸附在紅細(xì)胞上溫抗體效果不佳，且置換帶入大量補(bǔ)體。（5）繼發(fā)性cAIHA治療：多數(shù)cAIHA是繼發(fā)性，需要積極尋找原發(fā)疾病，原發(fā)疾病的治療根據(jù)相關(guān)疾病的指征[32]。保溫對(duì)于cAIHA非常重要。4．mAIHA的治療mAIHA的病情重，容易復(fù)發(fā)。一線治療推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗。糖皮質(zhì)激素單藥治療有效率70%左右，但療效不持久，容易復(fù)發(fā)，67%的患者需要二線治療[33]。5．PCH的治療PCH多可自限。如果貧血癥狀明顯，可以輸血。輸血時(shí)應(yīng)注意保溫。補(bǔ)體抑制劑對(duì)急性溶血可能有效。四、AIHA療效標(biāo)準(zhǔn)1．痊愈：繼發(fā)于感染者，在原發(fā)病治愈后，AIHA也治愈。無臨床癥狀、無貧血、DAT陰性。CAS者CA效價(jià)正常。PCH者冷熱溶血試驗(yàn)陰性。2．CR：臨床癥狀消失，HGB水平和網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比均正常，血清膽紅素、結(jié)合珠蛋白和乳酸脫氫酶水平正常。CAD患者CR標(biāo)準(zhǔn)還包括：檢測(cè)不到克隆性B細(xì)胞和克隆性IgM。3．PR：HGB升高>20g/L，或者HGB恢復(fù)正常但溶血生化指標(biāo)未完全正常（包括網(wǎng)織紅細(xì)胞、結(jié)合珠蛋白、膽紅素和乳酸脫氫酶），脫離輸血至少7d。4．無效：未達(dá)到PR的標(biāo)準(zhǔn)。引自：中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組.中國(guó)成人自身免疫性溶血性貧血診療指南（2023年版）[J].中華血液學(xué)雜志,2023,44(01)：12-18.2024年12月09日386
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